CZ20021452A3

CZ20021452A3 - Farmaceutický prostředek obsahující 2-imidazolylsubstituované karbinoly k léčení nebo prevenci chorob vyvolaných ischemickými stavy

Info

Publication number: CZ20021452A3
Application number: CZ20021452A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Weichert; Udo Albus; Hans-Willi Jansen
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-14
Publication date: 2002-07-17
Also published as: AU778836B2; YU20902A; AR026241A1; IL149208A0; PL355911A1; ATE257702T1; BR0015024A; HK1048938A1; JP2003512419A; ES2213621T3; CN1188125C; WO2001030327A3; DE50005040D1; HRP20020362A2; RU2257205C2; DE19951701A1; SK5512002A3; EP1227811A2; US6291502B1; NO20021909D0

Description

Farmaceutický prostředek obsahující 2-imidazolylsubstituované karbinoly k léčení nebo prevenci chorob vyvolaných ischemickými stavy

Dosavadní stav techniky

Nedávno byly zveřejněny pstentové přihlášky, jejichž předmětem jsou sloučeniny obecného vzorce I

V DE-OS 23 05 212 jsou popsány sloučeniny podobné konstituce s analgetickou, anorektickou, antiflogistickou a antipyretickou aktivitou. V DE-OS 2164919 je požadována ochrana pro anticholesteremický účinek těchto sloučenin. Ve WO 97 49 704 jsou popsány zástupci této třídy sloučenin v indikaci rakovinová onemocnění, přičemž zasahují do vztahu vitaminu a k metabolizmu kyselin. V JP 63270665 je popsána jejich aktivita proti žaludečním vředům.

V žádném z těchto předuveřejnění není obsažen poukaz na účinek těchto sloučenin při ischemických stavech.

Podstata, vynálezu

Vynález se týká použití 2-imidazolsubstituovaných karbinolů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde znamenají:

Rl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, *« ♦

4 · · · * ·«·« · • · • »· * · >« 9 · · • · · · • 9 9999 * ·

9 • 9 99

9 9 9

9 9

9999 která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, nebo fenyl-(CH2)m-, m nulu, 1 nebo 2, přičemž fenylová jádro je nesubstituovaná nebo obsahuje jeden až tři substituenty ze skupin F, Cl, CHa nebo CH3O,

R2 a R3 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu , přičemž fenylová jádro je nesubstituovaná nebo obsahuje jeden až tři substituenty ze skupin F, Cl, CHa nebo CH3 0 nebo

R2 a R3 mohou tvořit společně kruh, který obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo na který jsou anelovány fenylová kruhy pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci ischemických stavů.

S výhodou se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamenají:

Rl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 4 až 6 atomů uhlíku, fenyl nebo benzyl, přičemž fenylové jádro je nesubstituované nebo obsahuje jeden až tři substituenty ze skupin F, Cl, CHa nebo CH30,

R2 a R3 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenyl, přičemž fenylové jádro je nesubstituovaná nebo obsahuje jeden až tři substituenty ze skupin F, Cl, CHa nebo CH30

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ • Φ » « Φ Φ

ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ ·♦ « «· * ·

Φ • ΦΦΦ

Φ

Φ Φ ΦΦΦΦ

Φ

Φ Φ ·

Φ ΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ· ΦΦ Φ

nebo
R2 a	R3	tvoří společně s vázány, fluoren.
	Pokud	obsahuje jeden ze

střed asymetrie, pak spadaj jak s konfigurací S, tak s se používají podle vynálezu, izomerů, tak jako diastereoi si .

atomem uhlíku, na který jsou substituentů Rl, R2 nebo R3 í do rozsahu vynálezu sloučeniny konfigurací R. Sloučeniny, které mohou být jak ve formě optických zomery, racemáty nebo jejich směTyto již známé sloučeniny se neočekávaně vyznačují inhibicí výměny Na⁺/H⁺ . Proto jsou v důsledku svých farmakologických vlastností vynikajícím způsobem vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k prevenci infarktu a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě anginy pectoris, přičemž také preventivně potlačuji nebo silně oslabují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných poškození , zejména při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. Vzhledem ke svým ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na⁺/H⁺ použity jako léčiva k léčbě akutních nebo chronických ischémii vyvolaných poškození nebo tím primárně nebo sekundárně vzniklých nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační výkony, např. při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použ i ty jak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při jejich úpravě fyziologickými kapalnými lázněmi nebo jejich uložení do těchto lázní, jakož i při přenosu do organizmu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických operačních výkonů, například na srdci, jakož i na periferních cévách. V souladu se svým ochranným účinkem proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou sloučeniny použité podle vynálezu

• ···· · ·

• · ···* 4 · • · ♦ * • · · ♦ · · »· ·*<· vhodné též jako léčiva k léčbě ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou např. vhodné k léčbě náhlé příhody mozkové nebo edému mozku. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí rovněž k léčbě forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Sloučeniny používané podle vyálezu jsou účinnými inhibitory buněčného antiporteru natrium-protony (Na⁺/H⁺- exchanger), který je při četných chorobách (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měřením, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné pro použití jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, například jako diagnostika ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého tlaku krve, například esenciální hypertonie.

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se mohou podávat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž výhodný způsob podání je závislý od daného stavu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přitom podávat samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a sice jak ve veterinární, tak v humánní medicíně.

Které pomocné látky jsou pro žádoucí formu léčiva vhodné, je odborníkům na základě jejich odborných znalostí běžně známé. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovače, chuťová korigencia, konzervační činidla, činidla zprostředkující rozpouštění nebo barviva.

··· • * ···· • >

··· • ···· · • · ·· • ·· · • · · ··· ··· ·· ·*··

Pro orální formu použití se aktivní sloučeniny obecného vzorce I smísí s pomocnými látkami k tomu vhodnými, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly a obvyklými metodami se upraví na aplikační formy, jako tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič se může použít např. arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě jak suchého, tak vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě s k tomu účelu obvyklými látkami, jako činidly zprostředkujícími rozpouštění, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami, přivedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí např. v úvahu: voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, vedle toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo také směs různých jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I, použité podle vynálezu, ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může obsahovat podle potřeby také ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i hnací plyn. Jeden takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být podávána, a četnost podávání závisí od účinnosti a trvání účinku použitých sloučenin, kromě toho též od druhu a závaž• ·

nosti léčené choroby, jakož i od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vypuknutí choroby, například po vzniku srdečního infarktu, může být zapotřebí také ještě vyšší a především častější dávkování, např. až 4 jednotlivé dávky za den. Zejména při použití i.v., jako u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být zapotřebí až 200 mg za den.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

9-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)-9H-fluoren-9-ol, bezbarvá pevná látka, teplota tání 149 °C, M⁺+ H = 339

K N-benzylimidazolu v tetrahydrofuranu se přidá při -70 °C 1,2 ekvivalentu n-butyllithia. V průběhu jedné hodiny se nechá ohřát na -20 °C a pak znovu ochladit na -70 °C. Po přidání 1 ekvivalentu fluorenonu v tetrahydrofuranu se během 5 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Zpracování vodou, extrakce ethylacetátem, následované vysušením organických fází nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytuje pevný, žlutavý zbytek. Rozetřením s diethyletherem se získá pevná látka, která se odsaje.

• · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · ··· ···· · ·· · ·· ····

Příklad 2 (1-butyl-lH-imidazol-2-yl)-fenyl-4-fluorfenylkarbinol, bezbarvá pevná látka, teplota tání 138 °C, M⁺ + H = 325

Provedení, jak je popsáno pod 1), avšak s použitím N-n-butylimidazolu a 4-fluorfenylfenylketonu

Farmakologické údaje

Inhibice Na⁺/H⁺-exchangeru králičích erytrocytů

Bílí novozélandští králíci (Ivanova) obdrželi po dobu šesti týdnů standardní stravu s 2 % cholesterolu, aby byla aktivována výměna Na⁺/H⁺ a mohl tak být stanoven plamenovou fotometrií Na⁺-influx do erytrocytů cestou výměny Na⁺/H⁺. Z ušních arterií byla odebrána krev, ke které bylo dodáno 25 IU kalium-heparinu, aby byla nesrážlivá. Část každého vzorku byla použita k dvojitému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly vždy po 100jul sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytěch.

Pro stanovení influxu natria senzitivního na amllorid, bylo inkubováno 100 jul každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolárního média obsahujícího sůl a sacharosu (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharosy, 0,1 oubainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a 37 °C. Erytrocyty byly pak promyty třikrát ledovým roztokem MgCl2-oubainu (mmol/1: 112 MgClž, 0,1 ouabain) a hemolyzovány v 2,0 ml destilované vody.

·· ·

Obsah vnitrobuněčného natria byl stanoven plamenovou fotometr i i .

Netto-influx Na⁺ byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahem natria v erytrocytech. Influx natria, který může být potlačen amiloridem, odpovídal rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s a bez amiloridu 3 x 10~⁴ mol/1. Tímto způsobem bylo také postupované u sloučenin podle vynálezu.

Inhibice Na⁺/H⁺-exchangeru:

Příklad IC5o (jumol/l) : 9,3

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I (I), kde znamenají

Rl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku nebo fenyl-(CH2)m-, m nulu, 1 nebo 2, přičemž fenylově jádro je nesubstituované nebo obsahuje jeden až tři substituenty ze skupin F, Cl, CH3 nebo CH3O,

R2 a R3 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu , přičemž fenylové jádro je nesubstituované nebo obsahuje jeden až tři substituenty ze skupin F, Cl, CH3 nebo CH30 nebo

R2 a R3 mohou tvořit společně kruh, který obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo jsou na něm anelovány fenylové kruhy, a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci chorob ovlivněných ischemickými stavy.

·· · • · • · I

I ·· · • · 9 9991 1

9 9 1 • · 1
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo prevencii srdečního infarktu.
3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo prevenci angíny pectoris.
4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo prevenci ischemických stavů srdce.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo prevenci ischemických stavů pariferního a centrálního nervového systému a náhlé příhody mozkové.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě nebo prevenci ischemických stavů pariferních orgánů a končetin.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě stavů šoku.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické výkony.