TWI246424B - Use of 2-imidazolyl-substituted carbinols for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases caused by ischemic conditions - Google Patents
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Description
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發明說明（1 5 曼明領娀 本發明乃有關經2-咪唑基取代之甲醇類於製備用於治 療或預防由缺血狀態所引發的疾病的藥物上的用途。 發明背景 近來’已有公告之專利申請案請求具式I之化合物：
0 5 0 1 _MU_^_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DE-A 23 05 212敘述含類似結構的化合物具有止痛、減食 慾、抗發炎及退熱活性。DE-A-2164919請求此等化合物之 抗膽脂醇血症作用。W0 97 49 7〇4敘述在象徵癌症中此類 化合物之代表性實例，其介入維生素A之代謝。jp 63270665敘述其抗潰瘍活性。 於任何此等文獻中，均未發現該等化合物在缺血狀態 之作用。 發明概述 本發明係有關經2-咪唑取代之甲醇類I及其醫藥上可 容忍的鹽類於製備用於治療或預防缺血狀態的藥物上之用 途，其中： R1為直鏈或分支鏈CVCV烷基或苯基-(CH2)m-，m為0、1 或2;其中苯基核未經取代或帶有選自包括f、ci、 CH3及CH30所成組群之一至三個取代基； R2 與 R3 為直鏈或分支鏈烷基或苯基，其中苯基核未經 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------|訂_| (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) ψ 辛¾再座 Φ 1246424
、發明說明（ 代或f有選自包括F、α、吸及Cf^〇所成組群之 一至三個取代基； 或 R2 與 R3 可起形成（Cs-C6)環，其係未經取代或與苯環稠合。 本文所用之較佳化合物I為其中·· Μ為直鏈或分支鍵c4_C6_院基、苯基或+基，其中苯基 核未經取代或I有選自包括F、€卜匸出及所成 組群之一至三個取代基； R2 與 R3 為直鏈或刀支鏈C^C6-烷基或苯基，其中苯核未經取 代或帶有選自包括F、Cl' CH3及CH30所成組群之一 至三個取代基； 或 R2 與 R3 及與其結合的奴原子一起形成苟。 若R1、R2或R3二個取代基之一者含有不對稱中心， 則本發明涵蓋S及R構型之化合物。根據本發明所用之化 合物可呈光學異構物、非鏡像異構物、消旋體或其混合物 存在。 發明之詳細說明 令人驚奇地，這些已知化合物的特徵為抑制^^+/11+交 換。因此，基於其藥理性質，彼等特別適合作為具有保護 心臟成分之防治心律不整藥劑，以預防及治療梗塞及用於 4 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) £裝-- -----—訂·---I--I . 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246424
'冶療狹心症，也可預防性地抑制或大為降低缺血引發 害形成時（特別是引發缺血引發之心律不整）之病理生理過 程。由於其對病理性氧不足及缺血狀況之保護作用，式工 化合物’基於對細胞他+/11+交換機制之抑制作用，可料 5用於治療所有由缺血引發之急性或慢性傷害或由其原發或 續發引起病症之藥劑。此乃有關其作為外科手術介入^藥 劑，例如於器官移植時，在移植之前或移植期間該化合物 可用於保護給予者之器官；在處理期間或貯存於生理浴液 體中，及移入接受者體内時，用於保護已移植的器官。當 10進行血管造形外科手術介人時，該化合物亦為（例如對心臟 及末梢丘管）具有保護作用之有價藥劑。基於其對缺血性引 |發傷害之保護作用，根據本發明所用之化合物亦適用為治 療神經系統（特別是中樞神經系統）缺血之藥劑，而適於^ 如，治療中風或腦水腫。此外，式工化合物也適於治療各 15型休克’例如，過敏性、心臟性、血容積過少性及細菌性 休克。 根據本發明所用之化合物為在許多疾病（自發性高血 壓、動脈硬化、糖尿病等）中，甚至在極易獲得而測定的細 胞（例如，紅血球、血小板或白血球）中會增加的細胞鈉/質 子對輸體（Na+/H+交換體）之有效抑制劑。因此，根據本發 明的化合物適用為傑出且簡單之科學工具，例如於診斷學 上用於某些類型高血壓、及動脈硬化、糖尿病等之決定及 區分。此外，式I化合物適用於預防性治療或預防高血壓（例 如自發性高血壓）的發生。 5 (請先閱讀背面之注咅？事 ^-------訂·------- :填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1246424 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於此情形下，含有化合物I之藥劑可經口、非經腸、 由靜脈内 '經直腸或以吸入法投藥，較佳投藥途徑視疾病 之特定過程而異。在獸醫及人類醫藥上，化合物I均可就 其本身或與製樂賦形劑^一起使用。 熟習此項技藝人士基於其專業知識對於適用於所需醫 藥調配物之賦形劑亦必熟知。除了溶劑外，可能使用，凝 膠形成劑、栓劑基底、錠劑賦形劑及其他活性化合物載體， 例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑'防 腐劑、增溶劑或著色劑。 就經口投藥型而言，係將活性化合物〗與適用之添加 劑，例如載劑、安定劑或惰性稀釋劑混合，以習用方法使 其成為適當投藥型’例如錠劑、包衣鍵劑、硬明膠膠囊、 水性、醇性或油性溶液。可使用之惰性載體為，例如，阿 t伯樹膠、氧化鎖、碳酸鎂、__、乳糖、_萄糖或殿 七’尤其是玉米殿粉。於此情形下，可呈乾燥 形式進行製備。可能的油性載劑或溶劑為，例如，植= 或動物油，例如葵花油或鳕魚肝油。 植物油 !二:二靜脈内投藥時，如果需要，可使活性化合物 :¾用物^如增溶劑、乳化劑或進—步 洛液、懸浮液魏液。適合的溶劑為，例如水 2成 :液或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，還有：：鹽 萄糖或甘露糖醇溶液、或者所述各種溶劑钱合物葡 用於呈氣溶膠或噴霧劑形式投藥之適 為，例如，根據本發明 -樂調配物 月所用式I活性化合物在醫藥上 6 '、可接 ⑽尺度適^ (請先閱讀背面之注咅？事 ,裝！丨訂i Φ :填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246424 A7 __________ B7 _二 五、發明說明（5 ) 欠的溶劑，例如，特別是，乙醇或水、或該等溶劑之混合 物中之溶液、懸浮液或乳液。 如果需要，則調配物中尚可含其他賦形劑例如界面活 性劑、乳化劑及安定劑，以及推進劑。該等製劑所含活性 5化合物之濃度通常為約0.1至10，特別是約〇·3至3重量 % 〇 式I活性化合物所投予之劑量及投予頻率取決於所用 化合物之作用效力及持續時間，此外亦取決於待治療疾病 的性質及嚴重性，以及待治療哺乳類的性別、年齡、體重 及個別反應。 平均而g ’體重約7 5公斤的患者’式I化合物之日劑 量為每公斤體重至少0.001亳克，較佳0.01亳克，至最多 每公斤體重10毫克，較佳1亳克。於偶發之急性疾病，例 如於剛發生心肌梗塞之後，可能需要更高及尤其是頻率增 加之劑量，例如至多達每天4次個別劑量。特別在靜脈投 藥之情形下，例如於加護病房之梗塞病人情形下，每天可 能需要多達200毫克。 宽展部分 實例1 : 9-(1-苄基-1H-咪唑-2-基）-9H-芴-9-醇，無色固體， 装--------1 訂：--------· (請先閱讀背面之注音2事再填寫本頁) •Ψ 爭:埴
本紙狀思適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐） 1246424
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卜於·70^，添加°當量正丁基鋰至含N·苄基咪唑之四 氫呋喃。以1小時令此混合液加溫至-2(rc，然後再冷卻至 -70t。於添加i當量含苟_之四氫呋喃後，以5小^令其 升溫至室溫。以水處理後，以乙酸乙酯萃取，接著以硫酸 鎂乾燥有機相，蒸發溶劑，得到固體、微黃色殘留物。以 乙醚研磨，得到固體，以抽吸法過濾分離。 實例2 : (1-丁基·1H_咪唑-2_基）苯基_4_氟苯甲基甲醇，無 色固體，稼點138°C，M++H=325
進行1)中所述之製程，惟係使用N_正丁基咪唑及4_ 氟苯基苯基酮。 藥理數據: 兔子紅球Na /H+交換體之抑制作用 以含2%膽固醇的標準飼料餵飼紐西蘭白兔(Ivan〇vas) 六週，以活化Na+/H+交換而可藉火焰光度測定法測定Na+ 經由Na+/H+交換流入紅血球之量Q自耳動脈取出血液，利 用25 IU肝素舒使其不凝固。取部分各試樣以離心法二重 複測定血球容積。各情形下，取1 〇〇微升測定紅血球中Na+ 的起始含量。 為了測定對胺氣吡脒（amil〇ride)敏感的鈉流入量，於 各情形下，將1〇〇微升各血液試樣置於5毫升ρΗ 7.4之超 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） · i .1 _1 H ί I 一一口、I in ϋ I (請先閱讀背面之注音3事:填寫本頁) 再座 Ψ 1246424 五 A7
發明說明（7 J 滲透鹽/蔗糖培養基（毫莫耳/升：14〇NaC1、3 KC1、150嚴 糖、0·1烏本苷、20三羥甲基胺基甲烷）中，於37C>c保溫。 然後以冰冷的MgCb/烏本苷溶液（毫莫耳/升：112 MgCl2、 〇·1烏本苷）洗滌紅血球三次，並於2.0毫升蒸餾水中引起 溶血。利用火焰光度測定法測定細胞内之鈉含量。 從鈉起始值及保溫後紅血球鈉含量間之差異計算Na+ 之淨流入量；而由加與不加3 X 1〇-4莫耳/升胺氯吡脒保溫 後，紅血球鈉含量間之差異可計算受胺氣吡脒抑制之鈉流 入量。於根據本發明化合物之情形下，也使用此程序。 10 結果
Na+/H+交換體之抑制作用： 實例 IC5〆微莫耳/升） 1 : 9.3 2 ： <50 15 > I IBs i_i i···· H ϋ 一： 口、I ϋ ϋ ·ϋ _1 mmmmmm I (請先閱讀背面之注意事 1再填寫本頁) 埴 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
Claims (1)
1246424 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 專利申請案第89122280號 ROC Patent Appla.No.89122280•对範一· 修正後無麪矿#買群償rfrriT -附件㈠ Amended Claims m Chinese - Rnd (I) v ; (民國92年？Γ月扑曰送呈）f (Submitted on September 5 2003) 一種抑制Na+/H交換之醫藥組成物，其包含化合物j； 或其醫藥上可容忍之鹽類，
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中： R1為C1-C6-烷基或苯基-CH2-， R2 與 R3 為苯基，其中苯基為未經取代或經F取代； 或 15 R2 與 R3 可一起形成(C5_C6)環，其係與苯環稠合。 2·如申請專利範圍帛1項之醫藥組成物，制於治療心 肌梗塞。 ” 3·如申請專利範圍帛1項之醫藥組成物，係用於治療狹 20 心症04.如申請專職_丨項之㈣組成物，係用於治療心 臟缺血狀態。 5·如申請專·圍第丨項之醫藥組錢，制於治療末 梢及中樞神經系統缺血狀態及中風。 ” 10 - 本紙張尺度適財目目家標準(CNS)A4 21〇 χ 297公爱） 89483Β-接
1246424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係用於治療末 梢器官及四肢缺血狀態。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係用於治療休 克狀態。 5 8.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係用於外科手 術及器官移植。 9.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係用於保存及 貯存移植物或外科手術處置。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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