CN1373663A - 2－咪唑基－取代的甲醇用于制备治疗或预防缺血状态所致疾病的药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2－咪唑基取代的甲醇(I)和它们的药学上可接受的盐的用途,用于制备治疗或预防缺血状态的药物。式(I)中的R1、R2和R3具有如权利要求书所公开的含义。
Description
最近，有专利申请已经公开并要求保护式I化合物：
DE-OS 23 05 212描述了结构相似的化合物，具有止痛、减食欲、抗炎和退热活性。DE-OS-2164919要求保护这些化合物的抗胆固醇血作用。WO 97 49 704描述了这类化合物在癌症疾病中的代表，其中它们干预维生素A酸的代谢。JP 63270665描述了它们的抗溃疡活性。
在任何这些公开出版物中找不到这些化合物在缺血状态中的作用提示。
本发明涉及2-咪唑-取代的甲醇I和它们的药学上可耐受的盐的用途，其中：
R1是直链或支链C1-C8-烷基或苯基-(CH2)m-；
m是0、1或2；
其中的苯基核是未取代的，或者携带一至三个选自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，
R2和R3是直链或支链C1-C6-烷基或苯基，
其中的苯基核是未取代的，或者携带一至三个选自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，
或者
R2和R3可以一起构成(C5-C6)环，
它是未取代的，或者是与苯环稠合的，
用于制备治疗或预防缺血状态的药物。
所用优选的式I化合物中：
R1是直链或支链C4-C6-烷基、苯基或苄基，
其中的苯基核是未取代的，或者携带一至三个选自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，
R2和R3是直链或支链C1-C6-烷基或苯基，
其中的苯基核是未取代的，或者携带一至三个选自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，
或者
R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成芴。
如果三个取代基R1、R2或R3之一含有不对称中心，那么本发明既包括S构型也包括R构型的化合物。按照本发明所使用的化合物可以是旋光异构体、非对映体、外消旋物或其混合物。
惊人的是，这些已知的化合物因Na+/H+交换抑制作用而出众。因而，鉴于它们的药理性质，它们杰出地适合作为含有心保护组分的抗心律失常药，用于预防梗塞和治疗梗塞，也用于治疗心绞痛，其中它们还预防性地抑制或者大大减少缺血诱导损伤形成、特别是缺血诱导心律失常的引发中的病理生理学过程。由于它们对病理性缺氧和缺血情形的保护作用，式I化合物鉴于细胞Na+/H+交换机理的抑制作用，能够作为药物用于治疗所有由缺血导致的急性或慢性损伤或者由此诱导的原发性或继发性疾病。这涉及它们作为药物用于手术操作，例如用于器官移植，其中这些化合物能够用于保护摘除之前与期间的供体器官、保护摘除后的器官，例如在用生理浴液处理或贮存期间和在转移至受者身体期间。这些化合物也是有价值的具有保护作用的药物，在例如对心脏和外周血管进行血管成形手术时。根据它们对缺血诱导损伤的保护作用，按照本发明所使用的化合物还适合作为药物用于治疗神经系统、特别是中枢神经系统的缺血，其中它们例如适合于治疗中风或脑水肿。而且，式I化合物还适合于治疗各种形式的休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
按照本发明所使用的化合物是有效的细胞钠/质子反向转运泵(Na+/H+交换泵)抑制剂，在大量疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，这种Na+/H+交换泵即使在那些易于测量的细胞内也是升高的，例如在红细胞、血小板或白细胞中。根据本发明的化合物因此适合作为优异和简单的科学工具，例如它们作为诊断剂，用于确定和鉴别高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病等的特定类型。而且，式I化合物适合于预防性疗法，用于预防高血压、例如原发性高血压的发生。
含有化合物I的药物在这种情况下可以通过口服、肠胃外、静脉内、直肠或吸入方式给药，优选的给药途径取决于特定的疾病的症状。化合物I在这种情况下可以单独使用，或者与药物赋形剂一起使用，既可用作兽医药也可用作人用药。
本领域技术人员在其专业知识的基础上通晓适合于所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性化合物载体以外，还有可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
为了口服给药剂型，将活性化合物I与适合它的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，按惯用方法制成适合的给药剂型，例如片剂、包衣丸、硬胶囊剂、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体例如有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以制备成于燥或潮湿的颗粒。合适的油性载体或溶剂例如有植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，将活性化合物I——如果需要的话，与惯用物质，例如增溶剂、乳化剂或其它的赋形剂——制成溶液、悬液或乳液。适合的溶剂例如有水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述各种溶剂的混合物。
适合于以气雾剂或喷雾剂方式给药的药物制剂例如是按照本发明所使用的式I活性化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液、悬液或乳液，溶剂例如特别是乙醇或水，或这些溶剂的混合物。
如果需要的话，制剂还可以含有其他药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进气体。这样一种制剂习惯上含有浓度从大约0.1至10、特别是从大约0.3至3重量％的活性化合物。
式I活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的作用效力和持续时间；还取决于所治疗疾病的种类与严重性和所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
在患者体重大约75kg的情况下，式I化合物的每日平均剂量为至少0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，至多10mg/kg，优选为1mg/kg体重。在疾病的急性发作期，例如心肌梗塞之后不久，甚至更高的剂量、尤其是更频繁的给药也可能是必要的，例如每天多达4次给药。特别是在i.v.给药的情况下，例如对于监护期的梗塞患者，每天高达200mg也可能是必要的。
实验部分
缩写列表：
RT 室温
EE 乙酸乙酯(EtOAc)
Smp 熔点
THF 四氢呋喃
eq. 当量
实施例1：9-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9-醇，无色固体，Smp 149℃，M++H＝339
在-70℃下，将1.2eq.正丁基锂加入到N-苄基咪唑的THF溶液中。使混合物在一小时内温热至-20℃，然后再次冷却至-70℃。加入1eq.芴酮的THF溶液后，使其在5小时内温热至RT。进行水处理，用EE萃取，随后用硫酸镁干燥有机相，蒸发溶剂，得到固体浅黄色残余物。用二乙醚研制，得到固体，用吸滤法滤出。
实施例2：(1-丁基-1H-咪唑-2-基)苯基-4-氟苯基甲醇，无色固体，Smp.138℃，M++H＝325
操作同1)所述，但是使用N-正丁基咪唑和4-氟苯基苯基酮。
药理数据：
兔红细胞Na+/H+交换泵的抑制作用
新西兰白兔(Ivanovas)接受含2％胆固醇的标准饮食六周，目的是激活Na+/H+交换，因而能够用火焰光度法测定经由Na+/H+交换流入红细胞的Na+。从耳动脉取血，加入25IE肝素钾来抗凝。一部分各份样本用于通过离心双重测定血细胞比容。在每种情况下有100μl试样用于红细胞Na+起始含量的测量。
为了测定阿米洛利敏感性钠流入量，在pH 7.4和37℃的各5ml高渗盐/蔗糖培养基(mmol/l：140 NaCl，3 KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三羟甲基氨基甲烷)中培养100μl各份血样。然后将红细胞用冰冷的MgCl2/哇巴因溶液(mmol/l：112 MgCl2，0.1哇巴因)洗涤三次，在2.0ml蒸馏水中溶血。用火焰光度法测定细胞内钠含量。
从钠起始值与培养后红细胞钠含量之间的差异计算Na+净流入量。在含有和不含3×10-4mol/l阿米洛利的情况下，从培养后红细胞钠含量差异得到阿米洛利可抑制的钠流入。将同样操作用于根据本发明的化合物。
结果：Na+/H+交换泵的抑制作用：实施例 IC50(μmol/l)1 9.32 ＜50
Claims (9)
1、式I化合物及其药学上可耐受的盐的用途，
其中：
R1是直链或支链C1-C8-烷基或苯基-(CH2)m-；
m是0、1或2；
其中的苯基核是未取代的，或者携带一至三个选自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，
R2和R3是直链或支链C1-C6-烷基或苯基，
其中的苯基核是未取代的，或者携带一至三个选自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，
或者
R2和R3可以一起构成(C5-C6)环，
它是未取代的，或者是与苯环稠合的，
用于制备治疗或预防由缺血状态所导致的疾病的药物。
2、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗或预防心肌梗塞的药物。
3、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗或预防心绞痛的药物。
4、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗或预防心脏缺血状态的药物。
5、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗或预防外周与中枢神经系统缺血状态和中风的药物。
6、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗或预防外周器官与肢体缺血状态的药物。
7、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗休克状态的药物。
8、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备用于外科手术和器官移植的药物。
9、如权利要求1所要求保护的式I化合物的用途，用于制备保藏和贮存用于外科措施的移植物的药物。
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