JP2003512419A - 虚血状態によって起こる疾患の治療または予防用医薬の製造のための2−イミダゾリル置換カルビノールの使用 - Google Patents
虚血状態によって起こる疾患の治療または予防用医薬の製造のための2−イミダゾリル置換カルビノールの使用Info
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Abstract
Description
の2−イミダゾリル置換カルビノールの使用に関する。
痛、食欲抑制、抗炎症および解熱活性を有する類似構造の化合物が記載されてい
る。DE−A−2164919にはこれらの化合物の抗コレステロール血症作用
が請求されている。このクラスの代表的な化合物には癌性疾患に対する適応がW
O 97 49 704に記載され、この場合、それらはビタミンA酸の代謝に介
入するとされ、JP 63270665にはそれらの抗潰瘍活性が記載されてい
る。 これらの化合物の虚血状態における作用については、これらの刊行物のいずれ
にも見いだすことはできない。
し得る塩(式中、R1は直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8−アルキルまたはフェ
ニル−(CH2)m−であり、mは0、1または2であり、フェニル核は非置換また
はF、Cl、CH3またはCH3Oからなる群よりの1〜3個の置換基を有し;R 2 およびR3は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C6−アルキルまたはフェニルであ
り、フェニル核は非置換または基F、Cl、CH3もしくはCH3Oからの1〜3
個の置換基を有するか;またはR2およびR3は両者で (C5〜C6) 環を形成し、
これは非置換であるかまたはフェニル環が縮合している)の虚血状態によって引
き起こされる疾患の治療または予防用医薬の製造のための使用に関する。
基F、Cl、CH3またはCH3Oからの1〜3個の置換基を有し、R2およびR3 は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C6−アルキルまたはフェニルであり、フェニ
ル核は非置換または基F、Cl、CH3もしくはCH3Oからの1〜3個の置換基
を有するか、R2およびR3は両者でそれらが結合している炭素原子とともにフル
オレンを形成する化合物である。
明はSおよびR配置の両化合物を包含する。本発明によって使用される化合物は
光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在
することができる。
いる。すなわち、それらの薬理学的性質により、それらは梗塞の予防および梗塞
の治療ならびに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として
著しく適していて、さらにそれらは虚血によって誘発される障害とくに虚血によ
って誘発される心臓不整脈の形成における病態生理学的過程を予防的に阻害しま
た著しく低下させる。病理学的低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用
のため、式Iの化合物は、細胞性Na+/H+交換機構の阻害により、虚血により
引き起こされ、またはそれにより一次的もしくは二次的に誘発されるすべての急
性および慢性の障害の治療のための薬剤として使用することができる。これはそ
れらの外科的介入、たとえば臓器移植における薬剤としての使用に関連する。こ
の場合、化合物はドナーからの摘出前および摘出時の臓器の保護、摘出された臓
器の保護たとえば生理学的浴液中での処理および保存時ならびにレシピエントの
体内への移植時の両者に使用できる。これらの化合物はまた、心臓および末梢血
管おける血管形成の外科的介入を実施する場合に、保護作用を有する価値ある薬
剤である。虚血により誘発される障害に対するそれらの保護作用によって、本発
明に使用される化合物はまた、神経系とくに中枢神経系の虚血の治療用の薬剤と
しても適している。この場合、それらはたとえば卒中または脳浮腫の治療に適し
ている。さらに、式Iの化合物はまたショック状態、たとえばアレルギーショッ
ク、心臓性ショック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性ショックの治療に
適している。
動脈硬化症、糖尿病等)で、測定のために容易に接近できる細胞たとえば赤血球
、血小板または白血球でも高まる細胞性ナトリウム/プロトン対向輸送体(Na + /H+交換輸送体)の効率的なインヒビターである。本発明の化合物はしたがっ
て傑出したかつ簡便な科学的ツール、たとえば、ある種のタイプの高血圧症のみ
でなく動脈硬化、糖尿病等の決定および鑑別のための診断薬としてのそれらの使
用に適している。しかも、式Iの化合物は高血圧症たとえば本態性高血圧の発生
の防止のための予防的治療に適している。
腸的に、または吸入により投与することができる。好ましい投与経路は特定の疾
患の推移に依存する。化合物Iはこの場合、それら単独でまたは動物薬またはヒ
ト医薬の両方で賦形剤とともに使用することができる。
専門的知識に基づいて周知である。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤他
の活性化合物担体に加えて、たとえば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味矯
臭剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
クル、可溶化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法で適当な投与形態、た
とえば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル、水、アルコールまたは油性
溶液に形成する。使用できる不活性担体はたとえばアラビヤゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプンと
くにトウモロコシデンプンである。この場合、製造は乾式および湿式顆粒法の両
者で行うことができる。使用できる油性ビヒクルまたは溶媒はたとえば植物油ま
たは動物油たとえばヒマワリ油または鱈肝油がある。
物質たとえば可溶化剤、乳化剤またはその他の賦形剤とともに溶液、懸濁液また
は乳化液に調製する。適当な溶媒は、たとえば、水、生理食塩水、またはアルコ
ールたとえばエタノール、プロパノール、グリセロール、加えて糖溶液たとえば
グルコースもしくはマンニトール溶液、または上述の様々な溶媒の混合物がある
。
に用いられる式Iの活性化合物の、医薬的に許容される溶媒たとえば、とくにエ
タノールもしくは水またはこのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁液または乳化
液がある。
および安定剤、そしてまた噴射剤を含有させることができる。このような製剤は
活性化合物を通常、約0.1〜10重量%、とくに約0.3〜3重量%の濃度で含
有する。
および作用時間、さらにまた治療される疾患の性質および重篤度、ならびに治療
される哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。 体重約75kgの患者の場合、式Iの化合物の1日用量は平均して少なくとも0
.001mg/kg、高々10mg/kg、好ましくは1mg/kg体重までである。疾患の
急性病相たとえば心筋梗塞の発作直後には、さらに高い用量、そしてとくに頻回
の投与たとえば、1日4回の投与が必要である。たとえば、集中治療室における
梗塞患者の場合、1日200mgまでの投与が必要である。
オレン−9−オール、無色の固体、m.p. 149℃、M++H=339
℃で加える。この混合物を1時間を要して−20℃まで加温し、ついで−70℃
に再び冷却する。THF中1eqのフルオレノンを加えたのち、5時間を要してR
Tに加温する。水で後処理したのち、EEで抽出し、ついで有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると固体の黄色残留物が得られる。ジエチル
エーテルで磨砕すると固体が生成し、これを吸引ろ過する。
オロフェニルカルビノール、無色固体、m.p. 138℃、M++H=325
ルケトンを用いて反復する。
光光度法により、Na+/H+交換を介して赤血球へのNa+インフラックスを測
定可能にするため、6週間2%コレステロールの標準飼料を与えた。血液を耳介
動脈から採取し、25IUのヘパリンカリウムによって非凝固性にした。各サンプ
ルの一部を用いて遠心分離によりヘマトクリットを二重に測定した。各場合につ
いて100μLのアリコート赤血球のNa+開始含量の測定に使用した。
ル100μLを、それぞれ5mLの高浸透圧塩/スクロース培地(mmol/L:14
0 NaCl、3 KCl、 150スクロース、0.1ウアバイン、20トリスヒ
ドロキシメチルアミノメタン)中、pH 7.4において37℃でインキュベートし
た。赤血球をついで氷冷したMgCl2/ウアバイン溶液(mmol/L:112 M
gCl2、0.1ウアバイン)で3回洗浄し、2.0mLの蒸留水で溶血させた。細
胞内のナトリウム含量は炎光光度法により測定した。
ョン後における赤血球のナトリウム含量の差から計算した。アミロイド阻害性ナ
トリウムインフラックスを、アミロイド3×104mol/Lの存在下および不存
在下にインキュベートしたのち赤血球のナトリウム含量の差から追跡した。この
操作は本発明の化合物の場合にも使用した。
Claims (9)
- 【請求項1】 式: 【化1】 (式中、 R1は直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8−アルキルまたはフェニル−(CH2)m
−であり、mは0、1または2であり、フェニル核は非置換または基F、Cl、
CH3またはCH3Oからの1〜3個の置換基を有し、 R2およびR3は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C6−アルキルまたはフェニル
であり、フェニル核は非置換または基F、Cl、CH3もしくはCH3Oからの1
〜3個の置換基を有するか、または R2およびR3は両者で (C5〜C6) 環を形成し、これは非置換であるかまたは
フェニル環が縮合している) で表される化合物Iまたはその医薬的に許容し得る塩の、虚血状態によって引き
起こされる疾患の治療または予防用医薬の製造のための使用。 - 【請求項2】 心筋梗塞の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記
載化合物Iの使用。 - 【請求項3】 狭心症の治療または予防用医薬の製造のための請求項1記載
化合物Iの使用。 - 【請求項4】 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬の製造のための請求
項1記載化合物Iの使用。 - 【請求項5】 末梢および中枢神経系の虚血状態ならびに卒中の治療または
予防用医薬の製造のための請求項1記載化合物Iの使用。 - 【請求項6】 末梢臓器および四肢の虚血状態の治療または予防用医薬の製
造のための請求項1記載化合物Iの使用。 - 【請求項7】 ショック状態の治療用医薬の製造のための請求項1記載化合
物Iの使用。 - 【請求項8】 外科手術ならびに臓器移植に使用される医薬の製造のための
請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項9】 移植または外科的材料の防腐用または保存用医薬の製造のた
めの請求項1記載化合物Iの使用。
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