KR19990023705A - 심부전증 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도페틸리드(dofetilide) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는, 포유동물에서 심부전증을 치료하기위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

심부전증 치료용 약학 조성물

본 발명은 부정맥 치료제인 도페틸리드 및 이를 이용한 울혈성 심부전증(CHF) 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

심부전증의 충격은 계속 증가하고 있다. 성인 미국인의 약 3%(3 내지 4백만 환자)가 심부전증을 앓고 있다. 꾸준히 노화되는 인구에서, 매년 40만명에서 심부전증이 발병되고 있고 5년간의 치사율은 50%에 근접하고 있다. 1991년 한해에만 심부전증으로 진단받은 2,280,445명의 환자가 비-연방 미국 병원에서 퇴원하였다.

울혈성 심부전증은 그의 병인에 관계없이 전신 및/또는 폐순환계로 피를 펌프질하고 순환시키는 심장의 좌 및/또는 우심실의 심근 조직이 약화되는 것을 특징으로한다. 말초 조직 및 생명유지에 필요한 기관으로 혈액 및 산소를 충분히 공급하는데 실패하게되는 순환 및 신경액 변화가 동반된다. 울혈성 심부전증을 가진 환자를 치료하지않고 방치하면 질병이 치명적이 되는 지점으로 악화될 수 있다. 울혈성 심부전증은 운동 또는 휴식기에 숨이 가쁜 것 또는 발작성 야간 호흡곤란으로 나타날 수 있다.

안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제가 심부전증 환자의 입원기간 및 사망율 둘 모두를 상당히 감소시키는 것으로 나타난 유일한 약물이고, 이뇨제 및 디곡신은 효과적인 증후 완화를 제공하는 이들의 능력에 의해 보다 많이 처방되고 있는 약이다. 그러나, 디곡신은 활성의 개시가 느리고 최대 치료량과 최소 독성량 사이에 차이가 적기 때문에 이의 사용은 제한되어있다. 또한, ACE 억제제로 치료한 환자의 개선된 생존은 치료의 초기 12개월내에 주로 발생한다. 따라서, 질병 진행에 대한 진정한 결정적인 효과는 아직 실현되지않았다.

도페틸리드는 농도에 의존하는 방식으로 활동전위 지속기간 및 효과적인 수축 기간을 연장시키는 지연 정류제 칼륨 전류의 신속한 성분의 선택적인 억제제이다. 임상 연구는 도페틸리드가 심방 및 심실 부정맥을 갖는 환자의 치료에 효과적임을 나타낸다. 구체적으로, 예를 들면 도페틸리드는 심한 좌심실 기능부전을 갖는 환자에서 연구되었고, 여기에서 I군 약물과는 달리 도페틸리드는 울혈성 심부전증을 가진 환자에서 안전하다는 것이 언급되어있다(베일리(William M. Bailey) 등의 문헌[Electrophysiologic and Hemodynamic Effects of Dofetilide in Patients with Severe Left Ventricular Dysfuction, Circulation, 1992, Vol 86, Part 4, Supplement 1, page 1265]을 참조할 수 있다).

따라서, 다양한 울혈성 심부전증의 치료법이 있지만, 대체 치료법에 대한 계속적인 필요 및 연구가 존재한다.

본 발명은 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 치료효과량의 도페틸리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 심부전증을 앓고 있는 포유동물 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 양태에서는, 도페틸리드를 사용한다.

본 발명의 한 특정한 양태에서, 포유동물은 여성 또는 남성이다.

바람직한 도페틸리드의 양은 약 0.1㎎/일 내지 약 5㎎/이이다.

특히 바람직한 도페틸리드의 양은 약 0.1㎎/일 내지 약 2㎎/일이다.

특정한 도페틸리드의 양은 1일 2회 약 0.5㎎/일이다.

본 발명의 한 양태에서, 심부전증은 울혈성 심부전증이다.

바람직하게는 울혈성 심부전증은 악화되지않는다.

도페틸리드는 하기 화학식 1을 갖고 메탄설폰아미드, N-[4-[2-[메틸[2-[4-(메틸설포닐)아미노]페녹시]에틸]아미노]페닐]- 또는 β-[(p-메탄설폰아미도펜에틸)메틸아미노]메탄설포노-p-페네티디드로 명명될 수 있다:

심부전증은 정맥 반환의 측면 및 특정한 순간 신체 조직의 대사 필요성의 측면에서 혈액의 적절한 공급량을 더 이상 펌프질 할 수 없는 상태를 의미한다.

울혈성 심부전증은 심부전증의 결과로서 이상 순환성 울혈인 상태를 의미한다. 이는 대사 이상, 심근 부전, 말초 순환 부전 및 심장 및 비-심장 순환 과부하에 의한 순환 부전을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 치료는 예방적 및 완화적 치료를 포함한다.

약학적으로 허용가능한은 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제형의 다른 성분과 상용성이어야하고 수용자에게 해롭지않음을 의미한다.

용어 약학적으로 허용가능한 염은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트와 같은(이에 한정되지않는다) 음이온을 함유하는 무독성 음이온 염을 의미한다.

본원에서 사용되는 표현 반응-불활성 용매 및 불활성 용매는 원하는 생성물의 생성에 역효과를 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호반응하지않는 용매를 의미한다.

다른 특징 및 단점은 본원에 개시된 명세서 및 청구범위로부터 명확할 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 도페틸리드는 당분야에 공지되어있다. 도페틸리드는 본원에 참고로 혼입된 미국 특허 제 4,959,366 호에 청구되어있고 그의 제조법이 개시되어있다. 하기 개시는 도페틸리드의 제조를 돕기위해 제공된다.

미국 특허 제 4,959,366 호에 따르면, 무수 염화 메틸렌(50㎖)중의 1-(4-아미노페녹시)-2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(0.75g) 및 메탄설폰산 무수물(1.0g)의 용액을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 증발시킨 후에, 생성된 오일을 2N 수성 중탄산 나트륨 용액과 에틸 아세테이트사이에 분배시켰다. 2회더 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기 부분을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성된 무색 고형물(1.2g)을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화시켜 도페틸리드를 수득하였다. 1-(4-아미노페녹시)-2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에탄을 에탄올(100㎖)중의 1-(4-니트로페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에탄(1.5g)의 용액으로부터 제조하였다. 용액을 라니 니켈의 존재하에서 수소 3기압하에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 건조 증발시켰다. 잔류 오일을 에테르에 재용해시키고 여과하고 증발시켜 황색 고형물(1.1g)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/60 내지 80℃ 석유 에테르로부터 결정화시켜 융점 73 내지 74℃의 바람직한 생성물(0.9g)을 수득하였다.

상기 개시된 화합물에 대한 출발 물질 및 시약은 또한 쉽게 사용가능하거나 유기 합성의 종래 방법을 이용하여 당분야에 숙련된 자들에 의해 쉽게 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 염기성이고 약학적으로 허용가능한 음이온과 함께 염을 형성한다. 모든 이런 염은 본 발명의 범위 이내이고 이들의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 이들은 적절하게 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질중에서 통상적으로 화학양론적인 비율의 산성 및 염기성 물질과 단순히 접촉시켜 제조될 수 있다. 염은 여과, 비-용매를 이용한 침전후의 여과, 용매의 증발 또는 수성 용매의 경우, 경우에 따라 냉동건조에 의해 회수된다.

포유동물(예를 들면 인간)의 심부전증의 치료에서 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도는 종래의 분석법 및 하기 개시된 임상 프로토콜에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 나타난다. 이런 분석법 및 임상 프로토콜은 또한 본 발명의 화합물의 활성이 다른 공지된 화합물의 활성과 비교될 수 있는 수단을 제공한다. 이들 비교의 결과는 이런 질병의 치료를 위한 인간을 포함하는 포유동물에서의 투여량을 결정하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 심부전증 치료제와 같은 임상 용도에 쉽게 적용된다.

보다 자세한 프로토콜은 이후에 즉시 개시된다.

부정맥의 덴마크 연구의 디자인 및 도페틸리드(DIAMOND-CHF) 연구에서의 사망율 연구가 개시되어왔다(문헌[Clinical Cardiology Dofetilide in Patients with Left Ventricular Dysfunction and either Heart Failure or Acute Myocardial Infarction: Rationale, Design and Patient Characteristics of the Diamond studies, The Diamond Study Group, Clin. Cardiol., 20, 704-710(1997)]을 참조할 수 있다). 간략하게, 이는 무작위 이중 눈가림하고, 위약 제어된, 덴마크의 34개 병원에서 다중점 기준으로 수행되는 평행 군 연구이다. 이는 CHF로 병원치료받는 연속적인 환자를 전체적으로 스크리닝할 것을 필요로한다. CHF는 최근(1달 이내)의 휴식기 또는 최소 운동시에 숨이 가쁘거나, 발작성 야간 호흡곤란으로 정의된다. 환자를 스크리닝할 때, 초음파 심장 검진이 비디오테이프에 기록되고 중앙 실험실에서 평가하였다. 벽 이동 지수(Wall motion index)를 좌심실의 16 분절 모델을 이용하여 평가하였다(쉴러(Schiller NB), 샤(Shah PM), 크라우포드(Crawford M), 데마리아(DeMaria A) 데베뤽스(Devereux R), 파이겐바움(Feigenbaum H) 등의 문헌(Recommendations for Quantitation of the Left Ventricle by Two-Dimensional Echocardiography, J American Society of Echocardiography, 1989, 2: 358-367]을 참조할 수 있다).

벽 이동 지수가 1.2 미만(약 35%이하의 분출 분획에 상응한다)이면 좌심실 수축 기능에 따라 환자는 적합하다. 다른 포괄적인 기준은 CHF로 인한 병원 치료/ 3 내지 7일 내의 CHF의 전개, 18세이상의 연령, 임신가능성 없음이다. 배타적인 기준은 안정성을 근거로 필요한 것들, 즉 깨어있을 때 분당 50회 미만의 맥박; 조율기로 치료되지않는 동방 차단 또는 2 내지 3도의 방실판구 차단; 약물 유도성 전부정맥의 병력; 460msec를 초과하는 QTc(QTc = QT/RR^1/2밀리초 단위로 측정된 간격) 간격; 115mmHg 이상의 심확장기 혈압 또는 80mmHg 이하의 심수축기 혈압; 연구 과정동안 다른 이유로 사망할 가능성이 있는 환자; 3.6mmol/L이하 또는 5.5mmol/L 이상의 혈청 칼륨; I군 또는 III군 부정맥 치료제와의 동시 연구; 최근 3개월 이내의 아미다론 치료; 이전 3달동안 실험적 약물 연구에 참여; 도페틸리드로 이전에 치료; 연구에 협조할 수 없음; 20㎖/분 이하의 크레아티닌 등명도(콕로프트(Cockroft)의 식)(콕로프트 등의 문헌[Nephron(1976, 16: 31-41]을 참조할 수 있다); 상당한 간 기능부전; 급성 심근염; 심장 수술 또는 혈관성형술 예정; 대동맥판협착증; 이전 4주내의 심장 수술; 카디오버터 디파브릴레이터(Cardioverter Defibrillator)가 이식된 환자를 배제하는 것으로 제한되었다.

적합한 환자는 컴퓨터 발생된 의사 난수 코드의 수단으로 처리되고 환자는 중앙 및 LV 기능부전 정도(벽 이동 지수0.8 이상 및 미만)에 따라 분류된다. 무작위로 환자를 가능한 전부정맥의 인식을 보증하기위해서 연구 치료의 최초 72시간동안 병원에서 연속 원격 측정으로 모니터링 하였다. 가능한 홀터(Holter) 모니터링을 임의 추출 전날 및 치료 제 3 일에 수행하였다.

동 리듬 및 60㎖/분 이상의 크레아티닌 등명도(콕로프트 식)의 환자에게 매일 2회의 0.5㎎ 도페틸리드/위약을 투여하였다. 크레아티닌 등명도가 40 내지 60㎖/분이고, 환자가 심방 세동이 있으면 투여량은 매일 2회 0.25㎎이었다. 크레아티닌 등명도가 20 내지 40㎖/분이면 투여량은 매일 1회 0.25㎎이었다. 더 높은 투여량을 이용하면, 조사자의 판단에 따라 크레아티닌 등명도가 감소되거나 QTc 간격이 기저선에서 20%를 초과하거나 550msec를 초과하면 단계별로 투여량을 감소시킨다. QTc가 2일 이내에 허용가능한 한계로 떨어지지않으면, 투여량을 더욱 감소시킨다. 최소 가능 투여에서도 투여량 감소가 필요하면 투여량 연구 실험을 중단시켰다.

임상 평가, 실험실 안전성 시험 및 역효과를 기록하고 QTc의 측정을 포함하는 12-유도 심전도를 병원치료동안, 치료를 개시한지 1달 후 및 이어서 매 3달마다 수득하였다. 1년의 치료 후에, 실험실 안전성 시험을 6 달 기준으로 수득하였다. 연구 동안 및 연구 종료후 생존 추적 검사는 국내의 모든 사망이 2주내에 기록되는 덴마크 중앙 개인 기록소를 이용하여 완성하였다.

제 1 종결점은 모든 원인에 의한 사망이었다. 미리 규정된 제 2 종말점은 심장 사망율; 총 부정맥 사망(TAD); 심장 사망율 + 재활성증강된 심장 정지; 악화된 CHF; 경색/재경색의 수; 치료가 필요한 부정맥 및 연구 약물의 철수이다. 기저서에서의 심방 세동, 총 사망율의 개별적인 분석/발작의 수/전신성 색전증의 개별적인 분석이 수행되었다. 사망율 종결점 분석은 크레아티닌 등명도에 따른 투여를 허용하는 프로토콜 수정의 이행 시점으로부터 무작위로 환자에게 반복된다. 위원회는 사망이 비심장성이라는 특정한 증거가 없으면 심장성으로 분류하였다. 추정된 부정맥 사망은 CAST 기준(그린(Green HL), 리차드슨(Richardson DW), 바커(Barker AH), 로덴(Roden DM), 카포네(Capone RJ), 에치(Echt DS) 등의 문헌[Classification of deaths after myocardial infarction as arrhythmic or nonarrhythmic(the Cardiac Arrhythmia Pilot Study, Am J Cardiol 1989: 63: 1-6]을 참조할 수 있다)에 따라 규정되었고 재활성화된 심장 정지는 사망으로 간주하지않았다. 기록된 부정맥 사망은 치명적인 부정맥이 심전도로 기록된 것을 필요로한다. 총 부정맥 사망은 추정되거나 또는 기록된 부정맥 사망으로 정의된다. 제 2 종결점인, 심부전증의 악화는 연구자에 의해 기록되었고 심부전증으로 인한 병원 입원 및 약물 치료의 증가 둘 모두를 필요로한다.

자료들은 예를 들면 카팔린-메이어(Kapalyn-Meier) 방법과 같은 자료에 적절한 종래의 방법을 이용하여 분석하였고 로그 랭크 시험을 이용하여 치료들을 비교하였다. 상대 위험도(도페틸리드 대 위약)은 일단 콕스(Cox)의 비례 위험 모델을 이용하여 수득하였다.

CHF로 받아들여진 총 5548명의 환자를 연구에 들어가기위해 스크리닝하였다. 환자를 1회이상 스크리닝하여 5812회의 스크리닝을 수행하였다. 이들중에서 2933명(53%)은 감소된 좌심실 수축성 기능을 가지므로 적합하였다. 배타적 기준 또는 모두 동의하지않음에 의해 1415명의 환자를 배제하고 1518명의 환자(총 스크린중의 26%)를 임의 추출하였다. 2 치료군의 기저선 특징은 유사하였다. 병원에서 퇴원할 때 424명의 환자(187명은 도페틸리드, 237명은 위약)에게는 매일 1㎎ 투여하고, 628명의 환자(338명은 도페틸리드, 290명은 위약)에게는 매일 0.5㎎의 투여하고, 316명의 환자(154명은 도페틸리드, 162명은 위약)에게는 매일 0.25㎎ 투여하였다. 도페틸리드를 투여한 약간 더 많은 환자가 의학 시험에서 유지되었다. 1년 경과시 421명(55%)의 환자가 도페틸리드를 계속 투여하였고 397명(53%)의 환자가 위약을 계속 투여하였다. 치료의 약물 지속 기간은 도페틸리드 군에서는 383일이었고 위약군에서는 371일이었다. 연구는 최종 환자를 포함한지 1년 후까지 계속되었다.

연구중에 총 628명의 환자가 사망했고 이중 311명은 도페틸리드 군이고 317명은 위약 군이었다. 2군에서의 생존율은 크게 차이나지않고 위약과 비교시 도페틸리드의 총 위험 감소는 0.954(95% 신뢰 한도 0.81 내지 1.11, p=0.53)이었다. 생존율을 의학 시험에서 유지된 환자에서 비교하였을 때 도페틸리드 및 위약 군에서의 1년 생존율은 각각 89% 및 89%이었고, 연구의 전체 기간동안 비교하였을 때 치료간의 유의할 만한 차이가 없었다(p=0.54).

위약과 비교한 도페틸리드 군에 대해 심부전증의 악화에 대한 병원치료 시간의 상당한 증가(즉, 심부전증의 악화의 감소)가 있었다. 도페틸리드를 투여한 229(30.0%)명의 환자 및 위약을 투여한 290(38.4%)명의 환자에서 심부전증이 악화되었다(0.001^*미만의 p). [^*P값은 시간 대 최초 분석을 의미하고 연구의 전체 기간에 관한 것이다].

도페틸리드는 환자에서 심방 세동이 동리듬으로 전환되는 것에 효과적이고 동리듬을 장기간 유지시키는 것으로 공지되어있다. 이는 환자에서 전기적제세동이 있거나 없이 기저선에서의 심방 세동이 보다 자주 동리듬으로 전환되고(도페틸리드의 경우 141/190 및 위약의 경우 106/201; p0.001^*), 기저선에서의 동리듬을 갖는 환자가 보다 덜 심방 세동을 전개시키는(도페틸리드의 경우 12/570 및 위약의 경우 40/553; p0.001^*) 상기 연구에 의해 확인되었다.

심방 세동이 동 리듬으로 전환된 환자는 심장 기능이 개선되고 동 리듬과 연관된 개선된 혈류 동태로 인해 병원치료의 필요성이 감소될 것으로 예상된다. 상기 연구에서, 391명(25.8%)의 환자가 연구가 시작될 때 심방 세동 또는 심방 조동을 격고 심부전증에서 나타내는 장점은 이들 환자에서 리듬에 대한 도페틸리드의 효과에 기인한 것일 수 있다. 이것이 증례인지를 결정하기 위해서, 악화되는 CHF에 대한 병원치료의 종결점을 기저선에서 심방 세동 또는 심방 조동이 있는 환자를 제외하고, 또한 연구동안 심방 세동 또는 심방 조동이 전개된 환자를 최종 시점에서 동 리듬인지를 조사하여 재검사하였다. 이 분석은 심방 세동의 모든 영향이 제거된 악화된 CHF의 종결점의 검사를 가능하게 하고, 심부전증의 약화의 감소라는 장점이 이들 환자에서 여전히 존재함을 나타낸다(도페틸리드의 경우 169/570 및 위약의 경우 189/553; p= 0.029^*).

심방 세동의 영향이 제거된 경우에도 도페틸리드의 경우 악화된 심부전증에 대한 병원치료의 기간이 여전히 증가하므로, 개선은 리듬 단독의 이로운 영향에 기인한 것일 수 없다.

결과적으로, 도페틸리드의 경우 울혈성 심부전증의 악화가 상당히 감소된 것이 발견되었고(부정맥 치료제로서의 효과와는 독립적으로), 또한 울혈성 심부전증 및 좌심실 기능부전을 가진 환자의 사망율이 도페틸리드의 치료에 의해 증가되지도 감소되지도 않았다.

일반적으로 본 발명의 화합물은 경구 투여되지만, 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 수질내)도 예를 들면 경구 투여가 본 목적에 부적절 하거나 환자가 약을 먹을 수 없는 경우 이용할 수 있다. 국부 투여 또한 예를 들면 환자가 내장 질환을 갖고 있는 경우 지시될 수 있거나, 참석한 의사의 결정에 따라 조직 또는 기관의 표면에 언제나 가장 잘 도포될 수 있다.

본 발명의 심부전증 치료, 예를 들면 울혈성 심부전증 치료에 효과적인 도페틸리드의 양이 사용된다. 전형적으로 도페틸리드의 효과량은 단일 또는 분할 투여량으로 약 0.1 내지 5㎎/일이고, 바람직하게는 단일 또는 분할 투여량으로 0.1 내지 2㎎/일이다. 특히 바람직하게는 투여량은 1일 2회 약 0.5㎎/일이다.

특정한 환자(하기 개시된)에서는 투여량은 바람직하게는 개시된 바와 같이 변화될 수 있다.

심방 세동 또는 심방 조동을 나타내는 환자에서는 1일 2회 0.25 내지 0.5㎎의 도페틸리드가 사용된다.

체중, 성 및 신장 기능이 토르사드 데 포인트의 위험에 영향을 미칠 수 있고 신장 기능이 도페틸리드에 대한 노출에 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 신장이 손상된 환자의 경우, 도페틸리드의 투여량은 바람직하게는 콕로프트 가울트 식을 이용한 혈청 크레아티닌으로부터 측정된 크레아티닌 등명도(CrCl)을 기준으로 도페틸리드 출발 투여량을 조절함으로서 변화된다. 이 조절은 도페틸리드에 대한 개개인의 노출을 평균화시키고자하는 것이다. 이는 하기에 보다 완전하게 개시된다.

콕로프트 등의 식(문헌[Nephron(1976); 16: 31-41]을 참조할 수 있다) 또는 캄프만(Kampmann J) 등의 정규 곡선(문헌[Acta Med Scand(1974); 196:517-20]을 참조할 수 있다)을 기준으로 계산된 40 내지 60㎖/분의 크레아티닌 등명도를 갖는 환자의 경우, 0.25㎎의 도페틸리드를 1일 2회 사용한다.

콕로프트 등의 식 또는 캄프만 등의 정규 곡선을 기준으로 계산된 20 내지 40㎖/분의 크레아티닌 등명도를 갖는 환자의 경우, 0.25㎎의 도페틸리드를 1일 2회 사용한다.

	CrCl≥60㎖/분	40≤CrCl60㎖/분	20≤CrCl40㎖/분
-AF/AFL	1일 2회 0.50㎎	1일 2회 0.25㎎	0.25㎎ 약물 과량
+AF/AFL	1일 2회 0.25㎎	1일 2회 0.25㎎	0.25㎎ 약물 과량
-AF/AFL는 심방 세동 또는 심방 조동이 없음을 의미한다.+AF/AFL는 심방 세동 또는 심방 조동이 있음을 의미한다.

QTc 간격의 변화, 환자의 역효과 또는 심방 세동의 발생 또는 크레아티닌 등명도의 감소를 기준으로 투여량을 조절할 수 있다.

어떤 경우든, 투여되는 화합물의 양 및 시간은 물론 치료받는 환자, 질병의 심각성, 투여 방식 및 처방 의사의 결정에 따라 변화될 것이다. 따라서, 환자 대 환자의 다양성 때문에, 상기 주어진 투여량은 기준선이고, 의사가 환자에게 적절하다고 간주되는 치료(예를 들면 울혈성 심부전증 개선)를 수득하기위해 도페틸리드의 투여량을 변화시킬 수 있다. 바람직한 치료정도를 고려하여, 의사는 환자의 연령, 이전의 질병의 유무 및 다른 질병의(예를 들면 당뇨병) 존재와 같은 여러 인자를 고려해야만 한다.

도페틸리드는 단독으로 또는 디지탈리스, 티아지드 이뇨제, 다른 이뇨제, ACE 억제제등과 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 도페틸리드를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서 도페틸리드는 개별적으로, 또는 다른 종래의 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유한 정제는 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 다양한 분해제와 함께 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 겔라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제 목적으로 매우 유용하다. 비슷한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충진된 겔라틴 캡슐내의 충진제로서 사용되고; 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직하면, 본 발명의 조성물은 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 유사한 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.

비경구 투여를 위해서는, 호마유 또는 낙화생유중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 용액을 사용할 수 있고, 또한 상응하는 수용성 염의 멸균된 수성 용액을 사용할 수 있다. 이런 수용액은 경우에 따라 적합하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 양의 염수 또는 글루코즈로 등장성이 된다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이때, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당분야에 숙련된 이들에게 잘 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 수득된다.

경피(예를 들면 국부) 투여의 목적의 경우, 다르게는 상기 비경구 용액과 유사한 묽은 멸균, 수성 또는 부분 수용액(일반적으로 약 0.1 내지 5% 농도)이 제조된다.

특정한 양의 활성 성분을 이용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당분야에 숙련된 이들에게 공지되어있거나 이 개시의 측면에서 명확할 것이다. 약학 조성물을 제조하는 방법의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15판(1975]을 참조할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70% 포함할 수 있다. 어떤 경우든, 투여되는 조성물 또는 배합물은 치료받을 대상의 질병/상태, 예를 들면 울혈성 심부전증을 치료하기에 충분한 양으로 본발명의 따른 화합물의 일정량을 함유할 것이다.

종래에 부정맥 치료제로 사용된 도페틸리드를 포함한 약학 조성물을 이용하여 심부전증을 치료하거나 또는 심부전증의 악화를 방지할 수 있다.

Claims (11)

1. 하기 화학식 1의 도페틸리드(dofetilide) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는, 포유동물의 심부전증 치료용 약학 조성물:

   [화학식 1]
2. 제 1 항에 있어서,

   포유동물이 여성 또는 남성(인간)인 약학 조성물.
3. 제 2 항에 있어서,

   도페틸리드의 양이 약 0.1 내지 약 5㎎/일인 약학 조성물.
4. 제 3 항에 있어서,

   도페틸리드의 양이 약 0.1 내지 약 2㎎/일인 약학 조성물.
5. 제 4 항에 있어서,

   도페틸리드의 양이 1일 2회 분할하여 약 0.5㎎/일인 약학 조성물.
6. 제 1 항에 있어서,

   심부전증이 울혈성 심부전증인 약학 조성물.
7. 제 6 항에 있어서,

   포유동물이 여성 또는 남성(인간)인 약학 조성물.
8. 제 7 항에 있어서,

   도페틸리드의 양이 약 0.1 내지 약 5㎎/일인 약학 조성물.
9. 제 8 항에 있어서,

   도페틸리드의 양이 약 0.1 내지 약 2㎎/일인 약학 조성물.
10. 제 9 항에 있어서,

    도페틸리드의 양이 1일 2회 분할하여 약 0.5㎎/일인 약학 조성물.
11. 제 9 항에 있어서,

    울혈성 심부전증이 악화되지않는 약학 조성물.