JPS59175430A - 狭心症治療用化合物 - Google Patents
狭心症治療用化合物Info
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- JPS59175430A JPS59175430A JP4451383A JP4451383A JPS59175430A JP S59175430 A JPS59175430 A JP S59175430A JP 4451383 A JP4451383 A JP 4451383A JP 4451383 A JP4451383 A JP 4451383A JP S59175430 A JPS59175430 A JP S59175430A
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- Japan
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- blood
- present
- anemic
- blood flow
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬に関するものであり、特に新規な狭心症治
療用化合物に関するものである。
療用化合物に関するものである。
対狭心症治療用化合物として周知のものは例えばトリニ
トログリセリンのようなアルコールニトレートである。
トログリセリンのようなアルコールニトレートである。
トリニトログリセリンは通常冠状血液流を増加させ、貧
血化した心筋の心臓内膜区域の血液流を選択的に増加さ
せ、鋭い（−次の）苦痛反応の血管成分を選択的に抑制
させて、心臓の激しい収縮（イノトロピック作用）を実
質的に無くシ、全身の血圧を大ｒｊＪに低下させること
ができるが、患者によっては強い頭痛を伴い、他の薬品
とは一緒に用いることができない場合もあるので、調剤
範囲が狭いといった欠点がある。
血化した心筋の心臓内膜区域の血液流を選択的に増加さ
せ、鋭い（−次の）苦痛反応の血管成分を選択的に抑制
させて、心臓の激しい収縮（イノトロピック作用）を実
質的に無くシ、全身の血圧を大ｒｊＪに低下させること
ができるが、患者によっては強い頭痛を伴い、他の薬品
とは一緒に用いることができない場合もあるので、調剤
範囲が狭いといった欠点がある。
この他、カルダロン＝２−ブチルー３−ベンゾフラニル
−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３，５−シ
ョートフェニエル〕ケト、ン ハイトロり７ライド（Ｎ
、 Ｖ、 Ｋａｖｅｒｉｎａ達ｒＫａｒｄｉｏｌｏｇｉ
ｙａＪ１９７１．１１、■、９６参照）や、ノナクラジ
ン：１０−β／１，４−ジアゾビシクロ−４，３，０）
−ノナニル−２−クロロフェノチアジン（Ｎ、Ｖ。
−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３，５−シ
ョートフェニエル〕ケト、ン ハイトロり７ライド（Ｎ
、 Ｖ、 Ｋａｖｅｒｉｎａ達ｒＫａｒｄｉｏｌｏｇｉ
ｙａＪ１９７１．１１、■、９６参照）や、ノナクラジ
ン：１０−β／１，４−ジアゾビシクロ−４，３，０）
−ノナニル−２−クロロフェノチアジン（Ｎ、Ｖ。
Ｋａｖｅ ｒ ｉ ｎａ達の「Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉ）
’ａ Ｊ １９７５．７＼４３参照）が公知である。
’ａ Ｊ １９７５．７＼４３参照）が公知である。
これら公知の調和剤の医薬効果は本発明のものよりはる
かに低い。
かに低い。
上記カルダロンは複合効果を有する交感神経抑制薬であ
って、心筋に対しては負のイノトロピック作用を有して
いる。また、カルダロンは心筋の貧血した区域の血液供
給に対する選択的作用を有していない。さらに、カルダ
ロンは目の角膜病の形で副作用を生じる可能性がある。
って、心筋に対しては負のイノトロピック作用を有して
いる。また、カルダロンは心筋の貧血した区域の血液供
給に対する選択的作用を有していない。さらに、カルダ
ロンは目の角膜病の形で副作用を生じる可能性がある。
このカルダロンは治療範囲が狭く、その作用期間も短い
。
。
上記ノナクラジンは心筋に対するβ−交感神経刺激成分
を含んでおり、血圧の長時間上昇させるので、場合によ
っては禁忌しなければならない（じん臓病と肝臓病の場
合には投与できない）。
を含んでおり、血圧の長時間上昇させるので、場合によ
っては禁忌しなければならない（じん臓病と肝臓病の場
合には投与できない）。
本発明による狭心症治療薬は従来文献に記載されていな
い新規なものである。すなわち、本発明の目的は新規な
狭心症治療薬を提供することにある。
い新規なものである。すなわち、本発明の目的は新規な
狭心症治療薬を提供することにある。
この目的は対狭心症作用を有する本発明の調合剤によっ
て達成でき、この調合剤は活性主成分と医薬担体とで構
成され、活性主成分として以下の化学構造式を有する２
、４，６．８−テトラメチル−２・４．６．８−テトラ
アゾビシクロ−／ ３，３，０ ／−オクタンジオン−
３，７を含んでいる。
て達成でき、この調合剤は活性主成分と医薬担体とで構
成され、活性主成分として以下の化学構造式を有する２
、４，６．８−テトラメチル−２・４．６．８−テトラ
アゾビシクロ−／ ３，３，０ ／−オクタンジオン−
３，７を含んでいる。
本発明による上記医療化合物は対狭心症作用を有し、貧
血性心臓の処置に有用である。
血性心臓の処置に有用である。
本発明によるこの調合剤は各種形°態で使用することが
できるが、錠剤または注射液として用いるのが好ましい
。錠剤形にした場合上記医薬化合物は一錠中０．３ｆを
含むのが好ましい。注射液用の医薬担体としては再蒸留
水を用いるのが好ましい。
できるが、錠剤または注射液として用いるのが好ましい
。錠剤形にした場合上記医薬化合物は一錠中０．３ｆを
含むのが好ましい。注射液用の医薬担体としては再蒸留
水を用いるのが好ましい。
注射液は重量で１０％の上記活性主成分を含んでいなけ
ればならない。
ればならない。
本発明による上記医薬化合物の活性主成分すなわち２，
４，６．８−テトラメチル−２，４，６，８−テトラア
ゾビシクロ−／ ３．３．Ｏ／−オクタジオン−３，７
は苦味のある白色結晶状粉末で、弱いアミド臭がし、水
に良く溶ける。
４，６．８−テトラメチル−２，４，６，８−テトラア
ゾビシクロ−／ ３．３．Ｏ／−オクタジオン−３，７
は苦味のある白色結晶状粉末で、弱いアミド臭がし、水
に良く溶ける。
本発明の上記医薬化合物の対狭心症作用については動物
実験および臨床試験で調べた。
実験および臨床試験で調べた。
本発明の上記調合薬の急性毒性についてはハツカネズミ
とラットで調べた。その結果、本発明調合薬の毒性は低
（、ハツカネズミに対するＬＤ！ＩＱは体重当り３．８
００等勺であり、ラットに対するそれは３．４５０ ｍ
ｖ’Ｋｙであった。慢性密性についてはラットに対して
６ケ月間２００φ７と１ケ月間１、０００ ｍｖ′Ｋｙ
を腹膜内投与して実験したが、この調合剤は蓄積されず
、造血作用と放尿作用に影響はでなかった。経過調査の
結果、内臓巻管（じん臓、肝臓、ひ臓、心臓等）に病理
学上の変化は認めら机なかった。
とラットで調べた。その結果、本発明調合薬の毒性は低
（、ハツカネズミに対するＬＤ！ＩＱは体重当り３．８
００等勺であり、ラットに対するそれは３．４５０ ｍ
ｖ’Ｋｙであった。慢性密性についてはラットに対して
６ケ月間２００φ７と１ケ月間１、０００ ｍｖ′Ｋｙ
を腹膜内投与して実験したが、この調合剤は蓄積されず
、造血作用と放尿作用に影響はでなかった。経過調査の
結果、内臓巻管（じん臓、肝臓、ひ臓、心臓等）に病理
学上の変化は認めら机なかった。
また、動脈血圧に対する本調合薬の作用についても調べ
た。猫（２３検体）と犬（１６検体）に対する実験の結
果、５０が７を腹膜内に投与した場合には全身の血圧に
実質的に影響を与えず、木調合剤投与後最初の５分間だ
け不確実な高血圧反応が生じることがわかった。２５０
ｒＮｊＡＣｇを投与した場合には、血圧に対して逆の影
響が生じ、主として低血圧特性を示し、投与後の最初の
１０分間の最大血圧降下量の平均値は当初レベルの８〜
１０％である。本調合剤を５０ Ｏｒ−ＶＫｑ投与する
と低血圧反応が生じて２０〜３０分の間当初レベルの１
５〜１８％強度で降下する。本発明調合剤はノルアドレ
ナリン（３μｙ７Ｋｇ）の血圧上昇反応特性とイソプロ
テレノール（２，５μｍグ）の血圧降下反応特性を変え
ることはない。したがって、本発明調合剤は血管のアド
レナリン反応構造に影響を与えないということができる
。
た。猫（２３検体）と犬（１６検体）に対する実験の結
果、５０が７を腹膜内に投与した場合には全身の血圧に
実質的に影響を与えず、木調合剤投与後最初の５分間だ
け不確実な高血圧反応が生じることがわかった。２５０
ｒＮｊＡＣｇを投与した場合には、血圧に対して逆の影
響が生じ、主として低血圧特性を示し、投与後の最初の
１０分間の最大血圧降下量の平均値は当初レベルの８〜
１０％である。本調合剤を５０ Ｏｒ−ＶＫｑ投与する
と低血圧反応が生じて２０〜３０分の間当初レベルの１
５〜１８％強度で降下する。本発明調合剤はノルアドレ
ナリン（３μｙ７Ｋｇ）の血圧上昇反応特性とイソプロ
テレノール（２，５μｍグ）の血圧降下反応特性を変え
ることはない。したがって、本発明調合剤は血管のアド
レナリン反応構造に影響を与えないということができる
。
通常の麻酔状態（ウレタン＋クロラール）下で猫（１１
検体）について試験して、冠状血液流の速度をＮ、 Ｖ
、Ｋａｖｅ ｒ ｉ ｎａが提案した（１９６３年）方
法に従って冠状腔からの出血液流を用いて測定した。こ
れと同時に、光学測定法で冠状静脈血液中の酸素ヘモグ
ロビン含有量が測定され、心筋による酸素吸収量が動脈
−静脈の差の値を基礎として計算された。
検体）について試験して、冠状血液流の速度をＮ、 Ｖ
、Ｋａｖｅ ｒ ｉ ｎａが提案した（１９６３年）方
法に従って冠状腔からの出血液流を用いて測定した。こ
れと同時に、光学測定法で冠状静脈血液中の酸素ヘモグ
ロビン含有量が測定され、心筋による酸素吸収量が動脈
−静脈の差の値を基礎として計算された。
本発明調合剤はたとえ５０ ｍ９Ａｙを腹膜内投与した
だけでも心臓への血液供給が良くなり、冠状血液流は平
均３２±５％増加するということがわかった。有効時間
は５〜１０分の間の範囲で変化する。本発明の調合剤の
投与量を５００ ｒＷＫｑまで増加すると、効力および
有効時間はそれぞれ１０８±１２％と３０〜４０分にも
増加する。
だけでも心臓への血液供給が良くなり、冠状血液流は平
均３２±５％増加するということがわかった。有効時間
は５〜１０分の間の範囲で変化する。本発明の調合剤の
投与量を５００ ｒＷＫｑまで増加すると、効力および
有効時間はそれぞれ１０８±１２％と３０〜４０分にも
増加する。
冠状血液流の増加とともに、冠状静脈血液中の酸素ヘモ
グロビン含有量が増加する結果、酸素に関する動脈−静
脈差は本発明調合剤によって小さくなり、心臓で吸収さ
れた酸素量の計算値は理論上増加する（２９±２，３％
）。しかし、本発明調合剤の作用で冠状血液流が増加す
ることによって心筋による酸素の吸収は抑制される。し
たがって本発明調合剤は心筋組織に対する酸素の供給条
件を良くするものと考えられる。
グロビン含有量が増加する結果、酸素に関する動脈−静
脈差は本発明調合剤によって小さくなり、心臓で吸収さ
れた酸素量の計算値は理論上増加する（２９±２，３％
）。しかし、本発明調合剤の作用で冠状血液流が増加す
ることによって心筋による酸素の吸収は抑制される。し
たがって本発明調合剤は心筋組織に対する酸素の供給条
件を良くするものと考えられる。
局部的血液流の再分配における血管ファクターの関係を
見付けるために、心臓、じん臓および四肢のレジストグ
ラムを記録した。その結果、冠状血管の抵抗が外部血管
の抵抗よりも大巾に低下したが、全ての血管のテンショ
ンは本発明によって一方向に低下されるということがわ
かった。さらに、心臓の活動および血液動力学に対する
本発明調合剤の効果についても研究した。
見付けるために、心臓、じん臓および四肢のレジストグ
ラムを記録した。その結果、冠状血管の抵抗が外部血管
の抵抗よりも大巾に低下したが、全ての血管のテンショ
ンは本発明によって一方向に低下されるということがわ
かった。さらに、心臓の活動および血液動力学に対する
本発明調合剤の効果についても研究した。
通常の麻酔状態における猫と犬の実験によって、大動脈
アーチの上昇部分の血液の体積流量を電磁血液流量計と
適当な大きさの血管センサーとを用いた電磁気的方法で
記録した。血液流のフェース曲線分析を基礎として、心
臓の活動と血液動力学の主要特性を記録した。その結果
、腹膜内に２００〜５００ＷｖＶ４本調合剤を投与する
と、心悸昇進はほとんどな（、大動脈中の血液流のみが
大巾（５０〜７０％）に且つ長時間＜３０〜４０分間）
増加するということがわかった。通常の麻酔状態におけ
る猫の大動脈中の血液流のフェース曲線の平均分析値（
８検体）は後記の表に示しである。この表かられかるよ
うに、本発明調合剤は心臓機能を増加することができる
。このことは左心室の収縮時間が短かくなるにつれて血
液の衝撃流が増加するということ、左心室の収縮と心臓
活動の強化とによって血液に与えられる最大（ピーク）
大動脈血液流と最大加速度とが増加するということによ
って明らかである。
アーチの上昇部分の血液の体積流量を電磁血液流量計と
適当な大きさの血管センサーとを用いた電磁気的方法で
記録した。血液流のフェース曲線分析を基礎として、心
臓の活動と血液動力学の主要特性を記録した。その結果
、腹膜内に２００〜５００ＷｖＶ４本調合剤を投与する
と、心悸昇進はほとんどな（、大動脈中の血液流のみが
大巾（５０〜７０％）に且つ長時間＜３０〜４０分間）
増加するということがわかった。通常の麻酔状態におけ
る猫の大動脈中の血液流のフェース曲線の平均分析値（
８検体）は後記の表に示しである。この表かられかるよ
うに、本発明調合剤は心臓機能を増加することができる
。このことは左心室の収縮時間が短かくなるにつれて血
液の衝撃流が増加するということ、左心室の収縮と心臓
活動の強化とによって血液に与えられる最大（ピーク）
大動脈血液流と最大加速度とが増加するということによ
って明らかである。
さらに、本発明の医薬化合物の効果を血液循環中央制御
過程で研死した。
過程で研死した。
麻酔（ウレタン＋クロラール）をし且つ不動化（臭化ス
クシニルコリン）した猫（１４検体）での実験で、心臓
とじん臓の交感神経に対する生物電気的強壮および反射
作用について各種投与量で本発明調合剤の作用を調べた
。脛骨神経の求心Ａ−およびＣ−繊維へ電流印荷によっ
て筋肉−交感神経反射を起した。
クシニルコリン）した猫（１４検体）での実験で、心臓
とじん臓の交感神経に対する生物電気的強壮および反射
作用について各種投与量で本発明調合剤の作用を調べた
。脛骨神経の求心Ａ−およびＣ−繊維へ電流印荷によっ
て筋肉−交感神経反射を起した。
その経果、低投与量（ｓ Ｏｍｔｄｙ ）では交感神経
に対する強壮作用および反射作用の特性と強度に大きな
変化は起きなかった。多くの実験で、自発的活動が少し
大きくなり且つ反射反応が容易になってＡ−反応と、特
にＣ−反応の大きさと時間が増加するのが観察できた。
に対する強壮作用および反射作用の特性と強度に大きな
変化は起きなかった。多くの実験で、自発的活動が少し
大きくなり且つ反射反応が容易になってＡ−反応と、特
にＣ−反応の大きさと時間が増加するのが観察できた。
脛骨神経のけいれん性刺激によって起される血圧昇圧反
応の値と特性は変化しなかった。
応の値と特性は変化しなかった。
高投与（２５０〜５ｏｏＴｎμｇ）すると、本発明調合
剤によって反射反応抑制成分が増大する。このことは自
発活動の後解放抑制時間が長くなることによって確かで
ある。さらに、反射解放のＣ−反応も抑制される。強壮
作用もあるがその作用は小さい。
剤によって反射反応抑制成分が増大する。このことは自
発活動の後解放抑制時間が長くなることによって確かで
ある。さらに、反射解放のＣ−反応も抑制される。強壮
作用もあるがその作用は小さい。
以上の事実は本発明の調合剤が狭心作用の機構と重大な
関係にある血液循環中央制御過程に関与できるというこ
とを示している。
関係にある血液循環中央制御過程に関与できるというこ
とを示している。
貧血中心の機能状態に関する本発明調合剤の効果は通常
麻酔状態にある犬に対する実験で調べた。
麻酔状態にある犬に対する実験で調べた。
本発明調合剤のこの効果は急性狭心症モデル（Ｓ−ｅｋ
ｅｒｅｓｈのモデル）について調べた。貧血点の機態状
態は貧血区域およびその周辺区域の心臓外膜の心電図を
分析して確認した。狭心症は冠状動脈−（左側下降動脈
）の一部を閉塞して起し、心臓の心耳を電気的に刺激し
て心臓収縮リズムを高くした（２５０拍／分）０この状
態で急性心筋貧血の典型的心電図に変動した。本発明調
合剤の２００ｍｔｙＫｑを投与すると、貧血区域におけ
る心臓外膜心電図の貧血変動がそれ以上大きくなるのが
抑制された。さらに、貧血区域からの逆行血液流に対す
る本発明調合軸の作用に関する実験の結果、本発明調合
剤は貧血化した心筋の心Ｉｔｉ内膜層における両横方向
への血液流が増大するため貧血区域への血液流を太ｒａ
コに増加させることができるということが示された。
ｅｒｅｓｈのモデル）について調べた。貧血点の機態状
態は貧血区域およびその周辺区域の心臓外膜の心電図を
分析して確認した。狭心症は冠状動脈−（左側下降動脈
）の一部を閉塞して起し、心臓の心耳を電気的に刺激し
て心臓収縮リズムを高くした（２５０拍／分）０この状
態で急性心筋貧血の典型的心電図に変動した。本発明調
合剤の２００ｍｔｙＫｑを投与すると、貧血区域におけ
る心臓外膜心電図の貧血変動がそれ以上大きくなるのが
抑制された。さらに、貧血区域からの逆行血液流に対す
る本発明調合軸の作用に関する実験の結果、本発明調合
剤は貧血化した心筋の心Ｉｔｉ内膜層における両横方向
への血液流が増大するため貧血区域への血液流を太ｒａ
コに増加させることができるということが示された。
急性心筋貧血症の上記実験モデルかられかるように、本
発明の医薬化合物は（医薬効果の総和の点で）心筋の貧
血区域の機能状態と貧血区域の選択的血液供給効率とを
向上させる点に特徴のある前記公知のノナアクラジン調
合剤よりも活性が大きい。
発明の医薬化合物は（医薬効果の総和の点で）心筋の貧
血区域の機能状態と貧血区域の選択的血液供給効率とを
向上させる点に特徴のある前記公知のノナアクラジン調
合剤よりも活性が大きい。
本発明による調合剤は（実施した上記実験結果から明ら
なように心臓−血管作用の全体の点で）特に狭心症特性
に優れた調合剤として特徴付けることができる。本発明
調合剤は貧血区域から流出する血液中の乳酸塩含有量を
低くすることによって貧血中心の機能状態を良くするこ
とができる。
なように心臓−血管作用の全体の点で）特に狭心症特性
に優れた調合剤として特徴付けることができる。本発明
調合剤は貧血区域から流出する血液中の乳酸塩含有量を
低くすることによって貧血中心の機能状態を良くするこ
とができる。
この調合剤は心筋の収縮能力を増加させ、血圧を実質的
に上げることなく、痛み反応の血管成分を抑制する。
に上げることなく、痛み反応の血管成分を抑制する。
本発明の調合剤は臨床実験によっても試験された○
貧血性心臓病の患者８４名（年令２９〜７７オ、男４６
名、女３８名）について臨床実験した０これら貧血性心
臓病患者を３段階すなわち、１段階−１８名、２段階−
４０名、３段階−４名に分類した（ Ｌ−１，Ｆｏｇｅ
ｌｓｏｎｓ １９７２による分類法）。
名、女３８名）について臨床実験した０これら貧血性心
臓病患者を３段階すなわち、１段階−１８名、２段階−
４０名、３段階−４名に分類した（ Ｌ−１，Ｆｏｇｅ
ｌｓｏｎｓ １９７２による分類法）。
４６名の患者には第２段階の高血圧症が付随していた。
患者の病気遠因は６ケ月から２２年の古さの差があった
。本発明調合剤を経口投与で０．６〜０．９２づつ１日
３〜４回投与した０１日の投与量は１．８〜３．６２で
あった。処理期間は７〜６０日であった。５〜７日毎に
処ｔ４の効果を調べた。したがって、全処置期間は６ケ
月に達した。処置の効果は病気の動力学、臨床チャート
、脈拍と血圧の客観点データ、心電図および生化学特性
によって評価した。
。本発明調合剤を経口投与で０．６〜０．９２づつ１日
３〜４回投与した０１日の投与量は１．８〜３．６２で
あった。処理期間は７〜６０日であった。５〜７日毎に
処ｔ４の効果を調べた。したがって、全処置期間は６ケ
月に達した。処置の効果は病気の動力学、臨床チャート
、脈拍と血圧の客観点データ、心電図および生化学特性
によって評価した。
貧血病患者の場合は、狭心症の頻度と強度が減り、心電
図は正常リズムを示し、代謝作用が増加した。
図は正常リズムを示し、代謝作用が増加した。
高血圧が付随していた患者の場合には２〜５日目に状態
の改善が見られるとともに、血圧は最高値が１８０．８
±３．９ ｉ＋Ｊ（９から１６１．４±３．８ ｍｍＨ
９に、また最低値が１０２．２±１．２閤Ｈ１から８９
．７±４．Ｑ ｍｓ Ｈｆに下り、脈拍も正常化した０
生化学および臨床血液特性にもある変化が見られ、赤血
球数は４．６±０．３ ｍｉｎから５．３±０．３ ｍ
Ｉｎ５Ｉｎ毎１に増加し、ヘモグロビンは８２．７±２
．６％から８６．３±３．２％へ増加し、白血球は５．
５２；０±４９９１Ｈ１ｕｎ３から６．０８０±２２．
１ｉｎ闘３に増加した。また、リンパ球含有率も２６．
９±１．２Ｘから３１．０±２．８％に増加し、且つ全
タンパク含有率も７．７３±０．１％から８６．５±０
．２５％へと増加する傾向があった。タンパク分析では
、ガンマ−グロブリンが１９．８７±１．８３％から２
２．５４±２．３１％にわずかに増加し、他の成分は種
々の方向にわずかに変化し、赤白球中のカリウム増加に
よって調べた電解質バランスは６５．７±５．７ｍ当量
／１から８０．２±５．２ ｍ当量／１へと変り、血漿
中のカリウムは３．８２±０．１６ ｍ当量／１から３
゜４５十０．０８ｍ８ｍ当量／１わずかに減少し、赤血
球中のナトリウム含有率は実質的に変化しなかった○処
置期間中のプロトロピン含有率は不変テアツタ力、コレ
ステロールは２９４．０±１６．４％から２４５±１５
．０ｒｎ９％に大巾に低下した。
の改善が見られるとともに、血圧は最高値が１８０．８
±３．９ ｉ＋Ｊ（９から１６１．４±３．８ ｍｍＨ
９に、また最低値が１０２．２±１．２閤Ｈ１から８９
．７±４．Ｑ ｍｓ Ｈｆに下り、脈拍も正常化した０
生化学および臨床血液特性にもある変化が見られ、赤血
球数は４．６±０．３ ｍｉｎから５．３±０．３ ｍ
Ｉｎ５Ｉｎ毎１に増加し、ヘモグロビンは８２．７±２
．６％から８６．３±３．２％へ増加し、白血球は５．
５２；０±４９９１Ｈ１ｕｎ３から６．０８０±２２．
１ｉｎ闘３に増加した。また、リンパ球含有率も２６．
９±１．２Ｘから３１．０±２．８％に増加し、且つ全
タンパク含有率も７．７３±０．１％から８６．５±０
．２５％へと増加する傾向があった。タンパク分析では
、ガンマ−グロブリンが１９．８７±１．８３％から２
２．５４±２．３１％にわずかに増加し、他の成分は種
々の方向にわずかに変化し、赤白球中のカリウム増加に
よって調べた電解質バランスは６５．７±５．７ｍ当量
／１から８０．２±５．２ ｍ当量／１へと変り、血漿
中のカリウムは３．８２±０．１６ ｍ当量／１から３
゜４５十０．０８ｍ８ｍ当量／１わずかに減少し、赤血
球中のナトリウム含有率は実質的に変化しなかった○処
置期間中のプロトロピン含有率は不変テアツタ力、コレ
ステロールは２９４．０±１６．４％から２４５±１５
．０ｒｎ９％に大巾に低下した。
一般に、患者の７７％において良好な治療効果が認めら
れた。
れた。
以上の実験結果から本発明による医薬化合物の特性を以
下のようにまとめることができる＝（１） 毒性が低
い０ノ・ツカネズミに対するＬＤ！ｔｏは体重当り３．
８００ ｍｉＡり、ラットに対しては体重当り３．４５
０がｆである。
下のようにまとめることができる＝（１） 毒性が低
い０ノ・ツカネズミに対するＬＤ！ｔｏは体重当り３．
８００ ｍｉＡり、ラットに対しては体重当り３．４５
０がｆである。
（２）有効投与範囲が広い（５０〜１．５００１ｎ西）
。
。
（３）冠状血液流の全容積速度を太きくし、酸素に対す
る動脈−静脈差が低くなる。
る動脈−静脈差が低くなる。
（４）貧血中心の機能状態を改良でき、貧血区域から流
出する血液中の乳酸塩含有量を低くできる。
出する血液中の乳酸塩含有量を低くできる。
（５）心筋の深い（心臓内膜）層での両横方向血液流を
拡大できる。すなわち、心筋の特に破損した区域への血
液供給量が多くなる。
拡大できる。すなわち、心筋の特に破損した区域への血
液供給量が多くなる。
（６）心臓と血管の同調的緊張が抑制でき、さらに痛み
反応の血管成分が小さくなる。
反応の血管成分が小さくなる。
（７）心臓収縮周期に影響を与えずに積極的にイノトロ
ピック作用を与える。したがって、本発明調合剤は貧血
性心臓病患者と心不全患者の処置に推めることかできる
。
ピック作用を与える。したがって、本発明調合剤は貧血
性心臓病患者と心不全患者の処置に推めることかできる
。
本発明の医薬化合物は各種調合形態（錠剤、注射液、座
薬、等）で使用できる。
薬、等）で使用できる。
各錠剤に活性主成分を０．３２含んだ錠剤にするのが好
ましい。この錠剤を１日３回１〜２錠投与する（各錠剤
には活性主成分が０．３８含まれている）０本発明調合
剤は注射液、好ましくは１，０％容液でも用いることが
できる。この１０％容液を１０分間で４〜１０ｒｎｌの
量腹膜内に注射する。
ましい。この錠剤を１日３回１〜２錠投与する（各錠剤
には活性主成分が０．３８含まれている）０本発明調合
剤は注射液、好ましくは１，０％容液でも用いることが
できる。この１０％容液を１０分間で４〜１０ｒｎｌの
量腹膜内に注射する。
本発明調合剤の投与に対しては禁忌兆候はなかった。副
作用も無い。本発明の調合剤は室温で暗室中に貯蔵しな
ければならない、リス）Ｂ。
作用も無い。本発明の調合剤は室温で暗室中に貯蔵しな
ければならない、リス）Ｂ。
各種形態にされた本発明の医薬化合物は通常の方法で作
ることができる。本発明の医薬化合物の活性主成分を構
成する２、４．６．８−テトラメチル−２，４，６，８
−テトラアゾビシクロ−（３，３，０）−オクタンジオ
ン−３，７は酸性水溶液媒体中でグリオキザールとＮ、
Ｎ’−ジメチル尿素を９０〜９５℃の温度範囲で加熱し
、共沸蒸留で水を除去して所望製品を分離し、この製品
を再結晶させて作られる。
ることができる。本発明の医薬化合物の活性主成分を構
成する２、４．６．８−テトラメチル−２，４，６，８
−テトラアゾビシクロ−（３，３，０）−オクタンジオ
ン−３，７は酸性水溶液媒体中でグリオキザールとＮ、
Ｎ’−ジメチル尿素を９０〜９５℃の温度範囲で加熱し
、共沸蒸留で水を除去して所望製品を分離し、この製品
を再結晶させて作られる。
特許出願人代理人 弁理士 佐 藤 文 男（ほか１名
） 第１頁の続き ０発 明 者 ウラディミール・フエオクテイストヴイ
ツチ・ボゴヤフレンス キイ ソビエト連邦カザン・ウーリツ ツア・チェホワ２１ ０発 明 者 ナタリャ・ヴエニアミノヴナ・力ヴエリ
ナ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ッツア・ヴイ・ウルブリクタ３ クワルチーラ２２ ０発 明 者 ロマン・アロノヴイツチ・カムブルグ ソビエト連邦カザン・ウーリツ ツア・デカブリストフ１９１クワ ルチーラ７７ ０発 明 者 アナトーリイ・ミハイロヴイツチ・カル
ポフ ソビエト連邦カザン・ウーリツ ツア・ガガリナ７７クワルチーラ ０発 明 者 セルゲイ・セルゲーヴイツチ・ノヴイコ
フ ソビエト連邦モスクワ°コテル ニチェスカヤ・ナベレジナヤ １／１５クワルチーラ１８３ ０発 明 者 レーノル・イワノヴイツチ・クメルニツ
キイ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・ミクルホーマクラヤ５１ コルジス１クワルチーラ１３９ ０発 明 者 オレグ・ワシリエヴイツチ・レベデフ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・ストロイチルエイ１７コ ルプスｌクワルチーラ５９ ０発 明 者 リア・ウラデイミロヴナ・エピシナ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・ボロトニコフスカヤ４０ コルジス１クワルチーラ１６ ０発 明 者 リゾイア・ワシリエヴナ・ラブシナ ソビエト連邦モスコフスカヤ・ オブラスト・ポドルスク・ウー リツツア・マシュタコワ１３クワ ルチーラ７５ ０発 明 者 リュドミラ・イワノヴナ・スヴオロワ ソビエト連邦モスクワ・テプリ イ・スタン・ミクロライオン１ エイ・コルジス１８クワルチーラ ７ ０発 明 者 ニコライ・ヴイクトロヴイッチ・ダリン
スキイ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・バンフイロワ４１５クワ ルチーラ１４７ ■出 願 人 インスチチュート・オルガニチェスコイ
・ヒーミイ・イーメニ ・エヌ・デー・ゼリンスコゴ。
） 第１頁の続き ０発 明 者 ウラディミール・フエオクテイストヴイ
ツチ・ボゴヤフレンス キイ ソビエト連邦カザン・ウーリツ ツア・チェホワ２１ ０発 明 者 ナタリャ・ヴエニアミノヴナ・力ヴエリ
ナ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ッツア・ヴイ・ウルブリクタ３ クワルチーラ２２ ０発 明 者 ロマン・アロノヴイツチ・カムブルグ ソビエト連邦カザン・ウーリツ ツア・デカブリストフ１９１クワ ルチーラ７７ ０発 明 者 アナトーリイ・ミハイロヴイツチ・カル
ポフ ソビエト連邦カザン・ウーリツ ツア・ガガリナ７７クワルチーラ ０発 明 者 セルゲイ・セルゲーヴイツチ・ノヴイコ
フ ソビエト連邦モスクワ°コテル ニチェスカヤ・ナベレジナヤ １／１５クワルチーラ１８３ ０発 明 者 レーノル・イワノヴイツチ・クメルニツ
キイ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・ミクルホーマクラヤ５１ コルジス１クワルチーラ１３９ ０発 明 者 オレグ・ワシリエヴイツチ・レベデフ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・ストロイチルエイ１７コ ルプスｌクワルチーラ５９ ０発 明 者 リア・ウラデイミロヴナ・エピシナ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・ボロトニコフスカヤ４０ コルジス１クワルチーラ１６ ０発 明 者 リゾイア・ワシリエヴナ・ラブシナ ソビエト連邦モスコフスカヤ・ オブラスト・ポドルスク・ウー リツツア・マシュタコワ１３クワ ルチーラ７５ ０発 明 者 リュドミラ・イワノヴナ・スヴオロワ ソビエト連邦モスクワ・テプリ イ・スタン・ミクロライオン１ エイ・コルジス１８クワルチーラ ７ ０発 明 者 ニコライ・ヴイクトロヴイッチ・ダリン
スキイ ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・バンフイロワ４１５クワ ルチーラ１４７ ■出 願 人 インスチチュート・オルガニチェスコイ
・ヒーミイ・イーメニ ・エヌ・デー・ゼリンスコゴ。
アカデミイ・ナウク・ニスニス
ニスアール
ソビエト連邦モスクワ・レニン
スキイ・プロスペクト４７
Claims (4)
- （１）一般式： を有する２、４．６．８−テトラメチル−２，４，６，
８テトラアゾビシクロ−（３，３，０）−オクタンジオ
ン−３，７を活性主成分とし、これと製薬用担体とを組
合せて構成した狭心症治療用化合物。 - （２）上記活性主成分を１銑中０．３２含む錠剤形状を
した特許請求の範囲第１項に記載の治療用化合物。 - （３）上記活性主成分を重量で１０％含む注射溶液形状
の特許請求の範囲第１゛項に記載の治療用化合物。 - （４）製薬用担体として再蒸留水を含む注射溶液形状の
特許請求の範囲第１項または第３項に記載の治療用化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4451383A JPS59175430A (ja) | 1983-03-18 | 1983-03-18 | 狭心症治療用化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4451383A JPS59175430A (ja) | 1983-03-18 | 1983-03-18 | 狭心症治療用化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175430A true JPS59175430A (ja) | 1984-10-04 |
| JPS645573B2 JPS645573B2 (ja) | 1989-01-31 |
Family
ID=12693624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4451383A Granted JPS59175430A (ja) | 1983-03-18 | 1983-03-18 | 狭心症治療用化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175430A (ja) |
-
1983
- 1983-03-18 JP JP4451383A patent/JPS59175430A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS645573B2 (ja) | 1989-01-31 |
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