JPS645573B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬に関するものであり、特に新規な
狭心症治療用化合物に関するものである。 対狭心症治療用化合物として周知のものは例え
ばトリニトログリセリンのようなアルコールニト
レートである。トリニトログリセリンは通常冠状
血液流を増加させ、貧血化した心筋の心臓内膜区
域の血液流を選択的に増加させ、鋭い（一次の）
苦痛反応の血管成分を選択的に抑制させて、心臓
の激しい収縮（イノトロピツク作用）を実質的に
無くし、全身の血圧を大巾に低下させることがで
きるが、患者によつては強い頭痛を伴い、他の薬
品とは一緒に用いることができない場合もあるの
で、調剤範囲が狭いといつた欠点がある。 この他、カルダロン：２−ブチル−３−ベンゾ
フラニル−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）
−３，５−ジヨードフエニエル〕ケトン ハイド
ロクロライド（N.V.Kaverina達
「Kardiologiya」1971、11、、96参照）や、ノ
ナクラジン：10−β／１，４−ジアゾビシクロ−
４，３，０）−ノナニル−２−クロロフエノチア
ジン（N.V.Kaverina達の「Kardiologiya」
1975、７、43参照）が公知である。 これら公知の調和剤の医薬効果は本発明のもの
よりはるかに低い。 上記カルダロンは複合効果を有する交感神経抑
制薬であつて、心筋に対しては負のイノトロピツ
ク作用を有している。また、カルダロンは心筋の
貧血した区域の血液供給に対する選択的作用を有
していない。さらに、カルダロンは目の角膜病の
形で副作用を生じる可能性がある。このカルダロ
ンは治療範囲が狭く、その作用期間も短い。 上記ノナクラジンは心筋に対するβ−交感神経
刺激成分を含んでおり、血圧の長時間上昇させる
ので、場合によつては禁忌しなければならない
（じん臓病と肝臓病の場合には投与できない）。 本発明による狭心症治療薬は従来文献に記載さ
れていない新規なものである。すなわち、 本発明の目的は新規な狭心症治療薬を提供する
ことにある。 この目的は対狭心症作用を有する本発明の調合
剤によつて達成でき、この調合剤は活性主成分と
医薬担体とで構成され、活性主成分として以下の
化学構造式を有する２，４，６，８−テトラメチ
ル−２，４，６，８−テトラアゾビシクロ−／
３，３，０／−オクタンジオン−３，７を含んで
いる。 本発明による上記医療化合物は対狭心症作用を
有し、貧血性心臓の処置に有用である。 本発明によるこの調合剤は各種形態で使用する
ことができるが、錠剤または注射液として用いる
のが好ましい。錠剤形にした場合上記医薬化合物
は一錠中0.3ｇを含むのが好ましい。注射液用の
医薬担体としては再蒸留水を用いるのが好まし
い。注射液は重量で10％の上記活性主成分を含ん
でいなければならない。 本発明による上記医薬化合物の活性主成分すな
わち２，４，６，８−テトラメチル−２，４，
６，８−テトラアゾビシクロ−／３，３，０／−
オクタンジオン−３，７は苦味のある白色結晶状
粉末で、弱いアミド臭がし、水に良く溶ける。 本発明の上記医療化合物の対狭心症持性につい
ては動物実験および臨床試験で調べた。 本発明の上記調合薬の急性毒性についてはハツ
カネズミとラツトで調べた。その結果、本発明調
合薬の毒性は低く、ハツカネズミに対するLD₅₀
は体重当り3.800mg／Kgであり、ラツトに対する
それは3450mg／Kgであつた。慢性毒性については
ラツトに対して６ケ月間200mg／Kgと１ケ月間
1.000mg／Kgを腹膜内投与して実験したが、この
調合剤は蓄積されず、造血作用と放尿作用に影響
はでなかつた。経過調査の結果、内臓器管（じん
臓、肝臓、ひ臓、心臓等）に病理学上の変化は認
められなかつた。 また、動脈血圧に対する本調合薬の作用につい
ても調べた。猫（23検体）と犬（16検体）に対す
る実験の結果、50mg／Kgを腹膜内に投与した場合
には全身の血圧に実質的に影響を与えず、本調合
剤投与後最初の５分間だけ不確実な高血圧反応が
生じることがわかつた。250mg／Kgを投与した場
合には、血圧に対して逆の影響が生じ、主として
低血圧特性を示し、投与後の最初の10分間の最大
血圧降下量の平均値は当初レベルの８〜10％であ
る。本調合剤を500mg／Kg投与すると低血圧反応
が生じて20〜30分の間当初レベルの15〜18％強度
で降下する。本発明調合剤はノルアドレナリン
（3μｇ／Kg）の血圧上昇反応特性とイソプロテレ
ノール（2.5μｇ／Kg）の血圧降下反応特性を変え
ることはない。したがつて、本発明調合剤は血管
のアドレナリン反応構造に影響を与えないという
ことができる。 通常の麻酔状態（ウレタン＋クロラール）下で
猫（11検体）について試験して、冠状血液流の速
度をN.V.Kaverinaが提案した（1963年）方法に
従つて冠状腔からの出血液流を用いて測定した。
これと同時に、光学測定法で冠状静脈血液中の酸
素ヘモグロビン含有量が測定され、心筋による酸
素吸収量が動脈−静脈の差の値を基礎として計算
された。 本発明調合剤はたとえ50mg／Kgを腹膜内投与し
ただけでも心臓への血液供給が良くなり、冠状血
液流は平均32±５％増加するということがわかつ
た。有効時間は５〜10分の間の範囲で変化する。
本発明の調合剤の投与量を500mg／Kgまで増加す
ると、効力および有効時間はそれぞれ108±12％
と30〜40分にも増加する。 冠状血液流の増加とともに、冠状静脈血液中の
酸素ヘモグロビン含有量が増加する結果、酸素に
関する動脈−静脈差は本発明調合剤によつて小さ
くなり、心臓で吸収された酸素量の計算値は理論
上増加する（29±2.3％）。しかし、本発明調合剤
の作用で冠状血液流が増加することによつて心筋
による酸素の吸収は抑制される。したがつて本発
明調合剤は心筋組織に対する酸素の供給条件を良
くするものと考えられる。 局部的血液流の再分配における血管フアクター
の関係を見付けるために、心臓、じん臓および四
肢のレジストグラムを記録した。その結果、冠状
血管の抵抗が外部血管の抵抗よりも大巾に低下し
たが、全ての血管のテンシヨンは本発明によつて
一方向に低下されるということがわかつた。さら
に、心臓の活動および血液動力学に対する本発明
調合剤の効果についても研究した。 通常の麻酔状態における猫と犬の実験によつ
て、大動脈アーチの上昇部分の血液の体積流量を
電磁血液流量計と適当な大きさの血管センサーと
を用いた電磁気的方法で記録した。血液流のフエ
ース曲線分析を基礎として、心臓の活動と血液動
力学の主要特性を記録した。その結果、腹膜内に
200〜500mg／Kg本調合剤を投与すると、心悸昇進
はほとんどなく、大動脈中の血液流のみが大巾
（50〜70％）に且つ長時間（30〜40分間）増加す
るということがわかつた。通常の麻酔状態におけ
る猫の大動脈中の血液流のフエース曲線の平均分
析値（８検体）は後記の表に示してある。この表
からわかるように、本発明調合剤は心臓機能を増
加することができる。このことは左心室の収縮時
間が短かくなるにつれて血液の衝撃流が増加する
ということ、左心室の収縮と心臓活動の強化とに
よつて血液に与えられる最大（ピーク）大動脈血
液流と最大加速度とが増加するということによつ
て明らかである。 さらに、本発明の医薬化合物の効果を血液循環
中央制御過程で研究した。 麻酔（ウレタン＋クロラール）をし且つ不動化
（臭化スクシニルコリン）した猫（14検体）での
実験で、心臓とじん臓の交感神経に対する生物電
気的強壮および反射作用について各種投与量で本
発明調合剤の作用を調べた。脛骨神経の求心Ａ−
およびＣ−繊維へ電流印荷によつて筋肉−交感神
経反射を起した。 その結果、低投与量（50mg／Kg）では交感神経
に対する強壮作用および反射作用の特性と強度に
大きな変化は起きなかつた。多くの実験で、自発
的活動が少し大きくなり且つ反射反応が容易にな
つてＡ−反応と、特にＣ−反応の大きさと時間が
増加するのが観察できた。脛骨神経のけいれん性
刺激によつて起される血圧昇圧反応の値と特性は
変化しなかつた。 高投与（250〜500mg／Kg）すると、本発明調合
剤によつて反射反応抑制成分が増大する。このこ
とは自発活動の後解放抑制時間が長くなることに
よつて確かである。さらに、反射解放のＣ−反応
も抑制される。強壮作用もあるがその作用は小さ
い。 以上の事実は本発明の調合剤が狭心作用の機構
と重大な関係にある血液循環中央制御過程に関与
できるということを示している。 貧血中心の機能状態に関する本発明調合剤の効
果は通常麻酔状態にある犬に対する実験で調べ
た。本発明調合剤のこの効果は急性狭心症モデル
（Ｓ−ekereshのモデル）について調べた。貧血
点の機態状態は貧血区域およびその周辺区域の心
臓外膜

【表】 の心電図を分析して確認した。狭心症は冠状動脈
（左側下降動脈）の一部を閉塞して起し、心臓の
心耳を電気的に刺激して心臓収縮リズムを高くし
た（250拍／分）。この状態で急性心筋貧血の典型
的心電図に変動した。本発明調合剤の200mg／Kg
を投与すると、貧血区域における心臓外膜心電図
の貧血変動がそれ以上大きくなるのが抑制され
た。さらに、貧血区域からの逆行血液流に対する
本発明調合剤の作用に関する実験の結果、本発明
調合剤は貧血化した心筋の心臓内膜層における両
横方向への血液流が増大するため貧血区域への血
液流を大巾に増加させることができるということ
が示された。 急性心筋貧血症の上記実験モデルからわかるよ
うに、本発明の医薬化合物は（医薬効果の総和の
点で）心筋の貧血区域の機能状態と貧血区域の選
択的血液供給効率とを向上させる点に特徴のある
前記公知のノナアクラジン調合剤よりも活性が大
きい。 本発明による調合剤は（実施した上記実験結果
から明らなように心臓−血管作用の全体の点で）
特に狭心症特性に優れた調合剤として特徴付ける
ことができる。本発明調合剤は貧血区域から流出
する血液中の乳酸塩含有量を低くすることによつ
て貧血中心の機能状態を良くすることができる。
この調合剤は心筋の収縮能力を増加させ、血圧を
実質的に上げることなく、痛み反応の血管成分を
抑制する。 本発明の調合剤は臨床実験によつても試験され
た。 貧血性心臓病の患者84名（年令29〜77才、男46
名、女38名）について臨床実験した。 これら貧血性心臓病患者を３段階すなわち、１
段階−18名、２段階−40名、３段階−４名に分類
した（L.I.Fogelson、1972による分類法）。46名
の患者には第２段階の高血圧症が付随していた。 患者の病気遠因は６ケ月から22年の古さの差が
あつた。本発明調合剤を経口投与で0.6〜0.9ｇづ
つ１日３〜４回投与した。１日の投与量は1.8〜
3.6ｇであつた。処理期間は７〜60日であつた。
５〜７日毎に処置の効果を調べた。したがつて、
全処置期間は６ケ月に達した。処置の効果は病気
の動力学、臨床チヤート、脈拍と血圧の客観点デ
ータ、心電図および生化学特性によつて評価し
た。 貧血病患者の場合は、狭心症の頻度と強度が減
り、心電図は正常リズムを示し、代謝作用が増加
した。 高血圧が付随していた患者の場合には２〜５日
目に状態の改善が見られるとともに、血圧は最高
値が180.8±3.9mmHgから161.4±3.8mmHgに、また
最低値が102.2±1.2mmHgから89.7±4.0mmHgに下
り、脈拍も正常化した。 生化学および臨床血液特性にもある変化が見ら
れ、赤血球数は4.6±0.3ｍ1nから5.3±0.3ｍ1n、
inmm³に増加し、ヘモグロビンは82.7±2.6％から
86.3±3.2％へ増加し、白血球は5.520±499inmm³
から6.080±221inmm³に増加した。また、リンパ
球含有率も26.9±1.2％から31.0±2.8％に増加し、
且つ全タンパク含有率も7.73±0.1％から86.5±
0.25％へと増加する傾向があつた。タンパク分析
では、ガンマーグロブリンが19.87±1.83％から
22.54±2.31％にわずかに増加し、他の成分は
種々の方向にわずかに変化し、赤白球中のカリウ
ム増加によつて調べた電解質バランスは65.7±
5.7ｍ当量／１から80.2±5.2ｍ当量／１へと変り、
血奨中のカリウムは3.82±0.16ｍ当量／１から
3.45±0.08ｍ当量／１へとわずかに減少し、赤血
球中のナトリウム含有率は実質的に変化しなかつ
た。処置期間中のプロトロビン含有率は不変であ
つたが、コレステロールは294.0±16.4％から245
±15.0mg％に大巾に低下した。 一般に、患者の77％において良好な治療効果が
認められた。 以上の実験結果から本発明による医薬化合物の
特性を以下のようにまとめることができる： (1) 毒性が低い。ハツカネズミに対するLD₅₀は
体重当り3.800mg／Kg、ラツトに対しては体重
当り3.450mg／Kgである。 (2) 有効投与範囲が広い（50〜1.500mg／Kg）。 (3) 冠状血液流の全容積速度を大きくし、酸素に
対する動脈−静脈差が低くなる。 (4) 貧血中心の機能状態を改良でき、貧血区域か
ら流出する血液中の乳酸塩含有量を低くでき
る。 (5) 心筋の深い（心臓内膜）層での両横方向血液
流を拡大できる。すなわち、心筋の特に破損し
た区域への血液供給量が多くなる。 (6) 心臓と血管の同調的緊張が抑制でき、さらに
痛み反応の血管成分が小さくなる。 (7) 心臓収縮周期に影響を与えずに積極的にイノ
トロピツク作用を与える。したがつて、本発明
調合剤は貧血性心臓病患者と心不全患者の処置
に推めることができる。 本発明の医薬化合物は各種調合形態（錠剤、注
射液、座薬、等）で使用できる。 各錠剤に活性主成分を0.3ｇ含んだ錠剤にする
のが好ましい。この錠剤を１日３回１〜２錠投与
する（各錠剤には活性主成分が0.38含まれてい
る）。本発明調合剤は注射液、好ましくは10％容
液でも用いることができる。この10％容液を10分
間で４〜10mlの量腹膜内に注射する。 本発明調合剤の投与に対しては禁忌兆候はなか
つた。副作用も無い。本発明の調合剤は室温で暗
室中に貯蔵しなければならない、リストＢ。 各種形態にされた本発明の医薬化合物は通常の
方法で作ることができる。本発明の医薬化合物の
活性主成分を構成する２，４，６，８−テトラメ
チル−２，４，６，８−テトラアゾビシクロ−
（３，３，０）−オクタンジオン−３，７は酸性水
溶液媒体中でグリオキザールとＮ，N′−ジメチ
ル尿素を90〜95℃の温度範囲で加熱し、共沸蒸留
で水を除去して所望製品を分離し、この製品を再
結晶させて作られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： を有する２，４，６，８−テトラメチル−２，
   ４，６，８テトラアゾビシクロ−（３，３，０）−
   オクタンジオン−３，７を活性主成分とし、これ
   と製薬用担体とを組合せて構成した狭心症治療用
   化合物。 ２ 上記活性主成分を１錠中0.3ｇ含む錠剤形状
   をした特許請求の範囲第１項に記載の治療用化合
   物。 ３ 上記活性主成分を重量で10％含む注射溶液形
   状の特許請求の範囲第１項に記載の治療用化合
   物。 ４ 製薬用担体として再蒸留水を含む注射溶液形
   状の特許請求の範囲第１項または第３項に記載の
   治療用化合物。