ES2213621T3 - Uso de carbinoles 2-imidazol-sustituidos para la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia de enfermedades provocadas por estados isquemicos. - Google Patents
Uso de carbinoles 2-imidazol-sustituidos para la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia de enfermedades provocadas por estados isquemicos.Info
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Abstract
Uso de un compuesto I, en donde significan: R1 alquilo C1-C8 lineal o ramificado o fenil-(CH2)m-; m cero, 1 ó 2; en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH3 o CH3O; R2 y R3 alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o fenilo, en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH3 o CH3O; o R2 y R3 pueden formar juntos un anillo (C5-C6), que no está sustituido o al que están condensados anillos de fenilo y de sus sales farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia de enfermedades provocadas por estados isquémicos.
Description
Uso de carbinoles
2-imidazol-sustituidos para la
producción de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia de
enfermedades provocadas por estados isquémicos.
Recientemente se han publicado solicitudes de
patente que reivindican compuestos de la fórmula I:
En el documento DE-OS 23 05 212
se describen compuestos de constitución análoga con actividad
analgésica, anoréxica, antiflogística y antipirética. En el
documento DE-OS 2164919 se reivindica el efecto
anticolesterémico de estos compuestos. En el documento WO 97 49 704
se describen representantes de esta clase de compuestos, indicados
en enfermedades cancerosas en las que intervienen en el metabolismo
del ácido de la vitamina A. En el documento JP 63270665 se describe
su actividad antiulcerosa.
En ninguna de estas publicaciones se encuentra
una indicación sobre el efecto de estos compuestos en estados
isquémicos.
La invención se refiere a la utilización de
carbinoles 2-imidazol-sustituidos I
y de sus sales farmacéuticamente tolerables, en la que
significan:
R1 alquilo C_{1}-C_{8} lineal
o ramificado o fenil-(CH_{2})_{m}-;
m cero, 1 ó 2;
en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o
porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH_{3} o
CH_{3}O,
R2 y R3
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, o fenilo,
en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o
porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH_{3} o
CH_{3}O;
o
R2 y R3
pueden formar juntos un anillo
(C_{5}-C_{6}),
que no está sustituido o al que están condensados
anillos de fenilo para la producción de un medicamento para la
terapia o la profilaxia de estados isquémicos.
Preferentemente, se utilizan compuestos I, en los
que significan:
R1 alquilo C_{4}-C_{6}lineal
o ramificado, fenilo o bencilo,
en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o
porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH_{3} o
CH_{3}O;
R2 y R3
alquilo C_{1}-C_{6}lineal o
ramificado, o fenilo,
en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o
porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH_{3} o
CH_{3}O;
o
R2 y R3
forman un fluoreno junto con el átomo de C al que
están unidos.
Si uno de los tres sustituyentes R1, R2 o R3
contiene un centro de asimetría, entonces pertenecen a la invención
los compuestos tanto de configuración S como también R. Los
compuestos utilizados según la invención pueden estar presentes en
forma de isómeros ópticos, de diastereoisómeros, de racematos o
como mezclas de los mismos.
Sorprendentemente, estos compuestos ya conocidos
se distinguen por la inhibición del intercambio Na^{+}/H^{+}.
Por ello son idóneos, a consecuencia de sus propiedades
farmacológicas, como medicamentos antiarrítmicos con componente
cardioprotector, para la profilaxia del infarto y el tratamiento
del infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho,
inhibiendo o reduciendo también fuertemente, de forma preventiva,
los procesos patofisiológicos que acompañan a la aparición de daños
inducidos por isquemia, en particular en el desencadenamiento de
arritmias cardíacas inducidas por isquemia. Debido a sus efectos
protectores contra situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas,
los compuestos de la fórmula I se pueden emplear, a consecuencia de
la inhibición del mecanismo de intercambio celular de
Na^{+}/H^{+}, como medicamentos para el tratamiento de todas las
lesiones agudas o crónicas provocadas por isquemia o de
enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por ella.
Esto se refiere a su utilización como medicamento en intervenciones
quirúrgicas, p.ej. en el caso de trasplantes de órganos, pudiendo
los compuestos emplearse tanto para la protección de los órganos en
el donante antes y durante la extracción, para la protección de los
órganos extraídos, por ejemplo durante el tratamiento con o el
almacenamiento en líquidos de baño fisiológicos, así como también
en la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son
también valiosos medicamentos protectores en la realización de
intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el
corazón y también en vasos periféricos. De acuerdo con su efecto
protector contra daños inducidos por la isquemia, los compuestos
empleados según la invención son también apropiados como
medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso,
en particular del sistema nervioso central, resultando apropiados,
p. ej., en el tratamiento de los ataques de apoplejía o los edemas
cerebrales. Aparte de esto, los compuestos de la fórmula I son
apropiados también para el tratamiento de formas de choque como, por
ejemplo, el choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y el choque
bacteriano.
Los compuestos empleados según la invención son
inhibidores potentes del antiportador celular
sodio-protones (intercambiador Na^{+}/H^{+}),
que en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis,
diabetes, etc.) aumenta, incluso en aquellas células fácilmente
asequibles para la medición, tales como, por ejemplo, en
eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Por este motivo, los
compuestos según la invención son apropiados como herramientas
científicas excelentes y sencillas, por ejemplo en su utilización
como agentes de diagnóstico en la determinación y diferenciación de
determinadas formas de la hipertonía, pero también de la
aterosclerosis, la diabetes, etc. Aparte de esto, los compuestos de
la fórmula I son apropiados para la terapia preventiva para evitar
la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo en la
hipertonía esencial.
Los medicamentos que contienen un compuesto I se
pueden aplicar por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por
inhalación, dependiendo la forma de aplicación preferente del
respectivo cuadro de síntomas de la enfermedad. Para este fin los
compuestos I se pueden emplear solos o en combinación con
sustancias coadyuvantes galénicas, a saber tanto en la medicina
veterinaria como también en la humana.
Al especialista le es familiar, debido a sus
conocimientos especializados, cuales son las sustancias
coadyuvantes apropiadas en la formulación del medicamento deseado.
Junto a disolventes, gelificantes, bases de supositorios,
sustancias coadyuvantes de tabletas, y otros soportes de principios
activos, se pueden emplear, por ejemplo, antioxidantes, agentes
dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor,
conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de aplicación por vía oral se
mezclan los compuestos activos I con los aditivos apropiados a este
fin, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes
diluyentes inertes, y se llevan, mediante los métodos usuales, a
formas apropiadas de administración tales como tabletas, grageas,
cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas.
Como vehículos inertes se pueden emplear, p.ej., goma arábiga,
magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa,
glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal caso, el
preparado puede producirse tanto en la forma de granulado seco,
como en la de granulado húmedo. Como materiales de vehículo o
disolventes oleosos se pueden considerar, por ejemplo, aceites
vegetales o animales tales como el aceite de girasol o el aceite de
hígado de bacalao.
Para la aplicación por vía subcutánea o
intravenosa, los compuestos activos I se llevan a la forma de
solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con las sustancias
usuales para ello tales como solubilizantes, emulsionantes u otras
sustancias coadyuvantes. Como disolventes cabe considerar, p.ej.:
agua, solución fisiológica de cloruro sódico o alcoholes, p.ej.
etanol, propanol, glicerina, además de soluciones azucaradas tales
como soluciones de glucosa o manitol, o también una mezcla de los
distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles o pulverizaciones son
apropiadas, p.ej., soluciones, suspensiones o emulsiones del
principio activo de la fórmula I empleado según la invención, en un
disolvente farmacéuticamente inocuo tal como, en particular, etanol
o agua, o una mezcla de tales disolventes.
La formulación puede, según las necesidades,
contener adicionalmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas
tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, así como
un gas propelente. Normalmente, un preparado de este tipo contiene
el principio activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a
10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación del principio activo de fórmula I
a administrar y la frecuencia de administración dependen de la
potencia y el tiempo de actuación de los compuestos empleados;
además, también dependen del tipo y virulencia de la enfermedad a
tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad
individual de respuesta del mamífero a tratar.
En promedio, la dosis diaria de un compuesto de
fórmula I en un paciente de un peso aproximado de 75 kg es de al
menos 0,001 mg/kg, preferentemente 0,01 mg/kg, hasta un máximo de
10 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg de peso corporal. En brotes
agudos de la enfermedad, por ejemplo justo después de haber sufrido
un infarto de corazón, pueden requerirse dosis aún más altas y ante
todo más frecuentes, p.ej., hasta 4 dosis individuales por día. En
particular, en la aplicación i.v., por ejemplo para un paciente de
infarto en la unidad de cuidados intensivos, se pueden requerir
hasta 200 mg por día.
| TA | Temperatura ambiente |
| AE | Acetato de etilo (EtOAc) |
| Pf | Punto de fusión |
| THF | Tetrahidrofurano |
| eq. | Equivalente |
Se añaden 1,2 eq. de
n-butil-litio a
N-bencil-imidazol en THF a -70ºC. Se
deja calentar, a lo largo de una hora, a -20ºC y se vuelve a enfriar
a -70ºC. Después de añadir 1 eq. de fluorenona en THF se deja
calentar, a lo largo de 5 h, a TA. El tratamiento acuoso, la
extracción con AE, seguido del posterior secado de las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio y evaporación de los
disolventes, proporciona un residuo sólido amarillento. Al frotar
en dietiléter se obtiene un sólido que se filtra con succión.
Se procede como se describe en 1), a excepción de
que se emplean N-n-butilimidazol y
4-fluorofenil-fenil-cetona.
Conejos blancos neozelandeses (Ivanovas)
recibieron una dieta estándar con un 2% de colesterol durante seis
semanas, para activar el intercambio Na^{+}/H^{+} y así poder
determinar el influjo de Na^{+} en los eritrocitos, vía
intercambio Na^{+}/H^{+} por fotometría de llama. La sangre se
extrajo de las arterias de la oreja y se hizo incoagulable mediante
25 UI de heparina potásica. Una parte de cada muestra se utilizó
para la doble determinación del hematocrito por centrifugación.
Partes alícuotas de 100 \mul cada una sirvieron para la medida de
la cantidad de Na^{+} inicial en los eritrocitos.
Para determinar el influjo de sodio sensible a
amilorida, se incubaron 100 \mul de cada muestra de sangre en
respectivamente 5 ml de un medio hiperosmolar de
sal-sacarosa (mmol/l: 140 de NaCl, 3 de KCl, 150 de
sacarosa, 0,1 de uabaína, 20 de
tris-hidroximetil-aminometano) a pH
7,4 y 37ºC. Después se lavaron los eritrocitos tres veces con una
solución de MgCl_{2}-uabaína glacial (mmol/l: 112
de MgCl_{2}, 0,1 de uabaína) y se hemolizaron en 2,0 ml de agua
destilada. El contenido en sodio intracelular se determinó por
fotometría de llama.
El influjo neto de Na^{+} se calculó por
diferencia de los valores iniciales de sodio y el contenido en
sodio de los eritrocitos después de la incubación. El influjo de
sodio que puede ser inhibido por amilorida se obtuvo por diferencia
del contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación
con y sin amilorida 3\times10^{-4} mol/l. Se procedió también de
esta manera con los compuestos según la invención.
| Ejemplo | CI_{50}(\mumol/l) |
| 1: | 9,3 |
| 2: | <50 |
Claims (9)
1. Uso de un compuesto I,
en donde
significan:
R1 alquilo C_{1}-C_{8} lineal
o ramificado o fenil-(CH_{2})_{m}-;
m cero, 1 ó 2;
en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o
porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH_{3} o
CH_{3}O;
R2 y R3
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, o fenilo,
en donde el núcleo de fenilo no está sustituido o
porta de uno a tres sustituyentes de los grupos F, Cl, CH_{3} o
CH_{3}O;
o
R2 y R3
pueden formar juntos un anillo
(C_{5}-C_{6}),
que no está sustituido o al que están condensados
anillos de fenilo y de sus sales farmacéuticamente tolerables para
la producción de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia
de enfermedades provocadas por estados isquémicos.
2. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxia del infarto de corazón.
3. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxia de la angina de pecho.
4. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxia de estados isquémicos del corazón.
5. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxia de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y
central, y del ataque de apoplejía.
6. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxia de estados isquémicos de órganos periféricos y
extremidades.
7. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de
estados de choque.
8. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para su utilización en
operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
9. Uso de un compuesto I según la reivindicación
1, para la producción de un medicamento para la conservación y el
almacenamiento de trasplantes para medidas quirúrgicas.
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