DE60033416T2 - Verwendung von hypoestoxiden als antiparasitäre mittel - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Diterpenverbindungen, insbesondere Hypoestoxiden, Derivaten und Agonisten davon, für antiparasitäre Therapie und Prophylaxe, wobei es unerwartete und vorteilhafte Ergebnisse gegeben hat, die gegen unter anderem kernhaltige infektiöse Agentien bemerkt wurden.
- Fast ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Gebieten mit dem Risiko von Malaria und entsprechend Schätzungen durch die World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation) (WHO) sterben eine bis zwei Millionen Kinder in Afrika südlich der Sahara jedes Jahr an der Krankheit (WHO, Wkly Epidemiol Rec. 1997; 72: 269-76). Diesem seit langem bestehenden Problem ist sich durch herkömmliche Offenbarungen nicht zugewendet worden und es bleibt, zusätzlich zu der anspruchsvollen vorliegenden klinischen Untersuchung, ein dringliches Problem in den meisten der Entwicklungsländer der Welt.
- Malaria wird durch die Protozoenparasiten Plasmodium falciparum, P. vivax, P. orale und P. malariae bei Menschen und durch P. berghei, P. chabaudi, P. yoelii, P. vinckei bei Nagetieren; P. knowlesi, P. cynomolgi bei Primaten und P. Iophurae bei Vogelartigen verursacht. Malaria ist die am meisten tödliche Protozoeninfektion bei Menschen. Hunderte von Millionen von Fällen von Malaria kommen jedes Jahr vor und Infektionen mit P. falciparum, dem virulentesten menschlichen Malariaparasiten, führen jedes Jahr zu Millionen von Toten (Walsh, J.A., Annals of the New York Acad. Sciences 1989; 569: 1-16). Trotz umfangreicher Anstrengungen bei der Bekämpfung ist das Auftreten von Malaria in den meisten endemischen Gebieten der Welt nicht dabei abzunehmen und in einigen Gebieten ist es deutlich dabei zuzunehmen (Oaks et al., Hrsg., 1991: Washington, D.C.: National Academy Press). Ein Hauptgrund für das Fortbestehen des schweren Malariaproblems ist die zunehmende Resistenz von Parasiten gegenüber verfügbaren chemotherapeutischen Mitteln. Resistenz gegenüber Chlorochin, dem am weitreichendsten verwendeten Antimalariamittel in den letzten 50 Jahren, ist jetzt sehr häufig, und andere verfügbare Antimalariamittel sind durch Resistenz, hohe Kosten und Toxizität begrenzt (Olliaro et al.; JMA 1996, 275:230-233).
- Andere Antimalariamittel wie beispielsweise Atabrindihydrochlorid (Chinacrinhydrochlorid) erzeugen eine Anzahl nicht wünschenswerter Nebenwirkungen, wie beispielsweise Gelbsucht und Magen-Darm-Störungen (Bogitsh, B.J., und Chen, T.C., Hrsg., Human Parasitology (Menschliche Parasitologie), 2. Auflage, 1998: Academic Press, San Diego, London, Boston, New York usw.). So muß die Entwicklung von Antimalariamitteln ein kontinuierlicher Prozeß sein und erfordert dringend sowohl theoretische als auch klinische Aufmerksamkeit.
- Um eine Lösung für diesen seit langem bestehenden Bedarf bereitzustellen, hat eine unerwartete Verwendung der vorliegenden Verbindungen die Lehre der vorliegenden Erfindung hervorgerufen, welche die Nachteile des Standes der Technik überwindet.
- Die Erfindung der Antragsteller besteht in ihrer Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von Hypoestoxidanalogen unerwartete prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit als wachstumshemmende Mittel gegen schädliche Organismen, einschließlich, unter anderen mit ähnlichem Status, des bekannten Protozoenparasiten der Gattung Plasmodium, als kernhaltige infektiöse Agentien besitzt.
- Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (siehe nachstehend) zum Hemmen und/oder Verzögern des Wachstums dieser Parasiten bei Patienten. Die Verbindung kann an einen Patienten verabreicht werden, der antiparasitärer Therapie oder Prophylaxe bedarf.
- Die Verbindungen können zur Behandlung eines Patienten verwendet werden, um die pathologischen Auswirkungen des Wachstums von Parasiten zahlreicher anderer Mitglieder der Protozoenfamilie und verwandter Mikroorganismen (z.B. Plasmodia, Trypanosoma, Theileria, Babesia und Coccidia) zu lindern.
- Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Patienten mit einer Krankheit, verursacht durch Infektion mit einem Protozoenparasiten, bereitgestellt, wobei die Verbindung ist:wobei R ist:
- a) H,
- b) P(O)(OH)2,
- c) P(O)(OH)(OM), wobei M ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz ist,
- d) P(O)OM2, wobei M jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen, ausgewählt ist,
- e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, 0 bis 6 Doppelbindungen, (CH2)n-Morpholin, wo n = 1-4, Morpholinomethylphenyl, ortho-Aminophenyl, ortho-Hydroxyphenyl, (CH2)nCOOR2, wo n = 1-4; wobei R2 H, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, NH4 +, N+(R3)4 ist, wobei R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt ist,
- f) COR1, wobei R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nCH3 wobei n = 0-6, (CH2)nCOOR2, wobei n = 1-4 und R2 wie zuvor definiert ist, und (CH2)nN+(R3)3 wobei n = 1-4, ausgewählt ist, wobei die wirksame Menge ausreichend ist, um mindestens ein Symptom der Krankheit zu bessern.
- In ähnlicher Weise wird gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zum Schützen eines Patienten, der in Gefahr ist, sich eine Krankheit, verursacht durch Infektion mit einem Protozoenparasiten, zuzuziehen, bereitgestellt, wobei die Verbindung ist:wobei R ist:
- a) H,
- b) P(O)(OH)2,
- c) P(O)(OH)(OM), wobei M ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz ist,
- d) P(O)OM2, wobei M jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen, ausgewählt ist,
- e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, 0 bis 6 Doppelbindungen, (CH2)n-Morpholin, wo n = 1-4, Morpholinomethylphenyl, ortho-Aminophenyl, ortho-Hydroxyphenyl, (CH2)nCOOR2, wo n = 1-4;
- f) wobei R2 H, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, NH4 +, N+(R3)4 ist, wobei R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt ist,
- g) COR1, wobei R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nCH3, wobei n = 0-6, (CH2)nCOOR2, wobei n = 1-4 und R2 wie zuvor definiert ist, und (CH2)nN+(R3)3, wobei n = 1-4, ausgewählt ist, wobei die wirksame Menge ausreichend ist, um die Manifestation von mindestens einem Symptom der Krankheit zu bessern.
- Die US-Patenturkunde 5801193 und gleichzeitig anhängige Anmeldungen, US-Seriennummern 09/006946; 09/007308; 09/298653; und PCT WO 98/46222 offenbaren bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung. Insbesondere offenbaren diese Dokumente JO-4 und JO-4A, welche nachstehend in Bezug genommen werden. Zum Beispiel offenbaren
US 5801193 und WO 98/46222 JO-4, welches der Formel I entspricht, und JO-4A, welches der Verbindung der Formel I entspricht, wobei R = H. - Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden offensichtlich, wenn sie in Verbindung mit den begleitenden Figuren gelesen werden.
-
1 zeigt die prophylaktische Wirkung von JO-4 auf das Niveau der Parasitämie von Plasmodium-berghei-Malariaparasiten im Blut von mit den murinen Parasiten infizierten Mäusen. C57BL/6-Inzuchtstämme von Mäusen wurden intraperitoneal (i.p.) für 3 Tage mit 1,0 mg/kg JO-4A vorbehandelt. Am 4. Tag wurden die Mäuse mit lebenden Parasiten infiziert. Blutproben wurden von den Mäusen an den Tagen 2, 3, 4, und 5 nach der Infektion erhalten, um das Niveau der Blutparasitämie zu bestimmen. Die Ergebnisse demonstrieren, daß Vorbehandlung von Mäusen mit JO-4A vor der Infektion mit Malariaparasiten das Niveau der Parasitämie im Blut in den ersten vier Tagen der Infektion dramatisch verringerte. -
2 zeigt die vereinigten prophylaktischen und therapeutischen Auswirkungen von JO-4A auf das Überleben von Mäusen, infiziert mit P.-berghei-Parasiten, 8 Tage nach der Infektion. Mäuse in den verschiedenen Gruppen (10 Mäuse pro Gruppe) wurden oral (p.o.) täglich für 5 Tage mit variierenden Dosen von JO-4A in Wasser (31,25 μg/kg, 62,5 μg/kg, 125,0 μg/kg und 250,0 μg/kg) vorbehandelt. Der Kontrollgruppe wurde nur Wasser gegeben. Am 5. Tag der JO-4A-Vorbehandlung wurden alle Mäuse mit P.-berghei-Parasiten i.p. infiziert. Tägliche Behandlung mit JO-4A wurde für 3 Tage nach der Infektion fortgesetzt. Die in2 dargestellten Ergebnisse wurden 8 Tage nach der Infektion mit P.-berghei-Parasiten erhalten. Während alle Mäuse in der Kontrollgruppe, welche kein JO-4A erhielten, bis zum Tag 8 nach der Infektion mit P.-berghei-Parasiten starben, starb keine der Mäuse, behandelt mit 125,0 μg/kg JO-4A, bis zu diesem Tag. -
3 ist eine Erweiterung der Ergebnisse in2 .3 zeigt den tatsächlichen Tag des Todes individueller Mäuse in jeder Gruppe über einen 24-Stunden-Zeitraum. Die Gruppe von Mäusen, denen 125,0 μg/kg JO-4A verabreicht wurde, überlebte am längsten (etwa 3 Mal länger als die Kontrollgruppe). - Die Erfinder haben sich die Verbindungen JO-4 und JO-4A gegen kernhaltige infektiöse Agentien, umfassend Parasiten, Bakterien und dergleichen Mikroorganismen, ausgedacht. sie isoliert und angewendet. Pilze und Insekten werden durch die vorliegenden Lehren gleichfalls als Ziel genommen.
- 1. ALLGEMEINE BESCHREIBUNG UND DEFINITIONEN
- Die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung wendet, wenn nicht anderweitig angezeigt, herkömmliche Techniken bei der Handhabung der Labortiere, Mikrobiologie, Parasitologie, organische und medizinische chemische Synthese innerhalb der Fertigkeiten des Fachgebiets an. Derartige Techniken sind vollständig in der Literatur erklärt. Siehe Miller, L.H., et al., Hrsg.; Immunity to Blood Parasites of Animals und Man (Immunität gegenüber Blutparasiten von Tieren und Menschen), Plenum Press, New York und London, 1977; Baker, J.R., Muller, R., und Rollinson, D., Hrsg., Advances in Parasitology (Fortschritte in der Parasitologie) Bd. 43, Academic Press, 1999; Bogitsh, B.J., und Chen, T.C., Hrsg., Human Parasitology (Menschliche Parasitologie), 2. Auflage, Academic Press, 1998; Murray, P.R., et al., Hrsg.; Medical Microbiology (Medizinische Mikrobiologie), Dritte Auflage, Mosby, St. Louis, MO, 1998; Ojo-Amaize, E.A., et al., Plasmodium berghei Sporozoites are Mitogenic for Murine T cells, induce Interferon und Activate Natural killer Cells (Plasmodium-berghei-Sporozoiten sind mitogen für murine T-Blutkörperchen, induzieren Interferon und aktivieren natürliche Killerzellen), J. Immunol. 1984, 133:1005-1009; Ojo- Amaize, E.A., et al., Positive Correlation between degree of parasitemia, interferon titers, and natural killer cell activity in Plasmodium-Falciparum-infected Children (Positive Korrelation zwischen dem Grad der Parasitämie, Interferontitern und natürlicher Killerzellenaktivität bei Plasmodium-Falciparum-infizierten Kindern), J. Immunol. 1981, 127:2296-2300; Silverman, R.B; The organic chemistry of Drug Design and Drug Action (Die organische Chemie von Arzneimitteldesign und Arzneimittelwirkung), Academic Press, Inc., NY (1992); Smith, M.B.; Organic Synthesis, McGraw Hill, Inc., NY (1994); Okogun, J. I., et al., Z. Naturforsch., 37c:558-561, 1982; Adesomoju, A. A., et al., Phytochemistry 22:2535-236, 1983. In ähnlicher Weise werden Fachleute diejenigen herkömmlichen Techniken verstehen, die verwendet werden, um die vorliegenden Lehren prakrtisch auszuführen.
- Die folgende Terminologie wird in Übereinstimmung mit den nachstehend angegebenen Definitionen beim Beschreiben der vorliegenden Erfindung verwendet.
- Der Begriff „Hemmen das Wachstum von" wird im Hinblick auf Protozoenparasiten verwendet, die pathologisch für Menschen oder andere Lebewesen sind. Zum Beispiel bedeutet im Hinblick auf Protozoenmalariaparasiten „Hemmen das Wachstum von" Hemmung von Parasitämie, wie sie durch eine verminderte Anzahl von parasitierten roten Blutkörperchen im Blut bestimmt wird, was zum Lindern der „pathologischen Auswirkungen" der Malariainfektion und Erhöhen der Lebenszeit des infizierten Patienten führt.
- Der Begriff „pathologische Auswirkungen", wie er hier verwendet wird, wird durch ein Verstehen des Lebenszyklus des Protozoenparasiten und seiner Auswirkungen in einem Wirt veranschaulicht. Es ist selbstverständlich, daß Protozoen, einschließlich derjenigen der Gattung Plasmodium, Trypanosoma, Theileria, Babesia, Coccidia, Amoebae und dergleichen, Ziliaten (einschließlich Mikrosporidien), Trichomonaden und verwandte Formen, nicht-Trichomonaden-Flagellaten, Haemoflagellaten (wie beispielsweise Leishmania, Trypanosoma), und andere Apicomplexane wie beispielsweise Bahesia, Toxoplasma, Pneumocystis, Cryptosporidium, Cyclospora und Isospora hier beschrieben sind. (Bogitsh, B.J. und Cheng, T.C., Hrsg., Human Parasitology (Menschliche Parasitologie), 2. Auflage, 1998: Academic Press, San Diego, London, Boston, New York usw.).
- Der plasmodiale Protozoenparasit verursacht Malaria, eine der am meisten schwächenden Krankheiten, die Menschen und Tiere befällt. Plasmodien sind kernhaltige Coccidien- oder Sporozoenparasiten von Blutkörperchen und wie bei anderen Coccidia gesehen erfordern sie zwei Wirte: die Stechmücke für die geschlechtlichen Fortpflanzungsphasen und Menschen und andere Lebewesen für die ungeschlechtlichen Fortpflanzungsphasen. Menschliche Infektion wird durch den Biß einer Anopheles-Stechmücke initiiert, welche über ihren Speichel infektiöse Plasmodia-Sporozoiten in das Kreislaufsystem einführt. Die Sporozoiten werden zu den Parenchymzellen der Leber getragen, wo ungeschlechtliche Fortpflanzung (Schizogonie) erfolgt. Diese Phase des Wachstums wird als exoerythrozytärer Zyklus bezeichnet und dauert abhängig von den plasmodialen Spezies 8-25 Tage. Die Hepatozyten reißen schließlich, wobei sie die Plasmodia (in dieser Phase als Merozoiten bezeichnet) freisetzen, welche sich dann wieder an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Erythrozyten binden und in die Zellen eintreten, wobei so der erythrozytäre Zyklus initiiert wird. Ungeschlechtliche Replikation schreitet durch eine Reihe von Phasen (Ring, Trophozoit, Schizont) fort, die in dem Reißen des Erythrozyten kulminiert, wobei Merozoiten freigesetzt werden, was durch Infizieren anderer Erythrozyten einen anderen Zyklus der Replikation initiiert (Murray, P.R., et al., Hrsg., Medical MicroBiology (Medizinische Mikrobiologie), 3. Auflage, 1998: Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO).
- Pathologische und klinische Syndrome von Malariaparasiten bestehen teilweise in Influenzaähnlichen Symptomen mit Fiebermustern, schwerer Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, Anämie, zurückzuführen auf die Zerstörung einer größeren Anzahl von infizierten Erythrozyten, resultierend in toxischer zellulärer Debris, Kleben von roten Blutkörperchen an der Gefäßinnenhaut und an angrenzenden roten Blutkörperchen und Bildung von Kapillarenverstopfung durch Massen von roten Blutkörperchen, Plättchen, Leukozyten und Malariapigment.
- Es ist auch bekannt, daß Beteiligung des Gehirns (zerebrale Malaria) am häufigsten bei Infektion mit P. falciparum gesehen wird. Kapillarenverstopfung aus einer Ansammlung von Malariapigment und Massen von roten Blutkörperchen können zu Koma und Tod führen. Nierenschädigung ist ebenfalls mit P.-falciparum-Malaria verbunden, die zu einer Krankheit, genannt Schwarzwasserfieber, führt.
- Intravaskuläre Hämolyse mit schneller Zerstörung von roten Blutkörperchen erzeugt eine deutliche Hämoglobinurie und kann zu akutem Nierenversagen, Tubulusnekrose, nephrotischem Syndrom und Tod führen. Leberbeteiligung ist durch Abdominalschmerz, Erbrechen von Galle, schwere Diarhö und schnelle Dehydratation gekennzeichnet. Obwohl jede Malariainfektion tödlich sein kann, ist die mit P. falciparum die, die am wahrscheinlichsten zum Tode führt, wenn sie unbehandelt bleibt. Bei Nagetieren führen Infektionen mit P. berghei und P. chabaudi zum Tode (Miller, L.H., et al., Hrsg., Immunity to blood parasites of animals und man (Immunität gegenüber Blutparasiten von Tieren und Menschen): Advances in Experimental Medicine und Biology (Fortschritte in experimenteller Medizin und Biologie), Band 93, 1977: Plenum Press, New York und London).
- Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "Lindern" mildern, verringern oder vermindern oder erträglicher machen. Der Begriff „Patient" wird genommen, um Menschen ebenso wie andere Lebewesen zu bedeuten.
- Die folgenden Materialien und Methoden wurden in den nachstehend aufgeführten nicht begrenzenden Beispielen angewendet, welche unerwartete Ergebnisse veranschaulichen, die bemerkt wurden, der Fachmann wird die Verwendung der vorliegenden Lehren mit bekannten kernhaltigen infektiösen Agentien verstehen.
- Parasitenstamm:
- P. berghei berghei (E1-Stamm Klon B6 von 125674 SF-2393) wurde von der American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD gekauft. Die Parasiten wurden in vivo gehalten und routinemäßig in C57BL/6-Stämme von Mäusen überführt.
- Tiere:
- Tiere, die in dieser Arbeit verwendet wurden, waren weibliche C57BL/6-Mäuse, 6-8 Wochen alt, gekauft von den Charles River Laboratories, Wilmington, MA.
- Parasitenhaltung in vivo:
- Ein Gläschen, enthaltend 0,5 ml von mit P. berghei infiziertem gefrorenen Mäuseblut, erhalten von der ATCC, wurde aufgetaut und intraperitoneal (i.p.) in eine einzelne Maus injiziert. Wenn die Maus krank war, wurde Blut durch okulare Venenpunktion in ein heparinisiertes Röhrchen gesammelt. Giemsa-gefärbte dünne Blutfilmausstriche auf Objektträgern wurden hergestellt, um das Niveau der Parasitämie durch Lichtmikroskopie zu bestimmen. Infiziertes Blut wurde 1:1000 in HBSS (Hanks Balanced Salt Solution (Hanks ausgeglichene Salzlösung)) verdünnt und 0,3 ml wurden i.p. in eine frische (uninfizierte) Maus injiziert. Dieser Vorgang wurde zur Parasitenhaltung in vivo seriell wiederholt.
- Parasitenfärbung und Diagnose:
- Das Niveau der Parasitämie wurde durch Standardtechnologie mit dünnen Ausstrichen von frischem Blut auf Objektträgern, fixiert mit absolutem Methanol für 5 Minuten und gefärbt für 30 Minuten mit 5% Giemsa-Farbstoff, gepuffert auf pH 7,0 bis 7,2, bestimmt (Ojo-Amaize, E.A., et al., J. Immunol. 1981, 127:2296-2300; Murray, P.R., et al., Hrsg., Medical Microbiology (Medizinische Mikrobiologie). Dritte Auflage, Mosby, St. Louis, MO; 1998). Gefärbte parasitierte rote Blutkörperchen auf Objektträgern wurden mit Objektivlinsen von 100 × 1,25 in Ölimmersion unter einem Lichtmikroskop (Nikon) angesehen. Mindestens 1000 rote Blutkörperchen (RBCs) wurden in jedem Feld gezählt und 5 Felder wurden pro Objektträger gezählt. Die Gesamtzahl von parasitierten Blutkörperchen pro 1000 RBCs pro Feld wurde aufgezeichnet und der Mittelwert wurde pro Objektträger berechnet und in Prozent (%) der gesamten RBCs ausgedrückt.
- Behandlung von Mäusen mit JO-4A:
- Zur Bestimmung der prophylaktischen Wirkung von JO-4A auf das Niveau der Blutparasitämie wurden 5 Mäuse p.o. mit 1,0 mg/kg einmal am Tag für 3 Tage vorbehandelt. Fünf Kontrollmäuse erhielten nur Vehikel (Wasser). Am 4. Tag danach wurde die Arzneimittelvorbehandlung gestoppt, alle Mäuse wurden i.p. mit 0,1 ml infiziertem Blut, verdünnt 1:100 in HBSS, infiziert. Blutproben wurden von Versuchs- und Kontrollmäusen an den Tagen 2, 3, 4 und 5 nach der Infektion erhalten, um das Niveau der Blutparasitämie zu bestimmen. Zur Bestimmung der Mortalität gab es 5 Gruppen von 10 Mäusen pro Gruppe (Kontrolle ohne Arzneimittel, 31,2 μg/kg, 62,5 μg/kg, 125,0 μg/kg und 250 μg/kg). Versuchsmäuse erhielten geeignete Dosen von JO-4A p.o. einmal am Tag für 4 Tage vor der Infektion mit P.-berghei-Parasiten am 5. Tag der JO-4A-Vorbehandlung. Die Behandlung mit JO-4A wurde für 3 weitere Tage, einmal täglich, nach der Infektion fortgesetzt. Die Mortalität der Mäuse wurde täglich für 24 Tage verfolgt und aufgezeichnet.
- Wenn auch klinische Daten und beteiligte Mechanismen bleiben, die weiter entwickelt werden müssen, wird angenommen, daß der Fachmann leicht verstehen wird, daß Behandlung durch die vorliegenden Verbindungen und Methoden für durch Pilz-, Insekten-basierende und dergleichen mikrobiologische kernhaltige Agentien vermittelten Krankheitsanfall und Verletzung Routine sein wird, indem alle herkömmlichen Arten der Verabreichung, umfassend diejenigen, die in den Bereich der vorliegenden Ansprüche fallen, verwendet werden, und derartige Nutzungen und Anwendungen würden kein ungebührliches Experimentieren für Fachleute erfordern.
Claims (11)
- Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Patienten mit einer Krankheit, verursacht durch Infektion mit einem Protozoenparasiten, durch Hemmen des Wachstums des Parasiten, wobei die Verbindung ist:und wobei R ist: a) H, b) P(O)(OH)2, c) P(O)(OH)(OM), wobei M ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz ist, d) P(O)OM2, wobei M jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen, ausgewählt ist, e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, 0 bis 6 Doppelbindungen, (CH2)n-Morpholin, wo n = 1-4, Morpholinomethylphenyl, ortho-Aminophenyl, ortho-Hydroxyphenyl, (CH2)nCOOR2, wo n = 1-4; wobei R2 H, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, NH4+, N+(R3)4 ist, wobei R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt ist, f) COR1, wobei R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nCH3, wobei n = 0-6, (CH2)nCOOR2, wobei n = 1-4 und R2 wie zuvor definiert ist, und (CH2)nN+(R3)3, wobei n = 1-4, ausgewählt ist, wobei die wirksame Menge ausreichend ist, um mindestens ein Symptom der Krankheit, allein oder in Verbindung mit anderen Verbindungen, gerichtet auf die Krankheit des Patienten, zu bessern.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Protozoenparasit zu einer Klassifikation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Plasmodium, Trypanosoma, Theileria, Babesia, Amöben, Ziliaten einschließlich Mikrosporidien, Trichomonas, nichttrichonomaden Flagellaten, Hämoflagellaten, Leishmania, Toxoplasma, Pneumocystis, Cryptosporidium, Cyclospora, Isospora und Coccidia, gehört.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Protozoenparasit zu einer Klassifikation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium berghei und Plasmodium chabaudi, Plasmodium knowlesi, Plasmodium cynomolgi, Plasmodium lophurae und Plasmodium yoelii, gehört.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder 3, wobei R in der Verbindung H ist.
- Verwendung nach Anspruch 4 zum Behandeln von Malaria.
- Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zum Schützen eines Patienten, der in Gefahr ist, sich eine Krankheit, verursacht durch Infektion mit einem Protozoenparasiten, zuzuziehen, durch Hemmen des Wachstums des Parasiten, wobei die Verbindung ist:wobei R ist: a) H, b) P(O)(OH)2, c) P(O)(OH)(OM), wobei M ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz ist, d) P(O)OM2, wobei M jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen, ausgewählt ist, e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, 0 bis 6 Doppelbindungen, (CH2)n-Morpholin, wo n = 1-4, Morpholinomethylphenyl, ortho-Aminophenyl, ortho-Hydroxyphenyl, (CH2)nCOOR2, wo n = 1-4; f) wobei R2 H, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, NH4+, N+(R3)4 ist, wobei R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt ist, g) COR1, wobei R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nCH3, wobei n = 0-6, (CH2)nCOOR2, wobei n = 1-4 und R2 wie zuvor definiert ist, und (CH2)nN+(R3)3, wobei n = 1-4, ausgewählt ist, wobei die wirksame Menge ausreichend ist, um die Manifestation von mindestens einem Symptom der Krankheit zu bessern.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Protozoenparasit zu einer Klassifikation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Plasmodium, Trypanosoma, Theileria, Babesia, Amöben, Ziliaten einschließlich Mikrosporidien, Trichomonas, nichttrichonomaden Flagellaten, Hämoflagellaten, Leishmania, Toxoplasma, Pneumocystis, Cryptosporidium, Cyclospora, Isospora und Coccidia, gehört.
- Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Protozoenparasit zu einer Klassifikation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium berghei und Plasmodium chabaudi, Plasmodium knowlesi, Plasmodium cynomolgi, Plasmodium lophurae und Plasmodium yoelii, gehört.
- Verwendung nach Anspruch 6 oder 8, wobei R in der Verbindung H ist.
- Verwendung nach Anspruch 9 zum Behandeln von Malaria.
- Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert für die Herstellung
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