DE60032777T2

DE60032777T2 - Zusammensetzung zur behandlung von virusinfektionen, die einen calcium-kanal-blocker und ein chinolin enthält

Info

Publication number: DE60032777T2
Application number: DE60032777T
Authority: DE
Inventors: H. Robert Weston KELLER
Original assignee: Phoenix Bioscience Inc
Current assignee: Phoenix Bioscience Inc
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-23
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2020-08-24
Also published as: AP1691A; AU6798800A; DE60032777D1; EP1210116A2; CN1399558A; CN1297317C; WO2001013907A3; AP2002002432A0; EP1210116B1; AU775903B2; CN1994466A; ATE350061T1; WO2001013907A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Virusinfektionen, einschließlich Infektionen mit Retroviren, wie HIV und Hepatitis C, in Säugern.
Die Krankheit, die nun als erworbenes Immunmangelsyndrom (AIDS) bekannt ist, wurde bereits im Jahre 1979 zum ersten Mal erkannt. Die Zahl der Fälle, die den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) berichtet werden, ist seither jedes Jahr drastisch gestiegen, und im Jahre 1982 wurde AIDS von den CDC zu einer neuen Epidemie erklärt. Es wird auch geschätzt, daß bei über 40 Millionen Menschen AIDS diagnostiziert wurde.
Retroviren wurden als das AIDS verursachende Mittel vorgeschlagen. Vor kurzem ist der Begriff menschlicher Immunschwächevirus Typ 1 (HIV) als bevorzugte Bezeichnung für den für AIDS verantwortlichen Virus aufgekommen. Antikörper gegen HIV liegen in über 80% der Patienten vor, bei denen AIDS oder das Prä-AIDS-Syndrom diagnostiziert wurde, und es wurde auch in großer Häufigkeit in identifizierten Risikogruppen gefunden.
AIDS ist gekennzeichnet durch ein geschwächtes Immunsystem, was der systemischen Verarmung an CD4+T-Lymphozyten (T-Zellen) und dem Nichtansprechen und der Inkompetenz der verbleibenden CD4+T-Zellen zugeschrieben wird. Die Menge an CD4+T-Zellen dient als diagnostischer Indikator für das Voranschreiten der Krankheit. Es ist bekannt, daß mit HIV infizierte CD4+T-Zellen für andere CD4+T-Lymphozyten unmittelbar zytopathisch sind, und dieses Ereignis der Abtötung einzelner Zellen wird durch eine Wechselwirkung des HIV-Hüllproteins (gp120/41) mit dem CD4-Molekül initiiert. Hochgradig virulente Isolate von HIV induzieren die Bildung von Synzytien (definiert als >4 Zellkerne mit einer gemeinsamen Zellmembran), einen Prozeß, der mit einem raschen Verlust von CD4+T-Zellen und einem Fortschreiten der Krankheit einhergeht.
Eine HIV-1-Infektion in Menschen führt zu einer allgemeinen Unterdrückung des Immunsystems und bringt andere Störungen, wie Blindheit, Myelopathie oder eine zu Demenz führende neurologische Störung, d.h. den AIDS-Demenzkomplex, mit sich, wobei letzterer in Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Infektion eine übliche und wichtige Ursache für die Morbidität ist. Die HIV-1-Infektion wurde in verschiedenen Bereichen des ZNS, einschließlich der Hirnrinde, des Rückenmarks und der Retina, dokumentiert. Price et al. (1988, Science 239:586) und Ho et al. (1989, Annals in Internal Medicine 111:400) untersuchen die klinischen, epidemiologischen und pathologischen Aspekte des AIDS-Demenzkomplexes und deuten an, daß der der neurologischen Funktionsstörung zugrundeliegende Mechanismus eine indirekte Gewebeschädigung durch entweder von Viren oder von Zellen abgeleitete toxische Substanzen, die durch infizierte Zellen freigesetzt werden, ist. Der Inhalt dieser Literaturstellen ist durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
Es ist mit beträchtlichen Schwierigkeiten verbunden, das Risiko der Entwicklung von AIDS zu bestimmen. Es ist bekannt, daß AIDS sich letzten Endes in fast allen mit HIV infizierten Individuen entwickelt.
Bei einem Patienten wird im allgemeinen dann AIDS diagnostiziert, wenn ein zuvor gesunder Erwachsener mit einem intakten Immunsystem eine gestörte T-Zellimmunität bekommt. Die gestörte Immunität tritt üblicherweise über einen Zeitraum von 18 Monaten bis zu 3 Jahren auf. Als ein Ergebnis dieser gestörten Immunität wird der Patient anfällig für opportunistische Infektionen, verschiedene Arten von Krebs, wie Kaposisarkom, Non-Hodgkins-Lymphom und andere Störungen, die mit einer reduzierten Funktion des Immunsystems einhergehen.
HIV repliziert sich durch ein DNA-Zwischenprodukt. Jedes Viruspartikel enthält zwei identische einzelstrangige RNA-Moleküle, die von dem Nukleokapsidprotein des Virus umgeben sind. Der verbleibende Kern des Virus besteht aus dem Kapsid- und dem Matrixprotein. Enzyme, die für die Replikation und die Integration der genetischen Materialien des Virus in die Wirtszellen erforderlich sind, sind ebenfalls in dem Kapsid enthalten. Die äußere Hülle des Viruspartikels besteht aus Virus-Hüllglycoproteinen und einer Membran, die von der Wirtszelle abgeleitet ist.
Es steht keine ausreichend wirksame Behandlung zur Verfügung, die die Krankheit verhindern kann, obwohl HAART (hochwirksame antiretrovirale Therapie) die Immunschwächung durch AIDS umgekehrt hat. Im wesentlichen alle Patienten mit opportunistischen Infektionen und ungefähr die Hälfte aller Patienten mit Kaposisarkom starben innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose. Versuche, das Immunsystem von AIDS-Patienten zu reanimieren, waren bislang im wesentlichen erfolglos.
Obwohl 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT) am häufigsten zur Behandlung von HIV-Infektionen und AIDS verwendet wird, hat es beträchtliche Nebenwirkungen, wie eine reversible Knochenmarkstoxizität und die Entwicklung einer Resistenz des Virus gegen AZT auf selten des Patienten. Somit sind andere Behandlungsverfahren überaus wünschenswert.
Viren sprechen traditionell nicht auf eine Antibiotikatherapie an. Daher werden bei der Behandlung von Virusinfektionen andere Behandlungsformen verwendet. Eine solche kürzlich entdeckte Therapie befaßt sich mit der Verwendung von Proteaseinhibitoren, um den Replikationszyklus des Virus zu unterbrechen. Die Therapie mit Proteaseinhibitoren kann potentiell bei der Behandlung eines breiten Bereichs von Krankheiten, einschließlich Virusinfektionen, wie diejenigen, die durch Retroviren (z.B. HIV), Hepadnaviren (z.B. Hepatitis-C-Virus), Herpesviren (z.B. Herpes-simplex-Virus und Cytomegalovirus) und Myxoviren (z.B. Influenzavirus) sowie durch parasitäre Protozoen (z.B. Cryptosporidium und Malaria) verursacht werden, in der Chemotherapie gegen Krebs und bei verschiedenen pathologischen Störungen verwendet werden. Die bei der HAART verwendeten Proteaseinhibitoren verursachten jedoch signifikante Komplikationen, einschließlich Lipodystrophie, Leberversagen und koronarer Herzerkrankung.
Dementsprechend ist es wünschenswert, verbesserte Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen, einschließlich Infektionen mit Retroviren, wie HIV und Hepatitis C, bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Allgemein gesprochen umfaßt die Erfindung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung und die Zusammensetzung selbst, die aus therapeutisch wirksamen Anteilen und Mengen von Calcium-Kanalblockern (oder Metaboliten davon) in Kombination mit Chinolinen, Chinolin-Chinonen oder einem Derivat davon oder Chloroquin oder Hydroxychloroquin bestehen. In bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Erfindung weiterhin Quercetin oder eine seiner aktiven Komponenten. Die Komponenten vereinigen sich und wechselwirken in einer Weise, die wirksam ist, um Retroviren durch Reduzieren der Virusaktivität in infizierten Zellen zu behandeln.
Dementsprechend ist es ein Ziel dieser Erfindung, eine sichere und wirksame Behandlung von Viren, wie HIV, bereitzustellen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Für ein vollständigeres Verständnis der Erfindung wird auf die nachfolgende Beschreibung im Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen Bezug genommen:
1 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse aus 100 Experimenten zur Wirkung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf die Virusbelastung (gemessen durch P₂₄-ICD) von Peripherblutlymphozyten, die mit einem laboradaptierten HIV-Virus (H₉) infiziert sind, veranschaulicht.
2 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse aus 20 Experimenten zur Wirkung von Zusammensetzungen gemäß Ausführungsformen der Erfindung auf die Virusbelastung (gemessen durch P₂₄-ICD) von Lymphozyten im peripheren Blut, die mit einem gegenüber HAART resistenten klinischen Virusisolat infiziert sind, veranschaulicht, und
3 ist ein Diagramm, das die Wirkung von Verapamil und Quercetin auf die CD₄-Zählung und die Virusbelastung eines an Bluthochdruck leidenden Patienten, der eine antiretrovirale Therapie ablehnte, veranschaulicht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Es wurde festgestellt, daß die Verabreichung von Calcium-Kanalblockern (oder Metaboliten davon) in Kombination mit einem Chinolin, Chinolin-Chinon oder einem Derivat davon oder Chloroquin oder Hydroxychloroquin bei der Behandlung von Virusinfektionen therapeutisch wirksam sein kann. In bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Erfindung weiterhin die Verabreichung von Quercetin oder einer seiner aktiven Komponenten. Zusammensetzungen, die die oben aufgeführten aktiven Inhaltsstoffe enthalten, können bei der Reduzierung der Virusaktivität in Säugern wirksam sein. Bevorzugt liegt jede Komponente in einem Gewichtsverhältnis von 10 bis 20 Teilen Ca-Kanalblocker zu etwa 3-8 Teilen Chinolin, Chinolin/Chinon oder einem Zwischenprodukt zu etwa 1-4 Teilen Quercetin vor. Wie sie hier verwendet wird, soll die Identifikation eines Arzneimittels oder einer anderen therapeutischen Verbindung auch die pharmazeutisch wirksamen Formen des Arzneimittels, wie die Salze, Hydrochloride, Chelate usw., einbeziehen, um eine verzögerte Freisetzung eines oder mehrerer der aktiven Inhaltsstoffe zu bewirken, die bei der Verabreichung des Arzneimittels verwendet werden.
Durch auf den Gebieten der Steuerung des eukaryontischen Zellzyklus und der Apoptose durchgeführte Untersuchungen wurde herausgefunden, daß die beiden Ereignisse eng miteinander verknüpft sind. Weiterhin scheinen auch viele Enzyme und Transkriptionsfaktoren, die so funktionieren, daß sie das Zellwachstum fördern, am Zelltod beteiligt zu sein. Diese umfassen Nkfb, TAR, c-Myc, p53, cyclinabhängige Kinasen und Cyclinproteine, Bcl-2 und Bax. Wie bereits erwähnt, wurde auch gezeigt, daß durch HIV induzierte Zytopathizität Veränderungen im Phosphorylierungszustand und/oder der Expression von CDK1 und Cyclin B hervorruft. Weitere Stimuli, die den programmierten Zelltod aktivieren, erzeugen auch eine abnorme Expression und Aktivierung der cyclinabhängigen Kinasen.
Es wurde festgestellt, daß Calcium-Kanalblocker eine positive Behandlungswirkung auf AIDS-infizierte Patienten haben können. In vitro-Untersuchungen der Auswirkung von Calcium-Kanalblockern auf HIV-Infektion sowohl in HIV-adaptierten Zellinien (HUT/H9) als auch in akut infizierten Lymphozyten im peripheren Blut wurden durchgeführt. Insgesamt ergaben diese Experimente eine 50-60%-ige Reduktion von HIV-Produktion (HIV-PCR-RNA) und ICD-P24-Antigen bei pharmakologisch erzielbaren Konzentrationen.
Diese Ergebnisse werden durch andere Untersuchungen zu Calcium-Kanalblockern gestützt. Es wurde gezeigt, daß die Inhibition des Calcium-(Ca-)Zustroms während der Zellaktivierung durch Blockieren von spannungsregulierten Ca-Kanälen in Patienten, die an einem hyperaktiven Immunsystem leiden, zu einer Verringerung der Symptome führte. Es wurde auch gezeigt, daß eine Blockierung von spannungsregulierten Ca++-Kanälen schwächende Symptome in CFIDS reduziert. Zusätzlich kam es zu einer übereinstimmenden Verringerung der T-Zellaktivierung, ohne daß sich die Wirkung oder die Mechanismen des Immunsystems (NK-Zytotoxizität, IgG-Niveaus) veränderten. Diese verringerte Aktivierung geht mit einer verringerten Interleukin-Synthese und einer verringerten Mitogen-Reaktivität einher.
CHINOLINE
Die Zugabe von Chinolinen, wie Chinolin-Chinonen, oder Zwischenprodukten davon, wie Chloroquin, haben synergistische Wirkungen gezeigt, wenn man sie mit Calcium-Kanalblockern kombinierte.
Es wurde gezeigt, daß Chloroquin und seine Analogen, einschließlich Hydroxychloroquin, eine Vielzahl von Virusinfektionen hemmen sowie die Immunreaktivität verringern. Beide Wirkungen wurden durch eine Veränderung des intrazellulären pH-Werts vermittelt, die virale sowie zelluläre Enzyme, die an der Aktivierung beteiligt sind, hemmt. Hydroxychloroquin (HCQ), ein Antimalariamittel, kann verwendet werden, um Patienten mit einer Autoimmunerkrankung zu behandeln, und es kann die Replikation des menschlichen Immunschwächevirus Typ 1 (HIV-1) in T-Zellen und Monozyten in vitro hemmen, indem die posttranskriptionale Modifikation des Virus gehemmt wird.
Chloroquin ist eines der Arzneimittel der Wahl zur Behandlung von akuter Malaria, welche durch sensitive Stämme verursacht wird. Chloroquin tötet die Merozoiten ab und reduziert dadurch die Parasitämie, beeinflußt jedoch nicht die Hypnozoiten von P. vivax und P. ovale in der Leber. Diese werden durch Primaquin abgetötet, welches verwendet werden sollte, um Rückfälle zu verhindern.
Chloroquin, welches in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in fester oder flüssiger Form verabreicht werden kann, ist ein synthetisches 4-Aminochinolin, welches typischerweise als das Phosphatsalz für die orale Verwendung und als das Hydrochlorid für die parenterale Verwendung formuliert ist. Die Salze, Hydrochloride, Chelate und andere Formen der aktiven Inhaltsstoffe, die hier beschrieben werden, sind von dem Begriff Derivate umfaßt. So können Zusammensetzungen gemäß der Erfindung Chloroquin und Derivate davon umfassen.
Chloroquin wird im Gastrointestinaltrakt rasch und fast vollständig absorbiert, erzielt proteingebunden in etwa 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (50-65%) und wird schnell in den Geweben verteilt. Da es in den Geweben konzentriert ist, hat es ein sehr großes offensichtliches Verteilungsvolumen von etwa 13.000 I. Von diesen Stellen wird es langsam freigesetzt und verstoffwechselt. Das Arzneimittel durchläuft leicht die Plazenta. Es wird mit einer Halbwertszeit von 3-5 Tagen in den Urin abgeschieden. Die Abscheidung durch die Nieren wird durch Ansäuern des Urins gesteigert.
Aufgrund seines sehr großen Verteilungsvolumens sollte eine Belastungsdosis verabreicht werden, wenn ein wirksames schizontizides Plasmaniveau von Chloroquin bei der Behandlung von akute Anfällen dringend benötigt wird. Um eine lebensbedrohliche Toxizität zu vermeiden, wenn Chloroquin parenteral verabreicht wird, sollte es durch langsame intravenöse Infusion oder durch kleine inkrementelle Dosen intramuskulär bereitgestellt werden. Eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentration scheint ungefähr 30 μg/l gegenüber sensitivem P. falciparum und 15 μg/l gegenüber P. vivax zu betragen.
Chloroquin wird nach der oralen Verabreichung rasch und vollständig absorbiert. Für gewöhnlich sind 4 Tage der Therapie ausreichend, um die Krankheit zu heilen. Das Arzneimittel konzentriert sich in den Erythrozyten, der Leber, der Milz, der Niere und der Lunge sowie in den Leukozyten. So hat es ein sehr großes Verteilungsvolumen. Es ist in den Erythrozyten persistent. Das Arzneimittel dringt auch in das zentrale Nervensystem vor und durchquert die Plazenta. Chloroquin wird durch die mischfunktionellen Oxidasen der Leber dealkyliert, jedoch behalten einige Stoffwechselprodukte Anti-Malariaaktivität. Sowohl das Ausgangsarzneimittel als auch die Metaboliten werden vorherrschend in den Urin abgeschieden. Die Ausscheidungsrate wird gesteigert, wenn der Urin angesäuert wird.
Chloroquin ist ein überaus wirksames Blut-Schizontizid und ist das in der Chemoprophylaxe und der Behandlung von Befall mit vivax, ovale und malariae am weitesten verbreitet verwendete 4-Aminochinolin. Chloroquin wirkt nicht gegen das präerythrozytische Plasmodium und bewirkt keine Radikaltherapie von Infektionen mit P. vivax oder P. ovale, da es das persistierende Leberstadium dieser Parasiten nicht eliminiert.
Der exakte Mechanismus der Anti-Malariawirkung wurde nicht bestimmt. Chloroquin wirkt möglicherweise dadurch, daß es die enzymatische Synthese von DNA und RNA sowohl in Säuger- als auch in Protozoenzellen blockiert und einen Komplex mit DNA bildet, der eine Replikation oder Transkription zu RNA verhindert. Innerhalb des Parasiten konzentriert sich das Arzneimittel in den Vakuolen und erhöht den pH-Wert dieser Organellen, was die Fähigkeit des Parasiten zur Verstoffwechselung und Verwendung von Erythrozyten-Hämoglobin beeinflußt. Das Arzneimittel kann auch die DNA-Synthese in dem Parasiten verringern, indem es die Tertiärstruktur der Nukleinsäure stört. Es wurde auch eine Behinderung des Phospholipid-Stoffwechsels in dem Parasiten vorgeschlagen. Selektive Toxizität für Malariaparasiten ist von einem Chloroquin-Konzentrationsmechanismus in parasitenbefallenen Zellen abhängig. Die Konzentration von Chloroquin in normalen Erythrozyten beträgt das 10- bis 20-fache der Konzentration in Plasma; in parasitenbefallenen Erythrozyten beträgt die Konzentration etwa das 25-fache der Konzentration in normalen Erythrozyten.
Patienten vertragen Chloroquin für gewöhnlich gut, wenn es für die Prophylaxe gegen Malaria (umfassend eine längere Verwendung) oder deren Behandlung verwendet wird. Symptome im Gastrointestinaltrakt, leichte Kopfschmerzen, Pruitus, Anorexie, Unwohlsein, Sehtrübung und Nesselsucht sind nicht unüblich. Die Einnahme des Arzneimittels nach den Mahlzeiten kann einige Nebenwirkungen reduzieren. Seltene Reaktionen umfassen Hämolyse in G6PD-defizienten Personen, Hörminderungen, Verwirrung, Psychose, Krämpfe, Blutdyskrasien, Hautreaktionen, Haarausfall, Ausbleichen der Haare und Blutunterdruck.
Chloroquin ist bei Patienten mit einer Geschichte von Leberschaden, Alkoholismus oder neurologischen oder hämatologischen Störungen kontraindiziert. Bestimmte Antacide und Anti-Durchfallmittel (Kaolin, Calciumcarbonat und Magnesiumtrisilicat) beeinträchtigen die Aufnahme von Chloroquin und sollten nicht innerhalb von 4 Stunden vor oder nach der Verabreichung von Chloroquin eingenommen werden.
Chinin, ein bitter schmeckendes Alkaloid, wird rasch absorbiert, erreicht in 1-3 Stunden Spitzenniveaus im Plasma und ist in Körpergeweben weit verteilt. Ungefähr 80% des Plasmachinins sind proteingebunden; die Niveaus in roten Blutzellen 5 betragen etwa 20% des Plasmaniveaus und die Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt etwa 7%. Die Halbwertszeit der Eliminierung von Chinin beträgt 7-12 Stunden in normalen Personen, jedoch 8-21 Stunden in mit Malaria infizierten Personen, im Verhältnis zur Schwere der Erkrankung. Ungefähr 80% des Arzneimittels werden in der Leber verstoffwechselt und größtenteils in den Urin abgeschieden. Die Ausscheidung wird in saurem Urin beschleunigt.
Bei konstanten täglichen Dosen erreichen die Plasmakonzentrationen für gewöhnlich am dritten Tag ein Plateau. In normalen Fällen oder bei leichter Infektion führen standardmäßige orale Dosen zu Plasmaniveaus von etwa 7 μg/ml; bei schwerer Malaria werden höhere Plasmaniveaus erreicht. Eine mittlere Plasmakonzentration von mehr als etwa 5 μg/ml ist wirksam, um asexuelle Parasiten von vivax-Malaria zu eliminieren, und bei falciparum-Malaria ist es eine etwas höhere Konzentration. Konzentrationen von weniger als 2 μg/ml haben kaum Auswirkungen, wohingegen Konzentrationen von mehr als 7 μg/ml im allgemeinen mit Nebenwirkungen von „Cinchonismus" einhergehen. Aufgrund dieses engen therapeutischen Bereichs von etwa 2-7 μg/ml sind Nebenwirkungen während der Behandlung von falciparum-Malaria mit Chinin üblich.
Chinin ist ein schnell wirkendes, überaus wirksames Blut-Schizontizid gegen die vier Malariaparasiten. Das Arzneimittel wirkt auf P. vivax und P. ovale gametozid, ist jedoch gegen Gametozyten von P. falciparum nicht besonders wirksam. Chinin hat keine Wirkung auf Sporozoiten oder die Leberstadien von irgendwelchen der Parasiten.
Der molekulare Mechanismus des Arzneimittels ist unklar. Es ist bekannt, daß Chinin viele Enzymsysteme unterdrückt. Es bildet auch einen Wasserstoff-gebundenen Komplex mit doppelstrangiger DNA, der Strangtrennung, Transkription und Proteinsynthese hemmt.
Mefloquin wird bei der Prophylaxe und Behandlung von Chloroquin-resistenter und gegen mehrere Arzneimittel resistenter falciparum-Malaria verwendet. Es ist auch wirksam bei der Prophylaxe gegen P. vivax und vermutlich gegen P. ovale und P. malariae.
Mefloquinhydrochlorid ist ein synthetisches 4-Chinolinmethanolderivat, welches mit Chinin chemisch verwandt ist. Es wird im allgemeinen nur oral verabreicht, da es bei parenteraler Verwendung zu starken lokalen Irritationen kommen kann. Es wird gut absorbiert, und Spitzen-Plasmakonzentrationen werden in 7-24 Stunden erreicht. Eine einzelne orale Dosis von 250 mg des Salzes führt zu einer Plasmakonzentration von 290-340 ng/ml, wohingegen eine fortgesetzte tägliche Verabreichung dieser Dosis zu mittleren Gleichgewichtsplasmakonzentrationen von 560-1250 ng/ml führt. Plasmaniveaus von 200-300 ng/ml sind möglicherweise notwendig, um bei Infektionen mit P. falciparum eine Chemosuppression zu erzielen. Das Arzneimittel ist hochgradig an Plasmaproteine gebunden, in roten Blutzellen konzentriert und umfassend in den Geweben, einschließlich dem zentralen Nervensystem, verteilt.
Mefloquin wird in der Leber abgebaut. Seine Säuremetaboliten werden langsam abgeschieden, hauptsächlich über die Fäkalien. Seine Halbwertszeit zur Eliminierung, die zwischen 13 Tagen und 33 Tagen variiert, ist in Patienten mit akuter Malaria tendenziell verkürzt. Das Arzneimittel kann nach Beendigung der Dosierung noch monatelang im Blut detektiert werden.
Primaquinphosphat ist ein synthetisches 8-Aminochinolinderivat. Nach der oralen Verabreichung wird das Arzneimittel für gewöhnlich gut absorbiert, erreicht in 1-2 Stunden Spitzen-Plasmaniveaus und wird dann nahezu vollständig verstoffwechselt und in den Urin abgeschieden. Die Halbwertszeit von Primaquin im Plasma beträgt 3-8 Stunden, und es hat eine Spitzen-Serumkonzentration von 50-66 ng/ml; in den Geweben ist es in Spuren vorhanden, jedoch wird dort nur eine geringe Menge gebunden.
Sein Hauptmetabolit ist ein deaminiertes Derivat, Carboxyprimaquin, welches Plasmakonzentrationen erreicht, die um mehr als das Zehnfache größer sind als die des Ausgangsarzneimittels, welches langsam eliminiert wird (Halbwertszeit 22-30 Stunden) und sich bei täglicher Dosierung ansammelt; die Spitzen-Serumkonzentrationen nach 14 täglichen Dosen betragen 432-1240 ng/ml. Es wurde nicht festgestellt, ob Primaquin oder einer seiner Metaboliten die aktive Verbindung ist.
Der Mechanismus der Anti-Malariawirkung von Primaquin wird nicht vollständig verstanden. Die von Primaquin abgeleiteten Chinolin-Chinon-Zwischenprodukte sind Elektronen tragende Re dox-Verbindungen, die als Oxidationsmittel wirken können. Diese Zwischenprodukte erzeugen wahrscheinlich den größten Teil der Hämolyse und der Methämoglobinämie, die mit der Verwendung von Primaquin einhergehen.
QUERCETIN
Quercetin [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4N-1-benzopyran-4-on] und Derivate davon ist bzw. sind ein natürliches Flavonoid und wird bzw. werden aufgrund der Fähigkeit zur Elimination von toxischen Verbindungen, die in der Leber zu finden sind, verwendet. Es besitzt antihepatotoxische, antivirale, antiinflammatorische und antibakterielle Eigenschaften. Es kann nach dem Verfahren von Shakhova et al., Zh. Obsheh. Khim., 32, 390 (1962), welches durch Bezugnahme hier aufgenommen ist, synthetisiert werden. Quercetin kann die Bindung von HIV an CD₄ sowie sowohl Virus-Integrase als auch reverse Transkriptase des Virus hemmen, und es wurde gezeigt, daß es auch die Aktivität von HIV hemmt.
Quercetin ist ein natürlich vorkommendes Flavon, das oft in Pflanzenmaterial zu finden ist, welches von Tieren, einschließlich Menschen, täglich konsumiert wird. Quercetin, ein gemeinsamer Bestandteil von Pflanzen, wurde aus einem TCM-Extrakt identifiziert, von dem festgestellt wurde, daß er ein Ah-Rezeptorantagonist ist. Der chemische Aufbau von Quercetin wie von Flavonen im allgemeinen besteht aus zwei Benzenringen, die durch einen heterozyklischen Pyrinring verknüpft sind. Es wurde gezeigt, daß Quercetin eine genotoxische Verbindung ist, die eine karzinogene Aktivität in bestimmten Geweben initiieren kann, wenn sie in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verabreicht wird (Dunnick, J.K. und Hailey, J.R. 1992). Es wurde gezeigt, daß bei Vorliegen bereits transformierter Zellen Quercetin auf diese transformierten Krebszellen eine antiproliferative Wirkung hat. (Scambia et al., 1993).
Stoffzusammensetzungen gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können im Gemisch folgendes enthalten: einen Calcium-Kanalblocker, ein Chinolin, Quercetin, Derivate dieser Komponenten, wie pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrochloride, Chelate und Metaboliten davon und einen pharmazeutisch verträglichen systemischen Träger für die orale Verabreichung. Die Erfindung umfaßt auch eine Kombination der Metaboliten dieser drei Komponenten. Die Komponenten können in fester oder flüssiger Form, als Teilchensuspensionen oder in Lösungen auf Basis von Wasser oder Alkohol bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können für die orale oder parenterale Verabreichung formuliert sein, obwohl die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die Komponenten der Zusammensetzung sollten in therapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden, um Viren, wie HIV, zu behandeln. In einem Gewichts-/Konzentrationsverhältnis von etwa 10-20 Ca-Kanalblocker (oder Metabolit): etwa 3-8 Chloroquin, Chinolin, Chinolin/Chinon: etwa 1-4 Quercetin.
Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugers, der an einer Virusinfektion, wie HIV, leidet, in ausreichender Dosierung, um eine solche Infektion zu reduzieren und zu behandeln.
Es wurde gezeigt, daß die Inhibition des Calcium-(Ca-)Zustroms während der Zellaktivierung durch Blockieren von spannungsregulierten Ca-Kanälen in Patienten, die an einem hyperaktiven Immunsystem leiden, zu einer Verringerung der Symptome führt. Diese verringerte Aktivierung umfaßt eine verringerte Interleukin-Synthese und eine verringerte Mitogen-Reaktivität. In vitro-Studien zur Wirkung von Ca-Kanalblockern auf die HIV-Infektion sowohl in HIV-adaptierten Zellinien (HUT/H9) als auch in akut infizierten Lymphozyten im peripheren Blut ergab eine 50-60%-ige Reduktion von HIV-Produktion (HIV-PCR-RNA) und ICD-P24-Antigen in pharmakologisch erzielbaren Konzentrationen. Es wurde nach einer zweiten, nicht kompetitiven komplementären Klasse von Arzneimitteln gesucht, die eine zusätzliche oder resultierende synergistische Wirkung liefert. In Experimenten ähnlich den oben beschriebenen wurden wirksame Mengen von Chloroquin zu entweder H4T-infizierten Zellen und akut infizierten PBMC zugegeben. Chloroquin reduzierte die die Virusaktivität (Replikation) um 20-40%. in ähnlichen Kulturen mit pharmakologisch erzielbaren Konzentrationen von sowohl Verapamil, einem Calciumblocker als auch Chloroquin wurde die Virusaktivität um 75-85% reduziert. Zusammen mit einem Ca-Kanalblocker besteht die Nettowirkung insgesamt darin, die Aktivierung von NKFB aus der Zelle sowie der HIV-Funktionseinheit zu reduzieren und den nicht umhüllten Virus in dem feindlichen Milieu des Zytosols zu suspendieren. Es wurde in mehreren Studien gezeigt, daß untranslatierter, nicht integrierter Virus gegenüber einem Abbau am empfindlichsten ist, und je länger der Virus in diesem empfindlichen Zustand verbleibt, umso weniger replikationsfähig wird er.
In Experimenten ähnlich den oben beschriebenen ergab ein standardisierter Extrakt von Quercetin (enthaltend 1-10 μg/ml Quercetin, erhältlich von Sigma Aldrich) eine 5-20%-ige Reduktion der HIV-Aktivität. Bei Zugabe zu bevorzugten Konzentrationen (30 μg/ml Verapamil und 10 μg/ml Chloroquin) erzielte die Zusammensetzung eine 85-95%-ige Reduktion der HIV-Aktivität. Es wird angenommen, daß Quercetin die Virusaktivität verringert, indem es die CO₄-Bindung sowie die Umwandlung von RNA in DNA schwach hemmt, was die Integration der Virus-DNA in das Genom verhindert. Dies geschah in nicht-toxischer Weise in vitro mit Konzentrationen, die in vivo leicht zu erzielen sind, und führte zu einer Verringerung der Virusaktivität von wenigstens zwei log. Dies ist eine im Vergleich zu derzeitigen transversen R-Inhibitoren, wie AZT, D4T, DDI, bei denen die Virusaktivität um 0,4-0,7 log abnimmt, viel größere Verringerung.
Diese Entdeckung der bedeutungsvollen Wechselwirkung zwischen Ca-Kanalblockern und Chloroquin und dessen Analogen sowie das positive Nebenwirkungsprofil von Quercetin stellen für die über 40.000.000 betroffenen Patienten weltweit, die sich die gegenwärtige HAART-Therapie nicht leisten können, eine sichere und potentiell wirkungsvolle kostengünstige Alternative zur derzeitigen HIV-Therapie dar.
Anfängliche Studien mit Erwachsenen zeigen, daß der nachstehende Bereich für Dosierungseinheiten für jeden der Inhaltsstoffe geeignet wäre:
Verapamil 5 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 240 mg
Chloroquin 5 bis 1200 mg, vorzugsweise 20 bis 1200 mg
Quercetin 5 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg
Diese Dosen sollten 1- bis 4-mal täglich, bevorzugt einmal täglich verabreicht werden. Es wird auch in Betracht gezogen, daß für Kinder möglicherweise niedrigere Dosierungen geeignet sind. Die Anpassung der Dosen nach Körpergewicht und Stoffwechsel liegt für Fachleute auf dem Gebiet auf der Hand.
Im allgemeinen kann jeder geeignete Antagonist von neuronalen spannungsabhängigen Ca++-Kanälen unter bestimmten Bedingungen wirksam sein. Bevorzugte Calciumkanalantagonisten umfassen die folgenden Arzneimittel, von denen die am meisten bevorzugten diejenigen sind, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, wie beispielsweise Nimodipin (Miles Pharmaceuticals, West Haven, CT), Smith Kline Arzneimittel Nr. 9512 (Smith Kline, French Beecham, Philadelphia, PA) und Diproteverin (Smith Kline, French Beecham), sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Weniger bevorzugte Antagonisten sind diejenigen, die weniger dazu in der Lage sind, das ZNS zu durchdringen, wie beispielsweise Verapamil (Calan, G.D., Searle & Co., Chicago, III., Isoptin, Knoll, Whippany, NJ), Nitrendipin und Diltiazem (Cardizem, Marion, Kansas City, MO). Weitere Ca²+-Kanal-Antagonisten, die geeignet sein können, sind Mioflazin, Flunarizin, Bepridil, Lidoflazin, CERM-196, R-58735, R-56865, Ranolazin, Nisoldipin, Nicardipin, PN200-110, Felodipin, Amlodipin, R-(–)-202-791 und R-(–) Bay K-8644 (Miles, Bayer), deren chemische Formeln in Boddeke et al., Trends in Pharmacologic Sciences (1989), 10:397, und Triggle et al., Trends in Pharmacologic Sciences (1989) 10:370, beschrieben sind.
Verapamil ist ein bekannter Ca-Kanalblocker und ein kompetitiver Inhibitor von P-Glycoprotein, wie beschrieben von Inoue et al. (1993), Hunter et al. (1993), Hori et al. (1993), Pourtier-Manzanedo et al. (1992), Boesch & Loor (1994), Zacherl et al. (1994), Shirai et al. (1991), Morris et al. (1991), Muller et al. (1994) und Miyamoto et al. (1992). Thalhammer et al. (1994) zeigten, daß der durch P-Glycoprotein vermittelte Transport des kationischen Farbstoffs Acridinorange durch die Gallenkanälchen hindurch von Cyclosporin A und Verapamil gehemmt wurde. Der ATP-15-abhängige Transport amphiphiler Kationen über die kanalikuläre Membran der Hepatocyten- durch P-Glycoprotein wurde ebenfalls von Muller et al. (1994) untersucht. Der Transport permanent geladener amphiphiler Kationen wurde durch Verapamil, Chinidin und Daunorubicin (ein Antibiotikum) gehemmt. Bear (1994) zeigte, daß Verapamil, Colchicin, Vinblastin, Daunomycin und (50 mM) einen auswärts gleichrichtenden Chloridkanal blockierten, von dem angedeutet wurde, daß er mit der Expression von P-Glycoprotein assoziiert ist. Ohi et al. (1992) verwendeten den Calcium-Kanalblocker Verapamil mit Adriamycin in der Chemotherapie für oberflächlichen Blasenkrebs. Fünf Ampullen (10 ml) injizierbares Verapamil wurden verabreicht. Verapamilhydrochlorid ist Benzenacetonitril-α-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-methylamino]-propyl]-3,4-dimethoxy-α-(1-methylethyl)hydrochlorid, auch bezeichnet als CALAN^TM und ISOPTIN^TM, und erhältlich von Searle, Knoll und Parke-Davis.
Es wird zu mehr als 90% absorbiert, jedoch erreichen aufgrund eines komplexen hepatischen Erste-Passage-Matabolismus nur 20 bis 35% der Dosis das System. Es ist zu ungefähr 90% an Plasmaproteine gebunden. Es wird von der Leber rasch zu Norverapamil und Spuren mehrerer anderer Metabolite verstoffwechselt. Etwa 70% der Dosis werden als Metaboliten in Urin abgeschie den, und 16% einer Dosis erscheinen innerhalb von 5 Tagen in den Fäkalien weniger als 5% werden unverändert ausgeschieden. Die Wirkung von Verapamil zeigt sich innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach Verabreichung einer oralen Dosis. Die stärkste Wirkung von Verapamil tritt innerhalb von 15 Minuten nach intravenöser Verabreichung auf. Die Halbwertszeit beträgt 1,5 bis 5 Stunden in normalen Personen, kann jedoch bei chronischer Therapie 9 Stunden überschreiten. In Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit auf 14-16 Stunden erhöht sein. Die Halbwertszeit ist in Patienten mit einer Lebererkrankung, die teilweise auf ein gesteigertes Verteilungsvolumen zurückzuführen ist, erhöht. Sättigungskinetiken wurden nach wiederholten Dosen beobachtet.
Bevorzugte Dosen umfassen die folgenden: Intravenös, Erwachsene, anfangs 5 bis 10 mg (0,075 bis 0,15 mg/kg) über einen Zeitraum von 2 Min. (3 Min. bei Älteren), gefolgt von 10 mg (0,150 mg/kg) nach 30 Min., falls erforderlich; Kinder, bis zu 1 Jahr, anfangs 0,1 bis 0,2 mg/kg über 2 Min. (mit EKG-Überwachung), wiederholt nach 30 Min., falls erforderlich; 1 bis 15 Jahre, anfangs 0,1 bis 0,3 mg/kg, nicht mehr als 5 mg, wiederholt nach 30 Min., falls erforderlich. Oral, Erwachsene, 80 mg 3- oder 4-mal täglich oder 240 mg einmal täglich in einer Form mit verzögerter Freisetzung, allmählich erhöht auf bis zu 480 mg pro Tag, falls erforderlich. Verapamil ist in injizierbaren Dosierungsformen von 5 mg/2 ml und 10 mg/4 ml, Tablettendosierungsformen von 40 mg, 80 mg und 120 mg und Tabletten mit verzögerter Freisetzung von 240 mg erhältlich.
Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Dosierungseinheitsformen für die systemische Verabreichung (orale, topische Verabreichung, transdermal, einschließlich kontrollierter Freisetzung des Medikaments für Langzeitbehandlung oder Prophylaxe), die zur Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, geeignet sind. Der Begriff "Dosierungseinheitsform", wie er in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosis für Säugersubjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge der hier diskutierten wesentlichen aktiven Inhaltsstoffe enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte Wirkung in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Mittel, welches den Inhaltsstoff für eine systemische Verabreichung anpaßt, erzielt.
Beispiele von Dosierungseinheitsformen gemäß dieser Erfindung sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in flüssigen Vehikeln, Suppositorien und trockene Präparate für die unvorbereitete Herstellung von Präparaten in einem flüssigen Vehikel. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen oralen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Lipiden, Kohlehydraten, Proteinen und mineralischen Feststoffen, wie beispielsweise Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maissirup, Maisstärke, Talk und dergleichen. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen formuliert, wie beispielsweise Speiseölen, Talk, Calciumcarbonat, Calciumstearat, Magnesiumstearat und dergleichen. Flüssige pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung können in Wasser oder wäßrigen Lösungen hergestellt werden, die in vorteilhafter Weise Suspendiermittel, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten.
Solche Präparate sollten unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen Stabil sein und für gewöhnlich zusätzlich zu dem Grundlösungsmittel oder der Suspendierflüssigkeit Konservierungsmittel mit der Beschaffenheit von bakteriziden und fungiziden Mitteln, wie beispielsweise Parabenen, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen, enthalten. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel mit aufzunehmen, wie z.B. Zucker oder Natriumchlorid. Träger und Vehikel umfassen pflanzliche Öle, Wasser, Ethanol und Polyole, wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, flüssigen Polyethylenglycol und dergleichen.
Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden gemäß der vorstehenden allgemeinen Beschreibung hergestellt, um eine wirksame Menge der wesentlichen aktiven Inhaltsstoffe pro Dosierungseinheitsform im Gemisch mit den Mitteln zur Anpassung an die systemische Verabreichung bereitzustellen. Im allgemeinen enthält die Dosierungseinheitsform 3 bis 73 Gewichtsprozent der wesentlichen aktiven Inhaltsstoffe.
Es versteht sich, daß die exakte Dosis des wesentlichen aktiven Inhaltsstoffs, die eine wirksame Menge für die Behandlung eines Säugers gemäß dem Verfahren der Erfindung darstellt, in Abhängigkeit von der spezifischen Art des behandelten klinischen Zustands, der Schwere des Zustands, der Säugerspezies, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Säugers, der Verabreichungsform der Dosierungsform und der spezifischen verabreichten Formulierung stark variiert. Die exakte Dosis, die für eine bestimmte Situation erforderlich ist, kann durch Verabreichen einer Testdosis und Beobachten der klinischen Reaktion bestimmt werden. Im allgemeinen liegt eine zu verab reichende wirksame Menge im Bereich von etwa 0,1 mg pro kg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Vorzugsweise werden 0,5 mg/kg bis etwa 25 mg/kg pro Tag bereitgestellt. In den meisten Fällen bewirkt eine nur einmonatige Verabreichung eine deutliche Reaktion und bringt das gewünschte Ergebnis mit sich. In Fällen wie der Behandlung von immunologischen Zuständen kann es jedoch wünschenswert sein, die Verabreichung mehrmals täglich über längere Zeiträume zu wiederholen.
Die folgenden Beispiele werden lediglich zu Veranschaulichungszwecken gegeben und sollen nicht als beschränkend verstanden werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus den folgenden Inhaltsstoffen wurde durch Mischen von Hand hergestellt:

Inhaltsstoff Menge

Verapamil 20 bis 240 mg

Chloroquin 20 bis 1200 mg

Quercetin 10 bis 500 mg
Eine Dosis, die oral 1- bis 4-mal, bevorzugt 1- bis 2-mal täglich verabreicht wird, ist geeignet zum Lindern von Immunschwäche in erwachsenen Menschen, die durch Infektionskrankheiten oder andere ätiologische Gründe ausgelöst wurde.
Bei Verabreichung an einen menschlichen Erwachsenen, der an HIV leidet, in Form von 1 bis 4 Dosierungseinheiten pro Tag wird die Menge nach oben auf einen normalen Bereich eingestellt.
Es wurde gezeigt, daß die Verabreichung der obigen Dosierungseinheit in gemischter Form 1- bis 4-mal (vorzugsweise 1- bis 2-mal) täglich zum Lindern einer Immunschwäche in erwachsenen Menschen, die durch eine Infektionskrankheit oder andere ätiologische Gründe ausgelöst wurde, geeignet ist.
Beispiel 2
Es wurde folgendes hergestellt:
Die Auswirkungen der Verabreichung der Obigen binnen 4 Tagen nach Verabreichung auf die Virusbelastung von Lymphozyten im peripheren Blut, die mit einem laboradaptierten HIV-Virus infiziert sind, sind in 1 gezeigt. Wie zu erkennen ist, zeigten MP-1:MIX und MP-1:1/2 MIX eine synergistische therapeutische Wirkung und übertrafen die Wirksamkeit von AZT.
Beispiel 3
Die Auswirkungen der Verabreichung der Obigen binnen 4 Tagen nach Verabreichung auf die Virusbelastung von Lymphozyten im peripheren Blut, die mit einem gegen HAART resistenten klinischen Virusisolat infiziert sind, sind in 2 gezeigt. Erneut wurden eine synergistische thera peutische Wirkung und Überlegenheit gegenüber AZT gezeigt.
Beispiel 4
Die Auswirkungen von Verapamil SR 180 und Quercetin 150 mg auf die CD₄-Zählung und die Virusbelastung eines an Bluthochdruck leidenden Patienten, der eine antiretrovirale Therapie ablehnte, sind in 3 gezeigt. Erneut wurden die Vorteile der Erfindung gezeigt.
Es versteht sich, daß die Anteile und Inhaltsstoffe für das Krankheitsstadium sowie für die Verträglichkeit der einzelnen Komponenten für den Patienten angepaßt werden können. Des weiteren versteht es sich, daß die Metaboliten eines Calcium-Kanalblockers oder von Chinolin in geeigneten Formen verwendet werden können. Weiterhin versteht es sich, daß die aktiven Komponenten von Quercetin, wie Polyphenole, Glycoside, Flavanoide und Bioflavanoide in geeigneten Anteilen extrahiert und verwendet werden können, um gewünschte Ergebnisse zu erzielen.
So werden durch die vorliegende Erfindung deren Vorteile offenbar, und bevorzugte Ausführungsformen wurden beschrieben.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Kombination von wenigstens einem Kalzium-Kanalblocker und wenigstens einem Chinolin oder einem Derivat davon oder Hydroxychloroquin oder Chloroquin oder Salzen davon in therapeutisch wirksamen Mengen und Anteilen umfaßt, zur Verringerung der viralen Aktivität in Säugetieren.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Quercetin oder Derivate davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis der Kalzium-Kanalblocker-Komponente zu der Chinolin-Komponente zu der Quercetin-Komponente etwa 10-20 zu etwa 3-8 zu etwa 1-4 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Chinolin-Komponente Chloroquin oder Derivate davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Chinolin-Komponente wenigstens ein 4-Aminoquinolin oder Derivate davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Chinolin-Komponente Chinin oder Derivate davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Chinolin-Komponente wenigstens eines unter Mefloquin, Mefloquinhydrochlorid, Primaquin, Primaquinphosphat, Carboxyprimaquin und Derivaten davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Ca-Kanalblocker-Komponente Verapamil oder Derivate davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Ca-Kanalblocker-Komponente wenigstens eines unter Nimodipin, Diproteverin und Derivaten davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Ca-Kanalblocker-Komponente von wenigstens einem unter Isoptin, Nitrendipin und Diltiazam und Derivaten davon gebildet wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Ca-Kanalblocker-Komponente wenigstens eines unter Mioflazin, Flunarizin, Bepridil, Lidoflazin, CERM-196, R 58735, R-56865, Ranolazin, Nisoldipin, Nicardipin, PN200-110, Felodipin, Amlodipin, R-(–)-202-791 und R-(+) Bay K-8644 und Derivaten davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Komponenten in partikulärer Form vorliegen und mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Mitteln zum Tablettieren tablettiert sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Komponenten in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger vorliegen.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, mit wenigstens 5 bis 500 mg Ca-Kanalblocker- und etwa 5 bis 1.200 mg Chinolin-Komponente.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit wirksamen Mengen an Verapamil und Chloroquin oder pharmazeutisch äquivalenten Derivaten davon zur Verringerung der vitalen Aktivität in einem infizierten Säugetier.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, die Einheitsdosierungsformen umfaßt, die etwa 5 bis 500 mg Verapamil oder pharmazeutische äquivalente Derivate davon enthaften.
Zusammensetzung nach Anspruch 15 mit einer wirksamen Menge an Quercetin oder pharmazeutisch äquivalenten Derivaten davon zur Hemmung der vitalen Aktivität in einem infizierten Säugetier, wenn sie mit Verapamil und Chloroquin verabreicht wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, die Einheitsdosierungsformen umfaßt, die etwa 5 bis 500 mg Verapamil, etwa 5 bis 1.200 mg Chloroquin und etwa 5 bis 500 mg Quercetin oder pharmazeutisch äquivalente Derivate davon enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, die Einheitsdosierungsformen umfaßt, die etwa 20 bis 240 mg Verapamil, etwa 20 bis 1.200 mg Chloroquin und etwa 10 bis 500 mg Quercetin oder pharmazeutisch äquivalente Derivate davon enthalten.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die wenigstens einen Ca-Kanalblocker und ein Chinolin oder Derivate davon umfaßt, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung zur Behandlung und Verringerung der vitalen Aktivität in einem infizierten Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Arzneimittel des weiteren eine therapeutisch wirksame Menge Quercetin oder eines Derivats davon umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die virale Aktivität die Aktivität von HIV-Viren ist.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei die virale Aktivität die Aktivität von Hepatitis-Viren ist.