DE4229805A1 - Kalzium-Kanal-Antagonisten oder deren Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Prion-Proteine oder Prion-analoge Proteine ausgelöst werden - Google Patents
Kalzium-Kanal-Antagonisten oder deren Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Prion-Proteine oder Prion-analoge Proteine ausgelöst werdenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
Kalzium-Kanal-Antagonisten zur Herstellung eines
Arzneimittels für die Therapie von Erkrankungen, die durch
Prionen verursacht werden. Dies sind z. B. durch Prion
verursachte übertragbare neurodegenerative Erkrankungen
sowohl des Menschen als auch von Tieren.
Beim Menschen sind es u. a. die Erkrankungen Kuru,
Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und Gerstmann-Sträussler-
Scheinker-Syndrom. Bei den Tieren sind dies u. a. die
Erkrankungen Scrapie, die Bovine Spongiforme Enzephalopathie
(BSE) und die "Transmissible Mink Encephalopathy"
(Literaturhinweis über die Prion verursachten Erkrankungen:
Stahl und Prusiner; FASEB J. 5: 2799-2807, 1991). Für diese
Erkrankungen gibt es z. Zt. keine wirksame Therapie.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß
- 1. das Prion-Protein Nervenzellen (Neurone) zum Absterben bringt und
- 2. dieser Vorgang durch Kalzium-Kanal-Antagonisten aufgehoben werden kann.
Deshalb zeigt die vorliegende Anmeldung einen
erfolgversprechenden Weg zur Behandlung von Prion
verursachten, übertragbaren neurodegenerativen Erkrankungen
bei Menschen und Tieren auf.
Von einigen Kalzium-Kanal-Blockern war bekannt, daß sie durch
Hemmung von Ionenströmen die toxischen Wirkungen größerer
Mengen von Kalziumionen auf Nervenzellen antagonisieren u. a.
auch über Glutamat- bzw. N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) geregelte
Ionenkanäle (Literaturhinweis: Bormann; Geriatrie &
Rehabilitation Juli: 21, 1991). Glutamat stellt einen
exzitatorischen Neurotransmitter dar, der über Rezeptoren in
der Zellmembran die intrazelluläre Kalzium-Konzentration
ansteigen läßt. Den gleichen Effekt zeigt auch NMDA, das an
einem Subtyp des Glutamat-Rezeptors (NMDA-Rezeptor) angreift
und den Kalzium-Einstrom in die Zelle bremst.
An einigen Beispielen, den Adamantan-Derivaten, MK-801 und
Nimodipin als Vertreter der Dihydropyridin-Kalzium-
Antagonisten, sollen die bisher bekannten Effekte von
Kalzium-Kanal-Antagonisten aufgeführt werden.
Die in der vorliegenden Anmeldung geprüften Aminoadamantan-
Derivate sind Substanzen der allgemeinen Formel (I)
in der R1- und R2- gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten oder R3- und R4-
jeweils gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
Wasserstoff, einem geradkettigen, oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen, worin R5- Wasserstoff oder einen
geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylrest darstellt.
Hierbei bedeuten verzweigte oder geradkettige C1-C4-
Alkylreste Methyl, Ethyl, iso- und n-Propyl, iso- oder n-
Butyl und Isomere hiervon.
Die Aminoadamantane der Formel (I) sind an sich bekannt. So
ist z. B. 1-Amino-3,5-dimethyl-adamantan Gegenstand der DE-PS
22 19 256 sowie der DE-PS 28 56 393.
3,5-disubstituierte 1-Amino-adamantane der Formel (I) sind
auch in der US-PS 4 122 193 beschrieben. 1-Amino-3-ethyl
adamantan ist in der DE-PS 22 32 735 beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie deren
Derivate sind in der Deutschen Offenlegungsschrift DE 40 14
672 A1 zitiert oder beschrieben.
Die aus den oben genannten Druckschriften bekannten
Verbindungen gemäß Formel (I) werden bislang als Mittel zur
Behandlung von Morbus Parkinson und Parkinson-ähnlichen
Erkrankungen therapeutisch eingesetzt (Schwab, R. S. u.
Mitarb.: J. Amer. Med. Ass., 208: 1168, 1969; s. a. Deutsche
Patente 22 19 256, 28 56 393 und 22 32 735, U.S. Patent 4,
122, 193). Ihre Wirkungsweise wird auf eine dopaminerge
Beeinflussung des ZNS zurückgeführt, vermittelt entweder
durch vermehrte Freisetzung oder durch Aufnahmehemmung der
Transmittersubstanz Dopamin. Dadurch wird das Ungleichgewicht
im Dopamin/Acetylcholinsystem aufgehoben.
Weiterhin ist bekannt, daß Derivate der Substanzklasse der
Adamantane einen anti-viralen Einfluß (Müller, W.E.G.:
Mechanisms of Action and Pharmacology: Chemical Agents; in
Antiviral Agents and Viral Diseases of Man, ed. G.J. Galasso
u. Mitarb., Raven Press, 1979, 77-149) auf Zellen in Kultur
und im Menschen insbesondere bei Influenza Infektionen
ausüben.
Hinsichtlich der Wirkungen von Adamantanen auf die
Lymphozyten wurde für das bei Influenza-Infektionen anti
viral wirksame Adamatan-Derivat Rimantadin-Hydrochlorid
bereits im therapeutischen Dosisbereich ein zytotoxischer
Effekt auf periphere Blut-Lymphozyten nachgewiesen (Koff u.
Mitarb., Infect. Immun. 23: 665, 1979).
Auch für das Adamantan-Derivat Memantine [1-Amino-3,5-
dimethyladamantan] wurde für ganz unterschiedliche Zellen des
Zentral-Nervensystems eine zytotoxische Wirkung in vitro
beschrieben (Osborne, N.N. u. Mitarb. Arzneim.-Forsch./Drug
Res. 32 : 1246 1982).
Bekannt ist auch, daß die Adamantan-Derivate den
zytopathischen Effekt, den das Human Immunodeficiency Virus
(HIV), auch genannt Human-T-Cell Leukemia/Lymphotropic Virus
vom Typ III (HTLV-III) bzw. Lymphadenopathy-Associated Virus
(LAV), auf Lymphozyten ausübt, aufheben. Die Substanzen
besitzen also einen zytoprotektiven Effekt auf Lymphozyten
(Deutsche Offenlegungsschrift DE 40 14 672 A1).
Weiterhin verhindert das Adamantan-Derivat Memantine ein
Absterben von Neuronen nach Inkubation mit dem Hüllprotein
des HIV-Virus (Müller u. Mitarb.; Europ. J. Pharmacol. -
Molec. Pharmacol. Sect. 226: 209, 1992).
MK-801 ist chemisch: (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydrogen-Maleat. Auch von
dieser Substanz war bekannt, daß sie bei neurologischen
Verletzungen, wie Hypoxie, Ischämie, Hypoglykämie, Trauma und
Epilepsie als auch bei einigen chronischen neurodegenerativen
Erkrankungen wirkt (Literaturhinweis: Rothman, Olney; Trends
Neurosci. 10: 299, 1987).
Nimodipin ist chemisch: (RS)-(Isopropyl) (2-methoxyethyl) [1,4-
dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)]-3,5-
pyridindicarboxylat. Auch von dieser Substanz war bekannt,
daß sie bei neurologischen Verletzungen, wie Hypoxie,
Ischämie, Hypoglykämie, Trauma und Epilepsie als auch bei
einigen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen wirkt
(Literaturhinweis: Krieglstein; Hirnleistungsstörungen
Pharmakologie und Ansätze für die Therapie, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1990, S. 50ff).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen
vielversprechenden Weg zur Zytoprotektion von Nervenzellen
und anderen Zellen gegen Einwirkung des Prion-Proteins oder
Prion-analogen Proteins aufzuzeigen. Diese Aufgabe wird
erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Kalzium-
Kanal-Antagonisten. Es ist bekannt, daß das infektiöse
Pathogen, Prion (PrPSc), übertragbare, neurodegenerative
Erkrankungen sowohl in Menschen als auch in Tieren
hervorruft. Beispiele für diese Erkrankungen wurden oben
aufgeführt.
Das infektiöse Prion-Protein (PrPSc) stellt die modifizierte
Form eines nicht pathogenen zellulären Proteins (PrPC) dar.
Im Gegensatz zu PrPC ist das PrPSc relativ resistent gegen
den Angriff von Proteasen und häuft sich intrazellulär in
zytoplasmatischen Vesikeln an (Literaturhinweis: Weissmann;
Nature 352: 679, 1991). Das PrPSc lagert sich zu Aggregaten
zusammen, die meist stäbchenförmiges Aussehen haben und von
verschiedener Größe sind. Heute kann noch nicht entschieden
werden, ob das Prion-Protein PrPSc nicht doch eine
Nukleinsäure als Bestandteil enthält (siehe Weissmann
[s.o]).
Das PrPSc wird üblicherweise aus Gehirnen von Scrapie
infizierten Tieren, wie Schafen oder Hamstern isoliert,
findet sich aber auch bei den Erkrankungen des Menschen wie
Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und Gerstmann-Sträussler-
Scheinker-Syndrom. Das PrPSc wird u. a. in Gehirnzellen von
Tieren und Menschen, die an o. a. übertragbaren
neurodegenerativen Erkrankungen leiden, gebildet. Auch Zellen
in Kultur produzieren PrPSc (Butler u. Mitarb.; J. Virol. 62:
1558, 1988).
Das Prion-Protein (PrPSc) wurde aus Scrapie-infizierten
Hamstergehirnen durch Homogenisierung, Detergens-Extraktion,
Nuklease-Verdauung, limitierte Proteolyse mit Proteinase-K
und Zentrifugation in einem nicht kontinuierlichen Sucrose-
Gradienten gereinigt (Literaturhinweis: Prusiner u. Mitarb.;
Meth. Virol. 8: 293, 1984). Für den Einsatz von PrPSc in den
hier aufgeführten Zellkultur-Experimenten wurde PrPSc in
Liposomen eingebaut (Gabizon u. Mitarb.; Proc. Natl. Acad.
Sci. 84 : 4017, 1987).
In der hier beschriebenen Erfindung wird zum ersten Mal
gezeigt, daß PrPSc oder PrPSc-Analoga Neurone zum Absterben
bringen. Aufbauend auf diesem experimentellen Befund wird
gleichzeitig gezeigt, daß dieser Effekt durch Zugabe von
Kalzium-Kanal-Blockern ex vivo verhindert wird.
Diese Wirkung läßt erwarten, daß die genannten Substanzen
(Kalzium-Kanal-Antagonisten) einen zytoprotektiven Effekt bei
solchen Erkrankungen zeigen, bei denen das infektiöse Agens
Prion, PrPSc oder PrPSc Analoga, gebildet wird.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind:
Bsp. 1: Memantine (1-Amino-3,5-dimethyl-adamantan);
Bsp. 2: MD-Ada (1-N-Methylamino-3,5-dimethyl-adamantan)
Bsp. 3: MK-801
Bsp. 4: Nimodipin.
Bsp. 1: Memantine (1-Amino-3,5-dimethyl-adamantan);
Bsp. 2: MD-Ada (1-N-Methylamino-3,5-dimethyl-adamantan)
Bsp. 3: MK-801
Bsp. 4: Nimodipin.
Die Adamantanderivate der Formel (I) können als solche oder
in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen
säureadditionssalze verabreicht werden. Hierzu zählen
beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,
Acetate, Succinate oder Tartrate, Additionsverbindungen mit
Fumar-, Malein-, Zitronen- oder Phosphorsäure. In analoger
Weise werden MK-801 oder Nimodipin angewandt.
Die Verbindungen der Formel (I), MK-801 oder Nimodipin werden
in geeigneter Form in Dosierungen von 0,01 bis 100 mg/kg
Körpergewicht angewendet. Geeignete Darreichungsformen sind
z. B. Zubereitungen der aktiven Substanz mit gebräuchlichen
pharmazeutischen Trägersubstanzen und Hilfstoffen in Form von
Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Suppositorien,
halbfesten Formulierungen, Liposomen, Emulsionen, sterilen
Lösungen oder Suspensionen zur Injektionen. Pharmazeutisch
verwendbare Träger sind z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit,
Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lipide, Gummi
Arabicum, Maisstärke oder Cellulose, kombiniert mit
Lösungsmitteln wie Wasser, Polyethylenglycol usw.
Zum Nachweis der Zytoprotektion der Kalzium-Kanal-Blocker
wurde folgendes Testsystem verwendet: Kortikale Zellen
(Neurone) wurden aus Gehirnen von neugeborenen Wistar-Ratten
präpariert und unter Zellkulturbedingungen gehalten. Als
Kulturmedium wurde MEM-Medium (mit 10% Pferdeserum) verwendet
und bei einer 90%igen Luft- und 10%igen CO2-Atmosphäre
inkubiert. Nach gewöhnlich 48 Stunden Inkubation in Kultur
wurden die Zellen für die Experimente eingesetzt. Die
Kulturen enthalten in überwiegender Konzentration (über 70%)
Neurone und etwa 20% GFAP-positive Astrozyten. Die
Beschreibung der Zellkultur wurde von uns in einer früheren
Arbeit zusammengefaßt (Literaturhinweis: Müller u. Mitarb.;
Europ. J. Pharmacol. - Molec. Pharmacol. Sect. 226: 209-214,
1992).
Angereicherte GFAP-positive menschliche Astrozyten wurden aus
menschlichem Gewebe (zerebraler Kortex und Zerebellum-Region)
von nichtinfizierten adulten Menschen gewonnen. Eine Methode
wurde angewandt, wie sie schon früher von uns beschrieben
wurde (Rytik u. Mitarb.; J. Acquired Immune Deficiency Syndr.
7: 89, 1991).
Die Zellvitalität wurde mittels der mikroskopischen Methode
unter Zuhilfenahme von Fluorescein-Diacetat bestimmt
(Literaturhinweis: Hahn u. Mitarb.; Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 85: 6556, 1988).
Die Zellen wurden für 12 Stunden in Abwesenheit oder
Anwesenheit von PrPSc inkubiert. Wie aus der Tabelle sichtbar
wird, fällt der prozentuale Anteil der lebenden kortikalen
Zellen von 91,6% auf 65,3% nach Inkubation mit 3 ng/ml PrPSc
ab. Inkubation mit 30 ng/ml PrPSc reduzierte den prozentualen
Anteil der lebenden Zellen auf 42,7. Diese Unterschiede sind
signifikant (p<0,0001). Die ausgewählten Kalzium-Kanal-
Antagonisten Memantine, MD-Ada, MK-801 oder Nimodipin hatten
keinen signifikanten Einfluß auf den Anteil der lebenden,
nicht mit PrPSc-behandelten Zellen.
Wurden die Zellen vor der Zugabe mit PrPSc für 2 Stunden mit
den Kalzium-Kanal-Antagonisten Memantine, MDA-Ada, MK-801
oder Nimodipin bei einer Konzentration von 10 µmol
präinkubiert und anschließend mit 30 ng/ml PrPSc inkubiert,
erreichten die Zellen wieder den Vitalitätsgrad, den sie auch
in Abwesenheit von PrPSc aufwiesen. Dadurch ist erwiesen, daß
die genannten Kalzium-Kanal-Antagonisten einen kompletten
zytoprotektiven Effekt auf kortikale Zellen ausüben, die mit
PrPSc behandelt wurden.
Auch in Kombination angewandt wirken die Kalzium-Kanal-
Antagonisten zytoprotektiv. Wie in der Tabelle
zusammengefaßt wird deutlich, daß bei Ko-Inkubation von 5
µmol MK-801 und 5 µmol Memantine der zytoprotektive Effekt
ebenfalls voll vorhanden ist.
Paralleluntersuchungen mit Astrozyten zeigten (Tabelle), daß
nach Inkubation dieser Zellen mit den Kalzium-Kanal-
Antagonisten die Vitalität nicht signifikant verändert ist.
Auch nach Inkubation der Zellen mit PrPSc war keine
signifikante Reduktion des prozentualen Anteils an lebenden
Zellen zu beobachten.
Effekt der Kalzium-Kanal-Antagonisten Memantine [abgekürzt
mit Mem], 1-N-methylamino-3,5-dimethyl-adamantan [MD-Ada],
MK-801 [MK] oder Nimodipin [Nim] auf die PrPSc-induzierte
Zelltoxizität. Kortikale Zellen (von Ratten) wurden in
Abwesenheit oder Anwesenheit von PrPSc inkubiert. Wo in der
Tabelle besonders vermerkt, wurde Memantine oder 1-N-
methylamino-3,5-dimethyl-adamantan, MK-801 oder Nimodipin zu
den Kulturen 2 Stunden vor der Zugabe von PrPSc hinzugegeben.
Die Inkubationszeit betrug 12 Stunden. Die Vitalität wurde
mittels der Fluorescein-Diacetat-Methode bestimmt. Drei
Parallel-Experimente wurden durchgeführt.
Die Mittel enthalten eine zur Prophylaxe und Behandlung von
Neuronen, die dem zytopathischen Agens PrPSc ausgesetzt sind,
wirksame oder Zytopathie-beseitigende Menge wenigstens einer
Verbindung aus der Klasse der Kalzium-Kanal-Antagonisten,
gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger und Hilfsstoffen. Beispielsweise
enthalten derartige pharmazeutische Mittel 0,5 bis 98 Gew.-%
mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit
einem pharmazeutischen Träger.
Das Verfahren zur Behandlung von zytopathischen Effekten auf
Neuronen umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge an Kalzium-Kanal-Antagonisten davon an
Patienten oder Tiere, die dieser Behandlung bedürfen.
Die Dosierung hängt in erster Linie von der spezifischen
Verabreichungsform und vom Zweck der Therapie ab. Die Größe
der Einzeldosen sowie das Verabreichungsschema können am
besten anhand einer individuellen Beurteilung des jeweiligen
Krankheitsfalles durch den Arzt (Human- oder Tierarzt)
bestimmt werden, wobei das Alter, das Gewicht und der Zustand
des Empfängers, der Verabreichungsweg und die Art und die
Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen. Im
allgemeinen beträgt die Tagesdosis 2-20, vorzugsweise 3-10,
insbesondere 6-7 mg/kg Körpergewicht.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art und Schwere
der Erkrankung. Sie erstreckt sich im allgemeinen über
mehrere Wochen, beispielsweise 4 bis 8 Wochen.
Wenn das Mittel in Form einer Dosiseinheit vorliegt, enthält
diese vorzugsweise 50 bis 500 mg der erfindungsgemäß zur
Anwendung kommenden Verbindung.
Die pharmazeutischen Mittel können zur oralen Verabreichung
in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Pastillen,
Kapseln, Pulver, oder in flüssiger Form, beispielsweise als
wäßrige oder ölige Suspension Emulsionen, liposomalen
Zubereitungen, Sirup, Elixier, Lösung oder mit Flüssigkeit
gefüllte Kapseln vorliegen.
Bevorzugte orale Mittel liegen in der Form von Tabletten oder
Kapseln vor und können übliche Träger, wie Bindemittel (z. B.
Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder
Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker,
Maisstärke, Kartoffelstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder
Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk,
Polyethylenglykol oder Siliciumoxid), Disintegrationsmittel
(z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat),
enthalten.
Mittel zur parenteralen Verabreichung liegen im allgemeinen
in Form einer Lösung oder Suspension der erfindungsgemäß zur
Anwendung kommenden Verbindung zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Trägern vor, beispielsweise in Form einer
wäßrigen Lösung für intravenöse Injektion oder einer öligen
Suspension für die intramuskuläre Injektion. Zur parenteralen
Verabreichung geeignete Mittel erhält man, indem man 0,1 bis
10 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindung in Wasser oder
einem Träger, der aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie
Glycerin, Propylenglykol oder Polyäthylenglykolen oder einer
Mischung davon besteht, löst. Die Polyäthylenglykole bestehen
aus einer Mischung nicht flüchtiger, gewöhnlich flüssiger
Polyäthylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in
organischen Flüssigkeiten löslich sind und deren
Molekulargewichte von 200 bis 1500 reichen.
Pharmazeutische Mittel zur rektalen Verabreichung liegen in
Form von Suppositorien vor, wobei die erfindungsgemäßen
Verbindungen einer geeigneten Suppositoriengrundlage, wie
Kakaobutter, gehärtete Fette, Polywachse oder
Polyethylenglykole, in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%
einverleibt sind.
Die Herstellung der pharmazeutischen Mittel erfolgt anhand
üblicher Verfahren, beispielsweise durch Tablettieren,
Einverleiben der erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden
Verbindungen in eine Suppositoriengrundlage, Sterilfiltration
und Abfüllen in Ampullen oder Tropfflaschen einer Lösung der
erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Verbindungen in
Injektionswasser zusammen mit üblichen Zusätzen, wie
Natriumchlorid, Natriumhydrogenphosphat, Dinatrium-EDTA
(Ethylendiaminotetra-essigsäuredinatriumsalz), Bezylalkohol
oder Natriumhydroxyd zur Einstellung des pH.
In den nachfolgenden Formulierungsbeispielen kann als
Wirkstoff jeweils eine der erfindungsgemäß zur Anwendung
kommenden Verbindungen einzeln oder im Gemisch mit einer
anderen erfindungsgemäßen Verbindung oder mit einem anderen
anti-viralen Mittel eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung:
Beispiel a | |
Tablettenformulierung | |
Wirkstoff|10 mg | |
Lactose | 18 mg |
Kartoffelstärke | 38 mg |
Gelatine | 2 mg |
Talkum | 2 mg |
Magnesiumstearat | 0,1 mg |
Beispiel b | |
Tablettenformulierung | |
Wirkstoff|10 mg | |
Kartoffelstärke | 40 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 5 mg |
Die Tabletten können mit einer gefärbten Zuckerschicht
überzogen werden.
Die Drageehülle kann bestehen aus
Zucker|65,0 mg | |
Talcum | 39,0 mg |
Calciumcarbonat | 13,0 mg |
Gummiarabicum | 6,5 mg |
Maisstärke | 3,7 mg |
Schellack | 1,1 mg |
Polyethylenglykol 6000 | 0,2 mg |
Magnesia usta | 1,3 mg |
Farbstoff | 0,02 mg |
130,0 mg |
Gesamtdragee-Gewicht bei einem Kern von 50 mg = 180 mg
Beispiel c | |
Kapselformulierung | |
Wirkstoff|10 mg | |
Maisstärke | 90 mg |
Lactose | 50 mg |
Talkum | 2 mg |
Diese Mischung wird in Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel d | |
Flüssige orale Formulierung | |
Wirkstoff|2 g | |
Saccharose | 250 g |
Glucose | 300 g |
d-Sorbit | 150 g |
Agar-agar | 0,15 g |
Methylparaben | 0,5 g |
Propylparaben | 0,05 g |
Geschmackstoff (Orangengeschmack) | 10 g |
Tartrazin gelb Gereinigtes Wasser auf | 1000 ml |
Beispiel e | |
Flüssige orale Formulierung | |
Wirkstoff|2 g | |
Tragacanth | 7 g |
Glycerin | 50 g |
Saccharose | 400 g |
Methylparaben | 0,5 g |
Propylparaben | 0,05 g |
Geschmackstoff (Geschmack von schwarzer Johannisbeere) Roter Farbstoff Nr. 2C.E.184 | 0,02 g |
Gereinigtes Wasser auf | 1000 ml |
Beispiel f | |
Flüssige orale Formulierung | |
Wirkstoff|2,4 g | |
Saccharose | 400 g |
Tinktur von Bitterorangenschalen | 20 g |
Tinktur von Süßorangenschalen | 15 g |
Gereinigtes Wasser auf | 1000 ml |
Zur Herstellung einer 0,5%igen Lösung werden 0,5% Wirkstoff
und 0,8% Natriumchlorid DAB 9 in bidestilliertem Wasser
gelöst. Die Lösung wird durch ein Entkeimungsfilter
filtriert, in 2 ml Ampullen abgefüllt und bei 12°C im
Autoklaven sterilisiert.
Zur Herstellung einer 0,01%igen Infusionslösung werden 0,01%
Wirkstoff und 5% Laevulose in bidestilliertem Wasser gelöst.
Die Lösung wird durch Entkeimungsfilter filtriert, in 500 ml
Infusionsflaschen abgefüllt und sterilisiert.
Das Beispiel bezieht sich auf 50 mg Wirkstoff pro
Einzeldosis.
Claims (12)
1. Verwendung von Kalzium-Kanal-Antagonisten oder deren
Derivaten zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Prion-
Proteine oder Prion-analoge Proteine ausgelöst werden.
2. Verwendung von Kalzium-Kanal-Antagonisten zur
Zytoprotektion von Neuronen und anderen Zellen gegen den
zytotoxischen Effekt von Prion-Protein (PrPSc) oder PrPSc-
analogen Proteinen.
3. Verwendung von NMDA-Antagonisten, wie z. B. Adamantan-
Derivaten der Formel (I)
in der R1- und R2- gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten oder R3- und R4-
jeweils gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
Wasserstoff, einem geradkettigen, oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen, worin R5- Wasserstoff oder einen
geradkettigen oder verzweigten C1- bis C4-Alkylrest
darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze zur Zytoprotektion von Neuronen und
anderen Zellen gegen den zytotoxischen Effekt von Prion-
Protein (PrPSc) oder PrPSc-analogen Proteinen.
4. Verwendung von NMDA-Antagonisten, wie z. B. MK-801 zur
Zytoprotektion von Neuronen und anderen Zellen gegen den
zytotoxischen Effekt von Prion-Protein (PrPSc) oder PrPSc-
analogen Proteinen.
5. Verwendung von Kalzium-Kanal-Antagonisten z. B. vom
Dihydropyridin-Typ, wie z. B. Nimodipin, zur Zytoprotektion
bei Erkrankungen, die durch Prion-Protein (PrPSc) oder PrPSc
analoge Proteine ausgelöst werden.
6. Verwendung von Kalzium-Kanal-Antagonisten zur
zytoprotektiven Behandlung von Erkrankungen, bei denen
Gehirnzellen durch Prion-Protein (PrPSc) oder PrPSc-analogen
Proteinen zerstört werden. Bei diesen Erkrankungen handelt es
sich insbesondere um die übertragbaren neurodegenerativen
Erkrankungen in Menschen (wie Kuru, Creutzfeldt-Jakob-
Erkrankung oder Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom) und
Tieren (wie Scrapie, die bovine spongiforme Enzephalopathie
und auch die "Transmissible Mink Encephalopathy").
7. Verwendung von NMDA-Antagonisten wie z. B. Adamantan-
Derivate aus dem Anspruch 3.
8. Verwendung von NMDA-Antagonisten wie z. B. MK-801 aus dem
Anspruch 4.
9. Verwendung von Kalzium-Antagonisten z. B. vom
Dihydropyridin-Typ, wie z. B. Nimodipin, aus dem Anspruch 5.
10. Verwendung von verschiedenen Kalzium-Kanal-Antagonisten
in Kombination zur Behandlung von Erkrankungen aus Anspruch 1-6.
11. Verwendung von verschiedenen NMDA-Antagonisten in
Kombination zur Behandlung von Erkrankungen aus Anspruch 1-6.
12. Verwendung von Kalzium-Kanal-Antagonisten und NMDA-
Antagonisten in Kombination zur Behandlung von Erkrankungen
aus Anspruch 1-6.
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Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19924229805 DE4229805A1 (de) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | Kalzium-Kanal-Antagonisten oder deren Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Prion-Proteine oder Prion-analoge Proteine ausgelöst werden |
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ID=6467378
Family Applications (1)
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DE19924229805 Withdrawn DE4229805A1 (de) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | Kalzium-Kanal-Antagonisten oder deren Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Prion-Proteine oder Prion-analoge Proteine ausgelöst werden |
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Cited By (3)
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WO1998015275A2 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method and potentiated composition for treating migraine |
EP1628663A2 (de) * | 2003-05-15 | 2006-03-01 | Roskamp Research llc | Verfahren zur verringerung der amyloid-abscheidung, amyloid-neurotoxizität und mikrogliosis |
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-
1992
- 1992-09-07 DE DE19924229805 patent/DE4229805A1/de not_active Withdrawn
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998015275A2 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method and potentiated composition for treating migraine |
WO1998015275A3 (en) * | 1996-10-09 | 1998-08-06 | Algos Pharm Corp | Method and potentiated composition for treating migraine |
US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
US5939425A (en) * | 1996-10-09 | 1999-08-17 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating a migraine |
EP1628663A2 (de) * | 2003-05-15 | 2006-03-01 | Roskamp Research llc | Verfahren zur verringerung der amyloid-abscheidung, amyloid-neurotoxizität und mikrogliosis |
EP1628663A4 (de) * | 2003-05-15 | 2006-05-24 | Roskamp Res Llc | Verfahren zur verringerung der amyloid-abscheidung, amyloid-neurotoxizität und mikrogliosis |
JP2007501277A (ja) * | 2003-05-15 | 2007-01-25 | ロスカンプ リサーチ エルエルシー | アミロイド沈積、アミロイド神経毒性およびミクログリオーシスを低減する方法 |
US7732467B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis |
US8236346B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute of America, Inc | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer |
US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
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