JPH0437073B2 - - Google Patents

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JPH0437073B2
JPH0437073B2 JP60280428A JP28042885A JPH0437073B2 JP H0437073 B2 JPH0437073 B2 JP H0437073B2 JP 60280428 A JP60280428 A JP 60280428A JP 28042885 A JP28042885 A JP 28042885A JP H0437073 B2 JPH0437073 B2 JP H0437073B2
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amino
compound
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Tosaku Miki
Masahide Asano
Tooru Saijo
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞ 本発明は一般式（） ［式中、R1及びR2は独立して低級アルコキシ
基を、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又は低級アル
コキシ基を、R4はアミノ基、アルキル部位に水
酸基が置換することもある低級アルキルアミノ基
又はモルホリノ基を、R3水素原子、低級アシル
基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基又は−R5SO3Zは（式中、R5は低級アルキレン
基を、Ｚはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を
意味する。）、ｎは１〜６の整数を意味する。但
し、R3が水素原子でR4がアミノ基である組合わ
せを除く。］で表わされる化合物及びその塩に関
する。 上記式中においてアルキルアミノ基とはモノア
ルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を意味
し、該ジアルキルアミノ基のアルキル基は同じ又
は異なつていてもよい。 低級アルキル基としてはメチル、エチル、ブロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ベ
ンチル、ヘキシル等があげられる。又、低級アシ
ル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル等があげられる。 式（）の化合物の塩としては塩酸、硫酸等の
無機酸及びピクリン酸等の有機酸との酸付加塩を
あげることができる。 本発明化合物は優れた抗潰瘍作用を有し、抗消
化性潰瘍剤として極めて有用な化合物である。な
かんずく式（）で示される化合物中２−［［２−
［［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル］
アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−４−メト
キシ−Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−（３−カル
バモイルフエニル）−Ｎ−［２−［［２−（３，４−
ジメトキシフエニル）エチル］アミノ］−２−オ
キソエチル］アミノメタンスルホン酸ナトリウム
及び３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］ア
ミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドは優れた抗潰瘍
作用を有するものである。 ＜従来の技術＞ 本発明者等は、先に、式（） で示されるフエネチルアセトアミド誘導体又はそ
の酸付加塩が優れた抗潰瘍作用を呈することを見
い出した。（特開昭55−31027号） 更に、本発明者等は前記式（）の化合物の代
表例、即ち、２−（３−カルバモイルフエニルア
ミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）ア
セトアミドの三水和物（以下、引例化合物と略称
す）が製剤技術上優れた性状を呈することを見い
出した。（特開昭56−18947号） ＜発明が解決しようとする問題点＞ その後、本発明者等は抗消化性潰瘍剤として、
特に経口投与剤として優れた化合物を鋭意検討し
た結果、本発明の式（）で示される化合物が極
めて優れた抗潰瘍作用を呈し、特に経口投与によ
る抗潰瘍作用については、引例化合物に比し、優
れた活性を呈することを見い出した。更に式
（）の化合物の性状は、物理化学的安定性が優
れているなど、医薬品として各種製剤、特に経口
投与剤等を製するための要件を十分満しているこ
とを確認し本発明を完成した。 ＜発明の構成＞ 本発明の式（）の化合物は置換基R3及びR4
の定義に従い以下の式（ａ）及び（ｂ）に表
わすことができる。 （式中、R41はアルキル部位に水酸基が置換す
ることもある低級アルキルアミノ基又はモルホリ
ノ基を意味し、R1、R2、Ｙ及びｎは前記に同
じ。） （式中、R31は低級アルキル基、低級アシル
基、低級アルコキシカルボニル基又は−R5SO3Z
を意味し、R1、R2、ｎ、Ｙ、R4、R5及びＺは前
記に同じ。） 次に本発明の化合物の製造法を説明する。 ａ）式（Ia）の化合物の製造法 （式中、R1、R2、R41、Ｙ及びｎは前記に同じ
であり、X1はハロゲン原子を意味する。） 即ち、式（ａ）の化合物と式（ａ）の化合
物を無溶媒あるいは適当な溶媒中、好ましくは適
当な脱酸剤の存在下、所望の温度、通常は40〜80
℃に加温反応させればよい。又、所望によりヨウ
化ナトリウム等のヨウ化水素酸塩を添加すること
により反応を一層有利に進行させることも可能で
ある。式（ａ）の化合物は、脱酸剤を使用する
場合には通常式（ａ）の化合物に対し等モル〜
２倍モル使用されるが、脱酸剤を使用しない場合
にはモル過剰、例えば２倍モル〜数倍モル使用す
ればよい。脱酸剤としてはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属の炭酸塩、水酸化物、酸化物等が繁
用される。脱酸剤は通常式（ａ）の化合物に対
し等モル〜２倍モル使用すればよい。溶媒として
は反応に関与しない有機溶媒、例えばクロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、ピリジン類及びジメ
チルホルムアミド等が繁用される。ヨウ化水素酸
塩は通常式（ａ）の化合物に対し等モル〜２倍
モル使用される。 ｂ）式（ｂ）の化合物の製造法 （式中、R1、R2、R31、R4、Ｙ及びｎは前記に
同じであり、X2はハロゲン原子を意味する。） 即ち、式（ｂ）と式（ｂ）の化合物を適当
な溶媒中、好ましくは適当な脱酸剤の存在下、反
応させることにより式（ｂ）の化合物を製造す
ることができる。反応は通常40〜60℃で５〜24時
間行われる。式（ｂ）の化合物は通常式（
ｂ）の化合物に対し等モル〜５倍モル又、脱酸剤
は式（ｂ）の化合物に対し当量〜２倍当量使用
される。脱酸剤としてはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の炭酸塩、水酸化物、酸化物等が繁用
される。溶媒としては通常クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ピリジン、ジメチルホルムア
ミド等が繁用される。これらの溶媒を含水溶媒と
して使用した場合には反応を一層有利に進行させ
ることができる。 式（ｂ）においてR31が低級アシル基である
化合物は以下のようにして製造することもでき
る。 即ち、式（ｂ）の化合物を対応するカルボニ
ル酸の酸無水物と脱酸剤の存在下、室温〜約80℃
で約５〜約24時間反応させることにより目的とす
るR31が低級アシル基である式（ｂ）の化合物
を製造することができる。 又、式（ｂ）においてR31が−R5SO3Zであ
る化合物は以下のようにして製造することができ
る。 即ち、式（ｂ）の化合物とヒドロキシアルカ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類
金属塩と適当な溶媒、例えば水の存在下、所望の
温度、例えば約100℃で約５〜約24時間反応させ
ることによりR31が−R5SO3Zである式（ｂ）
の化合物を製造することができる。ヒドロキシア
ルカンスルホン酸の塩は式（ｂ）の化合物に対
し通常当量又は当量よりわずかに過剰に使用され
る。 このようにして製造された式（）の化合物は
通常の精製方法、例えば再結晶法、カラムクロマ
トグラフイー又はこれらを組合わせて容易に精製
することができる。 原料である式（ａ）の化合物は公知の方法
（ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイー、
1931，36−49）により、又、式（ａ）の化合物
は公知の方法（バイオケミカル・ジヤーナル185
巻，775（1980））に従つて製造することができる。 更に式（ｂ）の化合物は特開昭55−31027号
公報に記載の方法又は前記ａ）の方法に従つて製
造することができる。 ＜発明の効果＞ 本発明の式（）の化合物の優れた抗潰瘍作用
は高木、岡部等の水浸拘束ストレス潰瘍法（ジヤ
バニーズ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ
18巻，９頁，1968年参照）に準じた抗潰瘍作用試
験等により確認された。即ち、実験動物として一
群７匹のラツト（体重300ｇ前後）を選び、水温
21℃で７時間、水浸拘束して作成した実験潰瘍に
対する本発明化合物の抑制効果を表１に例示し、
引例化合物と対比する。
【表】
【表】 表１に示される通り、本発明化合物は対照化合
物である引例化合物に比し非常に優れたストレス
潰瘍抑制効果を示し、本発明化合物が極めて優れ
た抗潰瘍作用を有することは明らかである。 又、本発明化合物のマウスによる急性毒性試験
（経口投与）を行つた結果、LD50値は２ｇ／Kg以
上であり、本発明化合物は極めて低毒性のもので
あることが判明した。 又、本発明化合物は種々の剤型、例えば経口投
与剤、注射剤、坐剤等の任意の型に公知の製剤技
術により製剤化して使用することが可能である。
更に、本発明化合物は抗消化性潰瘍剤として繁用
される経口投与剤、即ち、カプセル剤、錠剤、散
剤、顆粒剤等を製するに適した化合物の性状、例
えば優れた物理化学的安定性などを有しているこ
とが確認された。 本発明化合物の投与量は投与方法によつても異
るが、通常は30〜600mg／日／人の投与量で十分
有効である。 以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を説明
する。 参考例 １ (1) ３−ニトロ安息香酸35.0ｇにチオニルクロリ
ド99.9ｇを加えて、２時間加熱還流後、過剰の
チオニルクロリドを留去する。残渣に乾燥ベン
ゼンを加えて留去する。残渣にクロロホルム60
mlを加えて溶かし、これを70％エチルアミン水
溶液150mlとクロロホルム1000mlの混液に氷冷
撹拌下、滴下する。 滴下終了後そのまま30分間撹拌し、水100ml
を加えて振りまぜ、クロロホルム溶液を分取す
る。このクロロホルム溶液を10％塩酸で洗浄
し、次いで３％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルム溶液を濃縮乾固し、黄色結晶
を得る。これをエタノールより再結晶し、Ｎ−
エチル−３−ニトロベンズアミド34.7ｇを得
る。黄色柱状晶 融点118〜119.5℃ (2) 上記化合物17.0ｇをメタノール600mlに溶解
し、ラネーニツケル17mlを加え、接触還元を行
う。還元終了後触媒を濾去する。濾液を濃縮
し、３−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド13.4
ｇを得る。 無色油状物 NMRスペクトル（DMSO−d6）：δ 1.09（3H，ｔ，８Hz） 3.07〜3.46（2H，ｍ） 5.12（2H，br） 6.56〜7.16（4H，ｍ） 8.11（1H，br） 参考例 ２ (1) ４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸19.0ｇに
チオニルクロリド34.5ｇを加えて２時間加熱還
流する。過剰のチオニルクロリドを留去し、残
渣に乾燥ベンゼンを加えて留去する。残渣にベ
ンゼン70mlを加えて溶かし、40％メチルアミン
水溶液80ml中に氷冷撹拌下、滴下する。室温で
３時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水
洗する。得られた結晶をエタノールより再結晶
し、４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロベ
ンズアミド18.6ｇを得る 淡黄色針状晶 融点164〜166℃ (2) 前記化合物18.4をメタノール450mlに溶解し、
ラネーニツケル18mlを加え、接触還元を行う。
還元終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残
渣をエタノールより再結晶し、２−アミノ−４
−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド11.9ｇを
得る。無色針状晶 融点136〜137℃ 参考例１又は２の方法に従い、以下の式（）
及び（）で表わされる化合物を得た。
【式】
【式】
【表】 実施例 １ ２−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフ
エニル）エチル］アセトアミド68.6ｇ（以下、化
合物Ｃと称す）。３−アミノ−Ｎ−メチルベンズ
アミド40.0ｇ、沃化ナトリウム39.9ｇ及び炭酸カ
ルシウム53.8ｇの混合物にジメチルホルムアミド
250mlを加え、45〜50℃に７時間加熱撹拌する。
冷後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣
をクロロホルム６mlを用いて抽出し、クロロホル
ム溶液を％亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄する。水溶液をクロロホルム100mlで洗
い、このクロロホルム溶液を先のクロロホルム溶
液に合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をメタノール100mlに溶解し、濃
塩酸50mlを加え減圧濃縮する。残渣にエタノール
を加え水を共沸除去し、残渣をエタノール100ml
に溶解後エーテルを加えて結晶を析出させる。結
晶を濾取し、エタノール−エーテル（１：２）で
洗浄後、乾燥する。この結晶にジクロルエタン１
を加えて懸濁し、10％炭酸ナトリウム水溶液で
アルカリ性とした後、ジクロルエタン溶液を分取
する。ジクロルエタン溶液を飽和食塩水で洗浄す
る。水溶液をジクロルエタン400mlで洗い、この
ジクロルエタン溶液の先のジクロルエタン溶液に
合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣にメタノール−エーテルを加えて結晶
化させ、結晶を濾取する。これをメタノール−エ
ーテルより再結晶し、３−［［−２−［［２−（３，
４−ジメトキシフエニル）エチル］アミノ］−２
−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズア
ミド51.0ｇを得る。無色針状晶 融点93〜96.5℃ 元素分析C20H25N3O4として 計算値 C64.67，H6.78，N11.31 実験値 C64.59，H6.83，N11.30 NMR（DMSO−d6）：δ 2.60（2H，ｔ，７Hz） 2.72（3H，ｄ，５Hz） 3.27（2H，ｑ，７Hz） 3.63（2H，ｄ，６Hz） 3.69（6H，ｓ） 5.97（1H，ｔ，６Hz） 6.49〜7.22（7H，ｍ） 7.76（1H，br） 8.13（1H，br） IRνKBr naxcm-1：1650（Ｃ＝０） 3320，3370（−NH） 実施例 ２ 化合物C15.0ｇ、３−アミノ−Ｎ−エチルベン
ズアミド9.5ｇ、沃化ナトリウム8.7ｇ及び炭酸カ
ルシウム11.6ｇの混合物にジメチルホルムアミド
75mlを加え、55〜60℃に4.5時間加熱撹拌する。
冷後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣
をクロロホルム500mlを用いて抽出する。クロロ
ホルム溶液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄する。水溶液をクロロホルム500
mlで洗浄し、このクロロホルム溶液を先のクロロ
ホルム溶液に合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残渣に10％塩酸120mlを加
えて溶解し、ジクロルエタン30mlで６回洗浄す
る。塩酸溶液を炭酸ナトリウムを用いてアルカリ
性とし、遊離するアメ状物をジクロルエタン300
mlで抽出する。ジクロルエタン溶液を飽和食塩水
で洗浄する。水溶液をジクロルエタン200mlで洗
い、このジクロルエタン溶液を先のジクロルエタ
ン溶液と合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲル390ｇのカラム
クロマトで精製し（展開液；酢酸エチル−エタノ
ール（10：１））、得られる主フラクシヨンを濃縮
する。残渣をメタノール−エーテルより再結晶
し、３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］ア
ミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド10.0ｇを得る。
無色針状晶 融点99〜101℃ 元素分析C21H27N3O4として 計算値 C65.43，H7.06，N10.90 実験値 C65.55，H7.17，N10.78 NMR（DMSO−d6）：δ 1.09（3H，ｔ，7.5Hz） 2.61（2H，ｔ，７Hz） 3.05〜3.43（4H，ｍ） 3.63（2H，ｓ） 3.69（6H，ｓ） 6.48〜7.20（7H，ｍ） 7.73（1H，br） 8.13（1H，br） 実施例 ３ 化合物C17.0ｇ、２−アミノ−４−メトキシ−
Ｎ−メチルベンズアミド11.48ｇ、沃化ナトリウ
ム13.7ｇ及び炭酸カルシウム13.3ｇの混合物にジ
メチルホルムアミド80mlを加え、50〜60℃で１日
撹拌し、更に80℃で１日撹拌する。冷後不溶物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホル
ム150mlを用いて抽出し、クロロホルム溶液を５
％亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をメタノール200
mlに溶解し、濃塩酸15mlを加えて振りまぜ、結晶
を析出させる。結晶を濾取し、エタノールで洗浄
後乾燥し、２−［［２−［［２−（３，４−ジメトキ
シフエニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチ
ル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズ
アミド塩酸塩を15ｇ得る。淡黄色結晶 融点132〜139℃（分解点） 元素分析C21H28N3O5Clとして 計算値 C57.73，H6.46，N9.62， Cl8.11 実験値 C57.39，H6.51，N9.34， Cl7.92 この結晶15ｇを10％炭酸ナトリウム水溶液に加
えて振りまぜ、アルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をエタノール200mlに溶解後、活性炭で脱色処理
し、50mlまで減圧濃縮する。これにエーテル100
mlを加えて結晶を析出させ、結晶を濾取する。こ
の結晶をエタノール−エーテルで再結晶し、２−
［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−４
−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド12.0ｇを得
る。無色結晶融点128〜129℃ 元素分析C21H27N3O5として 計算値 C62.83，H6.78，N10.47 実験値 C62.85，H6.79，N10.35 NMR（DMSO−d6）：δ 2.63（2H，ｔ，６Hz） 2.72（Ｈ，ｄ，５Hz） 3.33（2H，br） 3.70（2H，ｓ） 3.71（6H，ｓ） 5.92（1H，ｄ，３Hz） 6.15（1H，dd，９および３Hz） 6.53〜6.86（3H，ｍ） 7.45（1H，ｄ，９Hz） 7.8〜8.1（2H，ｍ） 8.4（1H，ｍ） 実施例１、２又は３の方法に準じて式（ａ）
で表わされる実施例４〜15の化合物を製した。
【表】
【表】 実施例 16 ３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミ
ノ］ベンズアミド（以下、化合物Ａと称す）10.0
ｇ、沃化メチル19.9ｇ及び炭酸カリウム31.0ｇの
混合物にジメチルホルムアミド50mlを加え、50〜
60℃に５時間加熱撹拌する。冷後不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルム
500mlを用いて抽出する。クロロホルム溶液を10
％亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣
にエタノール−エーテルを加えて結晶化させ、結
晶を濾取する。これをエタノールより再結晶し、
３−［Ｎ−［２−［［２−（３，４−［ジメトキシフエ
ニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ
−メチルアミノ］ベンズアミド2.7ｇを得る。無
色結晶 融点158.5〜159.5℃ 元素分析C20H25N3O4として 計算値 C64.67，H6.78，N11.31 実験値 C64.26，H6.75，N11.15 NMR（DMSO−d6）：δ 2.61（2H，ｔ，7.5Hz） 2.95（3H，ｓ） 3.13〜3.47（2H，ｍ） 3.69（6H，ｓ） 3.87（2H，ｓ） 6.50〜7.30（8H，ｍ） 7.64〜7.88（2H，br） 実施例 17 化合物A5.1ｇ、ピリジン60ml及び無水酢酸40
mlの混合物を室温に15時間撹拌する。その後反応
液を減圧濃縮し、更にトルエンを加えて数回共沸
し、溶媒を留去する。残渣にエーテルを加えて結
晶化させ、結晶を濾取する。これをクロロホルム
から再結晶し、３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−
［［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル］
アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］ベンズア
ミド4.2ｇを得る。無色結晶 融点111〜113℃ 元素分析C21H25N3O5として 計算値 C63.14，H6.31，N10.52 実験値 C63.05，H6.28，N10.52 NMR（DMSO−d6）：δ 1.83（3H，ｓ） 2.60（2H，ｔ，６Hz） 3.1〜3.5（2H，ｍ） 3.68（6H，ｓ） 4.16（2H，ｓ） 6.4〜6.9（3H，ｍ） 7.25〜8.05（7H，ｍ） 実施例 18 化合物A7.0ｇ及びクロロホルム200mlの混合液
に室温で撹拌しつつ、クロロギ酸エチル6.1ｇ及
び水酸化ナトリウム2.4ｇを水40mlに溶解した水
溶液を同時に滴下した後、更に15時間室温で撹拌
する。その後反応液のクロロホルム層を分取し、
希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲル230ｇのカラム
クロマトグラフイー（展開液：クロロホルム−メ
タノール（197：１）にて精製し、得られる主フ
ラクシヨンを濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え
て結晶化させ、その結晶を酢酸エチルより再結晶
し、３−［Ｎ−［２−［［２−（３，４−ジメトキシ
フエニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］
−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ］ベンズアミド
2.85ｇを得る。無色結晶 融点104〜105℃ 元素分析C2827N3O6として 計算値 C61.53，H6.34，N9.78 実験値 C61.76，H6.48，N9.68 NMR（DMSO−d6）：δ 1.11（3H，ｔ，７Hz） 2.61（2H，ｔ，７Hz） 3.3（Ｈ，ｍ） 3.68（6H，ｓ） 4.03（2H，ｑ，７Hz） 4.15（2H，ｓ） 6.5〜6.9（3H，ｍ） 7.3（1H，br） 7.2〜7.8（4H，ｍ） 7.9（2H，br） 実施例 19 化合物Ａの三水和物200ｇ、ヒドロキシメタン
スルホン酸ナトリウム65.2ｇ、水400mlの混合液
を撹拌しつつ、おだやかに15時間加熱還流させ
る。冷後、反応液から未反応の原料をクロロホル
ムの連続抽出により完全に除去した後、減圧濃縮
する。残渣を水500ml、エタノール500mlの混液で
熱時溶解後放置して結晶化させ、結晶を濾取す
る。これを含水エタノールより再結晶し、Ｎ−
（３−カルバモイルフエニル）−Ｎ−［２−［［２−
（３，４−ジメトキシカルボニル）エチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］アミノメタンスルホン
酸ナトリウム・二水和物59.2ｇを得る。無色結晶 融点253〜255℃（分解点） 元素分析C20H24N3O7SNa・2H2Oとして 計算値 C47.15，H5.54，N8.25 実験値 C47.11，H5.39，N8.34 NMR（DMSO−d6）：δ 2.57（2H，ｔ，６Hz） 3.1〜3.4（2H，br） 3.67（6H，ｓ） 4.05（2H，br） 4.29（2H，br） 6.47〜7.33（8H，ｍ） 7.75（1H，br） 8.26（1H，br） 実施例 20 実施例19の方法に準じて化合物Ａの三水和物及
びヒドロキシメタンスルホン酸カルシウムからビ
ス［Ｎ−（３−カルバモイルフエニル）−Ｎ−［２
−［［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル］
アミノ］−２−オキソエチル］アミノメタンスル
ホン酸］カルシウム・１／２水和物を得る。無色
結晶 融点265〜267℃（分解点） 元素分析C40H48N6O14S2Ca・１／2H2Oとして 計算値 C50.57，H5.20，N8.85 実験値 C50.58，H5.07，N8.81 NMR（DMSO−d6）：δ 2.59（4H，ｔ，７Hz） 3.28（4H，br） 3.70（12H，ｓ） 4.07（4H，br） 4.30（4H，br） 6.50〜7.34（16H，ｍ） 7.73（2H，br） 8.29（2H，br） 実施例 21 実施例19の方法に準じて３−［［２−［［２−（３，
４−ジメトキシフエニル）エチル］アミノ］−２
−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズア
ミド（以下化合物Ｂと称す）からＮ−［２−［［２
−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−［３−［（メチルア
ミノ）カルボニル］フエニル］アミノメタンスル
ホン酸ナトリウムを得る。無色結晶 融点187〜190℃ 元素分析C21H26N3O7SNaとして 計算値 C51.74，H5.38，N8.62 実験値 C51.46，H5.34，N8.65 NMR（DMSO−d6）：δ 2.58（2H，ｍ） 2.76（3H，ｄ，４Hz） 3.25（2H，br） 3.68（6H，ｓ） 4.07（2H，br） 4.30（2H，br） 6.48〜7.32（7H，ｍ） 8.12〜8.40（2H，br） 実施例 22 化合物B2.0ｇをエタノール５mlに溶解し、濃
塩酸１mlを加えた後、減圧濃縮する。残渣にエタ
ノールを加えて共沸により水を除く。残渣をエタ
ノール−エーテルより結晶化させる。析出結晶を
濾取し、エタノール−エーテル（１：２）で洗浄
後乾燥すると３−［［２−［［２−（３，４−ジメト
キシフエニル）エチル］アミノ］−２−オキソエ
チル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸
塩2.1ｇを得る。無色結晶 融点118〜130℃（分解点） 元素分析C20H25N3O4・HClとして 計算値 C58.89，H6.43，N10.30 実験値 C58.81，H6.41，N10.30 実施例22の方法に準じて式（）で示される実
施例23〜25の化合物を製した。
【表】 実施例 26 化合物C68.6ｇと３−アミノ−Ｎ−メチルベン
ズアミド40.0ｇを実施例１の方法に準じて反応処
理し、化合物Ｂの粗結晶60.3ｇを得る。このもの
を無水エタノール100mlから再結晶すると精製晶
53.3ｇが得られる。無色プリズム晶 融点133〜134.5℃ 元素分析C20H25N3O4として 計算値 C64.67，H6.78，N11.31 実験値 C64.43，H6.73，N11.25 IRνKBr naxcm-1：1635，1665（Ｃ＝０） 3350（−NH） 尚、NMRスペクトルは実施例１で得られた化
合物のそれと一致した。 本実施例で得られた化合物は実施例１で得られ
た化合物と上記のように、NMRスペクトル、元
素分析値等においては一致するが、融点及びIR
スペクトルにおいて異なることから化学構造上は
一致するが、結晶形において異なつているもので
ある。 実施例 27 実施例１で得られた結晶3.0ｇに精製水50mlを
加え、室温で4.5時間激しく振とうする。一夜放
置後析出結晶を濾取する。４日間風乾し、化合物
Ｂの一水和物2.8ｇを得る。無色プリズム晶 融点85〜88℃（約80℃より湿潤） 元素分析C20H25N3O4・H2Oとして 計算値 C61.68，H6.99，N10.79 実験値 C61.66，H6.97，N10.78 IRνKBr naxcm-1：3550，3350

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1及びR2は独立して低級アルコキシ
    基を、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又は低級アル
    コキシ基を、R4はアミノ基、アルキル部位に水
    酸基が置換することもある低級アルキルアミノ基
    又はモルホリノ基を、R3は水素原子、低級アシ
    ル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
    ル基又は−R5SO3Zを（式中、R5は低級アルキレ
    ン基を、Ｚはアルカリ金属又はアルカリ土類金属
    を意味する。）ｎは１〜６の整数を意味する。但
    し、R3が水素原子でR4がアミノ基である組合わ
    せを除く。）で表わされる化合物及びその塩。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物である２
    −［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフエニル）
    エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−
    ４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及びその
    塩。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の化合物であるＮ
    −（３−カルバモイルフエニル）−Ｎ−［２−［［２
    −（３，４−ジメトキシフエニル）エチル］アミ
    ノ］−２−オキソエチル］アミノメタンスルホン
    酸ナトリウム。 ４ 特許請求の範囲第１項記載の化合物である３
    −［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフエニル）
    エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−
    Ｎ−メチルベンズアミド及びその塩。
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