PT98918B - Processo para a preparcao de aril-fundidas- e hetaril-fundidas-2,4-diazepinas e-2,4-diazocinas como agentes anti-arritmicos - Google Patents

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Description

A presente invenção refere-se à preparação de novas 4,5-dihidro-lH-2,4-aril- fundidas diazepinas, e benzodiazocinas a diaminas e aminoamidas relacionadas e refere ainda métodos e composições para o tratamento de arritmias cardíacas em mamíferos utilizando as referidas 4»5-dihidro-lH-2,4-aril- fundidas diazepinas, e benzodiazocinas.
A Patente Norte-americana 3 696 093 refere uma única 3»4-dissubstituída benzodiazepina, que é o cloridrato de
3,4-dimetil-4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepinas.
São também referidas as 4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepinas monossubstituídas na posição 3 com benzilo, dimetil -aminoetilo, amino, 1-piperidinilmetilo, e fenilo. Ê referido que os compostos são úteis como agentes cardiovasculares, por exemplo, no tratamento ou gestão de várias formas de hiperten são ou deficiência cardíaca congestiva. Â patente não refere propriedades anti-arrítmicas para o género, e o único exemplo de uma benzodiazepina dissubstituida revelou ser inactivo como agente anti-arrítmico quando ensaiado por um procedimento utilizado para avaliar os compostos da presente invenção.
pedido de patente Japonesa 59/013766 (CA 101í ;23612m) refere uma série de 1,2,4-trissubstituídas-tetrahidrobenzodiazepinas com a formula geral de estrutura
na qual é alquilo inferior ou fenetilo (opcionalmente subs tituido com alcoxi inferior). Afirma-se que os compostos são analgésicos.
Eslager e col. Het. Chem. ‘609-613 (1968)7
- 2 descrevem a síntese de uma série de tetrahidrazolo-^3,2-b 7Γ2 ,4j henzodiazepinas. Os autores referem que nenhum dos compostos possuía actividade hiológiGa apreciável”. Como intermediários na síntese, eles referem
l,2,4,5-tetrahidro-3H-2,4-benzodiazepina-3-tiona e iodidrato de 2,5-dihidro-3-(metiltio)-lH-2,4-benzodiazepina.
A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula XXXVI:
XXXVI na qual
A é um anel fechado escolhido no grupo consistindo em fenilo, tienilo, furanilo, naftilo, piridinilo, ciclohexilo e fenilo possuindo um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo géneo, nitro, e alquil inferior-sulf onamido, e hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, naftilo, tienilo, piridinilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e
- 3 alcoxi inferior,
R é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi in ferior, ou é -CHgOHgR^ em que R? é alcoxi inferior, benzilo, di (alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, fenilo, ou fenilo substituído com amino, nitro ou alquil infe rior-sulfonamido,
R5 é era aue
CH, i 5
Y é -NH-, -O-, -S- ou -CHp é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
X é -S-, -0-, -S02-,
OH NHO 0 O COOlalquilo inferior
I I II II I
-OH-, -OH-, -0-, -C-0-, -GHC-O-,
II
O
CH, 1 A
-CH=CH-, -C=C- , -0=0-, ou X-X j
I ch3 n é zero ou um, e
R8 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, furanilo, tienilo, piridinilo, fenilo com um ou dois substituintes esco lhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amido, alquil inferior-sulfonamido, dialquil inferior-amino-sulfonilo, e amino, ou com um heterociclo de 5-membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, ou quando n é zero e m é diferente de zero, R8 é adicionalmente halogéneo, benzil(alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou um heterociclo de 5 ou 6
membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterocjL cio não substituído ou substituído com um grupo alquilo infe8 ~ rior, ou X e S tomados em conjunto sao ciclohexilidina, * *
R e hidrogénio, alquilo inferior, alilo, alcoxi inferior-alquilo infaior, acetilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior-carboxialquilo, ou <¥-hidroxi-alquilo inferior, e * *·
R e hidrogénio, alquilo inferior, naftilo, tienilo, pi ridinilo, benzilo, fenilo, ou fenilo contendo um ou, dois subs tituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxilo, amino, di-(alquil infe rior)amino, alquil inferior-sulfonamido e acilo inferior-amino, com a condição de que o número total de átomos de carbono em
2 3 4 5
R mais R mais R mais R mais R seja 5 ou superior.
Os compostos com a formula XXXVI são úteis como agentes antiarrítmicos.
Alquilo inferior tal como aqui utilizado descreve radicais hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos com 8 ou menos átomos de carbono; alcoxi inferior tal como aqui utilizado descreve um substituinte alquiloxi linear ou ramificado contendo 8 ou menos átomos de carbono; halogéneo descreve bromo, cloro ou flúor.
Ro texto que se segue, os substituintes são definidos quando inicialmente presentes e mantém essa definição sempre que eles ocorram posteriormente.
A invenção refere-se ainda a compostos com a formula II
R^a é hidrogénio ou alquilo inferior, é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, piridinilo ou benzilo,
Re um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, ha logéneo, nitro e alquil inferior-sulfonamido ou R e um anel de benzeno fundido,
IS # * 1 * 15
Re hidrogénio ou, quando R e fenilo, R pode adieionalmente ser alquilo inferior,
R16 é (CH^-CX^-R8*, m é um inteiro de zero a sete,
Xa é -S-, -S02-, -0-, ou -CH=CH-, n é zero ou um,
R8 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, ou fenilo com um dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, e q é um ou dois.
Os compostos com a fórmula II são úteis como agen tes antiarrítmicos.
Á invenção refere-se ainda a compostos com a fórmula XXX
na qual
R é hidrogénio, alquilo inferior, di-(alquil inferiorj aminoalquilo, benzilo, fenilo, fenetilo ou fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior,
5d *
R e alquilo inferior, fenilo, naftilo, tienilo, piridinilo, benzilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo,
6a z
R e um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo.
Os compostos cora a formula XXX são úteis como agentes antiarrítmicos.
A invenção refere-se ainda a compostos com a formula III
na qual la * *
R e hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo,
R^a é hidrogénio, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo,
Q , *
R e hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenetilo ou /“di-(alquil inferior)amino_7alquilo inferior, é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo subs tituído com halogéneo, alquilo inferior, alquil inferior-sulfo namido ou alcoxi inferior, fenoxi, fenoxi substituído com haTO logéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, benzilo, ou R é um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, e n é zero ou um.
Os compostos com a fórmula III são todos úteis cç> mo intermediários na síntese de compostos com a fórmula I (ver a seguir) e são também úteis como agentes anti-arrítmicos.
 invenção refere-se ainda o compostos com a fórmula XXXVII
XXXVII
na qual
R e alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
9q λ 7 7 /
R e -CH2CH2R' em que R' e alcoxi inferior, fenilo, benzilo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, ou morfolino, e pelo menos um de entre Rla e R^a é fenilo, fenilo substituido, benzilo, naftilo, tienilo ou piridinilo.
Os compostos com a fórmula XXXVII são úteis como intermediários na síntese de compostos com a fórmula XXXVI e são úteis também como agentes anti-arrítmicos.
A invenção refere-se ainda a compostos com a fór· mula XXXII
XXXII
Os compostos são úteis como intermediários na sín tese de compostos com a fórmula XXX.
A invenção também se refere a processos para a preparação de benzodiazepinas com a fórmula V
na qual
E3a é em que
Ia é -0-, -S- ou CÍL·
I 3
-CH-; e
Xa é -S-, -S02-, -0- ou -CH=CH-; pela condensação de diaminas com a fórmula VId
VId com imino éteres com a fórmula R^aG(OR^2)HH, em que R^2 é meti lo ou etilo, com ortoésteres com a fórmula R^^COR^2)^ ou com ésteres com a fórmula R^aCOOR12.
Á invenção também se refere a um processo para a
preparação de um composto com a fórmula V
que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula XXXVII ou XXXVIII com uma trialquilalumínio.
XXVII
Á invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto com a fórmula Ia
Ia na qual
R4 é alquilo inferior, alilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, acetilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior -carboxi-alquilo ou (X-hidroxi-alquilo inferior, e
R^0 θ fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, ou piridinilo, que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula Va
Va com uma base forte e em seguida com um electrófilo adequado.
A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto com a fórmula VII
,8
VII na qual
OH NH2 0
Xb e -S-, -S02-, -0-, -CH»CH-, -CH-, -CH- , ou -C-;
R^C é alquilo inferior, alilo ou alcoxi inferior-alqui lo inferior,
14* * f
Re hidrogénio ou metilo, que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula Vila
Vila com uma base forte seguido da reacção com um eleetrófilo esco
Ihido no grupo consistindo em R8G00R12, R8CHNE12, R8GH0,
8 8 b <
R SSR° e R (x°)n(^2^m-l^ era ^ue ® um êruP° sujeito a um de slo camento nucleófilo.
A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto com a fórmula Via
Via que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula VIII ou IX
VIII
com um excesso de diborano.
A invenção também se refere preparação de um composto com a formula a um processo para a VIb
NHR2 nh2 que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula X ou
com um excesso de diborano.
A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto com a fórmula IVa
que compreende efectuar-se a redução de um composto com a fór mula VlIIa
VlIIa sequencialmente com um hidreto de alumínio, hidrogénio na pre sença de um catalisador de metal nobre e hidrogénio na presen ça de um catalisador de níquel.
A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto com a fórmula lia
VIc com um U/-haloortoéster ou W-haloiminoéter com a fórmula zch2(ch2)qch2c(or12)3 ou zch2(ch2)^ch2c(or12)nh.
A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto com a fórmula lia
íla que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula XII
R5b
XII com um U)-cloroóster com a fórmula ΟΙΟΗ^ζΟΗ^^ϋΗ^ΟΟΟίΓ^, seguido pela ciclização da VJ-cloroalquilamida resultante, hidrogenólise da hanzilamina, e fecho do anel de diazepina.
Outros aspectos da invenção compreendem processos para a utilização das diazepinas da invenção para o tratamento da arritmia cardíaca em pacientes e composições para o tra tamento da arritmia cardíaca contendo estes compostos. As benze nometanaminas e as §-aminoamidas da invenção são úteis como intermediários e por si próprios em processos e composições para o tratamento da arritmia.
Pode apresentar-se uma síntese geral dos compostos da invenção que compartilham a fórmula XXXVI da forma referida no Esquema A.
ESQUEMA A
1.
2.
Buli r4z
XXXVI
Esta síntese é mais particularmente ilustrada no Esquema B em que A é fenilo ou fenilo substituido:
ESQUEMA B
I
- 21 Faz-se reagir um ^-oxo-ácido adequadamente substituído com a formula XIII com uma hidrazina adequadamente substituída para formar uma ftalazinona (VIII). No caso de ser pretendido que R1 seja diferente de hidrogénio, faz-se reagir a ftalazinona com um leve excesso de um composto de alquilo ou de aril-litio adequados num solvente inerte, de preferencia THF, de -78°0 a O°C, de preferência a cerca de -65°C, e reduz -se o aducto resultante conforme a seguir descrito sem isolamento. No caso em que IC é hidrogénio, reduz-se directamente a naftalazinona (VIII) para a diamina (VI) com 3,5 a 9,0 equi valentes de diborano num solvente inerte, de preferência THF, de 20°C a 100°G, de preferência a 67°C, Pode-se adicionar uma quantidade catalisadora de borohidreto de sódio e alguma diglima.
Pode-se condensar a diamina (VI) por um de tres processos para produzir a benzodiazepina (I,R^=H)í (1) trata-se a base livre da diamina em ácido acético com cinco a sete equivalentes do ortoéster apropriado R^C(GR^^)^ de 0 a 50°C, de preferência a 25°G, ou trata -se o sal de diácido da diami na, de preferência o sal dicloridrato, num solvente inerte com cinco a sete equivalentes de um ortoéster apropriado mais um a dois equivalentes de uma base fraca, de preferência o acetato de sódio ou de potássio; (2) trata-se um sal de diácido da diamina (VI), de preferência o sal dicloridrato, num solvente Inerte, de preferência o metanol, com dois a três equivalentes do cloridrato de iminoéter apropriado e com cerca de dois equivalentes de uma base fraca, de preferência o acetato de sódio, de 0 a 60°C, de preferência a 25°G, ou trata-se a base livre da diamina (VI) num solvente inerte, de preferência o metanol, com dois a três equivalentes do cloridrato de iminoéter adequado e dois a três equivalentes de um ácido fraco, de preferência o ácido acético, de 0°C a 60°C, de preferência a 25°G, ou (3) trata-se uma diamina ou um sal de diácido da amina, de preferência o sal dicloridrato, num solvente inerte, de preferência o tolueno, com um pouco mais do que dois equivalentes de trimetilalumínio de -30°G a +110°G, seguido pelo tratamento com 1 a 1,5 equivalentes de um éster de alquilo in # 19 ferior do acido adequado (Ir COOR ).
4·
No caso de ser desejado que R seja diferente de hidrogénio, faz-se reagir a diazepina (I, R^=H) com uma base forte tal como o butil-lítio e faz-se reagir o anião resultante com um electrofilo adequado.
Às reacções descritas para os compostos com a fór mula XXXVI em que Á é um anel fenilo são igualmente aplicáveis aos compostos em que À é diferente de fenilo. Os materiais de partida são da mesma maneira comercialmente disponíveis ou conhecidos.
Os compostos com a formula XXXV, que podem ser en carados como análogos dos compostos com a formula I tendo um substituinte alquileno R^ ciclizado na metina à qual R^ está ligado, podem ser sintetizados de maneira semelhante utilizan do butil-lítio e um dihalogeneto de alquileno, em que Z é um halogéneo, seguido pela desbenzilação com redução quando R^c é benzilos
em que R2c ó alquilo inferior, benzilo, fenilo ou fenetilo.
Os compostos com a fórmula V, um subconjunto de benzodiazepinas com a fórmula I, podem ser preparados pelo fé cho dos aneis de aminoamidas. Trata-se um monossal da aminoamida XXVII ou ΧΧΉΪΙ, de preferência o monocloridrato num sol vente inerte, de preferência o tolueno, com um ligeiro excesso, de preferência cerca de 1,1 equivalentes, de trimetilalumínio de 0°C a 15O°C, de preferência a cerca de 11O°C para produzir uma benzodiazepina com a fórmula V;
XXVII
AlMe% ou -í»
K
As aminoamidas com a fórmula XXVII podem ser obti das conforme é descrito nos Exemplo 177-184 por ciclização in completa ou, conforme é descrito no Processo Geral U, pela clivagem hidrolítiea de benzodiazepinas. As aminoamidas XXVII ou XXVIII ou misturas das duas podem também ser obtidas por processos bem conhecidos na técnica por condensação de ácidos com a formula R^aCOOH com aminas com a fórmula VId
NHR2 nh2
VId
No caso dos compostos com a fórmula I em que p (em R^) é um e ? e -NH-, -S-, ou -0-, os compostos podem ser preparados por uma via alternativa a partir da diamina VI tal como apresentado no Esquema 0;
Vb
Faz-se reagir a diamina (VI) com carbonil diimida zole (CDI) num solvente inerte, de preferência o clorofórmio, à temperatura ambiente para produzir uma benzodiazepin-3-ona, que se trata com um grande excesso, de preferência com cerca de 13 equivalentes, de oxicloreto fosforoso e de preferência com cerca de 0,25 equivalentes de pentóxido fosforoso para produzir uma 3-clorobenzodiazepina (XIV). Sn seguida faz-se reagir a 3-clorobenzodiazepina, normalmente sem isolamento, com o nucleófilo adequado, R°X (GHg) (Y°)H, para produzir as benzodiazepinas de estrutura Vb.
Alternativamente faz-se reagir a diamina VI com de preferência cerca de um equivalente de dissulfureto de car bono num solvente Inerte, de preferência o 2-propanol, de 0°C a 100°C, de preferência de cerca de 20°C a 85°C e trata-se o ácido carbamoditióico resultante com uma quantidade catalítica de um ácido, de preferência o ácido clorídrico, num solven te inerte, de preferência o etanol, de 0°0 a 100°0, de preferência a cerca de 78°C, para produzir uma tetrahidrobenzodiazepina-3-tiona. Oxida-se a tiona com um pouco mais do que três equivalentes de peróxido de hidrogénio a 30% de acordo com o procedimento de Maryanoff e col. CL·. Org. Chem. 51,
82 (1986)__7 para produzir o ácido sulfónico XXIX. Em seguida pode deslocar-se o sulfonato por meio de um nucleófilo ade, quado, como anteriormente, opcionalmente num solvente inerte a 0°G-100°G. G Exemplo 153 ilustra uma alternativa, que é a coo versão de rendimento inferior de tiona para os compostos com a fórmula Vb.
No caso em que todos os radicais de entre R^, R^ e R^ são diferentes de hidrogénio, o subconjunto de compostos * 3 r com a formula VII em que R esta ligado ao anel da benzodiaze pina através de um carbono (i.e, p em ír é zero e R9 é -CH2(CHpm_-jXnR8 ou p é um e Y é -CH- pode ser alternativamen te ser obtido da forma seguinte
Vila
VII *1 Λ por tratamento de um composto com a fórmula Vila em que R é hidrogénio ou metilo num solvente inerte, de preferência o THF, de -7θ°θ a +25°C, com um ligeiro excesso, de preferência cerca de 10 a 20%, de uma base forte, de preferência o n-butil-lítio seguido de um ligeiro excesso, de preferência 10-50%, de um electrófilo adequado. 0 electrófilo pode ser da forma R8-(Xa)n-(2 em ^ue 2 ® 111,1 grup0 rapidamente se desloca por meio de um anião, tal como um halogéneo, sulfu reto, sulfonato, éster, etc. ou no caso em que m menos um é zero pode tomar a forma de um aldeido, cetona ou imina de modo que a adição do anião ao electrófilo seguido da paragem da reacção com uma fonte de protões resulte na adição total dos elementos de Vila ao electrófilo.
Nos casos em que R esta ligado a benzodiazepina por intermédio de uma ligação heteroatomo-metileno (XV), isto é R^ é tem a forma -CH2(Xc)nR8 em que Xo é -S-, -0- ou -S02(i.e. na fórmula XXXVI, X é -S-, -0- ou -SOg-, p é zero, m é um e n é um quando R8 é alquilo inferior, fenilo ou fenilo # 8 >
substituido; n e zero quando R e amino ou um N- ligado a heterociclo) os compostos podem ser convenientemente sintetizados a partir das correspondentes espécies de clorometilo (XVI).
XVI
R8(XC)nH
- 30 ~
Trata-se a 3-clorometil-2,4-benzodiazepina (XVI) num solvente inerte, de preferência o clorofórmio quando o he teroátomo é azoto e metanol ou acetonitrilo quando o heteroátomo é enxofre, com um a três equivalentes do composto
R8(Xc)nH de O°G a 100°G, de preferência de 25°C a 65°G. A cio rometil benzodiazepina XVI pode ser sintetizada directamente a partir da diamina VI pela condensação com 2- cloroetanimida 2 4. 5 to de etilo ou no caso em que todos os radicais R , Re R são diferentes de hidrogénio, a clorometil benzodiazepina (XVI) pode ser sintetizada a partir da 3-metil-benzodiazepina correspondente pela formação aniónica conforme descrito no pa ragrafo anterior e paragem da reacção com cerca de 1,1 equiva lentes de hexacloroetano.
Os compostos com a fórmula lia e XVII podem ser sintetizados por meio dos processos apresentados no Esquemas B e E. O Esquema D produz misturas a partir das quais os isómeros podem ser separados por cromatografia; o Esquema E produz selectivamente um único isómero.
- 31 ESQUEMA E
VIe
->
9
ZGH2(OH2)qGH2C(ORX^)3
-» ou
ZCH2 ( CH2 )qCH2C (OR12 )NH ‘HCl
XVII
Trata-se uma diamina com a fórmula VIc sob a forma do seu dicloridrato com cerca de dois equivalentes de um sal de w-haloiminoéter adequado, de preferência o cloridrato de w-eloroiminoéter, e com cerca de dois equivalentes de uma
base fraca, de preferência o acetato de sódio, num solvente inerte, de preferência o metanol. Separa-se a mistura resultante dos isómeros, normalraente por cromatografia em gel de sílica, embora em alguns casos a separação se possa efectuar por simples cristalização. Ê de notar que os compostos com a fórmula de estrutura XVIII podem ser representados pela fórmu
5b «* * ~~ la lia em que os substituintes R e R sao intermutaveis.
- 33 N
CM
ESQUEMA E
Me„Al
lia
Trata-se um dissal, de preferência um dicloridrato, de uma monobenzildiamina com a fórmula XVIII com 1 a 1,5 equivalentes de um éster de metilo ou de etilo w-activado com a fórmula ZOH(OH2)^CH2COOR e com cerca de dois equivalentes de trimetilalumínio num solvente inerte, de preferência o tolueno, de O°C a 60°C, de preferência a cerca de 55 θ· Trata-se a amida (XIX) resultante com cerca de um excesso de 3 vezes de uma base forte anteriormente referida, de preferência o t-butóxido de potássio, num solvente inerte, de preferência o THE, a 0-60°C, de preferência a cerca de 25°C, para produzir uma pirrolidinona (XX, q=l) ou uma piperidinona (XX, q=2). Re move-se o N-benzilo, de preferência por hidrogenólise na presença de um catalisador de paládio metálico. Trata-se, a aminoamida XXI sob a forma do seu sal, de preferência o cloridra to, com um ligeiro excesso de trimetilalumínio num solvente i nerte, de preferência o tolueno, de 50 a 150°C, de preferência a 110°0, para proporcionar a benzodiazepina tricíclica com a fórmula lia.
- 35 Se se pretender que R^a ou R^ na fórmula II seja diferente de hidrogénio, os compostos com a fórmula lia podem ser alquilados de forma semelhante à descrita para as benzodiazepinas com a fórmula I, utilizando uma base forte tal como o butil-lítio e um electrófilo tal como o R^aZ ou R^^Z. Da
Tfi mesma maneira, se se desejar que R seja diferente de hidrogénio, os compostos tricíclicos substituídos adequados podem ser alquilados como anteriormente, utilizando uma base forte tal como o butil-lítio e um electrófilo, R °Z. A sequência de 15 alquilaçoes depende da natureza dos substituintes R e R .
* 5 *
Por exemplo, quando R e arilo e R e diferente de arilo, a alquilação ocorrerá primeiro para R1^ e em seguida para R16 (via Ild e lie); quando Er e arilo e R e diferente de arilo, j 16 a alquilação ocorrerá primeiro para ív e em seguida para Rx (via Ilb e IIc):
νο σ1 Η
Ρ3
Λ σ’ νο
Λ •Η KJ ηΚΟ σ’
X
CM σ’
»3 ,0 ·Η Ν tn A tí « 2 ·<3-
\0
Ild lie
Os compostos com a fórmula III podem ser sintetizados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula I pela hidrólise na presença de 1 a 5 equivalentes de uma base aquosa, de preferência o hidróxido de potássio, num co-solven te, de preferência o metanol, de 0 a 70°C, de preferência de 25 a 3O°C.
Os compostos com a fórmula IV podem ser preparados pela redução e clivagem de ftalazinonas e ftalazinas conforme se mostra no Esquema E.
ESQUBSA P
Faz-se reagir uma ftalazinona eom a fórmula VIII com 3,5 a 9,0 equivalentes de diborano num solvente inerte, de preferência o THF, de 20°C a 100°C, de preferência a cerca de 67°C, para produzir as diaminas com a fórmula VId em que R3, é hidrogénio. Pode adicionar-se uma quantidade catalítica de borohidreto de sódio em diglima. Se se pretender que R^ seja diferente de hidrogénio, podem ser reduzidas da mesma maneira as ftalazinas com as fórmulas XXII, XXIII e XXV. As fta lazinas XXII e XXIII podem ser obtidas a partir das correspon dentes ftalazinonas pela reacção com um alquil-lítio ou aril-lítio adequados num solvente inerte, de preferência o THF, de -78°C a 0°C, de preferência a cerca de -65°C» A ftalazina resultante pode existir como hidroxiftalazina XXII ou podem eliminar-se espontaneamente os elementos de água para formar as espécies de ftalazínio XXIII. As ftalazinas com a fórmula XXV podem ser sintetizadas pela condensação da hidrazina apro priada com uma -halocetona, de preferência uma 'jp-bromoceto na.
p 2 *
Ho caso de na formula VIII R ser hidrogénio, a simples redução com diborano como descrito acima é tão lenta que é menos prática do que uma redução em tres fases:
- 40 ESQUEMA G
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Trata-se a ftalazinona VlIIa com cerca de dois equivalentes de um agente redutor de hidreto de alumínio, de preferência o hidreto de alumínio e lítio, num solvente inerte, de preferência o THE, de 20° G a 120°C, de preferência a cerca de 65°C. Eaz-se reagir a dihidroftalazina resultante com hidrogénio num solvente inerte, de preferência um alcanol inferior, mais de preferência o etanol, na presença de um ca- 41 talisador de paládio de 20°G a 60° C, de preferência a 40° C-50°C, de preferência a cerca de 3 atmosferas de pressão. Faz -se reagir a tetrahidroftalazina resultante (XXVI) com hidrogénio num solvente inerte, de preferência o metanol, na presen ça de um catalisador de níquel de Raney de 20°G a 80°G, de preferência a cerca de 65°G, de preferência a cerca de 3 atmosferas de pressão.
Às l,4,5,6-tetrahidro-2,4-henzodiazocinas eom a formula XXX podem ser sintetizadas de maneira análoga às benzodiazepinas com a formula I pela condensação das diamínas XXXII com ortoésteres, iminoésteres ou ésteres mais reagentes de trialquilalumínio. Obtêm-se as diaminas, como anteriormente pela redução com diborano das 2,3-benzodiazepin-4-onas corres pondentes XXXIII, que estão disponíveis pela reacção de cetoá eidos XXXIV com hidrazinas. Obtêm-se os cetoácidos pela reacção de Grignard de indenonas seguido da oxidação com triéxido de crómio de acordo com o procedimento de Paulis e col.
Med. Ghem. 24, 1021-1026 (1981)_7· A sequência é apresentada no Esquema H.
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- 43 Muitos dos compostos da invenção são assimétricos no 0—1 da benzodiazepina ou da benzodiazocina. Nalguns casos pode ser vantajosa a utilização de um ou do outro enantiómero para o tratamento da arritmia. Os enantiómeros simples podem ser sintetizados a partir de materiais de partida quirais ou os racematos podem ser resolvidos por processos bem conhecidos da técnica, tais como cromatografia em meios quirais ou recristalização de sais diastereoméricos.
Os compostos da invenção são úteis na forma de ba se livre e na forma de sais de adição de ácido, e ambas as formas estão contidas no âmbito da invenção. Os sais de adição de ácido são nalguns casos a forma mais conveniente para o uso e na prática o uso da forma de sal equivale inerentemente ao uso da forma de base. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de preferência os que produzem, quando combinados com a base livre, sais mediei nalmente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo animal em doses medicinais de modo a que as propriedades benéficas inerentes na forma de ba se não são prejudicadas pelos efeitos laterais atribuídos aos aniões. Na prática da presente invenção, é conveniente formar os sais de cloridrato, fumarato, toluenossulfonato, hidrogenos sulfato, metanossulfonato, ou maleato. Todavia, outros sais apropriados medicinalmente aceites contidos no âmbito da invenção são os derivados de outros ácidos minerais e ácidos or gânicos. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados pela dissolução da base livre em solução aquosa de álcool contendo o ácido adequado e o isolamento do sal pela evaporação da solução, ou pela reacçao da base livre e de um ácido num solvente orgânico, e nesse caso o sal separa-se directamente, precipita-se com um segundo solvente orgânico, ou ele pode ser obtido pela concentração da solução. Embora os sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos sejam os preferidos, todos os sais de adição de ácido estão contidos
no espírito da presente invenção. Todos os sais de adição de acido sao uteis como fontes de formas de base livre mesmo que o próprio sal particular seja pretendido apenas como um produ to intermediário, tal como, por exemplo, quando o sal é forma do apenas para objjeetivos de purificação ou identificação, ou quando é utilizado como um intermediário na preparação de um sal medicinalmente aceitável por processos de permuta iónica.
Estabeleceram-se as estruturas dos compostos da invenção pelo processo de síntese, pela análise elementar, e por infravermelhos, ressonância magnética nuclear e espectro^ copia de massa. 0 decurso das reacções e a identidade e a homo geneidade dos produtos foram controlados por cromatografia de camada fina (TLC) e cromatografia líquida de alta pressão (CIAR). Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos bem conhecidos da técnica.
Nos processos a seguir referidos, os pontos de fu sao estão dados em graus Celsius (°C) e não estão corrigidos.
Nos exemplos que se seguem, Me é metilo, Et é eti. lo, Rh é fenilo, Bzl é benzilo, iPr é isopropilo, tBu é t-butilo, OAc é acetilo, THE é tetrahidrofurano, Hex é hexano,
IPA é isopropilamina, 33ME é dimetilformamida, e TMS é trimetilsililo.
A invenção será descrita como ilustração apenas com referencia aos Exemplos a seguir apresentados.
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Processo Geral A
Agitaram-se a diamina adequada e cinco a sete equivalentes do ortoéster de trietilo correspondente à tempera tura ambiente enquanto se adicionavam de uma vez 0,4-0,5 ml de ácido acético por mmol de diamina. Agitou-se a mistura sob refluxo durante 2-12 horas ou agitou-se à temperatura ambiente durante 2-72 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com ace te to de etilo, lavou-se com hidróxido de sódio 2N e extraiu-se em três porções de HG1 2N. Combinaram-se os extractos de HG1, lavaram-se duas vezes com éter, tornaram-se básicos com um ex cesso de hidróxido de sódio a 35% e extraiu-se em tres porções de eter. Combinaram-se os extractos de eter, secaram-se em sulfato de magnésio e removeu-se o solvente em vazio. Recristalizou-se a base livre ou o sal conforme se apresenta na Tabela A.
Processo Geral B
Adicionou-se a diamina a dois equivalentes de ace tato de potássio ou a uma quantidade catalítica de acetato de potássio em 0,8-1,2 ml de ácido acético por mmol de diamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e adicionaram-se dois a cinco equivalentes do ortoéster de trietilo adequado. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18-72 horas e separou-se em vazio. Processou-se o produto con forme descrito no Processo Geral A.
Processo Geral C
Dissolveu-se o dicloridrato da diamina em 1-3 ml de ácido acético por mmol de diamina e adicionaram-se cerca de 2,0 a 2,5 equivalentes de acetato de sódio. Agitou-se a mistura durante eerca de dez minutos à temperatura ambiente e adicionaram-se três a cinco equivalentes do éster de trietilo adequado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante
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Processo Geral D
Bissolveram-se a dicloridrato de diamina e dois a três equivalentes do cloridrato de metoxiimina adequados em 2-6 ml de metanol por mmol de diamina. Agitou-se a mistura, e adicionaram-se dois equivalentes de acetato de sódio. Após 2-18 horas removeu-se o solvente em vazio e preparou-se o produ to conforme descrito no Processo Geral E.
Processo Geral E
Combinaram-se o dicloridrato de diamina, 1,3-3»00 equivalentes de éster de trimetil- ou de trietilo adequados e 1,0-1,8 equivalentes de acetato de sódio em cerca de 3 a 6 ml de acetato de isopropilo por mmol de diamina. Refluxou-se a mistura durante 3-18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, lavou-se com duas porções de hidróxido de sódio 2N e secou-se em sulfato de sódio. Removeu-se o solvente em vazio e purificou-se o sal ou base livre a partir do resíduo conforme se apresenta na Tabela A.
Processo Geral E
Adicionaram-se gota a gota a 0°C em atmosfera de azoto 2,1 equivalentes de trimetilalumínio 2M em tolueno, a dicloridrato de diamina, suspendeu-se em cerca de 3 ml de tolueno por mmol de diamina. Beixou-se a mistura reaccional vol tar à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas, em s^ guida adicionaram-se 1,25 a 1,50 equivalentes de éster de metilo ou de etilo adequados. Refluxou-se a mistura reaccional durante 2 horas, arrefeceu-se e neutralizou-se pela adição s^ quencial de gelo, metanol, diclorometano e NaOH 2N. Separaram -se por filtração os sais de alumínio, separaram-se as fases,
lavaram-se com mais diclorometano, secaram-se em sulfato de sódio, agitaram-se e cristalizaram-se conforme se apresenta na Tabela A. Antes da cristalização foi necessário ocasionalmente a cromatografia rápida em gel de sílica com MeOtBu, opcionalmente contendo isopropilamína até 2%.
Processo Geral G
Agitaram-se à temperatura ambiente durante 18 horas a base livre da diamina, três equivalentes de ácido acéti co e três equivalentes de óster de trietilo adequado ou do cloridrato de etoxiimina adequado em 2-4 ml de metanol por mmol de diamina. Removeu-se o solvente em vazio e tratou-se o produto conforme descrito no Processo Geral A.
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Processo Geral H
Combinaram-se o dicloridrato de diamina, 2,2 de equivalentes de acetato de sódio e 1,5 equivalentes de éster de trietilo em 1,2 ml de acetato de isopropilo por mmol de diamina e refluxou-se durante 4 dias. Removeu-se o solvente em vazio, retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se o diclorometano duas vezes com hidróxido de sódio 2N e secou-se em sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente em vazio e cromatografou-se o produto em gel de sílica eluindo com 49:49:2 de acetato de etilo/diclorometano/dietilamina. Pormou-se o cloridrato de base livre purificada dissolvendo a base livre em acetato de etilo e adicionando HC1 em éter.
Processo Geral I
Agitaram-se conjuntamente durante sete dias à tem peratura ambiente o dicloridrato de diamina, 2,1 equivalentes de acetato de sódio, 5 equivalentes de ortoéster de trimetilo, e 5 equivalentes de ácido acético. Preparou-se da mesma manei ra como descrito para o Processo Geral H.
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Processo Geral J
Dissolveu-se a 3-clorometilbenzodiazepina em três ml de acetonitrilo por mmol de benzodiazepina e adicionou-se 1,0-1,7 de equivalentes de tiol mais 2,3 equivalentes de carbonato de potássio moído em três ml de acetonitrilo por mmol de benzodiazepina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatu ra ambiente durante 18 horas e filtrou-se. Removeu-se o acebo nitrilo em vazio e processou-se o produto como descrito no Processo Geral A.
Processo Geral K
Combinaram-se a 3-clorometilbenzodiazepina e três equivalentes da amina adequada ou sulfinato de sódio em 1-5 ml de solvente por mmol de benzodiazepina e refluxou-se duran te 3-5 horas. Trataram-se as misturas reaccionais com amina em diclorometano} trataram-se as misturas reaccionais com sul finato em metanol. Processaram-se os produtos conforme descri to no Processo Geral A.
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Processo Geral L
Agitou-se a benzodiazepina em 3-7 ml de THF por mmol de benzodiazepina de -78°C a -42°C enquanto se adicionavam 1,1 equivalentes de N-butillítio em azoto. Agitou-se a so lução durante uma hora a -78°C, adicionaram-se 1,1-1,3 de equivalentes de electrófilo adequado, e deixou-se a mistura re aocional voltar à temperatura ambiente. Beitou-se a mistura reaccional em HOÍ IN, lavou-se com éter, tornou-se básico, e extraiu-se em éter. Secaram-se as fases de éter combinadas em carbonato de potássio, filtrou-se e removeu-se o solvente em vazio. Recristalizou-se a base livre ou preparou-se um sal conforme se mostra na Tabela D.
Exemplo 265 z 16 2
-dimetil-1Ή-2,4-benzodiazepina (Formula Ia! R , R = H; R a, l-(4-cloro feni1)-3-/”2-(4-clorofeni1)e ti1_7-4,5-dihidro-1,4-dimel R4b Me;
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Be acordo com o Processo Geral I», prepararam-se
14,5 g de 1-(4-elorofenil)-3-/^2-(4-clorofenil)etil_7-4,5-dihidro-l,4-dimetil-lH-2,4-benzodiazepina sob a forma do seu sal de fumarato a partir de 17,3 g do composto do Exemplo 228 e 7,6 g de iodeto de metilo. Recristalizou-se o sal de EtOH/ /éter, pf 173-175°C.
Processo Geral M
Seguiu-se o procedimento descrito no Processo Geral Ii com a excepçao de se utilizarem dois equivalentes de Nbutil-lítio e dois equivalentes de aldeído.
- 90 Processo Geral N
Agitou-se a benzodiazepina em 3-7 ml de THE por mmol de benzodiazepina a -78° G enquanto se adicionavam 1,1 equivalentes de butil-lítio em azoto. Agitou-se a solução durante uma hora a -78°G, adicionaram-se 1,1-1,3 de equivalentes de hexacloroetano, e agitou-se a mistura reaccional duran te meia hora a -78°C. Deitou-se a mistura reaccional em HC1 IN, lavou-se três vezes com éter, tornou-se básica com hidróxido de sódio a 35%, extraiu-se com éter, secou-se em carbona to de potássio, filtrou-se e separou-se. Piltrou-se o óleo castanho resultante através de sílica com acetato de etilo, separou-se e tomou-se directamente para a fase seguinte. Dissolveu-se a 3-clorometil benzodiazepina em clorofórmio e tratou-se com 3-5 equivalentes de amina adequada ou dissolveu-se directamente num excesso grande de amina. Refluxou-se a solução durante 1-20 horas. Removeu-se o solvente e cristalizou-se o produto conforme se mostra na Tabela E.
Processo Geral 0 procedimento foi substancialmente semelhante ao do Processo Geral L com a excepção de se fazer a adição inver sa de sal de lítio da benzodiazepina a 1,5 equivalentes do cloroéster.
Processo Geral P procedimento foi substancialmente semelhante ao do Processo Geral I» com a excepção de se utilizar a diisopropilamida de lítio, produzida a partir de butil-lítio e diisopropilamina como a base e tratou-se a mistura reaccional a 0°C.
- 91 Processo Geral Q
O procedimento foi substancialmente semelhante ao do Processo Geral 1 eom a excepção de se neutralizar a mistura reaccional após agitação de uma hora a -55°G pela adição de um leve excesso de ácido acético em THP.
Processo Geral R
Bissolveu-se a benzodiazepina-5-ona em 15-14 equi valentes de oxoeloreto de fósforo e adicionou-se um quarto de equivalente de pentóxido de fósforo. Agitou-se ligeiramente a mistura à temperatura ambiente em azoto e em seguida aqueceu-se a 9O°C durante 18 horas. Bestilou-se a solução em vazio, e tratou-se o resíduo com 4-9 equivalentes de amina adequada e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Separou-se o excesso da amina em vazio, cristalizou-se o resíduo con forme se mostra na Tabela P.
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TABELA G-
Processo Geral S
Tratou-se a ftalazina ou ftalazinona adequadas com 4-8 equivalentes de diborano em THE e refluxou-se a mistu ra durante 2-5 dias em azoto. Adicionam-se normalmente 4-8 equivalentes de diborano em duas ou três porções durante o cur so da reacção. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e adicionou-se cuidadosamente em azoto um excesso de ácido clorídrico aquoso ou alcoólico. Refluxou-se a mistura reaccional, removeu-se o THE em vazio e tornou -se básico o resíduo com hidróxido de sódio aquoso a 35%» Extraiu- se o produto em acetato de etilo, secou-se em sulfato de sódio, concentrou-se em vazio, e purificou-se sob a forma do sal de cloridrato conforme se mostra na Tabela G ou, mais vulgarmente, utilizou-se sem posterior purificação como base livre. Na Tabela G, o numero Romano IX indica que o material de partida correspondia à ftalazina; o numero Romano VIII indica que o material de partida correspondia à ftalazinona.
Processo Geral T
G procedimento seguido foi substancialmente semelhante ao do Processo Geral S com a excepção de se adicionarem 0,1-0,5 equivalentes de borohidreto de sódio e 0,7 a 1,5 ml de diglima por mmol de ftalazinona.
Exemplo 149
4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l-fenilmetil-lH-2,4-benzodiazepina (EÓrmula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = Et; R5 = Bzl)
Tratou-se uma solução de 12,5 g (50 mmol) de 2-/~l-amino-2-fenil)etil_7-N-metilbenzenometanamina em 150 ml de acetato de isopropilo com 4,1 g (50 mmol) de acetato de só dio e 30 ml (150 mmol) de ortopropionato de etilo e 5 ml (87
100 mmol) de ácido acético. Refluxou-se a mistura durante três ho ras e deitou-se em 1,5 1 de água com gelo contendo 200 ml de hidróxido de sódio 2H. Extraíu-se o produto em acetato de eti lo, secou-se em sulfato de sódio, e separou-se. Recristalizou-se o resíduo de álcool isopropílico/éter para se obterem 7,5 g da base livre. Tratou-se a base livre em etanol com 4,6 g de ácido ciclohexano sulfâmico e removeu-se o solvente em vazio. Recristalizou-se o resíduo de álcool isopropílico/éter para se obterem 5,8 g de produto sob a forma do sal ácido ciclohexano sulfâmico p.f. 137-138°C.
Exemplo 150
4,5-Bihidro-3-etil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepina (Fórmula I: R1, R2, R4, R6 = Hj R5 « Et; R5 - Ph)
Refluxou-se em azoto durante três haas uma mistura de 1,36 g (3,6 mmol) de 4-benzil-4,5-dihidro-3-etil-l-fenil-!H-2,4-benzodiazepina, 136 mg de paládio a 10% em carvão, e 257 mg (4,0 mmol) de formato de amónio em 50 ml de metanol. Adicionaram-se mais quatro porções de 230 mg de acetato de amónio em cada duas horas durante o refluxo até o ensaio de TLC em gel de sílica com dietilamina a 5% em acetato de etilo revelar uma conversão completa. Bistribuíu-se o resíduo entre hidroxido de sódio aquoso e éter. Secou-se o extracto de éter em sulfato de sódio, tratou-se com carvão descolorante, filtrou-se e separou-se. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo/éter 60:40 e acidificou-se com HCl etéreo diluído. Separou -se por filtração o precipitado resultante e recristalizou-se de isopropanol/éter para se obterem 0,61 g (61%) do sal clori drato do produto, p.f. 2O3-2G4°C.
Exemplo 151
Monocloridrato de 4,5-dihidro-4-metil-l-fenil-lH-2,4-benzodia zepin-3-amina
101
(Fórmula I; R1, R4, R6 = Hj R2 « Me; R3 « NH2; R5 = Ph)
Tratou-se uma solução de 15 g (66 mmol) de 2(metilamino )metilJ7- 0(-fenilbenzenometanamina em 85 ml de metanol com 7,2 g (68 mmol) de brometo de cianogánio à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas e separou-se. Dissolveu-se o resíduo em etanol e separou-se o etanol. Recristalizou-se o resíduo de meta nol/acetato de isopropilo para se obterem 4,55 g de base livre, p.f. 156-159°C. Dissolveram-se as aguas mãe em etanol, trataram-se com um ligeiro excesso de HG1 etanólico e recristalizaram-se de etanol para se obterem 1,3 g de sal cloridrato, p.f. 259-261°G.
Exemplo 152
1,2,4,5-Tetrahidro-4-metil-l-fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-tio na
Adicionaram-se 10 g (100 mmol) de acetato de potássio seguido de 3,3 ml (55 mmol) de dissulfureto de carbono em 35 ml de álcool isopropílico a uma suspensão de 15 g (50 mmol) de dicloridrato de 2-^-(metilamino)-metil_7- Of-fenilben zenometanamina em 100 ml de álcool isopropílico. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante uma hora e meia e em seguida refluxou-se durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional em gelo e separou-se por filtração o sal interno do ácido carbamoditióico, contaminado com dois equivalentes de cloreto de potássio. Suspendeu-se o ácido carbamoditióico em 125 ml de etanol a 95%, e adicionaram-se 1,3 ml de ácido clorídrico 12 N. Refluxou-se a suspensão durante tres dias, arrefeceu-se, e separaram-se por filtração 15,3 g (114%) de benzodiazepin-3-tiona bruta. Recristalizou-se uma porção de 6 g do produto bruto de 2-etoxi etanol para se obterem 2,0 g (38%) do produto, p.f. 208-209°C.
- 102
Exemplo 155
3-27-2 -(Bietilamino )etil_7amino__7-4,5-dihidro-4-metil-l-fenil-lH-2 ,4-benzodiazepina /“Fórmula I; R1, R4, R6 = Hj R2 = Me; R3 « NH(GH2)2N(C2H5)2J
Tratou-se uma suspensão de 11,7 g (44 mmol) de 4metil 1-fenil-l,2,4» 5-tetrahidro-5H-2,4-benzodiazepin-5-tiona do Exemplo 152 em 146 ml de etanol com 4»2 ml (67 mmol) de io dometano em 50 ml de etanol adicionado gota a gota a 5O°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas e recolheram-se 15»48 g (75%) de 4-metil-l-fenil-5-metiltio-4»5-dihidro-lH-2,4-benzo-diazepina, p.f. 2O1-2O5°C, sob a forma do sal iodidrato.
Refluxou-se durante 18 horas uma solução de 22,7 g (55 mmol) de 5-metiltio-benzodiazepina em 285 ml de metanol com 7,8 ml (55 mmol) de Ν,Ν-dietiletilenodiamina. Filtrou-se a mistura reaccional ainda quente para remover uma pequena quantidade de impurezas insolúveis, arrefeceu-se, destilou-se e distribuíu-se entre cloreto de metileno e hidroxido sódio aquoso. Secaram-se os extractos orgânicos em sulfato de magne sio e separaram-se. Recristalizou-se o resíduo com grande dificuldade sob a forma do sal de fumarato de isopropanol. Após múltiplas recristalizações obtiveram-se 1,5 g de produto sob a forma de hemidrato de difumarato, p.f. 16O-162°C.
Exemplo 154
Ácido 4,5-dihidro-4-metil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepin-5-sufónico (Eórmula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = SO^H; R5 = Eh)
Trataram-se vinte e nove gramas (108 mmol) de 1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-l-fenil-5H-2,4-benzodiazepin-5-tiona
- 105 do Exemplo 152 com 2,4 g de cloreto de sódio, 420 mg de dihidrato de molibdato de sódio e 55 ml de peróxido de hidrogénio a 50% em 50 ml de água e 10 ml de t-butanol de acordo com o procedimento de Maryanoff e col., J.O.C. 51, 1882 (1986). A mistura reaccional permaneceu sempre sob a forma de uma suspensão, e após aquecimento a 70-80°C durante duas horas, sepa rou-se o produto por filtração da suspensão arrefecida para se obterem 50,6 g (90%) do ácido sulfónico que não necessitava de posterior purificação, p.f. 188-190°C.
Exemplo 155
4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-5(l-pirrolidino)-lH-2,4-benzodiazepina (Fórmula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R5 « Ο^θΝ; = Ph)
Refluxou-se durante 18 horas uma mistura de 4,75 g (15 mmol) do ácido sulfónico do Exemplo 154 e 20 ml de pirrolidina. Separou-se a pirrolidina por destilação e cromatografou-se o resíduo em 540 g de gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/dietilamina 95i5 para se obterem 5,12 g de re síduo que se recristalizou de 40 ml de hexano para se obterem
2,14 g (47%) de produto, p.f. 118-119°C.
Exemplo 156
3-Γ(4.5 -Dihidro-4-metil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepin-5-il)' tio_J7-R» N-die tilpropanoamina (Fórmula Ii R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R5 = S(GH2 )^(0^ )2; R5 « Ph)
Tratou-se uma solução de 12 g (45 mmol) de 1,2,4,5-tetrahidro-4-nietil-l-fenil-5H-2,4-benzodiazepin-5-tiona do Exemplo 152 em 100 ml de IMF (dimetilformamida) com 1,24 g (50 mmol) de hidreto de sódio a 70° G e adicionaram-se 7,5 g (50 mmol) de cloreto de 5-dietilaminopropilo a 70° C durante
- 104 cinco horas e em seguida à temperatura ambiente durante dois dias. Deitou-se a mistura reaccional em água com gelo e extraiu -se duas vezes em acetato de etilo. Extraíu-se o produto em 150 ml de HC1 2N, lavou-se com acetato de etilo, basificou-se, e extraíu-se novamente em acetato de etilo. Secou-se a solução de acetato de etilo em sulfato de magnésio, separou-se e dissolveu-se o resíduo em acetona. Adicionaram-se dois equiva lentes de ácido maleico em 40 ml de acetona, seguido de uma pequena quantidade de éter. Recristalizou-se o precipitado re sultante de acetona/éter para se obterem 13,2 g de produto sob a forma de sal dimaleato, p.f. 95-97°C.
Exemplo 157
4.5- Dihidro-4-metil-3-metiltio-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepina (Formula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R5 = SMe; R5 » Eh)
Refluxou-se uma solução de 8 g (30 mmol) da tiona do Exemplo 152 e 2,7 ml (44 mmol) de iodeto de metilo em 100 ml de etanol durante duas horas, arrefeceu-se, e separou-se por filtração o iodidrato do produto. Repartiu-se o sal entre cloreto de metileno e bicarbonato de sédio aquoso, secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, e separou-se. Dis solveu-se o resíduo em etanol e adicionaram-se 2,7 g de ácido metanossulfónico seguido de éter. Separou-se por filtração o precipitado resultante e recristalizou-se de etanol para se obterem 5,2 g de produto sob a forma do sal metanossulfonato, p.f. 195-196°C.
Exemplo 158
1.2.4.5- Tetrahidro-4-metil-l-fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-ona
Tratou-se uma solução de 32,8 g (145 mmol) de 2-/—(metilamino )metil_7- Oí-fenilbenzenometanamina em 215 ml de
clorofórmio com 25,9 g (159 mmol) de carbonildiimidazole. Agi tou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 19 horas, lavou-se quatro vezes com água, secou-se em sulfato de sódio e separou-se em vazio. Triturou-se o resíduo gomoso em acetato de etilo e recristalizou-se de acetato de etilo para se obterem 26 g (71%) de produto, p.f. 198-199°G.
Exemplo 159
5-Butil-4,5-dihidro-3-etil-4-metil-1-fenil-lH-2,4-benzodiazepina (PÓrmula I: R1 = nBu; R2 = Me; R5 = Et; R4 e R6 » H, R5 = Ph)
Arrefeceu-se a -65 C em azoto uma suspensão de
14,16 g (60 mmol) de 2-metil-4-fenil-l(2H)-ftalazinona em 340 ml de THE e tratou-se com 24,8 ml (62 mmol) de n-butil-lítio 2,5R em hexano. Agitou-se a mistura durante 20 minutos a -65°C e adicionaram-se 240 ml (240 mmol) de complexo de borano 1N-TBI' Deixou-se a solução regressar à temperatura ambiente e adicio naram-se 340 mg (9 mmol) de borohidreto de sódio. Refluxou-se a mistura reaccional durante 20 horas, adicionaram-se mais 34θ g de borohidreto de sódio, e refluxou-se a mistura reaccional durante mais 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e neutralizou-se com 100 ml de metanol. Adicionaram-se oi tenta mililitros de HCl 3,5N em metanol, refluxou-se a mistura reaccional durante duas horas e isolaram-se por filtração 19»9 g (93%) do dicloridrato de 2-/~l-(metilamino )pentil_7--fenilbenzenometanamina. Tratou-se a benzenometanamina com or topropionato de trietilo e acetato de sódio em acetato de is£ propilo de acordo com o Processo Geral E para se obterem 9,48 g da base livre do produto, p.f. 1O2-114°C, após recristaliza ção de éter de t-butil metilo/hexano. Converteram-se sete gra mas da base livre para o sal cloridrato e recristalizaram-se de acetona e éter para se obterem 5,08 g de produto sob a for ma de sal monocloridrato, p.f. 2O9-211°C,
- 106 Exemplo 160
4,5-Bihidro-l,5-difenil-3-etil-4-metil-lH-2,4-benzodiazepina (Fórmula I: R1, R5 - Fh; R2 « Me; R3 = Et; R4, R6 = H)
Utilizou-se o procedimento do Exemplo 159, substi tuindo o fenil-lítio por butil-lítio. Cristalizou-se o intermediário 2-/”(metilamino )fenilmetil_7- W-fenilbenzenometanami na sob a forma do sal dicloridrato contendo 0,6 moles água de 0 hidrataçao, p.f. 202-216 C. Ciclizou-se com ortopropionato de trietilo como no Exemplo 158 para se obterem 32% de produto sob a forma do sal cloridrato, p.f. 275-276°C, de acetona/eter.
Exemplo 266
4-5->ihidro-l-(4-hidroxifenil)-4-metil-3-(2-feniletil)-lH-2,4 benzodiazepina (Formula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R3 = CHgCí^Ph R5 »
Tratou-se uma solução de 6,78 g (17 mmol) do composto de metoxi do Exemplo 60 em 70 ml de cloreto de metileno com 32 ml de tribrometo de boro 1M em cloreto de metileno (32 mmol) a 0°C em azoto durante 2 horas. Beitou-se a mistura reaccional em HC1 aquoso 2N, agitou-se durante uma hora, filtrou-se para eliminar os sais de boro e extraíu-se em cloreto de metileno com um traço de metanol após se tornar básica com NagCO^. Secou-se a fase orgânica, separou-se e retomou-se o resíduo em metanol. Adicionou-se HC1 metanólico e cristalizou -se HC1 metanolico e cristalizou-se o sal pela adição de éter. Cristalizou-se o cloridrato em metanol, p.f. 245-247°C, com um rendimento de 90%.
- 107 Exemplo 267
4-5-Dihidro-3-/~ 2-(4-h.idroxifenil)etilJ7-4-metil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepina (Formula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me,
CH2OH
Ph)
Por um processo análogo ao do Exemplo 266, foram obtidos 1,14 g de 4-5-dihidro-3-/~2-(4-hidroxifenil)etil<_7-4-metil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepina sob a forma do sal clori drato a partir de 2,47 g (6,1 mmol) do composto de metoxi do Exemplo 35, p.f. 160-162°0 de metanol/áter.
Exemplo 268
4-5-Dihidro-1- (4-hidroxif enil )-3-/ 2-(4-hidroxifenil)etil__7-4-metil-1H-2,4-benzodiazepina (Formula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me;
Por um processo análogo ao do Exemplo 266, foram obtidos 1,80 g de 4,5-dihidro-l-(4-hidroxifenil)-3-/~2-(4-hidroxif enil)-etil_7-4-metil-lH-2,4-benzodiazepina a partir de
4,5 g (8,7 mmol) do eomposto de dimetoxi do Exemplo 229 utili zando 3,5 equivalentes de tribrometo de boro. A base livre era insolúvel em cloreto de metileno. Obteve-se o hemidrato do cloridrato pela recristalização de MeCN/MeOH, p.f. 266-228°C.
Exemplo 161
1,2,3,5-Tetrahidro-lO-f enilpirrolo/” 1,2-b_J7/” 2,4_7benzodiazepina
108 (Formula II; Β1 = Ph; q = 1; R4a, R5b, R6 = H)
A. Fez-se reagir uma mistura de 18,95 g (66,5 mmol) de dicloridrato 2-(aminometil)- Oí-fenilbenzometanamina, 24,74 g (133 mmol) de cloridrato de 4-clorobutanimidato de etilo, e
10,91 g (133 mmol) de acetato de sódio em metanol de acordo com o Processo Geral D. 0 resíduo após extracção e separação foi crornatografado em 400 g de gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5-6% isopropilamina em eter de t-butil metilo. Isolaram-se os dois produtos resultantes a partir da ciclização para e longe do substituinte fenilo. 0 primeiro a emergir foi o isómero resultante da ciclização longe do grupo fenilo, isto e, o composto do Exemplo 162 (ver a seguir). 0 segundo a emergir foi o composto resultante da ciclização para o grupo fenilo. Ele foi eluído principalmente entre 500 e 625 ml e produziu 5,8 g de resíduo após separação. Converteu-se o resí duo no sal fumarato com 3,48 g de ácido fumárico em 60 ml de etanol e recristalizou-se duas vezes de etanol/eter para se obterem 5,65 g de produto puro sob a forma do sal fumarato, p.f. 2O5-2O7°C.
B. Dissolveu-se a base livre do produto num mínimo de acetonitrilo quente e adicionou-se um equivalente de ácido D- <x-bromocanforsulfónico. Separou-se por cristalização o sal diastereomárico com o enantiómero (-) da diazepina. Regenerou -se a base livre do enantiómero uiíico e formou-se novamente o sal fumarato; p.f. 145-147°^ (e«l. MeOH) -23O°C.
0. Tratou-se como anteriormente a base livre das águas mãe da parte B com um equivalente de ácido L- o(-bromocanforsulfónico para obter o sal fumarato do enantiómero (+). p.f. 145-147°C; Z<7d25 (o«l; MeOH) +249°.
Exemplo 280
10-Metil-10-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-lOH-pirrolo/ 1.2-b__7- 109 / 2.4_7benzodiazepina (Pormula II: R1 = Ph; R4a, R5b, R6 = H; R15 * Me)
Seguindo o Processo Geral 1. fizeram-se reagir
2,1 g (8 mmol) de 10-fenil-1,2,3,5-tetrahidropirro 10/^1,2-^7 /~2,4_7-benzodiazepina do Exemplo 161 com 1,37 g (9,6 mmol) de iodeto de metilo para se obter a 10-metil-10-fenil-1,2,3,J5 -tetrahidro-10H-pirrolo/“1,2-b__7/~2»4_7-benzodiazepina, por cromatografia em gel de sílica com isopropilamina a 3% em MeOtBu e recristalização do sal fumarato a partir de etanoléter, p.f. 198-200°0, obtendo-se 1,37 g (62%).
Exemplo 162
1,2,3,5-Tetrahidro-5-fenilpirrolo/1,2-b_7/”2,4_7-benzodiazepina (pórmula II: Rla, R4a, S6 = H; q = 1; R5 = Ph)
Na síntese descrita no Exemplo 161, combinaram-se as primeiras fracções, que foram eluídas entre 125 e 250 ml p<r cromatografia em isopropilamina/óter de t-butilmetilo, e sepa raram-se para se obterem 7,9 gramas de resíduo que se converteu, no sal fumarato com 4,6 gramas de ácido fumárico em 120 ml de etanol. Recristalizou-se o fumarato de etanol/éter para se obterem 8,9 g de sal fumarato, p.f. 217-218°C. Reconverteu-se o sal fumarato na base livre com hidróxido de sódio aquoso 2N e recristalizou-se a base livre de cloreto de metileno/hexano para se obterem 5,58 g de produto puro sob a forma de base li vre, p.f. 152-153°C.
Exemplo 163
1,2,3,5-Tetrahidro-5-metil-5-f enilpirro lo/ 1, 2,4_7-ben zodiazepina (Formula II: Rla, R6 = H; q = 1; R4a = Me; R5 = Ph)
- 110 -
Tratou-se uma solução de 2,10 g (8 mmol) de benzo diazepina do Exemplo 162 em 32 ml de THE com 3,5 ml de n-butillítio 2,5N em hexano e 1,31 g de iodeto de metilo de acordo com o Processo Geral I». Recristalizou-se o resíduo de acetona para se obterem 0,9 g do produto, p.f. 166-168°C, sob a forma de base livre. Posteriormente obtiveram-se 1,07 g por cromatografia das águas mãe utilizando o mesmo sistema descri to no Exemplo 161. Trataram-se os resíduos combinados com um equivalente de ácido maleico em acetona e recristalizou-se de acetona/éter para se obterem 2,24 g do produto sob a forma do sal maleato, p.f. 209-210°C.
Exemplo 164
1.2.3.5- Tetrahidro-ll-fenil-6H-pirido/” l,2-b_J7/”2,4_7benzodia zepina (pórmula II: R1 = Ph; q = 2; R4a, R5, R6, R15, R16 = H)
Por meio de um procedimento análogo ao do Exemplo 161, utilizando o cloridrato de 5-cloropentanimidato de etilo em vez de cloridrato de 4-clorobutanimidato de etilo, converteram-se 17,1 g (60 mmol) de 2-(aminometil)-a-fenilbenzenometanamina numa mistura de dois isómeros resultantes da cicliza ção para e longe do grupo fenilo. Separou-se a mistura como anteriormente utilizando isopropilamina em éter de t-butil me tilo. Uma vez mais a fracção mais lenta foi o isómero resultan te da cristalização para o grupo fenilo. Gonverteu-se o resíduo obtido por cromatografia, que pesava 6,6 g, no sal cloridrato e recristalizou-se de metanol/éter para se obterem 2,95 g do sal cloridrato do produto, p.f. 31O-3H°C.
Exemplo 165
1.2.3.5- Tetrahidro-6-fenil-6H-pirido2~l,2-b_7/”2,4_7-benzodia zepina
- 111 -
:eSa“W«B»^ •-^^^‘'“ΠΤΤτηιιιΙΙΜί-ΓΠΙ* (Formula II; Rla, R4a, R6 « H; q = 2; R5 . Ph)
A cromatografia efectuada como no Exemplo 161 da mistura reaccional do Exemplo 164 produziu 10,35 g de benzodiazepina impura. Converteu-se no sal de HCl, recristalizou-se de metanol/éter, e libertou-se a base livre com hidróxido de sódio aquoso e recristalizou-se de cloreto de metileno/hexano para se obterem 4,6 g da base livre, p.f. 113-U4°O. Reconverteu-se a base livre no sal de HCl e recristalizou-se de metanol/éter para se obterem 3,0 g de produto sob a forma do monocloridrato, p.f. 296-297°C.
Exemplo 166
1,2,3,5-Tetrahidro-6-metil-6-fenilpirido/” 1,2»4_7-benzodiazepina (Formula II: Rla, R6 - H; q = 2; R4a = Me; R5 = Eh)
Por um processo analogo ao referido no Exemplo 163, converteram-se 2,9 g de benzodiazepina do Exemplo 165 em
2,75 gramas do sal maleato do produto. Recristalizou-se o sal maleato duas vezes de metanol/éter para se obterem 2,42 gramas de produto, p.f. 19O-192°C.
Exemplo 281
Cloreto de 10a-fenil-4-(2-feniletil)-5-feniletil-l,2,3,10-a-tetrahidro-6H-pirrolo/~ 2,l-a_7/”2,4_7-benzodiazepínio (Fórmula XXXIV: R2c « Bzl; R3a = CH2CH2PH; R5c « Ph)
Agitou-se uma solução de 16,4 g (39 mmol) de 4,5dihidro-l-fenil-3-(2-feniletil)-4-fenilmetil-lH-2,4-benzodiazepina do Exemplo 221 em 100 ml de THF a -78°C em atmosfera de azoto e adicionaram-se 17,3 ml (43 mmol) de butil-lítio 2,5N em hexano. Agitou-se a mistura durante 1 hora e adiciona ram-se 4,9 ml (49 mmol) de l-bromo-3-cloropropano. Agitou-se
- 112 a mistura reaccional durante 1 hora a -78°G, 1 hora a -45°C e 18 horas à temperatura ambiente, em seguida deitou-se numa so lução salina saturada e extraíu-se em cerca de 300 ml de éter -acetato de etilo-diclorometano 6:lsl. Secou-se a fase orgâni ca em sulfato de sódio e separou-se. Recristalizou-se o resíduo de metanol-acetona-éter para se obterem 2,99 g de produto sob a forma de monohidrato, p.f. 19O-192°C,
Exemplo 282
Brometo de 4-metil-10a-fénil-5-fenilmetil-l,2,3,10-a-tetrahidro- 6H-pirro lo/”2, l-a_7/”2,4 7-henzodiazepínio (Formula XXXIV: R2c = Bzl; R^a « Me; R5c = Ph)
Seguindo o procedimento do Exemplo 281, obtiveram -se 5,7 g de brometo de 4-mêtil-10a-fenil-5-fenilmetil-l,2,3, 10-a-tetrahidro-6H-pirrolo/”2,l-a_7/-2,4_7-henzodiazepínio a partir de 12 g (37 mmol) de 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-4-fenilmetil-lH-2,4-benzodiazepina do Exemplo 210. Recristalizou-se de metanol-éter, p.f. 249-25O°C.
Exemplo 283
10a-Fenil-4-(2-f eniletil )-l,2,3,10-a-tetrahidro-6H-pirrolo/” 2, l-a_7/~ 2,4_7-benzodiazepina )Formula XXXV: R5a . GHgCH^PH; R5c = Ph)
Reduziu-se uma solução de 5,0 g (10 mmol) de cloreto de 5-benzildiazepínio do Exemplo 281 em 130 ml de metanol com 3,3 g (50 mmol) de formato de amónio e 1,25 g de Pd a 10% em carvão sob refluxo durante 1 hora. Recristalizou-se o produto de éter-hexano sob a forma da base livre, p.f. 134-136°G, com um rendimento de 3,23 g (87%). Converteu-se parte da base livre no sal cloridrato e recristalizou-se de THF-EtOA c-éter com algumas gotas de metanol, p.f. 195-197°C.
Exemplo 284
4-Metil-lGa-f enil-1,2,5, lGa-tetrahidro-6H-pirrolo/“ 2, l-a_7/”2,4 7-benzodiazepina (Pormula XXXV: R5a = Me; R5c = Ph)
Seguindo 0 procedimento do Exemplo 283, reduziram -se 3 g (7,5 mmol) do composto de 5-benzil benzazepínio do Exemplo 282 para se obterem 1,80 g de cloridrato de 4-metil-lOa-f enil-1,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirro lo/- 2,2,4_7 -benzodiazepina, p.f. 231-235°O, a partir de metano1-THE-éter.
Exemplo 285
10-Metil-10a-fenil-3-fenilmetil-1,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo / l,2-b_7Z~2,4 7-benzodiazepina (Pormula II: B? « Ph, R4a = R5b = R6 = H; R15 = Me; R16 = Bzl; q - 1)
Seguindo 0 processo Geral 1, fizeram-se reagir 5 g (18 mmol) de 10-metil-l-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo/l,2-b_7/~2,4_7-benzodiazepina do Exemplo 280 com 3,72 g de brometo de benzilo para se obterem 1,96 g de sal fumarato de 10-metil-10-fenil-3-fenilmetil-1,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo/“l,2-b_7/-2,4_7-benzodiazepina, p.f. 125-15O°C, (mistura de diasterómeros) de etanol-éter. Neste caso a mistura reaccional foi processada deitando-a em água tornando-a levemente básica com NaOH e extraindo em cloreto de metileno, fazendo em seguida a cromatografia rápida em gel de sílica com MeOtBu-cloreto de metileno em seguida MeOtBu.
Exemplo 286
3,10-Dimetil-l-f enil-1,2,3, 5-tetrahidro-10H-pirroIo/*l,2-b>i7/2,4_7-benzodiazepina
- 114 (Fórmula II: R1 = Ph, R4a = R5b = R6 = H; R15 « R16 = Me; q = 1)
Por um procedimento análogo ao do Exemplo 285, fez-se reagir a benzodiazepina do Exemplo 280 com iodeto de metilo para se obterem 1,58 g de sal fumarato de 3,10-dimetil -1-f enil-1,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo/” 1,2-b_7/~2»4_7-benzo diazepina, p.f. 210-211°C, de etanol-éter. A cromatografia foi efectuada com isopropilamína a 0,5% em MeOtBu.
Resoluções de enantiómeros
Exemplo 167 (R)-(+)-4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-3-(2-feniletil)-lH-2,4-benzodiazepina
Adicionaram-se 100 ml de metanol, 200 ml de água e 49,8 g (0,133 mmol) do sal cloridrato racómico do Exemplo 25 a um frasco de Eclenmeyer de 1 1. Agitou-se a solução durante dez minutos, em seguida adicionaram-se 200 ml de óter t-butilmetílico (TBME) à solução homogénea seguidos de 220 ml (0,66 mol, 5,0 eq) de hidróxido de sódio 3N. Agitou-se a mistura durante 10 minutos. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com 100 ml de cloreto de sódio saturado. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrou-se e removeu-se o solvente sob pressão reduzida a 30 C para se obter um rendimento quantitativo de base livre. Colocou-se o óleo castanho dourado viscoso numa bomba de vazio a 67 Pa durante 1 hora.
Dissolveu-se a base livre em 40 ml de metanol com ligeiro aquecimento. Transferiu-se a solução para um frasco de 3 bocas de 500 ml equipado com agitador mecânico e condensador. Completou-se a transferencia lavando com mais 20 ml de metanol. Aqueceu-se a solução de metanol a 45°G com um banho de água com controlo externo de temperatura.
Adicionaram-se a um copo de 250 ml 40,4 g (0,115 mol, 0,85 eq) de ácido D-0-0*-dibenzoiltartárico e 40 ml de metanol. (Pode ser necessário um aquecimento ligeiro para levar o ácido quiral a solução). Adicionou-se lentamente a solu ção de metanol do ácido quiral com agitação constante para a solução de base livre. À mistura resultante ganhou uma cor verde muito clara. Utilizaram-se mais 20 ml de metanol para lavagem para completar a transferência. Após agitação durante 5 minutos, a solução foi nucleada. 0 produto começou a precipitar imediatamente. Agitou-se a solução durante a noite a 45°C. Recolheu-se o precipitado granular branco num funil Buchner, lavou-se por três vezes com 25 ml de metanol frio (5°C) e secou-se durante a noite a 60° 0 sob pressão reduzida.
sal tartarato de dibenzoilo seco pesou 40,9 g (88%) após eorrecção da quantidade de cristal de nucleação; /~0(_7d 25 = +192. (c=l, metanol); p.f. 145-145° C dec.
O sal cloridrato pode ser obtido de acordo com 0 seguinte procedimento:
Preparou-se conforme anteriormente referido a base livre a partir de 100 g (0,145 mol) de sal tartarato de di. benzoilo. Bissolveu-se a base livre em 500 ml de acetato de etilo. Transferiu-se a solução para um frasco de 5 bocas de 2 litros equipado com um agitador mecânico, condensador e funil de adição. Oompletou-se a transferência pela lavagem com mais 500 ml de acetato de etilo. Aqueceu-se a solução de acetato de etilo a 45°C com um banho de água com temperatura controla da.
Adicionaram-se lentamente 69 mldde uma solução de
- 116 -
cloreto de azoto 2,3N/acetato de etilo à solução aquecida da base livre em acetato de etilo. Completou-se a adição do ácido durante um período de 0,5 h, seguido de agitação a 45°C du rante 1 hora. Refluxou-se a suspensão de acetato de etilo do sal cloridrato resultante durante 1 hora para eliminar o exces so de cloreto de hidrogénio presente no solvente e recolheu-se à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado branco floculento num funil de Buchner e lavou-se 3 x 150 ml de acetato de etilo . Secou-se o produto durante a noite a 80° G a pressão reduzida.
sal cloridrato seco pesou 50,9 g, “ = +234° (c«l, metanol); p.f. 197-199°C.
Exemplo 168 (S)-(-)-4,5-Bihidro-4-metil-l-fenil-3-(2-feniletil)-lH-2,4-benzodiazepina
Bestilaram-se as águas mães da cristalização do E xemplo 167 e libertou-se a base livre como anteriormente refe rido utilizando tBuOMe e NaOH aquoâo. Bissolveu-se a base livre em 100 ml de metanol, tratou-se com 34,3 g de ácido diben zoil-L-tartárico e nucleou-se. Obtiveram-se 37,2 g do sal diastereomêrico do isómero (-), p.f. 16O-17O°C, r<vD 25 = -198° (c«l, MeOH). Produziu-se a base livre como acima refe rido, e formou-se o sal de HC1 e recristalizou-se de acetonitrilo/éter, p.f. 198-199% = “2^9° (c=1> CHCO^).
Exemplo 169 (+)-4,5-Bihidro-l-f enil-1,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepina
Por um processo análogo ao referido no Exemplo
167 envolvendo múltiplas recristalizações, obtiveram-se 1,4 g de (+)-4,5-dihidro-l-fenil-1,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepi
117 na a partir de 8,9 g (33,7 mmol) do produto racémico do Exemplo 96 e 12,7 g (33,7 mmol) de ácido hidrato dibenzoil-L-tartárico. Obteve-se a base livre, sem reeristalização, separando o tBuOMe, p.f. 115-116°C, ZX7/5 = +101° (c«l, MeOH).
Exemplo 170 (-)-4,5-Dihidro-l-fenil-l,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepina
Por um processo análogo ao referido no Exemplo 168, obtiveram-se 1,9 g de (-)-4,5-dihidro-l-fenil-l,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepina a partir das águas mães do Exemplo 169, p.f. 116-117°C, /X7D25 = -93% (c=l, MeOH).
Exemplo 171 (R)-(+)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l-fenil-lH-2,4 -benzodiazepina
Por ura processo análogo ao referido no Exemplo 167, obtiveram-se 7,5 g de (R)-(+)-4,5-dihidro-3-etil-l-fenil -lH-2,4-benzodiazepina a partir de 92 g da base livre do produto racémico do Exemplo 8, após cristalização repetida. Obte ve-se o sal cloridrato a partir de etanol/éter, p.f. 244-247°
- +547° (e-1. CH015).
Obteve-se o ácido d-10-canforsulfonico a partir de acetonitrilo, p.f. 215-218°C, = +203° (c»l, MeOH),
- +242° (0=1, OHOlj).
Exemplo 172 (S-)(-)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepina
Por um processo análogo ao referido no Exemplo
- 118 168, obtiveram-se 15 g do enantiómero levo a partir das águas mães do Exemplo 171. Cristalizou-se o produto sob a forma do cloridrato de etanol/áter, p.f. 247-249°C, Γ«Λ25 « -543° (c=l, CHCip.
Exemplo 173 (- )-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-1-fenil-1H-2,4-benzodiazepina
Os procedimentos a seguir referidos descrevem uma síntese alternativa do composto do Exemplo 172:
Agitaram-se dois gramas (6,3 mmol) do monocloridrato de (S)-N-2~// 2-(metilamino )metil_7fenil__7fenilmetilJ7 propanamida (Exemplo 181) em 15 ml de tolueno sob atmosfera de azoto e adicionaram-se a O°G 3,45 ml de trimetil alumínio 2M em tolueno. Agitou-se a mistura durante duas horas à tempe ratura ambiente, em seguida durante 1,5 horas sob refluxo. Ba colheu-se a mistura reaccional e neutralizou-se com 0,31 ml de água seguidos de 0,93 ml de NaOH aquoso a 30%. Adicionaram -se cloreto de metileno, uma pequena quantidade de metanol e algum sulfato de sódio, filtrou-se a mistura, separou-se e re cristalizou-se o resíduo de MeOH/éter sob a forma do cloridra to, p.f. 247-248°0.
Exemplo 174
2-// (l,l-Dimetiletil)amino_7metil_7“ o(-fenilbenzenometanamina
Fórmula IV: Rla, R6 = H, R2a = tBuj R5a « Ph)
Arrefeceu-se uma solução de 15,9 g (90 mmol) de N-t-butilbenzamida em 390 ml de THF a -15°0 sob atmosfera de azoto e adicionaram-se 77 ml (193 mmol) de n-butil-lítio 2,5N em hexano. Agitou-se a mistura a -5 + 3°C durante uma hora e adicionaram-se durante dez minutos a -1O°C 17,5 g (99 mmol) de trimetilsililimina de benzaldeido /preparada de acordo com o procedimento de Hart e col., J. Org. Ghem. 48, 289-294 (1983)_7. Agitou-se a mistura reaccional a O°C durante uma ho ra, em seguida a 5°C durante 45 minutos. Beitou-se em 400 ml de água com gelo contendo 225 ml de HCl 2N e lavou-se duas ve zes com éter. Tornou-se básica a fase aquosa com hidróxido de sódio e extraíu-se em éter. Secaram-se os extractos de éter em sulfato de sódio e agitou-se para se obterem 25,4 g de 2(amino)(fenil)metil_7-N-(l,l-dimetil-etil)benzamida,
Combinou-se toda a quantidade de aminoamida em 50 ml de THE com 450 ml (450 mmol) de complexo de borano-THE IN e agitou-se a mistura sob refluxo durante 18 horas. Recolheu-sa a mistura reaccional, adicionaram-se 225 ml de metanol, e refluxou-se a solução durante uma hora. Arrefeceu-se novamente e adicionaram-se 200 ml de HCl metanólico meio saturado. Reflu xou-se novamente a solução durante uma hora, evaporou-se em vazio e recristalizou-se o resíduo de clorofórmio/éter com um rendimento de 21,3 g (70%) de produto sob a forma do dicloridrato, p.f. 222-231°C.
Exemplo 175
2-(Aminometil)-N-metil- -fenilbenzenometanamina (EÓrmula IV: Rla = Ph; R2a = Me; R5a, R6 = H)
Dissolveram-se setente e cinco gramas (0,36 moles) de 2-benzoilbenzaldeido em 70 ml de THE e adicionaram-se 18,5 g (0,39 moles) de metilhidrazina durante 30 minutos a 0°C. A suspensão tornou-se uma solução homogénea que se deixou repousar durante quatro dias. Obteve-se uma primeira porção com preendendo 8,5 g de produto pela adição de hexano e filtração. Obteve-se uma segunda porção de 27,5 g de produto pela cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo 85:15. 0 ponto de fusão da hidrazona após recristaliza- 120 çao de cloreto de metileno-hexano era de 164-165 C.
Tratou-se uma solução de 44,5 g de metilhidrazona em 80 ml de THE com 374 ml de THE-borano 1M e agitou-se sob refluxo. Após 24 horas e 72 horas, adicionaram-se mais porções de 187 ml de borano 1M. Após seis dias processou-se a mistura reaccional como descrito no Exemplo 164 e o dicloridrato foi recristalizado de metanol e éter, pf. 224-226°C.
Exemplo 176
2-(Aminome ti1)- (X -feni1-N-(fenilmeti1)benz enome tanamina (EÓrmula IV: Rla = Ph; R2a « Bzl; R5a, R6 = H)
Trataram-se sessenta e dois gramas (0,30 moles) de 2-benzoilbenzaldeido em 140 ml de THE com 81,5 g (0,59 moles) de carbonato de potássio e 64 g (0,32 moles) de dicloridrato de benzilhidrazina. Agitou-se a mistura durante 30 minu tos a 0°0 e adicionaram-se 40 ml de dicloreto de metileno. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante um dia, fil trou-se e separou-se em vazio para se obterem 131 g de cloreto de 2-benzil-l-fenil ftalazínio.
Tratou-se 0 cloreto de ftalazínio bruto em 175 ml de THE com 1,325 1 de THE-borano 1M sob refluxo em atmosfera de azoto. Após 24 horas a mistura reaccional foi processada conforme descrito no Exemplo 175 e formou-se o sal dicloridrato pela precipitação de éter com HOl etéreo para se obterem 36,8 g de dicloridrato do produto, p.f. 175-178°C.
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Exemplo 270
N-Metil- ô( ’-feni1-2,3-tiofenedimetanamina (EÓrmula XXXVII: A = tio feno; Rla = H; R2a = Me; R5a « Ph)
Seguindo o procedimento do Processo Geral T, pre121 -
pararam-se 19 g de R-metil- o(.’-fenil-2,3-tiofenodimetananiina a partir de 32,6 g (0,135 mol) de 6,7-dihidro-6-metil-7-oxo-4-feniltieno/~2,3-d__7pix‘idazina. Recristalizou-se o produto sob a forma do seu dicloridrato a partir de etanol-água, p.f. 290 -292°C.
Exemplo 279
2-(Amino)fenilmetil-R-metilbenzenoetanamina (Fórmula XXXII: R2b = Me, R5d = Ph, R6a = H)
Reduziram-se pelo Processo Geral T, 25,8 g (0,103 mol) de 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-2,3-benzodiazepin-4-ona para se obterem 18,6 g de 2-(amino)fenilmetil-R-metilbenzenoetanamina sob a forma do seu sal dicloridrato, p.f. 257-258 C, de metanol-eter.
122 TABELA Η
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O t—I tf
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H ot ro ro ro
A A H H H
CM
W
O
125
TABELA Η
TABELA Η
Exemplos 177-184, 208, 209, 273
As aminoamidas com a fórmula III
NHir m
NHC-(CH2)n-R υ foram obtidas como produtos secundários da sintese das benzodiazepinas correspondentes e foram isoladas normalmente pela cromatografia em gel de sílica utilizando solventes de eluição básicos. Elas foram também obtidas pela hidrólise das benzo diazepinas correspondentes conforme descrito no Processo Geral U. São dados exemplos na Tabela H.
Processo Geral U
Agitou-se uma solução de benzodiazepina adequada em 3 a 5 ml de metanol por milimole de diazepina à temperatura ambiente durante 1 a 4 dias com 3 a 5 equivalentes de hidróxido de potássio em 1 a 2 ml de água por milimole de diaz_e pina. Adicionou-se cloreto de sódio aquoso e extraiu-se a ami noamida em éter. Secou-se a fase de éter em MgSO., filtrou-se, / ** separou-se e tratou-se o resíduo conforme se mostra na Tabela H. Foi previsto que nenhuma das espécies descritas nas Tabelas A a E podia ser convertida na aminoamida correspondente por este processo.
128 EH
A <!
129
Processo Geral V
Dissolveu-se o composto nitro adequado, sob a for ma do seu sal, normalmente o sal fumarato, em cerca de 10 ml de metanol anidro por milimole de composto nitro e adicionaram-se 0,1 a 0,15 g de Pd a 10% em carvão por milimole do com posto nitro. Agitou-se a mistura reaccional a 18-24°C e adicionaram-se 7,5 a 8,0 equivalentes de formato de amónio. Após 1-2 horas de reaeçao, filtrou-se, separou-se e distribuiu-se entre cloreto de metileno e NaOH 2N, separou-se, secou-se e separou-se. Cristalizou-se o resíduo conforme se mostra na Ta b ela D·
Processo Geral V
Dissolveu-se o composto nitro adequado, sob a for ma do seu sal cloridrato ou a base livre mais um equivalente de HCl metalónico, em cerca de 20 ml de metanol ou etanol por milimole de composto nitro e adicionaram-se cerca de 0,05 a 0,1 g de Pd a 10% em carvão por milimole de composto nitro. Hidrogenou-se a mistura a 3,5 a 1,4 atm num agitador de Parr. Filtrou-se a mistura reaccional após a quantidade calculada de hidrogénio ter sido consumida, adicionou-se um excesso de HCl etéreo, e destilou-se a solução. Cristalizou-se o resíduo conforme se mostra na Tabela L.
Exemplo 274
4-/~ 2-(4,5-Dihidro-3-etil-lH-2,4-benzodiazepin-4-il)etil__7ben zenoamina (Fórmula I: R1, R4, R6 « H; R2 * CH2CH2 R5 = Et; R5 = Ph
Pelo Processo Geral W, reduziram-se 4,50 g (10,3 mmol) de cloridrato de 4,5-dihidro-3-etil-4-/~2-(4-nitrofe- 130 -
nil)etil_7-lH-2,4-benzodiazepina do Exemplo 276 para 3,33 g de 4-/”2-(4,5-dihidro-3-etil -lH-2,4-benzodiazepin-4-il)etil_7 benzenoamina sob a forma do seu monocloridrato, p.f. 149-151°
C de EtOH-éter.
- 131 -
Processo Geral X
Agitaram-se uma solução de amina adequada sob a forma do seu dicloridrato e de 3 equivalentes de piridina a 30 equivalentes de piridina a 0°C em cerca de 10 ml de cloreto de metileno por milimole de amina numa atmosfera de azoto enquanto se adicionaram gota a gota 1,1 a 1,5 equivalentes de cloreto de metanossulfonilo, ou cloreto de acetilo. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1-2 horas e adicionou-se um volume de Na2C0^ aquoso saturado. Em alguns casos em que o ensaio de TLG revelou uma reacção incompleta, adicionaram-se mais 1 a 3 equivalentes de cloreto antes da solução de Na^CO^. Separaram-se as fases e destilou-se a fase orgânica. 0 resíduo foi submetido a cromatografia rápida, se necessário, em gel de sílica eluindo com MeOH/MeGtBu/isopropilamina 49:49s2, Recristalizou-se o produto conforme se mostra na Tabela M.
Exemplo 275
N-/-4-/”2-(4,5-Dihidro-3-etil-IH-2,4-benzodiazepin-4-il)etil_7· fenil_7metanossulfonamida --<
(Eormula X: R1, R4, R6 =,H; R2 = -CH2GH2 /Q)\nHSO2CH3;
R5 = Et; R5 = Ph) 'Pelo Processo Geral X, converterara-se 3,25 g de
4-/~ 2-(4,5-dihidro-3-e ti1-1H-2,4-benzo diaz epin-4-i1)e til_7ben zenoamina do Exemplo 274 para 3,49 g de N-/~4-/”2-(4,5-dihidro -3-etil-lH-2,4-benzodiazepin-4-il)etil_7fcnil_J7metanossulfona mida, p.f. 129-142°C sob a forma da base livre do EtOH-éter-cloreto de metileno.
Materiais de Partida
As ftalazinonas, que são os materiais de partida para a síntese das diaminas descritas na Tabela G, podem ser
- 153 geralmente obtidas por processos conhecidos na literatura. Elas são mais vulgarmente sintetisadas pela condensação dos ^-cetoácidos correspondentes com a hidrazina adequada.
Por exemplo,
Exemplo 185
2-Me ti1-4-feni1-1(2H)-ftalazinona
Carregou-se uma unidade de aço inoxidável de 450 litros com 4θ,0 kg de ácido 2-benzoilbenzáico e adicionaram-se
87,5 kg de tolueno. Adicionou-se metilhidrazina durante cerca de 45 minutos subindo a temperatura interna para 34°C.
Aqueceu-se a suspensão fina resultante sob refluxo (95-118°C) durante 4,5 horas enquanto se recolhiam cerca de 7,5 1 de água.
Arrefeceu-se lentamente a mistura reaccional com precipitação inicial evidente a 88 G. Arrefeceu-se a suspensão resultante para 0 a -5°C antes de recolher os cristais de cor beige. Lavou-se o bolo com 2 x 20 1 de tolueno frio e secou-se em vazio a 45-5O°C durante a noite para se obterem 38,0 kg (91,0% de rendimento) de 2-metil-4-fenil-l(2H)-ftalazinona, p.f. 166-168°C.
Exemplo 271
6,7-Dihidro-6-metil-7-oxo-4-feniltieno/”2,3-d_7piridazina
Tratou-se uma solução de 31,2 g (0,134 mol) de ácido 3-benzoil-2-tiofenocarboxílieo em 4θθ ml de etanol com
9,3 g (0,2 mol) de metilhidrazina à temperatura ambiente durante 18 horas, refluxou-se durante 3 horas, arrefeceu-se e separaram-se por filtração 30,7 g do produto, p.f. 174-175°C.
Obteve-se o ácido 3-benzoil-2-tiofeno carboxílico a partir de 3-bromotiofeno pelo processo de MacBowell e Bailas ΓJ. Org. Chem. 42, 3717 (1977)_7.
Nos casos em que não é possível a condensação da alquilhidrazina adequada para a ftalazinona, condensa-se o
-cetoácido com hidrazina e é alquilada a 1-ftalazinona 2-não substituída resultante. Por exemplo,
Exemplo 186
4-Eenil-2- (2- f eni le t il)-1 (2H )-ftalazinona
Adicionaram-se oitenta e cinco gramas (0,38 moles) de 4-feuil-l(2H)-ftalazinona a 18,4 g (0,47 moles) de hidreto de sódio em 1 1 de SODM (sulfóxido de dimetilo) em quatro por ções. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura ara biente ate à paragem da evolução de hidrogénio, e adicionaram -se 95,5 g (0,52 moles) de 2-bromoetilbenzeno. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se 1 1 de NaOH 2N e deitou-se a suspensão em 1 1 de água. Se parou-se o produto por filtração e secou-se para se obterem 118 g (95%) de 4-fenil-2-(2-feniletil)-l(2H)-ftalazinona, p. f. 135-138°C.
Exemplo 278
2-/ 2-(4-Nitrofenil)etil_7-4-fenil-l(2H)-ftalazinona (EÓrmula VIII:
r2 = ch2ch2-/oYng2,
R5 = Ph, R6 » H)
Por um processo análogo ao referido no Exemplo 186, prepararam-se 11,8 g de 2-/~2-(4-nitrofenil)etil__7-4-fenil-l(2H)ftalazinona a partir de 10,0 g (45 mmol) de 4-fenil- 135 -l(2H)-ftalazinona e 11,6 g (50 mmol) de brometo de 4-nitrofe netilo. Recristalizou-se o produto de EtOAc-éter-hexano, p.f. 152-155°C.
Síntese dos Ésteres com a fórmula RgGH=CH-COGBt e RgGHgCHgCOOEt em que Ro e beteroarilo.
O
Nos casos em que não existem comercialmente dispo, níveis os ésteres de propanoato e de propenoato adequados, sintetizou-se o propenoato pela condensação de acetato de eti lo com o aldeído adequado na presença de um equivalente de só dio metálico. Reduziram-se os ésteres não saturados com um grande excesso de magnésio metálico em metanol para se obterem os propanoatos.
São apresentadas a seguir algumas sínteses de dia minas, ftalazinas e precursores:
Exemplo 187
4-Benzi1-2-me ti1-1(2H)-ftalazinona
Aqueceu-se uma solução de 30 g de hidróxido de po tássio e 31,3 g (140 mmol) de benzilidenoftalido em 100 ml de água até se conseguir a homogeneização e deitou-se numa solução de 40 ml de H9S0 em 250 ml de água. Após arrefecimento, recolheu-se o solido resultante e dissolveu-se em bicarbonato de sódio aquoso. Adicionou-se HCl 2N até ocorrerem os primeiros sinais de precipitação, lavou-se a solução aquosa quatro vezes com clorofórmio e em seguida acidificou-se com excesso de HCl 2N. Separou-se por filtração e secou-se um precipitado branco de 20,3 g de ácido 2-(l-oxo-2-feniletil)benzóico, p.f. 74-75°C, após recristalização de etanol e água. Tratou-se es- 136 te 'ft-cetoáeido com metilhidrazina de acordo com o processo do Exemplo 185 para se obterem 17,3 g do produto de ftalazino na, p.f. 144-146°C.
Exemplo 188
2-Me ti1—4— tieni1—1(2H)-ftalazinona
Tratou-se uma solução de 74,1 g (0,5 mol) de anidrido ftálico em 300 ml de nitrobenzeno com 147 g (1,1 mol) de cloreto de alumínio. Agitou-se a solução durante 2 horas e adicionaram-se 42,1 g (0,5 mol) de tiofeno gota a gota durante 80 minutos a 40-45°0. Agitou-se a mistura reaccional a 50-55°O durante 2 horas e em seguida deixou-se em repouso à tem peratura ambiente durante a noite. Beitou-se a mistura reaccio nal em 2,8 1 de água fria, agitou-se, separou-se, e removeu-se o nitrobenzeno da fase de nitrobenzeno por destilação em vapor. Recristalizou-se o resíduo de tolueno para se obterem 31,lg(27%) de ácido 2-tienoilbenzóico, p.f. 141-143°C. Tratou -se o ácido tienobenzoico com metilhidrazina conforme descrito no Exemplo 185 para se obterem 24,4 g (75%) do produto de ftalazinona, p.f. 143-144°G, após recristalização de acetato de etilo.
Exemplo 189
5-Fluoro-3,4-dihidro-3-metil-l-fenilftalazina
Adicionaram-se 6,9 g (0,28 mol) de aparas de magnésio a uma solução de 20 g (0,14 mol) de 2-fluoro-6-cloro-to lueno em 125 ml de THF. Refluxou-se a mistura enquanto se adi cionavam gota a gota durante três horas 12 ml de 1,2-dibromoetano em 50 ml de benzeno. Refluxou-se a mistura reaccional durante mais uma hora e adicionaram-se 15 ml de benzonitrilo. Refluxou-se a mistura reaccional durante mais duas horas, recolheu-se e neutralizou-se adicionando gota a gota 50 ml de
- 137 água. Extraíu-se a mistura em acetato de etilo, secou-se em sulfato de sódio e separou-se. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de etanol, adicionou-se 25 ml de HC1 IN, e refluxou-se a mistura durante tres horas. Separou-se o etanol, extraíu-se o produto em acetato de etilo secou-se em sulfato de sódio e s_e parou-se. Oromatografou-se o resíduo de 3-fluoro-2-metil-benzofenona em gel de sílica com éter a 20% em hexano.
Tratou-se uma solução de 1,69 g (7,89 mmol) de benzofenona em 40 ml de tetracloreto de carbono carvão com 100 mg de peróxido de benzoilo e 1,5 g (8,43 mmol) de bromossucci nimida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida refluxoú-se por mais quatro horas enquanto se adicionava a segunda porção de 50 mg de peróxido de benzoilo e 400 mg de N-bromossuccinimida. Arrefeceu -se a mistura reaccional, separou-se por filtração uma pequena quantidade de impurezas, e concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 2,5 g de 2-bromometil-3-fluorobenzofenona, presumivelmente contendo tetracloreto de carbono arrastado.
Dissolveu-se o resíduo de o(-bromo metilcetona em 40 ml de clorofórmio e adicionou-se gota a gota uma mistura de 1,5 ml de trietilamina e um equivalente de metilhidrazina. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora, lavou-se com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso e filtrou-se directamente através de gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 25% em hexano. A concentração em vazio produziu 1,86 g (98%) de produto que se reduziu imediatamente conforme se mostra na Tabela G.
Exemplo 190
Ácido 2-benzoil-5-fluorobenzóico
Seguindo o procedimento do Exemplo 189, trataram- 138 -se 4,0 g (21,2 mmol) de 2-bromo-5-fluoro tolueno com 2,4 ml (23,5 mmol) de benzonitrilo. A imina resultante da condensação não foi hidrolisada. Em vez disso submeteram-se a refluxo
28,6 g (0,13 mol) de 4-fluoro-2-metil-benzofenoneimina em 200 ml de água e 100 ml de piridina durante oito horas e tratou-se com quatro porções de permanganato de potássio a intervalos aproximados de duas horas. As porções eram de 53 g, 28 g, 20 g, e 10 g. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se atra vés de terra de diatomáceas e concentrou-se em vazio. Bistribuiu-se o resíduo entre ácido acético aquoso e acetato de etilo secou-se o acetato de etilo em sulfato de magnésio, e removeu -se o acetato de etilo em vazio para se obterem 16,2 g (51%) de uma goma amarela que se utilizaram tal e qual.
Exemplo 191
Ácido 2-benzoil-4-fluorobenzóico
Utilizou-se o procedimento referido no Exemplo 190 para se obterem 14,2 g (53%) de produto a partir de 21,3 g de 2-bromo-4-fluorotolueno.
Exemplo 192
3,4-Bihidro-3-metil-l-fenilbenzo/“ f__7ftalazina
Refluxou-se uma solução de 10 g (45 mmol) de 1-bro mo-2-metilnaftaleno em 75 ml de THE com 1,2 g (50 mmol) de aparas de magnésio durante três horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional em gelo e adicionaram-se 4,8 ml (43 mmol) de benzaldeido. Removeu-se o gelo, agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos e neutralizouse com 5 ml de H01 IN seguidos de 50 ml de água. Extraíu-se a mistura reaccional em acetato de etilo, secou-se em sulfato de sodio e a cromatografia rápi da através de gel de sílica com acetato de etilo a 5-10% em hexano proporcionou 8,4 g (75%) de 2-metil-a-fenil-1-naftaleno-metanol sob a forma de uma goma amarelo pálido.
Tratou-se uma solução de 10,0 g (40 mmol) do álcool secundário em diclorometano com 12,4 g (58 mmol) de clorocromato de piridina, refluxou-se ligeiramente, e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. Biluíu-se a mistura reaccional com 150 ml de éter e filtrou-se através de florisil. A concentração do filtrado em vazio produziu 7,92 g (80%) de l-benzoil-2-metilnaftaleno sob a forma de uma goma laranja brilhante que cristalizou lentamente em repouso.
Pelo procedimento descrito no Exemplo 189, conver teram-se 4,4 g (18 mmol) do benzoilnaftaleno em 1,73 g do pro duto de ftalazina, que que se reduziu imediatamente conforme se mostra na Tabela G.
Exemplo 193
3,4-Dihidro-3,8-dimetil-l-fenilftalazina
Por um processo exactamente análogo ao referido no Exemplo 192, sintetizou-se a ftalazina a partir de 2-bromo -m-xileno.
Exemplo 194
2-Aminometil- o(-fenilbenzenometanamina
Adicionaram-se 11,1 g (50 mmol) de 4-fenil-ll(2Hj ftalazinona a uma suspensão de 3,8 g (100 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 120 ml de THE. Refluxou-se a mistura duran te uma hora, arrefeoeu-se, diluíu-se com 100 ml de éter e tra tou-se sequencialmente com 3,8 ml de água, 3,8mL de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 11,4 ml de água. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e separou-se por filtração o precipitado
- 140 granular. Diluíu-se o filtrado com um pouco de tolueno, secou -se em sulfato de sódio e separou-se para se obterem 14,1 g de um óleo que se dissolveu em 180 ml de etanol e que foi hidrogenado a 345 KPa na presença de 20 ml de HC1 etanólico e
1,5 g de paládio a 10% em carvão. Após 24 horas formou-se um precipitado. Filtrou-se a mistura reaccional, suspenden-se o precipitado em 250 ml de metanol quente e filtrou-se novamente. Destilaram-se os filtrados combinados para cerca de 100 ml e diluiram-se com áter. No arrefecimento, separaram-se por filtração 7,3 g de 1,2,3,4-tetrahidro-l-fenilftalazina sob a forma do sal monocloridrato. Recristalizou-se de metanol/áter para se obterem 6,93 g (56%) de produto, p.f. 251-253°C.
Redissolveu-se a tetrahidroftalazina em 200 ml de metanol por aquecimento e hidrogenou-se a 345 KPa a 66° G durante 20 horas na presença de 3,5 g de catalizador de níquel de Raney. Separou-se por filtração o catalisador e destilou-se o filtrado. Recristalizou-se o resíduo de metanol/áter pa ra se obter com um rendimento de 99% o sal dicloridrato de dia mina, p.f. 27O-273°C.
Exemplo 195 ácido 2-(4-metoxibenzoil)benzoico
Tratou-se uma mistura de 57 g (0,4 mol) de anidri do ftálico e 43 ml (0,4 mol) de anisole em 400 ml de benzeno com 105 g (0,8 mol) de cloreto de alumínio a 5°C. Deixou-se permanecer a mistura reaccional durante cinco dias a 5°θ, dei tou-se em 600 ml de HG1 aquoso 2N e gelo e filtrou-se. Triturou-se o resíduo em carbonato de sódio aquoso e filtrou-se r£ petidamente ate o sólido não conter mais produto. Combinaram-se os extractos de carbonato de sódio, lavaram-se com éter, e acidificaram-se com HG1 aquoso 2N. Extraíu-se o produto em éter, secou-se em sulfato de sódio e destilou-se. Recristali- 141 zou-se de tolueno para se obter um rendimento de 80% do produ to, p.f. 145-147°C.
Exemplo 196
2-(2-Metoxietil)-4-fenil-l(2H)-ftalazinona
Fizeram-se reagir oitenta e cinco gramas (0,38 mol) de ácido 2-benzoilbenzóico e 28,6 g (0,38 mol) de hidroxietilhidrazina de acordo com o procedimento referido no Exem pio 185. Suspendeu-se a bidroxietil-ftalazinona resultante em 300 ml de IMF e 200 ml de THF e adicionaram-se em porções durante 40 minutos em atmosfera de azoto 12,3 g de hidróxido de sódio a 60%. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 45 minutos à temperatura ambiente e terminou a evolução do hidro génio. Adicionaram-se trinta e um mililitros de iodeto de metilo durante 1,5 horas e agitou-se a mistura reaccional com ligeiro refluxo durante 16 horas. Deitou-se em água e extraiu -se em éter. Secaram-se as fases de éter em sulfato de sódio e separou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com etilamina a 5% em acetato de etilo para se obterem 39 g (47%) do produto, p.f. 115-118°C após recristalização de ciclohexano.
Exemplo,197
Ácido 2-benzoil-4,5-dimetoxibenzóico
Saturaram-se quinhentos mililitros de solução de formalina a 37% com gás de cloreto de hidrogénio a 15-2O°C e adicionaram-se de uma só vez 70 g (0,38 mol) de ácido verátri. co. Aqueceu-se a mistura a 6O-7O°C durante sete horas e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 14 horas. Con centrou-se a solução em vazio, dissolveu-se em cerca de 300 ml de água, arrefeceu-se e tornou-se básica com hidróxido de amónio. Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou -se para se obter um rendimento de 65% de dimetoxiftalido.
Oxidaram-se cento e oito gramas (0,56 mol) do fta lido com 258 gramas (1,64 mol) de permanganato de potássio de acordo com o procedimento referido no Exemplo 190.
Converteram-se oitenta e um gramas de ácido dimeto xiftálico em 72 g do anidrido dimetoxiftálico correspondente por aquecimento ligeiro em 200 ml de anidrido acético.
Suspenderam-se trinta gramas (0,14 mol) de anidri do 4,5-dimetoxiftálico em 300 ml de THE e adicionaram-se durante duas horas 87 ml (0,17 mol) de cloreto de fenilmagnésio em THE. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 14 horas, refluxou-se durante duas horas, arrefeceu-se e deitou-se em cloreto de amónio saturado. Acidificou-se a mistura com HCl 6N, extraíu-se em clorofórmio, secou-se e sul fato de magnésio, concentrou-se para se obterem 30 g de ácido 2-benzoil-4,5-dimetoxibenzóico.
Exemplo 272
4-(Dietilaminossulfonil)benzenopropanoato de metilo
A 14,5 g de N,N-dietil-4-bromobenzenossulfonamida (50 mmol) (preparada por reacção do cloreto de 4-bromobenzenos sulfonilo com dietilamina) foram adicionados 13,8 g de cloreto de tetrabutilamónio (50 mmol), 10,3 g de NaHCO^ (124 mmol),
266 mg de acetato de paládio (II) (1,07 mmol) e 100 ml de DME na ordem referida. A esta suspensão foram adicionados 8,8 ml de acrilato de metilo (98 ml) e a mistura reaccional foi agita da durante 1 hora a 80°C. arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionaram-se 500 ml de água e 900 ml de éter, separaram-se as fases e filtrou-se a fase de éter para remover o Pd (0) e combinou-se com mais 2 lavagens de éter da fase aquosa. Secaian
-se as soluções de éter combinadas em MgSO^, destilou-se e re cristalizou-se de metanol/éter para se obterem 9,4 g de 4-(die tilaminossulfonil)benzeno-2-propenoato de metilo. Reduziram-se seis gramas do propenoato em etanol a 3,5 atm com Pd a 10% em carvão num agitador de Parr para se obterem 5,9 g de produto sob a forma de um óleo amarelo. Utilizou-se o produto nesta forma no Exemplo 269.
Exemplo 198 lf 4-(Die ti lamino )fenil_7-3-etil-4-metil-lH-2,4-benzodiazepina (Formula I: R1, R4, R6 = H; R2 = Me; R5 = Et;
Por um processo análogo ao referido no Exemplo 41, o ácido l-/~4-(dietilamino)fenil_7-3-etil-4-metil-lH-2,4-benzodiazepina pode ser sintetizado a partir do ácido 2-/~4-(die tilamino)benzoil_7benzoico (ver Patente Norte Americana 4 106 174), metilhidrazina, e ortopropionato de trietilo.
Exemplo 199
3-Metil-l-/” 2-/ (1-oxo propil)amino__7f enil_7-4- (3-fenilpropil)-1H-2,4-benzodiazepina (Formula I: R1, R4, R6 = H; R2 = (CH9),Ph; R5 = Me;
_/ 5
R5 = / \—NHCGPr
Por um processo análogo ao referido no Exemplo 41, a l-(2-aminofenil)-4-(3-fenilpropil)-3-metil-lH-2,4-benzodiazepina pode ser sintetizada a partir do ácido 2-(2-aminobenzoil)-benzoíco, hidrazina, bromobenzenopropano e ortoacetato de trietilo. Este produto pode ser acilado por tratamento com anidrido propiénico à temperatura ambiente para se obter a 3- 144 -metil-1-/~ 2/” (l-oxopropil)amino__7fsnil__7-4-(3-fenilpropil)-1H-2,4-benzodiazepina.
Iminoéteres (alcoxiiminas)
R3GOR12 .HC1
NH
As etoxi e metoxi iminas utilizadas para a conden sação com as diaminas foram obtidas a partir dos nitrilos cor respondentes por processos bem conhecidos. Em geral, o nitrilo foi dissolvido em éter, foram adicionados 1,1 equivalentes de alcanol, foram borbulhados 1,1 equivalentes de HC1 gasoso anidro, e a mistura foi mantida a 5°G durante 24 a 48 horas; o sal cloridrato do iminoéter foi recuperado por filtração sim pies.
Os ortoésteres de trialquilo foram obtidos por tratamento do iminoéter correspondente oom o alcanol adequado em condições conhecidas.
Os compostos desta invenção com as formulas XXXVI, XXX, III, II e XXXVII têm actividade anti-arrítmica como se mostra pelos resultados obtidos com os ensaios farmacológicos convencionais efectuados em exemplos representativos da forma a seguir descrita.
A actividade anti-arrítmica foi demonstrada por meio de um procedimento que é uma modificação das técnicas electrofisiológicas convencionais programadas utilizadas em grandes animais e em estudos clínicos em seres humanos. Foram anestesiadas cobaias Buncan-Hartley machos (600-800 gramas) com pentobarbital de sódio (30 mg/kg, i.p.) e foram artificial mente ventiladas com um aspirador de animais pequenos de Har- 145 -
vard. Foi efectuada uma toracotomia e foram inseridos um caté ter cheio de fluido e uma sonda (Millar Micro-tip, Modelo 4F, Millar Inst. Inc., Houston, Texas) através da parede anterior do ventrículo esquerdo para controlar a pressão ventricular esquerda (LVP). A primeira derivada de LVP (dP/dt) foi obtida de um diferenciador de Grass (Modelo 7P2OB) e foi utilizado como índice da função contráctil. Foram registradas continuamente num registador de Grass (Modelo 7B) o valor de II EKG juntamente com LVP e dP/dt. Foi calculado o produto do ritmo pela pressão (RPP), que é um índice da potência cardíaca, uti lizando o valor de LVP sistólica de pico e o ritmo cardíaco (HR).
Foram avaliados os períodos refractários eficazes (ERP) durante o batimento ventricular esquerdo. Foram implantados eléctrodos subcutâneos de Grass sob a forma de eléctrodos ventriculares bipolares para provocarem estímulos a partir de um estimulador de Bloom BTU-2 (Bloom Electronics, Inc., Reading, Pensilvânia) e uma unidade de isolamento do estímulo. Foram estimulados corações na frequência mais baixa que permi tia um batimento consistente (Sl, 240-300 bpm) utilizando pul sações de 2 ms a um valor de duas vezes o limite distólico.
Foi determinado o limite por aumento da tensão de estimulação até ter sido observada uma captura 1:1 da resposta ventricular com o estímulo. Foi enviado um conjunto de 8 pulsações normais seguido de uma pulsação prematura (S2). 0 intervalo entre a última pulsação Sl e a pulsação prematura S2 foi redu zido por incrementos de 10 ms até não ser iniciada uma respos ta ventricular. 0 maior intervalo S1-S2 que já não produzia uma resposta ventricular foi definido como o valor de ERP. Os estímulos do ritmo e os valores de EKG foram apresentados a uma sequência de amostragem de 92 Hz num microcomputador Apple lie utilizando um conversor de dois canais de 8 bits A/D (R. 0. Electronics, Oompu-Scope, Santa Bárbara, Califórnia).
- 146 Foi avaliada a função hemodinâmica de base seguida do batimento ventricular para determinar o valor de ERP.
Foi parado o controlo do batimento antes da administração de medicamento e ele foi continuado a intervalos fixos durante o ensaio para determinar o valor de ERP. Os compostos de ensaio foram administrados (.1 ml/kg) através do catéter do ventrículo esquerdo durante um intervalo de 15 segundos para doses in feriores a 10 mg/kg. Foram lentamente aplicadas por infusão doses superiores (> 10 mg/kg) durante um intervalo de 1 minuto. As doses foram cumulativamente aumentadas em cada 15 minu tos até ter sido notada uma dose máxima tolerada que reduzia o valor de dP/dt de 50%. Passados dez minutos após cada dose, foram reavaliados a hemodinâmica e o valor de ERP.
Os dados obtidos foram analisados utilizando uma análise de variância para medidas repetidas de dados brutos e são expressos como valores médios. Foi calculada para cada animal uma dose eficaz para aumentar o valor de ERP de um mini mo de 20 ms (ED2Q), que era coerente com um aumento estatisti camente significativo, a partir de uma regressão linear dos dados e ela foi expressa como a média para a população tratada. Foi estabelecida a significância biológica com uma probabi lidade de erro inferior a 0,05* Os resultados obtidos são apresentados na Tabela N.
- 147 TABELA N
EXEMPLO ed20 EXEMPLO ED20 fesÃB?
1 0.31 31 4.40
2 1.17 32 0.28
4 0.20 34 0.17
5 1.0-1.2 35 0.11
7 0.72-0.91 37 1.27
8 0·4”2,5 39 0.22
8B 0.32-0.42 40 0.10
80 0.31 41 0.35
8L 0.16 42 0.34
8E 0.93 43 0.17
9 0.50 44 0.24
10 0.44 45 0.60
11 0.14-0.39 46 0.60
12 0.08 47 0.41
13 0.14 48 2.20
14 0.13 49 1.36
16 0.53 50 0.50
17 0.52-1.29 51 0.52
18 0.25-0.44 52 0.18
19 0.57 53 0.15
20 0.40 54 0.23
21 0.35 55 0.25
22 0.23 56 0.09
23 0.21 57 0.14
24 0.15 58 0.10
25 0.04-0.2 59 0.02-0.1
26 1.97 60 0.13
27 0.99 61 0.05
28 0.65 62 1.4-1.72
29 0.43 63 0.20
30 0.28 64 0.39-1.;
143
TABELA N
ED,
IMPIO 20 (rcg/kg/ EXEMPLO 20 (mg/kg)
65 0.48-0,95 100 0.57
66 0.40 101 0.32
67 0.2-0.4 102 0.04-0.18
68 NB* 103 0.18
69 0.54 104 0.27-1.87
70 0.71 105 0.26
72 0.57 106 0.30
74 0.43 107 0.4-0.81
75 0.41 108 0.16
76 0.42 109 2,40
77 0.25 112 0.38-2.32
78 0.15 113 0.27
80 0.04 114 0.53
81 0.41 115 0.14
82 0.29 116 0.10
84 0.39 117 0.30
85 0.93 118 0.15
86 0.28 119 0.34
87 NE* 120 0.88
88 0.08 121 0.29-0.60
89 0.08 122 0.08
90 0.47 123 0.34
91 0.35 125 29.9
92 0,22 129 2.12
93 0.28 130 0.66
94 0.56 131 0.50
95 0.16-0.66 133 NE*
96 0.76-0.83 134 1.00
97 2.49 143 1.40
98 0.42 149 0.23
99 0.80 150 1.10-1.18
149 TABELA N
EMPLO 20 (mg/kg) EXEMPLO ed20 (mg/kg)
151 I.70 205 0.10
153 0.70 206 0.07
155 0.18 209 0.16
156 2.00 210 0.80
157 1.7-3.2 211 0.04
159 4.39 212 0.05
160 NE* 213 0.20
161 0.38-1.94 214 0.10
162 0.80 215 0.03
163 0.15 216 0.06
164 0.12-0.45 217 0.10
165 0.19 218 170.00
166 0.36 219 0.40
167 0.01-0.05 220 0.40
168 0.02-0.15 223 0.20
169 0.17 224 0.40
170 NE*5 225 0.60
171 0.03-1.0 226 0.10
176 0.81 227 0.20
177 2.63 228 0.50
179 1.66 229 0.07
180 0.18 230 0.20
181 0.84-5.7 232 0.02
182 1.14 235 0.20
183 5.50 236 0.40
184 1.14 237 0.20
200 0.20 238 0.30
201 0.06 239 0.08
202 O.7O 240 0.20
203 0.08 241 0.04
204 0.003 243 0.07
150 TABELA N
EXEMPLO E3)2O EXEMPLO ED20 ÍSSÂg)
244 0.28 267 0.10
249 0.05 268 0.50
250 0.10 273 434.00
251 0.11 280 0.65
257 1.00 281 0.20
259 0.17 282 15.00
260 0.19 283 0.10
261 0.17 284 1.10
262 0.07 285 0.10
263 0.16 286 0.55
266 0.20
Os compostos da invenção podem ser preparados
utilização de processos farmacêuticos convencionais: isto
dissolvendo ou suspendendo os compostos ou os seus aais farma ceuticamente aceitáveis num veículo farmaceuticamente aceitável por exemplo, água, solução aquosa de álcool, glicol, solu ção em óleo ou emulsão de água em oleo, para administração pa rentérica ou oral, ou por incorporação sua em formas de unida des de dosagem tais como cápsulas ou comprimidos para adminis tração oral quer isoladamente quer em combinação com adjuvantes ou excipientes convencionais, por exemplo, carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de acácia, e produtos semelhantes.
A percentagem do componente acitivo na composição e o processo para o tratamento ou prevenção da arritmia podem ser variados de forma a ser obtida uma dosagem adequada. A do sagem administrada a um paciente particular é variável e depende do julgamento clínico utilizando como critérios: a via de administração, a duração do tratamento, o tamanho e a condi
- 151 -
ção do paciente, a potência do componente activo, e a resposta do paciente a esse medicamento. Pode ser assim determinada uma quantidade de dosagem eficaz do componente activo pelo clínico considerando todos critérios e utilizando a sua melhor aná lise no comportamento do paciente.
R 8 1 VINDICAgO E S
- lã Processo para a preparaçao de um composto com a formula V
V caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula VI
- 152 -
VI d na qual
R é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, naftilo, tieni lo, piridinilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior,
R é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituido com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou
R2 é -CE^CH R? em que R^ é alcoxi inferior, benzilo, di(al quil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, feni lo, ou fenilo substituido com amino, nitro ou alquil inferior-sulfonamido,
S3a é (^-(CB^-O^-R8 em que
OH| 3
Ia é -o-, -S- ou -GHp é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
Xa é -S-, -S02-, -O-, ou -OH=GH-, n é zero ou um, e
R8 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, furanilo, tieni lo, piridinilo, fenilo com um dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amido, alquil infe- 153 rior-sulfonamido, di-alquil inferior-amino-sulfonilo, e amino, ou com um heterociclo de 5-membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, ou quando n é zero e m é diferente de zero, R8 é adicionalmente halogéneo, benzil(alquil inferior)amino, dt(alquil inferior)amino, ou um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sen do o referido heterociclo não substituído ou substituído com 8 ~ um grupo alquilo inferior, ou X e R tomados em conjunto sao ciclohexilidina, é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo contendo um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo *
R e um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, e alquil inferior-sulfonamido, ou r6 é um anel de benzeno fundido, e
R é metilo ou etilo,
1) com um iminoéter, ou um seu sal, com a férmula κ^ο(οη12)νη
2) com um ortoéster com a férmula R3aG(OR^2)^
3) c:om um ester com a formula R COOR na presença de trialquilalumínio ou
b) fazer-se reagir um composto com a férmula XXVII ou XXVIII
- 154 -
XXVIII com um trialquilalumínio se desejado, reduzir-se um composto obtido em que R.6 q nitro ou R^ é nitrofenilo para preparar o composto correspondente em que R^ é amino ou Ηθ é aminofenilo, se desejado, sulfonilar-se um composto obtido em que R e amino ou R é aminofenilo com um halogeneto de alquil inferior-sulfonilo para preparar o composto corresponden te em que R é alquil inferior-sulfonamido ou R° é alquil inferior-sulfonamidofenilo, se desejado, acilar-se um composto obtido em que rS é aminofenilo para preparar o composto correspondente em *
que R e alquil inferior-amidofenilo, se desejado, clivar-se um composto obtido em que
- 155 *
R é alcoxi inferior-fenilo para preparar o composto corres8 f pondente em que R e hidroxifenilo, se desejado, resolver-se uma mistura de enantióme ros obtidos em que R ou ά é diferente de hidrogénio para preparar uma mistura enriquecida correspondente com mais de 90% de um único enantiómero, e se desejado, converter-se uma base livre obtida para um seu sal de adição de ácido.

Claims (3)

  1. com um trialquilalumínio se desejado, reduzir-se um composto obtido em que R.6 q nitro ou R^ é nitrofenilo para preparar o composto correspondente em que R^ é amino ou Ηθ é aminofenilo, se desejado, sulfonilar-se um composto obtido em que R e amino ou R é aminofenilo com um halogeneto de alquil inferior-sulfonilo para preparar o composto corresponden te em que R é alquil inferior-sulfonamido ou R° é alquil inferior-sulfonamidofenilo, se desejado, acilar-se um composto obtido em que rS é aminofenilo para preparar o composto correspondente em
    8 * que R e alquil inferior-amidofenilo, se desejado, clivar-se um composto obtido em que
    - 155
    8 *
    R é alcoxi inferior-fenilo para preparar o composto corres8 f pondente em que R e hidroxifenilo, se desejado, resolver-se uma mistura de enantióme ros obtidos em que R ou ά é diferente de hidrogénio para preparar uma mistura enriquecida correspondente com mais de 90% de um único enantiómero, e se desejado, converter-se uma base livre obtida para um seu sal de adição de ácido.
    _ 2â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-1 Q rizado por se obter um composto em que Rx é hidrogénio, R^ é 5b * alquilo inferior, R e fenilo, naftilo, tienilo, piridinilo, benzilo ou fenilo contendo um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo, R^ é hidrogénio, alcoxi inferior, nitro ou alquil inferior-sulfonamido, e em R p e zero, m e zero, um ou o
    dois, R é fenilo, fenilo contendo um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-sulfona p mido e di-(alquil inferior)aminossulfonilo, ou R° é um hetero ciclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituído ou substituído com um grupo alquilo inferior.
    - 3* Processo de acordo com a reivindicação 2 caracte2 * 5b * rizado por se obter um composto em que & é metilo, R5 é fejf j j nilo ou fenilo substituído, R e hidrogénio e em R me zero ou dois, Xa é -GH=GH- e R é fenilo ou fenilo substituído.
    _ 4g Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte3a &
    ri2ado por se obter um composto em que R e fenilo e R e
    Processo para preparação de um composto com a for mula Ia
    Ia na qual η
    κ é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, naftilo, tieni lo, piridinilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior,
    2a r
    R e alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituido com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R^a é -CHgCH^R^ em que R^ é alcoxi inferior, fenilo, benzi lo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, ou morfo lino, R3a . em que
    - 157 Xa é -0-, -S- ou -CHp é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
    Xa é -S-, -SO2-, -O-, ou -GH«CH-, n é zero ou um, e
    R° e hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, furanilo, tienilo, piridinilo, fenilo com um dois substituintes escolhi dos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amido, alquil inferior-sulfonamido, di-alquil inferior-aminossulfonilo, e amino, ou com um heterociclo de 5 membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, ou quando n é zero e m é diferente de zero, R8 é adicionalmente halogéneo, benzil(alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituído ou substituído 8 com um grupo alquilo inferior, ou X e R tomados em conjunto são ciclohexilidina,
    R4^ é alquilo inferior, alilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, acetilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferiorcarboxi-alquilo, ou 0(-hidroxi-alquilo inferior, e
    R3c é fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, ou piridinilo, e
    6 z
    R e um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, e alquil inferior-sulfonamido, ou R6 é um anel de benzeno fundido, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula Va
    - 158 -
    Va com uma base forte e fazer-se reagir com a) um alquil inferior-aldeído ou b) um composto com a fórmula R4bZ em que Z é um grupo sujeito a deslocamento nucleófilo, se desejado, reduzir-se um composto obtido em que ê nitro ou R8 é nitrofenilo para preparar o composto corres pondente em que R° é amino ou R° é aminofenilo, se desejado, sulfonilar-se um composto obtido em que R e amino ou R° e aminofenilo com um halogeneto de alquil inferior-sulfonilo para preparar o composto corresponden
    6 z 8 * te em que R e alquil inferior-sulfonamido ou R e alquil inferior-sulfonamidofenilo, se desejado, acilar-se um composto obtido em que R é aminofenilo para preparar o composto correspondente em que R é alquil inferior-amidofenilo, se desejado, clivar-se um composto obtido em que
    8 9
    R é alcoxi inferior-fenilo para preparar o composto correspondente em que R é hidroxif enilo, se desejado, resolver-se uma mistura de enantióme ros obtidos em que R é diferente de hidrogénio ou Ir é dife
    4b ~ rente de R para preparar uma mistura enriquecida correspondente com mais de 90% de um único enantiómero, e se desejado, converter-se uma base livre obtida
    - 159 para um seu sal de adição de ácido
    - 6® Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obter um composto em que κ é hidrogénio, R^ é alquilo inferior, R4b é alquilo inferior, R^b é fenilo, nafti lo, tienilo, piridinilo, benzilo ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistin do em alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo, R° é hi drogénio, alcoxi inferior, nitro ou alquil inferior-sulfonami
    I do, e em R^a p é zero, m é zero, um ou dois, R8 é fenilo, feni lo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistin do em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-sulfonamido e di-(alquil inferior)ami p
    nossulfonilo, ou R é um heterociclo de 5 ou 6 membros conten do um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substi. tuido ou substituído com um grupo alquilo inferior,
    - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por se obter um composto em que R^ é metilo, R4- é metilo, θ fenilo ou fenilo substituído, é hidrogénio e
    I em R^a m é zero ou dois, Xa é -CH=CH- e R8 é fenilo ou fenilo substituído.
    _ 8^ Processo para a preparação de um composto com a
    - 160 -
    VII na qual
    R1 é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, naftilo, tieni lo, piridinilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior,
    2a *
    R e alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    ^.7 7
    R é -GHgGHgR em que R é alcoxi inferior, fenilo, benzi lo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, ou morfolino, m é um inteiro de zero a sete,
    OH KL b , I I 2
    X e -s-, -S02-, -0-, -CH=GH-, -GH-, -CH-, ou 0 II
    -c-, n é zero ou um,
    R8 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, furanilo, tieni lo, piridinilo, fenilo com um dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amido, alquil infe rior-sulfonamido, dialquil inferior-aminossulfonilo, e amino, ou com um heterociclo de 5 membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, ou quando n
    - 161 é zero e m é diferente de zero, R8 é adicionalmente halogéneo, benzil(alqui1 inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituído ou substituído 8 com um grupo alquilo inferior, ou X e R tomados em conjunto são ciclohexilidina,
    R4° é alquilo inferior, alilo ou alcoxi inferior-alquilo inferior, r5° q fenilo, naftilo, tienilo, ou piridinilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, fi
    R é um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, e alquil inferior-sulfonamido ou R° é um anel de benzeno fundido, e
    Rb4 é hidrogénio ou metilo, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula Vila
    Vila com uma base forte seguido de reacção com um electrófilo esco lhido no grupo consistindo em R8C00Rb2, R8CHNRb2, R8GH0,
    RSSSR8, R8(Xb) (CHn) -.Z, em que R12 é metilo ou etilo e Z é n 2 m-i ’ f um grupo sujeito a deslocamento nucleófilo,
    - 162 se desejado, reduzir-se um composto obtido em que
    6 * 8 *
    R e nitro ou R e nitrofenilo para preparar o composto correspondente em que R8 é amino ou R8 é amino fenilo, se desejado, sulfonilar-se um composto obtido em que R e amino ou R° é aminofenilo com um halogeneto de alquil inferior-sulfonilo para preparar o composto corresponden te em que R e alquil inferior-sulfonamido ou R é alquil infe rior-sulfonamidofenilo, se desejado, acilar-se um composto obtido em que
    8 z
    R e aminofenilo para preparar o composto correspondente em
    O z que R e alquil inferior-amidofenilo, se desejado, clivar-se um composto obtido em que
    R8 é alcoxi infeior-fenilo para preparar o composto correspon dente em que R8 é hidroxifenilo, se desejado, resolver-se uma mistura de enantióme ros obtidos em que R^ ou R^ é diferente de hidrogénio para preparar uma mistura enriquecida correspondente com mais de 90% de um único enantiomero, e se desejado, converter-se uma base livre obtida para um seu sal de adição de ácido.
    _ ga _
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula XXXX
    XXXX na qual la z *
    R e hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo,
    2l3 z
    Re hidrogénio, alquilo inferior, di-(alquil inferior)aminoalquilo, benzilo, fenilo, fenetilo ou fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior,
    R3a é (Υθϋ -(CH2)m-(Xa)n-R8 em que CH, , I 3
    Ye -0-, -S- ou -CHp é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
    Xa é -S-, -S02-, -0-, ou -CH=CH-, n é zero ou um, e
    3 z z
    R e hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, furanilo, tieni lo, piridinilo, fenilo com um dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidróxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amido, alquil inferior-sulfonamido, dialquil inferior-aminossulfonilo, e amino, ou com um heterociclo de 5 membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, ou quando n é zero e m é diferente de zero, R° e adicionalmente halogeneo, benzil(alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituído ou substituído 8 com um grupo alquilo inferior, ou X e R tomados em conjunto são ciclohexilidina,
    R^a é hidrogénio, fenilo, fenilo com um ou dois substituin tes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula ΧΧΧΧΪ
    - 164 -
    ΧΧΧΧΙ
    1) com um iminoéter, ou um seu sal, com a fórmula tf 19 19 z
    R^ C(OR )NH, em que R e metilo ou etilo, * z 3ci 12
  2. 2) com um ortoéster com a fórmula R9aC(OR ou * z 5a 12
  3. 3) com um ester com a formula Rr COOR na presença de trialquilalumínio e, se desejado, converter-se uma base livre obtida para um seu sal de adição de ácido.
    - 10 ê _
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula XXXa
    XXXa na qual
    - 165 2b * +
    R e hidrogénio, alquilo inferior, di-(alquil inferior)aminoalquilo, benzilo, fenilo, fenetilo ou fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior
    H3a é (Va) -(GH2)m-(Xa)n-R8 em que 0H_
    I 3
    Xa é -O-, -S- ou -GHp é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
    Xa é -S-, -S02-, -0-, ou -GH=GH-, n é zero ou um, e ϊίθ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, furanilo, tienilo, piridinilo, fenilo com um dois substituintes escolhi dos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amido, alquil inferior-sulfonamido, dialquil inferior-aminossulfonilo, e amino, ou com um heteroeiclo de 5 membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, ou quando n é zero e m é diferente de zero, R é adicionalmente halogéneo, benzil(alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou um heteroeiclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heteroeiclo não substituído ou substi8 tuido com um grupo alquilo inferior, ou X e R tomados em con junto são ciclohexilidina, r5^ é alquilo inferior, fenilo, naftilo, tienilo, piridini lo, benzilo ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo,
    R e um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alco_ xi inferior, e halogéneo, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a formula XXXII
    - 166 -
    XXXII
    1) com um iminoéter, ou um seu sal, com a fórmula
    Ε^ΟζΟΒ.·3·2)!®!, em que R42 e metilo ou etilo,
    2) com um ortoester com a formula RJC(OR )„ ou , * 3a 12 J
    3) com um ester com a formula H COOR na presença de trialquilalumínio, se desejado, reduzir-se um composto obtido em que o
    R é nitrofenilo para preparar o composto correspondente em
    3 * que R e aminofenilo, se desejado, sulfonilar-se um composto obtido em o
    que R° é aminofenilo com um halogeneto de alquil inferior-sul fonilo para preparar o composto correspondente em que R é al quil inferior-sulfonamidofenilo, se desejado, acilar-se um composto obtido em que R8 é aminofenilo para preparar o composto correspondente em que R8 é alquil inferior-amidofenilo, se desejado, clivar-se um composto obtido em que
    R8 é alcoxi inferior-fenilo para preparar o composto corres8 * pondente em que R e hidroxifenilo, e se desejado, converter-se uma base livre obtida para um seu sal de adição de ácido.
    - 11- Processo de acordo com a reivindicação 10 caracte rizado por se obter um composto em que R^D é metilo, ϊν α é fe nilo, R^a e hidrogénio e em R^a, p é zero, m é zero ou dois,
    167 Xa é -CH=CH- e R8 é fenilo ou fenilo substituído
    - 12 â Processo para a preparação de um composto com a fórmula Via na qual
    ΙΓ é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    Ο ’Ύ *7
    IC é -OHgCE^B/ em que R' é alcoxi inferior, benzilo, di(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, fenilo, ou fenilo substituido com amino, nitro ou alquil infe rior-sulfonamido,
    R e hidrogénio, alquilo inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, benzilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alco xi inferior, halogéneo, hidroxilo, amino, di-(alquil inferior} amino, alquil inferior-sulfonamido e acil inferior-amino,
    6 z
    R e um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro e alquil inferior-sulfonamido ou r
    R° é um anel de benzeno fundido, caracterizado por se fazer reagir, um composto com a fórmula VIII ou IX com um excesso de diborano.
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula VIb
    NHR hh2
    VIb — 169 — na qual é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, naftilo, tieni lo, piridinilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior,
    R^ é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituido com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R2 é -CH2CH2r7 em que R? é alcoxi inferior, benzilo, di(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, fenilo, ou fenilo substituido com amino, nitro ou alquil infe rior-sulfonamido,
    R^ é um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro e alquil inferior-sulfonamido ou é um anel de benzeno fundido, caracterizado por se fazer reagir um composto com a formula X ou XI
    - 170 com um excesso de diborano
    - 14® -
    IVa na qual
    R3b é hidrogénio, alquilo inferior, naftilo, tienilo, piri dinilo, benzilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alco xi inferior, e halogéneo, óa *
    R e um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alco xi inferior, e halogéneo, caracterizado por se reduzir um composto com a fórmula VlIIa
    VlIIa sequencialmente com um hidreto de alumínio, hidrogénio na pre sença de um catalisador de metal nobre e hidrogénio na presen ça de um catalisador de níquel.
    - 15â Processo para a preparação de um composto com a férmula lia
    Ha na qual
    R1 é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, naftilo, tieni lo, piridinilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior,
    R3^ é hidrogénio, alquilo inferior, naftilo, tienilo, piri dinilo, benzilo, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alco xi inferior, e halogéneo,
    R é um ou dois substituintes escolhidos independentemente no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro e alquil inferior-sulfonamido ou K e um anel de benzeno fundido, caracterizado por a) fazer-se reagir uma diamina com a férmula VIc
    172
    VIc com um w-haloortoéster com a fórmula ZCH2(CH2)^C(OR^2)NH na qual
    2 é um grupo sujeito a deslocamento nucleófilo, q é um ou dois, e 1 o
    Rx é metilo ou etilo, ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula XII
    XII
    1 o com um w-cloroéster com a fórmula G1CH2(CH2)^CH2COOR em que q é um ou dois e 12 *
    R é metilo ou etilo, seguido por ciclização, hidrogenólise e fecho do anel de diazepina.
    - 173
    - 16& fórmula V caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula VI na qual r! é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo, o
    ά é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R2 é -CHgGHgR^ em que R? é alquilo inferior, fenilo, benzi
    - 174 lo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino ou mor f olino,
    R3a é (^^-(OHg^-ÍX3·)^8 em que CH„ „ I 5 i é -0-, -S- ou -QH-, p é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
    Xa é -S-, -S02-, -O-, ou -CH«CH-, n é zero ou um, e
    R8 é alquilo inferior, fenilo, fenilo com um dois subs_ tituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alqui lo inferior, e alcoxi inferior, ou quando n é zero e m é diferente de zero, R e adicionalmente halogeneo, benzil-(alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou
    R8 é um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituído ou substituído com um grupo alquilo inferior,
    R30 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo,
    6 z
    R e um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, ou R^ é um anel de benzeno fundido e
    Rx é metilo ou etilo, com um composto escolhido no grupo consistindo em
    1) um iminoéter, ou um seu sal, com a fórmula
    R5aC(GR12)NH z z 3o, 12
    2) com um ortoéster com a fórmula R9aC(0R f f 3a 12 ou 3) com um ester com a formula R GOOR na presença de trial. quilalumínio ou
    b) fazer-se reagir um composto com a fórmula XXVII ou XXVIII
    XXVII ou com um trialquilalumínio.
    - 17a Processo para a preparação de um composto com a fórmula Ia
    Ia
    176 - na qual
    R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substitui do com um ou dois substituintes escolhidos no grupo eonsistin do em alquilo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, pi ridinilo, ou benzilo, *
    R e alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    2 z 7 7 z
    R é -CHgCHgR' em que R é alcoxi inferior, fenilo, benzilo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino ou mor folino,
    R5a é (1^-(0¾) -(Xa )n-RS em que CH, , , I 3 i e -0-, -S- ou -CH-, p é zero ou um, m é um inteiro de zero a sete,
    Xa é -S-, -S02-, -0-, ou -OH=CH-, n é zero ou um, e o
    R° é alquilo inferior, fenilo, fenilo com um dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, e alcoxi inferior, ou quando n é zero e m é diferen fiz z z te de zero, R e adicionalmente hidrogénio, halogeneo, benzil (alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou
    Q
    R é um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituído ou substituído com um grupo alquilo inferior,
    R4b é alquilo inferior, alilo, alcoxi inferior, alquilo in ferior, acetilo, alquil inferior-aceto, alquil inferior-carbo xilo, ou <X-hidroxi-alquilo inferior,
    R^c é fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, ou piridinilo, e
    Κθ é um ou dois substituintes escolhidos no grupo cdnsistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, nitro, ou R& é um anel de benzeno fundido, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula
    - 177 - χ· com uma base forte e quado.
    fazer-se reagir com um electrófilo ade- 18& -
    VII na qual
    R1 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, ou fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alqui lo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo,
    R é alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído
    - 178 - com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R é -QHgCHgR' em que R' é alcoxi inferior, fenilo, benzi lo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino ou mor folino, m q um inteiro de zero a sete,
    OH . NHO 0 „ , I l 2 II
    XD e -S-, -S02-, -0-, -CH=CH-, -CH-, -CH-, ou -C-, n zero ou um, p é zero ou um,
    R8 é alquilo inferior, fenilo, fenilo com um dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo, alquilo inferior, e alcoxi inferior, ou quando n é zero e m é diferen te de zero, R8 é adicionalmente hidrogénio, halogéneo, benzil (alquil inferior)amino, di-(alquil inferior)amino, ou um hete rociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois azotos, sendo o referido heterociclo não substituido ou substituido com um grupo alquilo inferior,
    R4° é alquilo inferior, alilo, alcoxi inferior-alquilo infe rior,
    R3c é fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, ou piridinilo,
    R^ é um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistin do em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogé neo, ou R° é um anel de benzeno fundido, e
    R14 é hidrogénio ou metilo, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula Vila
    -.179 -
    VHh com uma base forte seguida de uma reacção com um electrófilo escolhido no grupo consistindo em R8GGOR^2, R8GHNRb2, R8GH0, R^SSR8, R3(Xb)n(GH2em que R12 é metilo ou etilo e Z é um grupo sujeito a deslocamento nucleófilo.
    - 19 Processo para a preparação de um composto com a fórmula Via na qual
    R é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R é -CHgCHgR em que R' é alquilo inferior, fenilo, benzi lo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino ou mor folino,
    180 -
    5 * '
    R e hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alqui lo inferior, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, ha logéneo, amino, di-(alquil inferior)amino, e acilamino inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo, e
    R é um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, ou R^ é um anel de benzeno fundido, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula VIII ou fórmula IX
    R
    VIII ou
    IX com um excesso de diborano.
    - 20 a Processo para a preparaçao de um composto com a
    181 - zVIb
    NHf na qual
    R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo,
    R2 é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo, fenilo substituído com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou
    R2 é -CH^CHgR^ em que R? é alcoxi inferior, fenilo, benzilo, di-(alquil inferior)amino, pirrolidino, piperidino ou mor f o lino,
    R^ é um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e haZ 6 Z logeneo, ou R e um anel de benzeno fundido, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula X ou XI ou
    182 -
    XI com um excesso de diborano.
    - 21ã Processo para a preparação de um composto com a fórmula IVa
    IVa na qual
    R e hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, amino, di-(alquil inferior)amino e acilinferior-amino, naftilo, tienilo, piridi nilo, ou benzilo, e é um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, ou R é um anel de benzeno fundido, caracterizado por se reduzir um composto com a fórmula VlIIa
    - 183 - r
    VlIIa sequencialmente com um hidreto de alumínio, hidrogénio na pr£ sença de um catalisador de metal nobre e hidrogénio na presen ça de catalisador de níquel.
    - 22ã Processo para a preparação de um composto com a fórmula lia lia na qual
    Rb é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior e alcoxi inferior, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzilo,
    R^b é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo com um
    - 184 - ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, fenilo, fenilo com um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogéneo, naftilo, tienilo, piridinilo, ou benzi lo,
    R° é um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistin do em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e halogé neo, ou R° é um anel de benzeno fundido, caracterizado por a) fazer-se reagir uma diamina com a fórmula VIc
    VIc com um w-haloortoéster com a fórmula ZOH^ÍGHg) CH2(OR em que
    2 é um grupo sujeito a deslocamento nucleófilo, q é um ou dois , e p72 é metilo ou etilo.
    ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula XII
    XII
    - 185 Ί 9 com um w-cloroéster com a formula OlGH^CBh,^CH^COOR na qual q é um ou dois e 12 *
    R e metilo ou etilo seguido por ciclização, hidrogenólise e fecho do anel de diazepina.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 10 de Setembro de 1990 e em 13 de Junho de 1991, sob os números de série 580,065 e 743,853, respectivamente.
PT98918A 1990-09-10 1991-09-10 Processo para a preparcao de aril-fundidas- e hetaril-fundidas-2,4-diazepinas e-2,4-diazocinas como agentes anti-arritmicos PT98918B (pt)

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