HU211316A9 - Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents - Google Patents

Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents Download PDF

Info

Publication number
HU211316A9
HU211316A9 HU95P/P00634P HU9500634P HU211316A9 HU 211316 A9 HU211316 A9 HU 211316A9 HU 9500634 P HU9500634 P HU 9500634P HU 211316 A9 HU211316 A9 HU 211316A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
substituents
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00634P
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Charles Schlegel
Robert Ed Johnson
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU211316A9 publication Critical patent/HU211316A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

ARIL-FUZIONÁLT ÉS
HETEROARIL-FUZIONÁLT2.4-DIAZEPIN ÉS
2,4-DLAZOCIN ANTIARITMIÁS SZEREK
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány területe
Atalálmány tárgya új 4,5-dihidro-lH-2,4-aril-fuzionált diazepinek és benzodiazocinok, ezekkel rokon diaminok és aminoamidok, eljárás ezek előállítására, 4,5-dihidro-lH-2,4-aril-fuzionáIt diazepineket és benzodiazocinokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és ezeket alkalmazó módszerek emlősök szív aritmiájának kezelésére.
Információ kinyilvánítás
Rodriguez és munkatársai a 3 696 093 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmukban egyetlen
3.4- diszubsztituált benzodiazepint ismertetnek, az (1) képletű 3,4-dimetil-4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepinhidrogén-kloridot.
Ismertetnek továbbá 4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepineket. amelyek a 3-helyzetben benzil-, dimetilamino-etil-, amino-, 1 -piperidinil-metil- vagy fenilcsoporttal monoszubsztituáltak. Ezekről a vegyületekről azt ismertetik, hogy hasznosak a szív- és érrendszerre ható szerekként, például a magas vérnyomás különböző fajtáinak vagy a pangásos szívelégtelenségnek a kezelésére. A szabadalomban nem írják le a vegyületek ezen köréről, hogy antiaritmiás tulajdonsággal bírnának. és az egyetlen példaként felhozott diszubsztituált benzodiazepint a találmány szerinti vegyületek vizsgálatára szolgáló eljárással ellenőrizve azl antiaritmia kezelése szempontjából inaktívnak találtuk.
Az 59/013 766 számú japán szabadalmi bejelentésben (CA 101; 23 612 m) az 1,2.4-triszubsztituált tetrahidrobenzodiazepinek (A) általános képlettel jellemezhető körét ismertetik - ahol R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy (adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített) fenetilcsoport. A vegyületekről analgetikus hatást írnak le.
Elslager és mtsai [J. Hét. Chem. 5, 609-613 (1968)] tetrahidrotiazolo[3,2-b][2,4]benzodiazepinek egy körének szintézisét ismertetik. A szerzők azt állítják, hogy „a vegyületek egyike sem bír jelentős biológiai aktivitással. A szintézis köztitermékeiként a (B) és (Cj képleteknek megfelelő l,2,4,5-tetrahidro-3H-2,4-benzodiazepín-3-tiont, illetve a 2,5-dihidro-3-(metiI-tio)-lH2.4- benzodiazepin-hidrogén-jodidot ismertetik.
Láng és munkatársai 4 840 948 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmukban a (D) általános képletű l-(hidroxi-sztiril)-5H-2,3-benzodiazepinek sorozatát ismertetik - a képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2ésR3 azonos, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egymással kombinálva metiléncsoportot alkotnak.
Ezeket a vegyületeket pozitív inotróp hatásúnak, és ezért kardiotonikus szerekként alkalmasnak tartják.
A találmány összefoglalása
Termék szempontból a találmány tárgyát a (XXXVI) általános képletű vegyületek képezik - a képletben
A jelentése egy gyűrű, amely lehet fenil-, tienil-, furanil-, naftil-, piridil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amelyek mindegyike egy vagy két helyettesítővel bír, és a helyettesítők amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-amido-csoport vagy halogénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy fenilcsoport vagy egy vagy két rövid szénláncú alkil- és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
R2 jelentése -CH2CH2R7 csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, benzil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy fenilcsoport, vagy amino-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R3 jelentése Yp-(CH2)m-X„-R8, ahol
CHj
I
Y jelentése -NH-. -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m 0 és 7 közötti egész szám;
OH NH2 O I I II
X jelentése -S-, -0-, -SO2-, -CH-, -CH-, -C-, O II
-C-O-. COO rövid szénláncú alkil CH3 I I
-CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,
II I o ch3
-OC- vagy ciklopropilcsoport; n értéke 0 vagy 1, és
R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-, furanil-, tienil- vagy piridilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkil-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-amido-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-szulfonil- vagy aminocsoport; és ha n értéke 0, és m értéke O-tól eltérő, R8 jelentése lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely heterogyűrű helyettesítő
HU 211 316 A9 nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkothatnak;
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, allil-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, acetil-, (rövid szénláncú alkil)-aceto-, (rövid szénláncú alkil)-karboxil- vagy oc-hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport és
R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, naftil-, tienil-, piridil-, benzil- vagy fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido- vagy rövid szénláncú acil-amino-csoport vagy halogénatom;
azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R4 és.R5 összes szénatomjainak együttes száma 5 vagy annál nagyobb.
A (XXXVI) általános képletű vegyületek hasznosak mint antiaritmiás szerek.
A leírásban rövid szénláncú alkilcsoport megjelölésen lineáris vagy elágazó láncú vagy gyűrűs telített szénláncot értünk, amely legfeljebb 8 szénatomos; a rövid szénláncú alkoxi-csoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot értünk, amely legfeljebb 8 szénatomos; a halogénatomon bróm-, klór- vagy fluoratomot értünk.
A szöveg további részében az R helyettesítőket első előfordulási helyükön definiáljuk, későbbi előfordulásaikban ezt a jelentést megőrzik.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek, ahol R4a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, naftil-, tienil-, piridilvagy benzilcsoport vagy halogénatom;
R6 egy vagy két egymástól függetlenül megválasztott helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport vagy halogénatom, vagy R6 egy fuzionált benzolgyűrű;
R15 jelentése hidrogénatom vagy R1 fenilcsoport jelentése esetén R15 lehet még rövid szénláncú alkilcsoport is;
R16 jelentése -(CH2)m-(Xa)„-R8a; m 0 és 7 közötti egész szám;
Xa jelentése -S-, -SO2-, -O- vagy -CH=CH-; n 0 vagy 1;
R8a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítővei helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom; és q értéke 1 vagy 2.
A (II) általános képletű vegyületek hasznosak mint antiaritmiás szerek.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik a (XXX) általános képletű vegyületek - a képletben
R2b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-alkil-, benzil-, fenil- vagy fenetilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R5d jelentése rövid szénláncú alkil-, fenil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy benzilcsoport vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom;
R6ajelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom.
A (XXX) általános képletű vegyületek hasznosak mint antiaritmiás szerek.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik még.a (III) általános képletű vegyületek - a képletben
Rlajelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy fenilcsoport;
R5a jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport; naftil-, tienil-, piridil- vagy benzilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil-, fenetil- vagy [di(rövid szénláncú alkil)-amino]rövid szénláncú alkilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenoxicsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenoxicsoport, benzilcsoport vagy R10 jelentése egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, és n értéke 0 vagy 1.
A (III) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállítása során hasznos köztitermékek (lásd alább), és ezen kívül önmaguk hasznos antiaritmiás szerek.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik a (XXXVII) általános képletű vegyületek is a képletben
R2a jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
R23jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, fenil-, benzil-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport, és az
Rla és R5a helyettesítők legalább egyike fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, benzil-, naftil-, tienil- vagy piridilcsoport.
A (XXXVII) általános képletű vegyületek a (XXXVI) általános képletű vegyületek előállításának hasznos köztitermékei, valamint maguk is hasznos antiaritmiás szerek.
HU 211 316 A9
A találmány tárgyát képezik termék szemponból továbbá a (XXXII) általános képletű vegyületek. Ezek a vegyületek a (XXX) általános képletű vegyületek előállításának hasznos közti termékei.
Eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi az (V) általános képletű benzodiazepinek előállítása - a képletben
R3a jelentése (Ya)p-(CH2)m-(Xa)n-R8 általános képletű csoport, ahol
CH3
I
Ya jelentése -O-, -S- vagy -CH-; és
Xa jelentése -S-, -SO2-, -O- vagy -CH=CH-; a (VId) általános képletű vegyületeknek az R3aC(OR,2)NH általános képletű iminoéterekkel - ahol R12 jelentése metil- vagy etilcsoport az R3aC(OR12)3 általános képletű ortoészterekkel vagy az R3aCOOR12 általános képletű észterekkel való kondenzál tatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi egy, az (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amelynek során egy (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületet trialkilalumíniummal reagáltatunk.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi az (la) általános képletű vegyületek előállítása is - a képletben
R4b jelentése rövid szénláncú alkil-, allil-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, acetil-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil- vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és
R5c jelentése fenilcsoport. egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport. ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom; naftil-, tienil- vagy piridilcsoport egy (Va) általános képletű vegyületnek erős bázissal, majd megfelelő elektrofil reagenssel való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (VII) általános képletű vegyületek előállítása - a képletben
OH NH2 I I
Xb jelentése -S-, -SO2-, -O-, -CH=CH-, -CH-, -CH-, O II vagy -C-;
R4*2 jelentése rövid szénláncú alkil-, allil- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport egy (Vlla) általános képletű vegyületnek erős bázissal, majd ezt követően elektrofillel való reagáltatásával, ahol az elektrofil R8COOR12, R8CHNRi2, R8CHO, R8SSR8 vagy R8(Xa)„(CH2)m_iZ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése nukleofil kicserélődésre képes csoport.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (Via) általános képletű vegyületek előállítása egy (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületnek diborán feleslegével való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (VIb) általános képletű vegyületek előállítása egy (X) vagy (XI) általános képletű vegyületnek diborán feleslegével való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (IVa) általános képletű vegyületek előállítása egy (Villa) általános képletű vegyületnek egymást követően alumínium-hidriddel, hidrogénnel nemesfémkatalizátor jelenlétében, majd hidrogénnel nikkelkatalizátor jelenlétében végzett redukálásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (Ila) általános képletű vegyületek előállítása egy (VIc) általános képletű vegyületnek egy ZCH2(CH2)qCH2C(OR12)3 vagy ZCH2(CH2)qCH2C(OR12)NH általános képletű omega-halogén-ortoészterrel vagy omega-halogén-iminoéterrel való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi még a (Ila) általános képletű vegyületek előállítása egy (XII) általános képletű vegyületnek (ahol Bzl jelentése benzilcsoport) egy ClCH2(CH2)qCH2COOR12 általános képletű omega-klór-észterrel való reagáltatásával, majd ezt követően gyűrűzárás a kapott omegaklór-alkil-amidon. a benzil-amin hidrogenolízise, és a diazepin gyűrű zárása.
Más szempontból a találmány tárgyát képezik eljárások a találmány szerinti diazepinek alkalmazására szív-aritmiában szenvedő betegek kezelésére, valamint a szív-aritmia kezelésére szolgáló, a fenti vegyületeket tartalmazó készítmények. A találmány szerinti benzolmetánaminok és δ-amino-amidok mind közti termékekként, mind saját hatásuk alapján aritmia kezelésére szolgáló eljárásokban és készítmények hatóanyagaként felhasználhatók.
RÉSZLETES LEÍRÁS, BELEÉRTVE AZ ELŐNYÖS MEGVALÓSÍTÁSI MÓDOKAT
A találmány szerinti (XXXVI) általános képletű vegyületek előállítását az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ugyanezt mutatjuk be pontosabban a B reakcióvázlatban, ahol az A gyűrű fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport. Egy megfelelően helyettesített (XIII) általános képletű gamma-oxo-savat egy megfelelően helyettesített hidrazinnal reagáltatva ftálazinont nyerünk. Ha R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó vegyületei kívánunk előállítani, a ftálazinont a megfelelő alkil- vagy aril-Iítium-vegyület enyhe feleslegével reagáltatjuk inért oldószerben, eló'nyösen tetrahidrofuránban -78 ’C és 0 °C közötti, előnyösen -65 ’C hőmérsékleten, és a kapott adduktumot elkülönítés nélkül, a későbbiekben leírtak szerint redukáljuk. Amennyiben R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a (VIII) általános képletű ftálazinont közvetlenül redukáljuk a (VI) általános képletű diaminná 3,5-9,0 ekvivalens diboránnal inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 67 ’C hőmérsékleten. Adagolhatunk katalitikus mennyiségű nátrium-bór-hidridet és némi diglimet is.
HU 211 316 A9
A (VI) általános képletű diamin három különböző módon kondenzálható benzodiazepinné [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R4 jelentése hidrogénatom]: (1): a diamin szabad bázist ecetsavban 5-7 ekvivalens megfelelő R3C(OR12)3 általános képletű ortoészterrel reagáltatjuk 0-50 ’C, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, vagy a diamin disav-sóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-sóját inért oldószerben 57 ekvivalens megfelelő ortoészterrel és 1-2 ekvivalens gyenge bázissal, előnyösen nátrium- vagy kálium-acetáttal kezeljük; (2) a (VI) általános képletű diamin disav-sóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-sóját inért oldószerben, előnyösen metanolban 2-3 ekvivalens megfelelő iminoéter-hidrogén-kloriddal és mintegy 2 ekvivalens gyenge bázissal, előnyösen nátrium-acetáttal reagáltatjuk 0 és 60 ’C közötti, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, vagy a (VI) általános képletű diamin szabad bázist inért oldószerben, előnyösen metanolban 2-3 ekvivalens megfelelő iminoéter-hidrogén-kloriddal és 2-3 ekvivalens gyenge savval, előnyösen ecetsavval reagáltatjuk 0-60 ’C, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, vagy (3) egy diamint vagy annak disav-sóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-sóját inért oldószerben, előnyösen toluolban kevéssel 2 ekvivalens mennyiséget meghaladó trimetil-alumíniummal reagáltatjuk -30 ’C és +110 ’C közötti hőmérsékleten. majd ezt követően 1-1,5 ekvivalens mennyiségben a megfelelő R3COOR12 általános képletű savrövid szénláncú alkil-észterrel.
Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű diazepint erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott aniont megfelelő elektrofillel reagáltatjuk.
Természetesen minden olyan reakció, amelyet az A helyettesítőként fenilcsportot tartalmazó (XXXVI) általános képletű vegyületek előállítására leírtunk, azonos módon alkalmazható olyan vegyületek előállítására is, amelyekben A jelentése fenilcsoporttól eltérő. Ezek kiindulási anyagai is kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy ismertek.
A (XXXV) általános képletű vegyületek, amelyek tekinthetők az (I) általános képletű vegyületek olyan analógjainak, amelyek R2 helyettesítőként olyan alkiléncsoportot tartalmaznak, amely a metinnel, amelyhez az R1 helyettesítő kapcsolódik, gyűrűt alkot, hasonló módon szintetizálhatók butil-lítium és alkilén-dihalogenid alkalmazásával, majd ezt követően reduktív debenzilezéssel, ahol R24 jelentése benzilcsoport. Ezt a reakciósort az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek alcsoportját képező (V) általános képletű vegyületek előállíthatók amino-amidokon végrehajtott gyűrűzárással. A (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű amino-amid egyszeres sóját, előnyösen mono-(hidrogén-klorid)-ját inért oldószerben, előnyösen toluolban enyhe feleslegben lévő, előnyösen 1,1 ekvivalens mennyiségű trimetil-alumíniummal reagáltatjuk 0 és 150 ’C közötti, előnyösen 110 'C hőmérsékleten az (V) általános képletű benzodiazepin előállítására. Ezt a reakciósort a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A (XXVII) általános képletű amino-amidokat a 177—184. példákban leírt módon, nem-teljes gyűrűzárással állíthatjuk elő, vagy előállíthatjuk még az U általános előállítási eljárásban leírt módon benzodiazepinek hidrolitikus hasításával. A (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű aminoamidok vagy ezen két vegyület elegye szakember számára jól ismert módon is előállíthatók az R3aCOOH általános képletű savak (VId) általános képletű aminokkal való kondenzálása révén.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek p értéke (az R3 helyettesítőben) 1, és Yb jelentése -NH-, —S— vagy -O-, egy alternatív előállítási eljárással is nyerhetők a (VI) általános képletű diaminból kiindulva a C. reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (VI) általános képletű diamint karbonil-diimidazollal (CDI) inért oldószerben, előnyösen kloroformban szobahőmérsékleten reagál tájuk, az így kapott benzodiazepin-3-ont nagy feleslegben, előnyösen 13 ekvivalens mennyiségben lévő foszfor-oxikloriddal és előnyösen 0,25 ekvivalens foszfor-pentoxiddal reagáltatva alakítjuk a (XIV) általános képletű 3-klór-benzodiazepinné. A 3-klór-benzodiazepint ezután, szokásosan elkülönítés nélkül, reagáltajuk a megfelelő R8Xn(CH2)m(Xb)H általános képletű nukleofillel az (Vb) általános képletű benzodiazepinek előállítására.
Más eljárás szerint a (VI) általános képletű diamint előnyösen mintegy 1 ekvivalens szén-diszulfiddal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen 2-propanolban 0 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen mintegy 20 ’C és 85 ’C közötti hőmérsékleten, és a kapott karbamoditiosavat katalitikus mennyiségű savval, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen etanolban, 0 és 100 ’C közötti, előnyösen mintegy 78 ’C hőmérsékleten. Az így kapott tetrahidrobenzodiazepin-3-tiont kevéssel 3 ekvivalens fölötti mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxiddal oxidáljuk Maryanoff és munkatársai [J. Org. Chem. 51, 1882 (1986)] eljárásával a (XXIX) általános képletű szulfonsav előállítására. Ezt követően a szulfonátot a megfelelő nukleofil reagenssel kicserélődési reakcióba vihetjük az előzőekben leírtak szerint, adott esetben inért oldószerben 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A 153. példában egy alternatív, alacsony hozamú eljárást mutatunk be a tion (Vb) általános képletű vegyületté való átalakítására.
Abban az esetben, ha R2, R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (VII) általános képletű vegyületeknek az a köre, amelyben R3 a benzodiazepin gyűrűhöz egy szénatomon keresztül kapcsolódik [azaz p értéke az R3 helyettesítőben 0, és R3 jelentése -CH2(CH2)m_,XnR8 vagy p értéke 1 és Y jelentése
CH3
I
-CH-] alternatív módon a 3. reakcióvázlat szerint is előállítható egy (Vlla) általános képletű vegyület ahol R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 5
HU 211 316 A9 ’C és +25 °C közötti hőmérsékleten, enyhe, előnyösen mintegy 10-20% feleslegben lévő erős bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal való reagáltatásával, majd ezt követően megfelelő elektrofil enyhe, előnyösen 1050%-os feleslegével való reagáltatással. Az elektrofil lehet R8-(Xa)n-(CH2)m_|-Z képletű vegyület, ahol Z jelentése anionnal könnyen kicserélhető csoport, például halogénatom, szulfid, szulfonát vagy észtercsoport stb. vagy m-1 =0 jelentése esetén aldehid, keton vagy imin lehet, oly módon, hogy az anionnak az elektrofilhez való hozzáadása és a reakciónak ezt követően protonforrással való reagáltatása összességében a (Vlla) általános képletű vegyület és az elektrofil addíciójához vezet.
Abban az esetben, ha az R3 helyettesítő a benzodiazepinhez egy heteroatom-metilén-kötés révén kapcsolódik (XV), azaz R3 olyan -CH2(Xc)nR8 általános képletű csoport, ahol Xc jelentése -S-, -O- vagy -SO2(azaz a (XXXVI) általános képletben X jelentése -S-, —O— vagy -SO2-, p értéke 0, m értéke 1 és n értéke 1, ha R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport; és n értéke 0, ha R8 jelentése aminocsoport vagy nitrogénatomhoz kapcsolódó heterogyűrű), a vegyületek célszerűen a megfelelő (XVI) általános képletű klór-metil-származékból a 4. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A (XVI) általános képletű 3-klór-metil-2,4-benzodiazepint inért oldószerben, előnyösen kloroformban, ha a heteroatom nitrogénatom, illetve metanolban vagy acetonitrilben, ha a heteroatom kénatom, reagáltatjuk 1-3 ekvivalens R8(Xc)nH általános képletű vegyülettel 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-65 °C-on. A (XII) általános képletű klór-metil-benzodiazepinek közvetlenül előállíthatók a (VI) általános képletű diaminokból etil-2-klór-etán-imidáttal való kondenzációs reakció révén, vagy amennyiben R2. R4 és R5 helyettesítők mindegyike hidrogénatomtól eltérő, a (XVI) általános képletű klór-metil-benzodiazepin a megfelelő 3-metil-benzodiazepinből szintetizálható anionképzéssel, amint azt az előző bekezdésben leírtuk, és mintegy 1,1 ekvivalens hexaklór-etán hozzáadásával.
A (Ila) és a (XVII) általános képletű vegyületek a D. és E. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A D. reakcióvázlat termékeként kapott izomerelegyből az izomerek kromatográfiás úton elválaszthatók, az E. reakcióvázlat szerint szelektíven egyetlen izomert nyerünk. A (VIc) általános képletű diamint di(hidrogén-klorid)-sója formájában mintegy 2 ekvivalens megfelelő omega-halogén-iminoéter-sóval, előnyösen omega-klór-imino-éter-hidrogén-kloriddal és mintegy 2 ekvivalens gyenge bázissal, előnyösen nátrium-acetáttal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen metanolban. A kapott izomerelegyet elkülönítjük, általában szilikagélen kromatografáljuk, egyes esetekben azonban az elkülönítés egyszerű kristályosítással is végrehajtható. Megjegyezzük, hogy a (XVII) általános képletű vegyületek a (Ila) általános képletnek egy olyan formájával jellemezhetők, amelyben az R1 és R5b helyettesítők felcseréltek.
A (XVIII) általános képletű monobenzil-diaminszármazék disóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-ját a ZCH2(CH2)qCH2COOR12 általános képletű ómegaaktivált metil- vagy etil-észtere 1—1,5 ekvivalens mennyiségével és mintegy 2 ekvivalens trimetil-alumíniummal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen toluolban 0 és 60 °C közötti, előnyösen mintegy 55 °C hőmérsékleten. A kapott (XIX) általános képletű amidot mintegy háromszoros feleslegben lévő gátolt erős bázissal, előnyösen kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 0 és 60 ’C közötti, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, így a (XX) általános képletű pirrolidinont (q = 1) vagy a (XX) általános képletű piperidinont (q = 2) nyerjük. Az N-benzil-csoportot eltávolítjuk, ezt a műveletet előnyösen hidrogénezéssel fémpalládium-katalizátor jelenlétében végezzük. A (XXI) általános képletű amino-amidot sója formájában, előnyösen hidrogén-kloridjaként enyhe feleslegben lévő trimetil-alumíniummal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen toluolban 50-150 °C, előnyösen 110 ’C hőmérsékleten, így a (Ila) általános képletű triciklusos benzodiazepint nyerjük.
Ha olyan (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4a vagy R15 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (Ila) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű benzodiazepineknél leírthoz hasonló módon alkilezhetjük, ezt erős bázis, például butil-lítium és egy elektrofil, például R4aZ vagy RI5Z alkalmazásával végezzük. Hasonló módon, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R16 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelően helyettesített triciklusos vegyületet az előzőek szerint alkilezhetjük erős bázis, például butillítium, és egy RI6Z általános képletű elektrofil alkalmazásával. Az alkilezés sorrendje az R1 és R5 helyettesítők természetétől függ. Például, ha R1 jelentése arilcsoport és R5 jelentése arilcsoporttól eltérő, az alkilezés először az R15 csoporton, majd ezt követően az R16 csoporton történik [a (Ild) és (Ile) általános képletű vegyületek útján]; ha R5 jelentése arilcsoport és R1 jelentése arilcsoporttól eltérő csoport, az alkilezési reakció először az R4a, majd az R16 helyettesítőnél történik [a (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületek útján]. Ezeket az alkilezési reakciókat az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (I) általános képletű vegyületből hidrolízissel 1-5 ekvivalens vizes bázis, előnyösen káliumhidroxid és koszolvens, előnyösen metanol jelenlétében, 0 és 70 ’C közötti, előnyösen 25-35 ’C hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a ftálazinonok és ftálazinok redukálásával és hasításával, amint azt az F. reakcióvázlatban bemutatjuk.
A (VIII) általános képletű ftálazinonokat 3,5-9,0 ekvivalens diboránnal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 20 és 100 ’C közötti, előnyösen 67 ’C hőmérsékleten, így olyan (VId) általános képletű diaminokat nyerünk, amelyekben R1 jelen6
HU 211 316 A9 tése hidrogénatom. Diglimben lévő katalitikus mennyiségű nátrium-bór-hidrid adagolható. Ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (XXII), (XXIII) vagy (XXV) általános képletű ftálazinokat redukálhatjuk hasonló módon. A (XXII) és (XXIII) általános képletű ftálazinok előállíthatók a megfelelő ftálazinonokból megfelelő alkil-lítium- vagy aril-lítium-származékokkal reagáltatva inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, -78 ’C és 0 C közötti, előnyösen -65 ’C hőmérsékleten. A kapott ftálazin létezhet a (XXII) általános képletű hidroxi-ftálazin formájában, vagy spontán elimináció révén, víz kiválásával a (XXIII) általános képletű ftálazinium vegyületet nyerjük. A (XXV) általános képletű ftálazinok a megfelelő hidrazinnak γ-halogénketonnal, előnyösen γ-bróm-ketonnal adott kondenzációs reakciója révén szintetizálhatók.
Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, az előzőekben ismertetett egyszerű diborános redukció olyan lassú, hogy gyakorlatilag kevésbé alkalmazható, mint a G reakcióvázlatban bemutatott 3-lépéses redukció.
A (Villa) általános képletű ftálazinont mintegy 2 ekvivalens alumínium-hidrid redukálószerrel, elő nyösen lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 20 °C és 120 °C közötti, előnyösen mintegy 65 °C hőmérsékleten. A kapott dihidroftálazint hidrogénnel reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen rövid szénláncú alkanolban. még előnyösebben etanolban palládiumkatalizátor jelenlétében 20 és 60 ’C közötti, előnyösen 4050 °C hőmérsékleten, előnyösen mintegy 2,9104Pa nyomáson. A kapott (XXVI) általános képletű tetrahidroftálazint hidrogénnel reagáltatjuk inért oldószerben. előnyösen metanolban, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 20 és 80 ’C közötti, előnyösen mintegy 65 °C hőmérsékleten, előnyösen mintegy 2,9104Pa nyomáson.
A (XXX) általános képletű 1,4,5,6-tetrahidro-2,4benzodiazocinok az (I) általános képletű benzodiazepineknél ismertetettel analóg módon, a megfelelő (XXXII) általános képletű diaminoknak ortoészterekkel. iminoészterekkel vagy észterekkel és trialkil-alumínium-reagenssel való kondenzálásával állíthatók elő. A kívánt diaminokat - az előzőekhez hasonló módon - a megfelelő (XXXIII) általános képletű 2,3benzodiazepin-4-onok diborános redukálásával állítjuk elő, a (XXXIII) általános képletű vegyületeket a (XXXIV) általános képletű ketosavak hidrazinokkal való reagáltatásával nyerjük. A ketosavak indenonokból állíthatók elő Grignard-reakcióval, majd ezt követően króm-trioxiddal végzett oxidálással Paulis és mtsai. [J. Med. Chem. 24, 1021-1026 (1981)] eljárása szerint. A fenti reakciósort a H reakcióvázlatban mutatjuk be.
Tudni kell. hogy a találmány szerinti vegyületek közül számos a benzodiazepin vagy benzodiazocin 1helyzetű szénatomján aszimmetrikus. Egyes esetekben előnyös lehet egyik vagy másik enantiomer alkalmazása az aritmia kezelésére. Az egyes enantiomerek szintetizálhatók királis kiindulási anyagokból vagy a racemátok rezolválhatók szakember számára ismert módon, például királis hordozón való kromatografálással vagy diasztereomer sók átkristályosításával.
A találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind savaddíciós só formájában hasznosak, mindkét forma a találmány oltalmi körébe tartozik. Á savaddíciós sók egyes esetekben kényelmesebben felhasználhatók, a gyakorlatban a só-forma alkalmazása magában foglalja a bázis-forma alkalmazását. Savaddíciós sók előállítására előnyösen azok a savak alkalmazhatók, amelyek a szabad bázissal reagáltatva gyógyászati célra alkalmas sókat adnak, azaz olyan sókat, amelyeknek anionjai viszonylag ártalmatlanok a só alkalmazott gyógyászati dózisában az állat szervezetére, így a szabad bázis előnyös tulajdonságait nem rontják az anionoknak tulajdonítható mellékhatások. A találmány szerinti gyakorlatban célszerűen hidrogén-klorid-, fumarát-, toluolszulfonát-, hidrogén-szulfát-, metánszulfonát- vagy maleátsókat készítünk. A találmány oltalmi körébe tartoznak azonban más, gyógyászati szempontból megfelelő szervetlen savakból vagy szerves savakból származó sók is. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit előállíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist egy a megfelelő savat tartalmazó vizes alkoholos oldatban oldjuk, és a sót az oldat lepárlásával kinyerük, vagy a szabad bázist szerves oldószerben egy savval reagáltatjuk, ebben az esetben a só közvetlenül válik ki, egy másik oldószerrel csaphatjuk ki vagy az oldat bepárlásával nyerjük ki.
Bár előnyösek a találmány szerinti bázikus vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, a találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek minden savaddíciós sója. Minden savaddíciós só megfelelő forrás a szabad bázis nyerésére, még akkor is, ha az adott só maga csak köztitermékként kívánatos, például ha a sót csak tisztítási vagy azonosítási célból állítjuk elő, vagy ha gyógyászati célra alkalmas só köztitermékeként használjuk ioncserélési eljáráson belül.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézis módjával, elemanalízissel, infravörös, magmágneses rezonancia és tömeg spektrometriás eljárásokkal határoztuk meg. A reakciók lefolyásának nyomonkövetésére, a termékek azonosítására és homogenitásuk vizsgálatára vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálatot és nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálatot alkalmazunk. Az alkalmazott kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy szakember számára ismert módon előállíthatók.
A következő eljárásokban az olvadáspontokat ’C értékben adjuk meg, az értékek nem korrigáltak.
A következő példákban Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Bzl jelentése benzilcsoport, iPr jelentése izopropilcsoport, tBu jelentése terc-butil-csoport, OAc jelentése acetilcsoport, THF jelentése tetrahidrofurán, hex jelentése hexán, IPA jelentése izopropil-amin, DMF jelentése dimeti-formamid és TMS jelentése trimetil-szilil.
HU 211 316 A9
A táblázat 6. reakcióvázlat
A példa száma A 6. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R5 R6 tartomány
1. Me Ph Ph H A 63 114-115 szabad bázis hexán
2. Me Me Ph H A 27 177-178 maleát MeCN
3. Me Et tiofén-2-il H B 26 213-215 HCI MeCN
4. iPr Et Ph H C 71 232-234 HCI EtOAc/éter
5. Bzl Et Ph H C 37 222-224 HCI, ’/4H2O EtOH/ MeCN/éter
6. Me -CH2C1 Ph H D 30-95 129-131 szabad bázis tBuOMe/ hexán
7. Ph-OMe Et Me H A 59 207-209 HCI EtOH/ tBuOMe
8. Me Et Ph H A 40 198-200 HCI MeCN/ tBuOMe
8A. 163-165 maleát aceton
8B. 98-100 szabad bázis iPr-OAc
8C. 201-212 */2 fumarát aceton
8D. 178-179 toluol-szul- fonát iPrOH
8E. 172-174 metán-szul- fonát EtOAc
9. Me H Ph 7,8-diOMe A 48 148-150 maleát EtOAc/ MeCN
10. Me nPr Ph H A 49 218-221 HCI MeCN/ tBuOMe
11. Me nBu Ph H A 46 212-214 HCI MeCN/ tBuOMe
12. -CHnCH->OMe ' Et Ph H A 44 186-189 HCI iPrOH/ tBuOMe
13. Me -CH,CHv- ccX Ph H D 80 146 HCI MeCN/éter
14. Me -<ch,)4- ch3 Ph H D 27 197-198 HCI aceton/éter
15. H -CHsCH-,- Ph Ph H D 90 148-149 szabad bázis CH2Cl2/he- xán
16. Me Et Ph 6-F A 50* 152-154 maleát MeOH/éter
17. Me Et Ph 7-F A 53* 185-187 maleát MeOH/éter
18. Me Et Ph 8-F A 69 158-161 maleát MeOH/éter
19. Me Et 1-naftil H A 48 145-148 - EtOH
20. Me iPr Ph H B 60 79-80 - Et3N/pentán
21. Me Bzl Ph H B 79 236-237 HCI MeCN
2? iPr PhCHi CH2- Ph H E 73 150-153 maleát aceton/éter
23. iPr Me Ph H E 56 165-166 maleát aceton/éter
71 130-132 szabad bázis EtOAc/he- xán
24. iPr nBu Ph H E 78 108-109 maleát aceton/éter vagy
HU 211 316 A9
A példa száma A 6. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R5 R6
hemihidrát MeCN/ tBuOMe
25. Me PhCH2- ch2- Ph H D 50 118-123 HCI MeCN/éter
F 62 132-133 HCI MeCN
26. Ph Me Me H A 35 89-92 HCI EtOH/ tBuOMe
27. Ph Et Me H A 2 207-208 HCI MeCN/ tBuOMe
28. Me Me 4-F-Ph H A 53 185-187 maleát EtOH/ BuOMe
29. Me Ph 4-F-Ph H A 48 146-148 szabad bázis MeCN
30. Me Me 4-OMe-Ph H A 26 235-237 HCI MeCN/ tBuOMe
31. 4-OMe-Ph Me Me H A 60 241-243 HCI MeCN/ tBuOMe
32. Me Et Ph 8,9-(2) képletű csoport A 40 149-151 szabad bázis florisil, EtOAc/ IPA, Kromatogr.
33. Me Et Ph 9-Me A 49-53 szabad bázis '/4H2O florisil, EtOAc/ IPA, Kromatogr.
34. Me -<CH2)7- ch3 Ph H D 28 159-161 HCI MeCN/éter
35. Me —<CH2)2(4-OMePh) Ph H D 53 131-133 HCI MeOH/éter
37. Me Et 4-F-Ph H A 58 133-135 maleát MeCN/ tBuOMe
38. Me (b) képletű csoport Ph H D 33 196-198 HCI EtOH/éter
39. Me -CHtO(4—Cl-Ph) Ph H D 14 166-168 HCI >/2H2O EtOH/éier
40. Me -ch2o- (4-OMe-Ph) Ph H D 17 225-226 HCI EtOH/éter
41. Me Et 3-NH2-4- Cl-Ph H G 23 249-251 fumarát EtOH/éter
42. Me -CH2OPh Ph H G 74 153-155 HCI EtOH/éter
43. Me -(CH2)3Ph Ph H E 79 101-106 fumarát EtOH/éter
44. -CH2CH2- OMe Ph Ph H A 70 170-172 maleát
45. -ch,ch2 NÉt2 Me Ph H A 24 154-156 2 maleát MeCN
46. -CHtCH2 NÉt2 H Ph H A 18 145-147 2 maleát MeCN, aceton, tBuO- me
47. (3) képletű csoport H Ph H A 27 175-177 2 maleát EtOH
48. (3) képletö csoport Me Ph H A 15 167-169 2 maleát MeCH/ tBuOMe
HU 211 316 A9
A példa száma A 6. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R5 R6 tartomány
49. Me H Ph H A 7 149-151 2 maleát EtOH
50. -ch2ch2- NEt2 Et Ph H A 10 224-227 2 HCI MeCN/ tBuOMe
51. Me ciklopropil Ph H G 29 113-115 szabad bázis iPrOH
52. Me -CH2CH2 Ph Bzl H D 47 139-141 fumarát EtOH
53. ciklopropil- metil -CH2CH2- Ph Ph H E 45 173-187 HCI aceton/éter
54. ciklopropil- metil Et Ph H E 87 189-191 HCI aceton/éter
55. ciklopropil- metil Me Ph H E 70 226-234 HCI aceton/éter
56. -CHiCH2- Ph Et Ph H E 90 225-228 HCI aceton
57. -CHtCHt Ph Me Ph H E 95 233-235 HCI aceton/éter
58. Me -(CH,),- -(4-Cl-Ph) Ph H D 48 185-187 fumarát iPrOH/éter
59. Me -CH2SO2Ph Ph H F 47 225-257 HCI MeOH/éler
60. Me -CH->CH-> Ph 4-OCH,Ph H D 35 204-206 HCI MeOH/éter
61. Me -CH=CHPh transz Ph H F 67 245-250 HCI CHCl3/éter
62. Me Ph 4-piridil H C 30 134(b) szabad bázis iPrOH/ hexán
63. Me -CH-,CH->- Ph 4-Cl-Ph H G 31 202-203 HCI MeCN/ EtOH
210. Bzl Me Ph H E 74 126-127 szabad bázis EtOAc/ hexán
148-149 HCI MeOH/ MeOtBu
211. Me (4) képletű csoport Ph H F 28 237-239 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
212. Me (5) képletű csoport Ph H F 22 234-236 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
213. Me (6) képletű csoport Ph H F 67 184-185 fumarát EtOH/éter
214. Me (7) képletű csoport Ph H F 48 176-177 fumarát EtOH/éter
215. Me (8) képletű csoport Ph H F 22 212-213 fumarát EtOH/éter
216. Me (9) képletű csoport Ph H F 42 246-247 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
217. Me -CH2C1U Ph : -(CHO, CH-, H D 20 152-154 HCI MeOH/éter
|- ' 218. Me (10) képletű csoport Ph H F 64 179-180 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
HU 211 316 A9
A példa száma A 6. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R5 R6
219. Me (11) képletű csoport Ph H F 32 169-171 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
220. Me (12) képletű csoport Ph H p 32 219-222 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
221. Bzl -CH2CH2 Ph Ph H F 13 137-138 fumarát EtOH/ EtOAc
222. Me -CH2CH2 Ph 1 -naftil H D 6 268-270 HCI ‘/4H2O Me- OH/THF/ éter
223. Bzl -CH=CH- Ph Ph H F 39 197-199 HCI THF/éter
224. Me (13) képletű csoport Ph H F 28 207-208 fumarát EtOH
225. Me (14) képletű csoport Ph H F 30 230-232 fumarát H2O MeOH/ EtOH/ éter
226. Me CH, 1 -c=c (CH,)Ph** Ph H F 14 207-209 fumarát MeOH/éter
->27 Me CH2CH2Ph ciklohexil H F 53 215-216 fumarát MeOH/éter
228. Me (15) képletű csoport 4-Cl-Ph H F 39 155-157 fumarát MeOH/éter
229. Me (16) képletű csoport 4-OMe-Ph H F 66 154-156 fumarát MeOH/ EtOH/ éter
230. Me (17) képletű csoport Ph H F 34 217-218 fumarát MeOH/éter
231. Me -CsC-Ph Ph H F 5 223-225 HClH2O'/2 EtOH EtOH/éter
232. Me (18) képletű csoport Ph H F 18 243-245 2HC15/4 H2O MeOH /THF/éter
233. Me (12) képletű csoport 4-CI-Ph H F 54 233-234 fumarát MeOH/éter
234. Me -CH=CH- Ph 4-Cl-Ph H F 64 229-231 fumarát MeOH/éter
235. Ph -CH2CH2- Ph Me H F 30 207-209 HCI ’/4H2O THF/éter
236. Me ciklopropil- fenil Ph H F 86 205-207 fumarát-4/5 H2O MeOH/éter
237. Me tiofén-2-il Ph H F 47 137-139 szabad bázis MeOH
238. Me 2-furil Ph H F 37 110-112 szabad bázis MeOtBu/ hexán
239. Me (19) képletű csoport 4-OMe-Ph H F 98 196-198 fumarát MeOH/ MeCN/ éter
240. Me (19) képletű csoport 4-OMe-Ph H F 16 204-205 fumarát MeOH/éter
HU 211 316 A9
A példa száma A 6. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R5 R6
241. Me (20) képletű csoport Ph H F 45 241-243 2HC1 MeOH/ MeCN/ THF
242. Me (21) képletű csoport Ph H F 54 209-210 fumarát EtOH/éter
243. Me (22) képletű csoport Ph H F 52 235-237 2HC1 ’/2 h2o MeOH/éter
244. Me 4-nitro-fenil Ph H F 34 145-150 fumarát MeOH/éter
245. Me —(CH2)2— -(4-NO-r- Ph) Ph H E 91 123-125 HCI ’/2 EtOH EtOH/éter
246. Me -<CH2)2- (4-Cl-Ph) 4—OMe-Ph H F 71 191-193 fumarát MeOH/ MeCN/ éter
247. Me (23) képletű csoport Ph H E 66 234-236 HCI MeOH/éter
248. Me -CHiCHt Ph Ph 8-NO2 G 88 241-242 HCI MeOH/éter
269. Me (24) képletű csoport Ph H F 54 171-173 HCI EtOH/éter
276. -iCHsb- -t4-NOi- Ph) Et Ph H E 64 222-224 _ HCI MeCN/THF
* a kél lépésben '· izomerelegy
J táblázat 7. reakcióvázlat
A példa száma A 7. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
A R3
200. (25) képletű csoport -CH2CH2Ph E 32 190-192 fumarát THF/MeCN
201. (26) képletű csoport -CH2CH2Ph E 67 180-181 fumarát EtOH/éter
202. (26) képletű csoport -CH2CH3 E 61 191-192 fumarát EtOH/éter
203. (26) képletű csoport (4) képletű csoport F 20 184-185 fumarát MeOH/MeCN (SiO2-n való kromatografálás után, 4:49:3 hexán/ tBuOMe/ IPA)
204. (26) képletű csoport -CH2SO2Ph F 55 132-135 fumarát EtOH/éter
K táblázat 8. reakcióvázlat
A példa száma A 8. reakcióvázlatban R3 Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
205. -CH2CH2Ph F 35 255-256 HCI ’/2H2O MeOH/éter
206. -CH=CHPh F 17 amorf HCI '/2H2O EtOAc
HU 211 316 A9
A Általános eljárás
A megfelelő diamint és 5-7 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert szobahőmérsékleten keverjük, és eközben 1 mmól diaminra számítva 0,4-0,5 ml ecetsavat adunk hozzá egyszerre. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2-12 órán át, vagy szobahőmérsékleten 2-72 órán át keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal meghígítjuk, 2 n nátrium-hidroxiddal mossuk, majd 2 n hidrogén-kloriddal három részletben extraháljuk. A hidrogén-kloridos extraktumokat egyesítjük, éténél kétszer mossuk, feleslegben lévő 35%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róluk az oldószert. A szabad bázist vagy sóját az A táblázatban bemutatott oldószerből kristályosítjuk.
B Általános eljárás
A diamint 2 ekvivalensnyi kálium-acetáthoz vagy 1 mmól diaminra számított 0,8-1,2 ml ecetsavban lévő katalitikus mennyiségű kálium-acetáthoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 2-5 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18-72 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott terméket az A általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
C Általános eljárás
A diamin di(hidrogén-klorid) sóját 1 mmól diaminra számított 1-3 ml ecetsavban oldjuk, és 2,0-2,5 ekvivalens nátrium-acetátot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 10 percig keverjük, majd 3-5 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2-48 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet az A általános eljárásban leírt módon dolgozzuk fel.
D Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-sót és 2-3 ekvivalensnyi megfelelő metoxi-imin-hidrogén-kloridot 1 mmól diaminra számított 2-6 ml metanolban oldjuk. Az elegyet keverjük, és 2 ekvivalens nátrium-acetátot adunk hozzá. 2-18 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket az E általános eljárásban leírt módon feldolgozzuk.
E Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-sót, 1,3-3,0 ekvivalens megfelelő trimetil- vagy trietil-ortoésztert és 1,ΟΙ,8 ekvivalens nátrium-acetátot 1 mmól diaminra számított 3-6 ml izopropil-acetáttal elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3-18 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 2 rész 2 n nátrium-hidroxiddal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagból a sót vagy szabad bázist az A táblázatban leírt módon tisztítjuk.
FÁltalános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-ot 1 mmól-nyi mennyiségére számított 3 ml toluollal elegyítjük, és az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2,1 ekvivalens 2 mól/l-es toluolos trimetil-alumíniumot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át keverjük, majd 1,25-1,50 ekvivalens megfelelő metil- vagy etil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és egymást követően jeget, metanolt, diklór-metánt és 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott alumíniumsót kiszűijük, a fázisokat elkülönítjük, továbbá diklór-metánnal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd az A táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk. Esetenként a kristályosítás előtt szükséges a szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással való tisztítás, amelyhez adott esetben 2% izopropil-amint tartalmazó MeOtBu eluenst alkalmazunk.
B Általános eljárás
A diamin szabad bázist, 3 ekvivalens ecetsavat és 3 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert vagy a megfelelő etoxi-imin hidrogén-kloridját 1 mmól diaminra számított 2-4 ml metanolban szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot az A általános eljárás szerint kezeljük.
B táblázat 9. reakcióvázlat
A példa száma A 9. reakcióvázlatban Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
R2 R3
64. Me Et C 92 205-207 HCl MeOH/éter
65. Me Me C 27 261-264 HCl MeOH/éter
66. Me H c 32 244-245 HCl MeOH/éter
67. Me nPr c 62 223-226 HCl MeOH/éter
68. Bzl Et c 49 209-210 HCl EtOAc/HCl (éterben)
69. Bzl H H 52 149-151 H2O
70. Bzl nPr I 20 211-212 HCl EtOAc/éter
249. Me -CH2CH2Ph E 78 amorf HCl 3/5 H2O éter
HU 211 316 A9
H Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-ot, 2,2 ekvivalens nátrium-acetátot és 1,5 ekvivalens trietil-ortoésztert 1 mmól diaminra számított 1,2 ml izopropil-acetátban elegyítünk, és visszafolyató hűtő alatt 4 napig forraljuk. Ezután 5 az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot diklór-metánban vesszük fel, az oldatot 2 n nátrium-hidroxiddal kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, diklór-metán és dietil10 amin 49:49:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított szabad bázis hidrogén-klorid-sóját a szabad bázisnak etilacetátban való oldásával, és az oldathoz éteres hidrogénklorid-oldat adagolásával állítjuk elő.
/ Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid), 2,1 ekvivalens nátrium-acetát, 3 ekvivalens trimetil-ortoészter és 5 ekvivalens ecetsav elegyét 7 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet a H általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
C táblázat 10. reakcióvázlat
A példa száma A 10. reakcióvázlatban Eljárás Hozam* (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
Nukleofil R3
71. EtSH -CH2SEt J 35 267-269 HCI EtOH/éter
59. PhSOiNa O II -CH2S-Ph ll 0 K 31 246-248 HCI MeOH/éter
72. Me2NH -CH2NMe2 K 41 184-186 fumarát EtOH/éter
73. PhSH -CH2SPh J 12 196-197 fumarát MeOH/éter
74. piperidin piperidil-1 metil K 43 194-196 fumarát EtOH/éter
75. BzlNHCH, Bzl / CH,N ’ \ Me K 23 102-104 fumarát EtOH/éter
76. (27) képletű csoport (32) képletű csoport K 52 233-235 2-fumarát MeOH/éter
77. (28) képletű csoport (33) képletű csoport K 28 206-208 fumarát MeOH/éter
78. Et2NH -CH2NEt2 K 24 133-135 1,5 fumarát 0,25 EtOH EtOH/éter
79. (29) képletű csoport (34) képletű csoport J 16 208-210 HCI MeCN/éter
80. (30) képletű csoport (35) képletű csoport K 30 247-249 HCI EtOH/MeCN
81. (31) képletű csoport (36) képletű csoport K 10 214-217 HCI MeOH/MeCN
* A hozam a diaminból való előállítás két lépésére együtt vonatkozik.
J Általános eljárás
A 3-klór-metil-benzodiazepint mmól-onként 3 ml acetonitrilben oldjuk fel, és 1 mmól benzodiazepinre számított 3 ml acetonitril. 1,0-1,7 ekvivalens tiol és 2,3 ekvivalens porított kálium-karbonát elegyéhez adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletből az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a terméket az A általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
K Általános eljárás
A 3-klór-metil-benzodiazepint 1 mmól-jára számított 3 ekvivalens megfelelő aminnal vagy nátriumszulfináttal 1-5 ml oldószerben elegyítjük, és visszafolyató hűtő alatt 3-5 órán át forraljuk. Aminnal kloroformban, szulfináttal metanolban végezzük a reagáltatást. A terméket az A általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
HU 211 316 A9
D táblázat II. reakcióvázlat
A példa száma All. reakció vázlatban Elektrofil Eljárás Hozam Olvadási Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R4 (%) tartomány
82. Me Et -CH2COOEt BrCH2CO- OEt L 22 166-167 fumarát EtOH/éter
83. Me Et OH 1 -chch2ch3 CH3CH2 CHO M 21 155(b) fumarát EtOH/éter
84. Me Et -COOEt CICOOEt L 57 162(b) fumarát EtOH
85. Me Et 0 II -CMe CH3COC1 L 22 184-185 fumarát EtOH
86. Me Et -ch2ch=ch2 BrCH2CH= ch2 L 25 180-187 fumarát EtOH/éter
87. Me Et iPr iPrl L 25 208-210 fumarát iPrOH
88. Me Et Et EtI L 45 234-235 fumarát EtOH
89. ciklopro- pil-metil Me Me Mel L 56 107-108 szabad bázis éter/hexán
90. Me Ph Et Etl L 80 126-127 szabad bázis tBuOMe/ hexán
91. Me Et n-Pr nPrl L 50 199-202 fumarát EtOH/éter
92. iPr Me Me Mel L 93 150-151 maleát aceton/éter
103-104 szabad bázis hexán
93. iPr Me Et Etl L 79 158-159 maleát aceton/éter
uncrecor- ded szabad bázis hexán
94. Me Ph Me Mel L 40 130-132 szabad bázis hexán/ CH2C12
95. Me Et Me Mel L 66 244-246 fumarát EtOH
96. Me Me Me Mel L 61 228-230 115-116 fumarát szabad bázis trit. iPrOH hexán
97. Me Me -CH2OMe CICHjOMe L 17 155-156 szabad bázis EtOAc/ hexán
E táblázat 12. reakcióvázlat
A példa száma A 12. reakcióvázlatban Elektrofil R14 Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
R2 R3 R4
98. Me -CH2C1 Me C2C16 H L 18 118-120 szabad bázis CH2C12/ hex.
99. Me -CH2NMe2 Me C2Cl</Me2 NH H N 51** 89-90 szabad bázis kromatogr. 9:1 hex./Et2NH
100. Me (37) képletű csoport Me C2Cl6/(38) képletű vegyület H N 17** 144-145 szabad bázis CH2C12/ hex.
101. Me -CH2COOEt Me CICOOEt H O 12** 100-102 szabad bázis CH2C12/ hex.
102. Me -CH(COO- Et)2 Me CICOOEt H L 17** 146-147 szabad bázis CH2C12/ hex.
HU 211 316 A9
A példa száma A 12. reakcióvázlatban Elektrofil R14 Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristá- lyosító oldószer
R2 R3 R4
103. Me —(CHo)2-(4— Cl-Ph) Me C1CH2- (4-Cl-Ph) H L 48** 149-151 maleát/ hemi- hidrát aceton
103A. L 78 143-147 HCI (+)izo- mer H2O
103B. L 66 143-146 HCI (-) izomer h2o
104. iPr -ch2ch2 Ph Me BzlBr H L 86 173-175 maleát aceton/ éter
105. ciklopro- pil-metil- -(CH2)2-(4- Cl-Ph) Me C1CH2- (4-Cl-Ph) H L 70 188-191 HCI VleCN/ace ton/éter
106. iPr -CH2CH2 CH2Ph Et BzlBr H L 88 160-162 maleát ace- ton/éter
107. Me iPr Me Mel Me P 40 223-225 fumarát EtOH
108. Me -CH2NEt2 Me C2C16/ Et2NH H N 65 200-206 2HC1 MeCN/ éter
109. Me (39) képletű csoport Me C2C16/(4O) képletű vegyület H N 15 137-140 2H2SO4 MeOH/ aceton
110. Me -CH2COPh Me PhCOO- Me H L 18 160-161 szabad bázis EtO- Ac/hex.
111.* Me CH, 1 -CHCH2Ph Me BzlBr Me L 6 168-169 maleát
112.* Me CH, 1 -CHCH2Ph Me i BzlBr ' Me L 30 177-180 maleát MeCN
113. Me NH-, 1 -CH2CHPh Me PhCH=NT MS — H L 80 222-256 2HC1 MeOH/ éter
114. Me (41) képletű csoport Me (42) képletű vegyület H M 45** 189-190 fumarát EtOH/éter
115. Me OH 1 -CH2CH-Ph Me PhCHO H M 44** 169-171 maleát EtOH/éter
116. Me (43) képletű csoport Me (44) képletű vegyülel H L 84** 171-172 maleát ace- ton/éter
117. Me -CH2SEt Me EtSSEt H L 69** 235-236 HCI A12O, Kromatogr., aztán éter
118. Me -CH2SPh Me PhSSPh H L 27** 240-250 HCI S,O2 EtOAC/ MeOH/ IPA aztán éter
119. Me -CH2CH2Ph Me BzlBr H L 82 168-169 maleát MeCN/ éter
120 Me (45) képletű csoport Me (46) képletű vegyület H Q 50 144-146 maleát ace- ton/éler
* diasztereomer pár, ** két lépésé
HU 211 316 A9
L Általános eljárás
A benzodiazepint 1 mmóljára számított 3-7 ml THF-ban -78 ’C és —42 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, és eközben nitrogénatmoszférában 1,1 ekvivalens N-butil-lítiumot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át keverjük -78 ’C hőmérsékleten, majd 1,1-1,3 ekvivalens megfelelő elektrofilt adunk hozzá, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 1 n hidrogén-kloridba öntjük, éterrel mossuk, meglúgosítjuk, majd éterbe extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat kálium-karbonátot szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szabad bázist vagy sót a D táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk.
265. példa l-(4-Klór-fenil)-3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1,4-dimetil-l H-2,4-benzodiazepin [olyan (la) általános képletű vegyület, ahol R], R6 = H; R2\ /f4b = Me; = -CHTbcH2-(4-C!-Ph); R^ = 4-Cl-Ph]
17,3 g. a 228. példa szerinti vegyületből és 7,6 g metil-jodidból az L általános eljárás szerint 14,5 g 1(4-klór-fenil)-3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1,4dimetil-lH-2,4-benzodiazepin-fumarátsót állítunk elő. A sót etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 173-175 ’C.
M Általános eljárás
Az L általános eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens N-butil-lítiumot és 2 ekvivalens aldehidet alkalmazunk.
N Általános eljárás
A benzodiazepint mmól-onként 3-7 ml THF-ban -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és eközben nitrogénatmoszférában 1,1 ekvivalens butil-lítiumot adunk hozzá. Az oldatot -78 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,1-1,3 ekvivalens hexaklór-etánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 n hidrogén-kloridba öntjük, éterrel háromszor mossuk, 35%os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, éterbe extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott barna olajat szilícium-dioxidon szűrjük etil-acetát alkalmazásával, az oldatot bepároljuk, és közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. A 3-klór-metil-benzodiazepint vagy kloroformban oldjuk és 3-5 ekvivalens megfelelő aminnal reagáltatjuk, vagy közvetlenül az amin nagy feleslegében oldjuk. Az oldatot 1-20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk róla, és a terméket az E táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk.
O Általános eljárás
Lényegében az L általános eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az adagolást fordítottan végezzük, a benzodiazepin lítium-sóját adjuk 1,5 ekvivalens klór-észterhez.
P Általános eljárás
Lényegében az L általános eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy butil-lítiumból és diizopropilaminból készített lítium-diizopropil-amidot alkalmazunk bázisként, és a reagáltatást 0 ’C hőmérsékleten végezzük.
Q Általános eljárás
Lényegében az L általános eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 1 órán át -55 ’C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően tetrahidrofurános ecetsav enyhe feleslegének hozzáadásával állítjuk le a reakciót.
R Általános eljárás
A benzodiazepin-3-ont 13-14 ekvivalens foszforoxi-kloridban oldjuk, és l'/4 ekvivalens foszfor-pentoxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában rövid ideig keverjük, majd 18 órán át 90 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 4-9 ekvivalens megfelelő amint adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az amin feleslegét vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot az F táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk.
F táblázat 13. reakcióvázlat
A példa száma A 13. reakcióvázlatban R3 Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
121. 4-morfolinil R 20 245-246 HCl CH2Cl2/hexán
122. -N(Me)2 R 33 124-125 szabad bázis nem rex; oszlopról:! EtOAc Et2N
123. 1-piperidil R 53 159-161 (47) képletű csoport 2-butanon
HU 211 316 A9
G táblázat 14. reakcióvázlat
A példa száma Kiindulási anyag A 14. reakcióvázlatban Olvadási Só Átkristá-
R2 R5 R6 Eljárás Hozam (%) tartomány lyosító oldószer
124. Vili (48) képletű csoport Ph H S 100 olaj - -
125. VIII Ph Me H T 88 71-72 szabad bázis éter/hexán
126A IX Me OMe-Ph H S 48
126B VIII 70 245-247 2HC1 MeOH/éter
127 VIII 4-OMe-Ph Me H S 100 olaj
128. Vili Me Ph 7,8-diOMe S olaj - -
129. Vili -CH2CH2 OMe Ph H S 42 252-254 2HC1
130. VIII Me naftil H T 72 244-246 2HC1 '/2 h2o EtOH/éter
131. Vili iPr Ph H s 94 264-266 2HC1 MeOH/éter
132. Vili Me Ph H s 94 163-168 HCI EtOH/éter
133. Vili Me tiofén-2-il H T 48 201-203 2HC1 MeOH/ EtOH
134. Vili Bzl Ph H s T 70 83 >260 275-276 2HC1 2HC1 MeOH/éter MeOH/éter
135. VIII Me 3-NH2-4- Cl-fenil H T 57 - szabad bázis -
136. VIII Me 4-F-fenil H s 100 - szabad bázis -
137. IX Me Ph 6-F s 89 olaj szabad bázis -
138. IX Me Ph 7-F s 92 olaj szabad bázis -
139. IX Me Ph 8-F s 61 olaj szabad bázis -
140. IX Me Ph 8,9-összeolvadt(2) képletű csoport T 56 olaj szabad bázis -
141. IX Me Ph 9-Me s 29-61 olaj szabad bázis -
142. Vili -ch2ch2 NEt2 Ph H s 89 olaj szabad bázis -
143. VIII Et Ph H s 91 241-243 2HC1 '/4 h2o MeOH/ THF
144. Vili Me 4-klór-fenil H T 61 259-261 2HC1 EtOH/éter
145. Vili izopropil- metil Ph H T 90 amorf 2HC1 éter
146. Vili Me 4-piridil H s 72
147. Vili -CH2 CH2Ph Ph H T 96 155-160 2HC1 MeOH/ THF/éter
148. Vili Me Bzl H T 87 267 2HC1 MeOH/éter
207. Vili Me ciklohexil- H s 98 275-277 2 HCI MeOH/éter
245. Vili Me Ph NO2 s 24 80-81 szabad bázis MeOtBu/ hexán
277. Vili —(CH-ói— _(4_NÖ->- Ph) ' Ph H s 82 amorf 2HC1 MeOH/éter
HU 211 316 A9
Általános eljárás
A megfelelő ftálazint vagy ftálazinont 4-8 ekvivalens diboránnal THF-ban reagáltatjuk, az elegyet viszszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában 2-5 napig forraljuk. Szokásosan 4-8 ekvivalens diboránt alkalmazunk két vagy három részletben adagolva a reakció során. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és feleslegben lévő vizes vagy alkoholos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá óvatosan, nitrogénatmoszférában. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 35%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és vagy hidrogén-klorid-sója formájában tisztítjuk a G táblázatban bemutatott módon vagy, szokásosabban, további tisztítás nélkül, szabad bázisként alkalmazzuk. AG táblázatban a IX szám azt jelzi, hogy a kiindulási anyag a megfelelő ftálazin volt, a VIII szám a megfelelő ftálazinon kiindulási anyagot jelöli.
TÁltalános eljárás
Lényegében az S általános eljárásban leírtakat követjük, azzal az eltéréssel, hogy 1 mmól ftálazinonra számítva 0,1-0,5 ekvivalens nátrium-bór-hidridet és 0.7-1.5 ml diglimet alkalmazunk.
149. példa
4.5- Dihidro-3-etil-4-metil-l -fenil-metil-1 H-2,4benzodiazepin [az (1) általános képletben Λ1, Rj R6 = H; R2 =
Me: R3 = Et; Rs = Bzl]
12.5 g, 50 mmól 2-[(l-amino-2-fenil)-etil]-N-metilbenzol-metánamin 150 ml izopropil-acetátban készült oldatához 4.1 g, 50 mmól nátrium-acetátot és 30 ml, 150 mmól trietil-ortopropionátot, továbbá 5 ml, 87 mmól ecetsavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd 200 ml 2 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A terméket etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-alkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 7,5 g szabad bázist nyerünk. A szabad bázist etanolban oldjuk, és 4,6 g ciklohexán-szulfaminsavat adunk hozzá, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropilalkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 5,8 g terméket nyerünk ciklohexánszulfaminsav-só formájában. A termék olvadáspontja 137-138 °C.
150. példa
4.5- Dihidro-3-etil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepin [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R], R2,
R\R6 = H; R3 = Et; R* = Ph]
1,36 g, 3,6 mmól 4-benzil-4,5-dihidro-3-etil-1 -fenillH-2,4-benzodiazepin, 136 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 257 mg, 4,0 mmól ammónium-formiál 50 ml metanolban készült elegyét nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. További négy 230 mg-os ammónium-acetát részletet adagolunk minden két órában a forralás alatt addig, amíg a szilikagélen végzett TLC vizsgálat szerint, amelyet 5% dietil-amint tartalmazó etil-acetát alkalmazásával végzünk, az átalakulás teljesnek bizonyul. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, majd szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes nátrium-hidroxid és éter között megosztjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szénnel színtelenítjük, szüljük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és éter 60:40 arányú elegyében felvesszük, majd híg éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 61 %-os hozammal 0,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-só formájában. A termék olvadáspontja 203-204 ’C.
151. példa
4.5- Dihidro-4-metil-l-fenil-1 H-2,4-benzodiazepin3-amin-mono(hidrogén-klorid)-só [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Λ1, λ4, = H; R2 = Me; R3 = NH2; Rs = Ph) g, 66 mmól 2-[(metil-amino)-metil]-a-fenilbenzolmetánamin 85 ml metanolban készült oldatához
7.2 g, 68 mmól cianogén-bromidot adunk szobahőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanol és izopropil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 4,55 g szabad bázist nyerünk, amelynek olvadáspontja 156-159 ’C. Az anyalúgokat etanolban oldjuk, enyhe feleslegben lévő etanolos hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, majd etanolból kristályosítjuk. így 1,3 g hidrogén-klorid-sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 259-261 ’C.
152. példa
1.2.4.5- Tetrahidro-4-metil-l-fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion g, 50 mmól 2-[(metil-amino)-metil]-a-fenil-benzolmetánamin-di(hidrogén-klorid) 100 ml izopropil-alkoholban készült szuszpenziójához 10 g, 100 mmol kálium-acetátot, majd 35 ml izopropil-alkohollal elegyített
3.3 ml, 55 mmól szén-diszulfidot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1-1,5 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyet jégbe hűtjük, és kiszűrjük belőle a kapott karbamoditiosav belső sót, amely 2 ekvivalens kálium-kloriddal szennyezett. A karbamoditiosavat 125 ml 95%-os etanolban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 1,3 ml 12 n hidrogén-kloridoldatot. A szuszpenziót 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és szüljük. így 114%-os hozammal 15,3 g nyers benzodiazepin-3-tiont nyerünk. A nyerstermékből egy 6 g-os részletet 2-etoxi-etanolból átkristályosítunk, 38%-os hozammal 2,0 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 208-209 ’C.
153. példa
3-[[2-(Dietil-amino)-etil)-amino)-4,5-dihidro-4metil-J -fenil-1 H-2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R\ tf4, Λ6 = H; R2 = Me; R3 = -NH(CH2)2N(C2H5hJ
11,7 g, 44 mmól, a 152. példa szerint előállított 4-me19
HU 211 316 A9 tiI-l-feniI-l,2,4,5-tetrahidro-3H-2,4-benzodiazepin-3-tiont 146 ml etanollal elegyítünk, és 4,2 ml, 67 mmól jódmetán 30 ml etanolban készült oldatát csepegtetjük hozzá 50 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd kigyűjtjük belőle a 75%-os hozammal kapott 13,48 g 4-metil-l-fenil-3-metil-tio-4,5dihidro-lH-2,4-benzodiazepin-hidrogén-jodid-sót. A termék olvadáspontja 201-205 ’C.
A 3-metil-tio-benzodiazepinből 22,7 g (55 mmól) mennyiséget 285 ml metanolban oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 7,8 ml, 55 mmól N,N-dietil-etilén-diaminnal 18 órán át forraljuk. Az elegyet még forrón szűrjük, így eltávolítjuk a kis mennyiségben jelenlévő oldhatatlan szennyeződést, az oldatot hűtjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid és vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolból fumarátsója formájában kristályosítjuk, ami nagy nehézségek árán sikerül. Többszöri átkristályosítás után 1,5 g terméket nyerünk difumarát-hemihidrát formájában. A termék olvadáspontja 160-162 ’C.
154. példa
4.5- Dihidm-4-metil-1 -fenil-1 H-2,4-benzodiazepin3-szulfonsav [olyan (/) általános képletű vegyidet, ahol Rj R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = SO3H; R- = Ph] g, 108 mmól, a 152. példa szerint előállított 1,2,4,5tetrahidro-4-metil-l-fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-tiont
2.4 g nátrium-kloriddal, 420 mg nátrium-molibdát-dihidráttal és 35 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal 50 ml vízben és 10 ml terc-butanolban Maryanoff és mtsai. [J.O.C. 51, 1882 (1986)] eljárása szerint reagáltatunk. A reakcióelegy végig szuszpenzió formájú, az elegyel 70-80 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd a terméket a lehűtött szuszpenzióból kiszűrjük. így 90%-os hozammal 30,6 g szulfonsav terméket nyerünk, amelyet tovább nem szükséges tisztítani. A termék olvadáspontja 188-190 ’C.
155. példa
4.5- Dihidro-4-metil-l -fenil-3-( 1 -pirrolidino)-1H2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Rj R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = C4H$N; R5 = Ph]
4,75 g, 15 mmól, a 154. példa szerinti szulfonsavat és 20 ml pirrolidint 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a pirrolidint lepároljuk, a visszamaradó anyagot 340 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és dietil-amin 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,12 g anyag marad vissza, amelyet 40 ml hexánból kristályosítva 47%-os hozammal 2,14 g terméket nyerünk. Atermék olvadáspontja 118-119 ’C.
156. példa
3-[(4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-lll-2,4-benzodiazepin-3-il)-tio]-N,N-dietil-propánamin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Rj R4,R3 = H; R2 = Me; R3 = -S(CH2)3N(C2H5)2; R3 = Ph]
g. 45 mmól, a 152. példa szerint előállított 1,2,4,5tetrahidro-4-metil-1 -fenil-3H-2,4-benzodiazepin- 3-tion 100 ml DMF-ban lévő oldatát 1,24 g, 50 mmól nátriumhidriddel 70 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 7,5 g, 50 mmól 3-dietil-amino-propil-kloridot csepegtetünk hozzá 70 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 70 ’C hőmérsékleten 5 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután 250 ml jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A terméket 150 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk, etil-acetáttal mossuk, meglúgosítjuk, majd etil-acetátba visszaextraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk. Az oldathoz 2 ekvivalensnyi maleinsav 40 ml acetonban készült oldatát, majd kevés étert adunk. A kapott csapadékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk át. így 13,2 g terméket nyerünk dimaleátsó formájában. A tennék olvadáspontja 95-97 ’C.
157. példa
4.5- Dihidro-4-metil-3-metil-tio-l -fenil- lH-2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Rj R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = SMe; R3 = Ph] g, 30 mmól, a 152. példa szerinti tion és 2,7 ml, 44 mmól metil-jodid 100 ml etanolban készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hűtjük, majd a hidrogén-jodid-terméket kiszűrjük. A sót metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk, és
2,7 g metánszulfonsavat, majd étert adunk hozzá. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk, így 5,2 g terméket nyerünk metán szulfonát-só formájában. Atermék olvadáspontja 195-196 ’C.
158. példa
1.2.4.5- tetrahidro-4-metil-1 -fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-on
32,8 g, 145 mmól 2-[(meti)-amino)-metil]-a-fenilbenzol-metánamin 215 ml kloroformban készült oldatát
25,9 g, 159 mmól karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverük, majd vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot etil-acetátban eldörzsöljük, és etil-acetátból kristályosítjuk. így 71%-os hozammal 26 g cím szerinti terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 198-199 ’C.
159. példa
5-Butil-4,5-dihidro-3-etil-4-metil-]-fenil-lH-2,4benzodiazepin [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R} nBu; R2 = Me; R3 = Et; R4 és R6 = H,Rs = Ph]
14,16 g 60 mmól 2-metil-4-fenil-l(2H)-ftálazinon
340 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogénatmoszférában -65 ‘C hőmérsékletre hűtjük, és 24,8 ml, 62 mmól 2,5 n hexános n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Az elegyet -65 ’C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 240 ml, 240 mmól 1 n borán-tetrahidrofurán komplexet adunk hozzá. Az oldatot
HU 211 316 A9 hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 340 mg, 9 mmól nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hőtő alatt 20 órán át forraljuk, majd további 340 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és újabb 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és 100 ml metanolt adunk hozzá. Ezután 80 ml 3,5 n metanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így 93%-os hozammal 19,9 g 2-[l-(metil-amino)-pentil]-a-fenil-benzolmetánamin-di(hidrogén-klorid)-ot különítünk el szűréssel. A kapott benzolmetánamint izopropil-acetátban trietil-ortopropionáttal és nátrium-acetáttal reagáltatjuk az E általános eljárásban leírt módon. így 9,48 g szabad bázist nyerünk termékként, amelynek olvadáspontja metil-terc-butil-éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után 102-114 °C. 7 g szabad bázist a megfelelő hidrogén-klorid-sóvá alakítunk, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 5,08 g mono(hidrogén-klorid)-sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 209-211 ’C.
160. példa
4.5- Dihid>O-l,5-difenil-3-etil-4-metil-lH-2,4-benzodiazepin (olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R\ R5 =
Ph; R- = Me; R3 = Et; R4, Rb = H]
A 159. példában leírt módon járunk el, butil-lítium helyett fenil-lítiumot használva. Köztitermékként 2-[(metil-amino)-fenil-metil]-a-fenil-benzolmetánamint nyerünk, amelyet 0,6 mól hidrát formájában di(hidrogén-klorid)-sóként kristályosítunk, olvadáspontja 202-216 °C. Ezt a köztiterméket a 158. példában leírt módon trietil-ortopropionáttal ciklizáljuk. így 32%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-só formájában, amelynek aceton és éter elegyéből történő kristályosítás után az olvadáspontja 275-276 ’C.
266. példa
4.5- Dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-3-(2-feniletil)-l H-2,4-benzodiazepin (olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Rl, R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = CH2CH2Ph, R5 = 4-OH-fenil ]
6,78 g, 17 mmól, a 60. példa szerinti metoxi vegyület 70 ml metilén-kloridban készült oldatát 32 ml, 32 mmól 1 mól/l-es metilén-kloridos bór-tribromiddal reagáltatjuk 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át. A reakcióelegyet ezután 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatba öntjük, 1 órán át keverjük, majd a bórsó eltávolítására szűrjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd nyomnyi metanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolban felvesszük. Az oldathoz metanolos hidrogén-kloridot adunk, amelyből a só éter hozzáadására kristályosodik. A hidrogén-klorid-sót metanolból átkristályosíljuk. így 90%-os hozammal nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 245-247 ’C.
267. példa
4.5- Dihidm-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-metil-lfenil-lH-2,4-benzodiazepin [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol /?', R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = -CH^HrAá-OH-fenil);
R5 = Ph]
A 266. példában leírttal analóg eljárással 1,14 g 4,5Tdihidro-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-metil-l-fenillH-2,4-benzodiazepint nyerünk hidrogén-klorid-só formájában 2,47 g, 6,1 mmól, a 35. példa szerinti metoxi vegyületből. A tennék olvadáspontja metanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 160-162 °C.
268. példa
4.5- Dihidm-l-(4-hidmxi-fenil)-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-metil-lH-2,4 benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R\ R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = -CH2CH2-(4-OH-fenil);
Rs = 4-OH-fenil]
A 266. példában leírttal analóg módon 1,80 g 4,5dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]4-metil-lH-2,4-benzodiazepint nyerünk 4,5 g,
8,7 mmol, a 229. példa szerinti dimetoxi-vegyületből
3,5 ekvivalens bór-tribromid alkalmazásával. A szabad bázis metilén-kloridban oldhatatlan, a hidrogén-kloridhemihidrátot MeCN/MeOH-elegyből való átkristályosítással nyerjük. A termék olvadáspontja 266-228 ’C.
161. példa
1.2.3.5- Tetrahidro-10-fenil-pirrolo(l ,2-b](2,4]benzodiazepin (olyan (11) általános képletű vegyület, ahol R} =
Ph;q=l;R4f R^R^H]
A) 18,95 g, 66,5 mmól 2-(amino-metil)-a-fenil-benzolmetánamin-di(hidrogén-klorid), 24,74 g, 133 mmól etil-4-klór-butánimidát-hidrogén-klorid és 10,91 g, 133 mmól nátrium-acetát metanolban készült elegyét a D általános eljárásban leírt módon reagáltatjuk. A reakcióelegyet extrahálás után bepároljuk, a visszamaradó anyagot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metil-(terc-butil)-éterben lévő 5 és 6% közötti izopropilamin gradienst alkalmazunk. A fenilcsoport irányában és attól eltérő irányban végrehajtott gyűrűzárásból származó két terméket elkülönítjük. Elsőként nyeljük a gyűrűzárásnál a fenilcsoporttól eltérő irányban zárt terméket, azaz a 162. példa szerinti terméket (lásd alább). A másodikként nyert termék származik a fenilcsoport irányában végrehajtott gyűrűzárásból. Ez elsősorban 500 és 625 ml között eluálódik, és bepárlás után 5,8 g terméket ad. A visszamaradó anyagot 3,48 g fumársav 60 ml etanolban készült oldatával alakítjuk fumaráttá, a sőt etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 5,65 g tiszta terméket nyerünk fumarátsó formájában. A termék olvadáspontja 205-207 ’C.
B) A tennék szabad bázis formáját minimális mennyiségű fonó acetonitrilben oldjuk, és 1 ekvivalens D-a-bróm-kámforszulfonsavat adunk hozzá. A (-) enantiomernek a diazepinnel alkotott diasztereomer sója kristályosodik ki. Az egyetlen enantiomernek megfelelő szabad bázist regeneráljuk, majd ismét fumarátsót
HU 211 316 A9 képzünk belőle. A termék olvadáspontja 145-147 °C; [a]g(c= 1, MeOH)-230 ’C.
C) A B) lépés anyalúgjából származó szabad bázist az előzőekben leírtak szerint 1 ekvivalens L-a-brómkámforszulfonsavval kezelve a fumarátsó (+)enantiomeijét nyerjük, ennek olvadáspontja 145-147 ’C; [a]^ (c=l ;MeOH) +249 ’C.
280. példa
10-Metil-l 0-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin [olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R1 =
Ph;/fe\ R5b,R6 = H;R}5 = Me]
Az L általános eljárás szerint 2,1 g, 8 mmól, a 161.
példa szerint előállított 10-fenil-1,2,3,5-tetrahidropirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepint 1,37 g, 9,6 mmól metil-jodiddal reagáltatva 10-metil-l 0-fenil-1,2,3,5-tetrahidro10H-pirrolo[ 1,2-b][2,4]benzodiazepint állítunk elő, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként 3%-os, metil-(terc-butil)-éterben lévő izopropil-amint alkalmazunk, és a fúmarátsót etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 62%-os hozammal 1,37 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 198-200 ’C.
162. példa
1.2.3.5- Tetrahidro-5-fenil-pirrolo[ l,2-b][2,4]benzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegvület, ahol Rla,
Ffe, Rb = H; q = 1; R5 = Ph]
A 161. példa szerinti szintézis korábbi frakcióit, amelyek az izopropil-amin/(terc-butil)-metil-éteres eluáláskor 125 és 250 ml között jönnek le az oszlopról, egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó 7,9 g anyagot 120 ml etanolban oldott 4.6 g fumársavval fumarátsóvá alakítjuk. A fumarátot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 8,9 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 217-218 ’C. A fúmarátsót 2 n vizes nátriumhidroxid alkalmazásával szabad bázissá alakítjuk vissza, majd a szabad bázist metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítva 5,58 g tiszta szabad bázis terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 152-153 ’C.
163. példa
1.2.3.5- Tetrah idro-5-metil-5-fenil-pirrolo[ 1,2-b][2,4 Jbenzodiazepin [olyan (II) általános képletű vegvület, ahol Rla, R6 = H;q=l;R4a = Me; R5 = Ph]
2,10 g, 8 mmól, a 162. példa szerint előállított benzodiazepin 32 ml tetrahidrofuránban készült oldatát az L általános eljárás szerint reagáltatjuk 3,5 ml 2,5 n hexános n-butil-lítium-oldattal és 1,31 g metil-jodiddal. A visszamaradó anyagot acetonból kristályosítva 0,9 g terméket nyerünk szabad bázis formájában. A termék olvadáspontja 166-168 ’C. További 1,07 g terméket nyerünk az anyalúg kromatografálásával, amelyet a 161. példában leírt módon végzünk. Az egyesített anyagot 1 ekvivalens acetonos maleinsavval reagáltatjuk, és aceton/éler elegyből átkristályosítjuk. így 2,24 g terméket nyerünk maleátsó formájában, a termék olvadáspontja 209-210 ’C.
164. példa ] ,2,3,4-Tetrahidro-11 -fenil-6H-pirido( 1,2-b][2,4 Jbenzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol Rla =
Ph, q = 2; R48, R5, R6 = H]
A 161. példában leírt eljárással analóg módon, de etil-4-klór-butánimidát-hidrogén-klorid helyett etil-5klór-pentánimidát-hidrogén-kloridot alkalmazva 17,1 g, 60 mmol 2-(amino-metil)-a-fenil-benzolmetánamint a fenilcsoport irányában, illetve attól eltérő irányban végrehajtott gyűrűzárásnak megfelelő két izomer elegyévé alakítunk. Az elegyet az előzőekben leírtak szerint, metil-(terc-butil)-éterben lévő izopropil-amin alkalmazásával elkülönítjük. Ismét á lassúbb frakcióban nyert izomer felel meg a fenilcsoport irányában végzett gyűrűzárásnak. A kromatografálás után visszamaradó anyagot, amelynek mennyisége 6,6 g, hidrogén-kloridsóvá alakítjuk, és metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sóját nyerjük, a termék mennyisége 2,95 g, olvadáspontja 310-311 ’C.
165. példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-fenil-6H-pirido[ 1,2-b][2,4 ]benzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol Ria,
R4a,Rb = H;q^2;Ri = Ph]
A 164. példa szerinti reakcióelegyet a 161. példában leírt módon kromatografálva 10,35 g benzodiazepint nyerünk, amely még tisztításra szorul. A terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, metanol és éter elegyéből kristályosítjuk, majd a szabad bázist vizes nátriumhidroxiddal szabadítjuk fel, és metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 4,6 g szabad bázist nyerünk, amelynek olvadáspontja 113-114 ’C. A szabad bázist hidrogén-klorid sóvá visszalakítjuk, metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 3,0 g terméket nyerünk mono(hidrogén-klorid) formájában. A termék olvadáspontja 296-297 ’C.
766. példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-metil-6-fenil-pirido[ 1,2-bJ [2,4 Jbenzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol Rla, R6 = H;q = 2; R4a = Me; R5 = Ph]
2,9 g, a 165. példa szerinti vegyületet a 163. példában leírt eljárással analóg módon maleátsóvá alakítunk. A kapott 2,75 g maleátsót metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 2,42 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 190-192 ’C.
281. példa ]0a-Fenil-4-(2-fenil-etil)-5-fenil-etil-],2,3,]0-a-tetrahidro-6H-pirrolo[ 2,1-a ][2,4 Jbenzodiazepiniumklorid [olyan (XXXIV) általános képletű vegyület, ahol
R2‘ = Bzl; Ru = CH2CH2Ph; R5c = Ph]
16,4 g, 39 mmól, a 221. példa szerint előállított
4,5-dihidro-1 -fenil-3-(2-fenil-etil)-4-fenil-metil-1 H-2,4benzodiazepin 100 ml tetrahidrofuránban készült olda22
HU 211 316 A9 tát -78 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, és 17,3 ml, 43 mmól 2,5 n hexános butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd
4,9 ml, 49 mmól l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, ezután 1 órán át -78 “C hőmérsékleten, 1 órán át -45 ’C hőmérsékleten, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, telített sóoldatba öntjük, és 300 ml 6:1:1 arányú éter:etil-acetát:diklór-metán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol, aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így 2,99 g terméket nyerünk monohidrát formájában. A termék olvadáspontja 190-192 ’C.
282. példa
4-Metil-lOa-fenil-5-fenil-metil-1,2,3, JOa-tetrahidro-6H-pirrolol2, J-a ][2,4 ]benzodiazepinium-bromid [olyan (XXXIV) általános képletű vegyület, ahol R2c = Bzl; R3a = Me; RSc = Ph]
A 281. példában leírt eljárás szerint 5,7 g 4-metil10a-fenil-5-fenil-metil-1,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirrolo[2.1-a][2,4]benzodiazepinium-bromidot nyerünk 12 g, 37 mmól 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-4-fenil-metil-lH2,4-benzodiazepinből, amelyet a 210. példában leírt módon állítunk elő. A terméket metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, az így kapott termék olvadáspontja 249-250 ’C.
283. példa l0a-Fenil-4-(2-fenil-etil)-],2,3,10a-tetrahidro-6Hpirrolo[ 2,1 -a ][ 2,4 [benzodiazepin [olyan (XXXV) általános képletű vegyület, ahol R'á = CH2CH2Ph, R5‘ = Ph]
5,0 g. 10 mmól, a 281. példa szerint előállított
5-benzil-diazepinium-klorid 130 ml metanolban készült oldatát 3.3 g, 50 mmól ammónium-formiáttal és 1,25 g. 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkalalizátorral 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva redukáljuk. A terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítva 87%-os hozammal 3,23 g szabad bázist nyerünk, amelynek olvadáspontja 134-136 ’C. A szabad bázis egy részét hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, THF-EtOAc-éter elegyből kristályosítjuk néhány csepp metanol alkalmazásával. A termék olvadáspontja 195-197 °C.
284. példa
4-MetiI-10a-fenil-l,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirrolo[2,l-a][2,4 [benzodiazepin [olyan (XXXV) általános képletű vegyület, ahol R3a = Me: R5c = Ph]
A 283. példában leírtak szerinti eljárást követve 3 g, 7,5 mmól, a 282. példa szerint előállított 5-benzilbenzazepinium-származékot redukálunk, így 1,80 g 4metil-1 Oa-fenil-1,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirrolo[2,1 -a][2,4]benzodiazepin-hidrogén-kloridot nyerünk. A termék olvadáspontja metanol-tetrahidrofurán-éter elegyből való átkristályosítás után 231-235 ’C.
285. példa
10-Metil-10-fenil-3-fenil-metil-],2,3,5-tetrahidro1 0H-pirrolo[ 1,2-b][2,4 [benzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol R] =
Ph; R4í = R5b = R(> = H; R'5 = Me; Λ16 = Bzl; q = l[
Az L általános eljárás alaklmazásával 5 g, 18 mmól, a 280. példa szerint előállított 10-metil-l-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo[ 1,2-b][2,4]benzodiazepint 3,72 g benzil-bromiddal reagáltatunk. így 1,96 g 10-metil-10-fenil-3-fenil-metil-l,2,3,5-tetrahidro-10Hpirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin fúmarátsót nyerünk. A kapott diasztereoizomer elegy olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 125-150 ’C. Ebben az esetben a reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy nátrium-hidroxíddal enyhén meglúgosított vízbe öntjük, metilén-kloridba extraháljuk, majd szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként először metil-(terc-butil)-éter és metilén-klorid elegyét, majd metil-(terc-butil)-étert alkalmazunk.
286. példa
3,10-Dimetil-1 -fenil-1,2,3,5-tetrahidro-lOH-pirrolo[l,2-b][2,4 [-benzodiazepin [olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R] =
Ph; R4a = R5b = Rb = Η; Λ15 = Λ16 = Me;q = l]
A 285. példában leírt módon reagáltatjuk a 280.
példa szerint előállított benzodiazepint metil-jodiddal. így 1,58 g 3,10-dimetil-l-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-10Hpirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin fúmarátsót nyerünk. A tennék olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 210-211 ’C. A kromatografálásnál 0,5% izopropil-amint tartalmazó metil-(terc-butil)-étert alkalmazunk.
Az enantiomerek rezolválása
167. példa (R)-(+)-4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)lH-2,4-benzodiazepin literes Erlenmeyer lombikba 100 ml metanolt, 200 ml vizet és 49,8 g, 0,133 mól, a 25. példa szerint előállított racém hidrogén-klorid-sót mérünk. Az oldatot 10 percig keverjük, majd 200 ml terc-butil-metilétert (TBME) adunk a homogén oldathoz, ezután 220 ml, 0,66 mól, 5,0 ekvivalens 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban, 30 ’C hőmérsékleten lepároljuk róla. így kvantitatívan nyerjük a szabad bázist. A viszkózus, aranybama olajat 1 órán át vákuumszivattyú segítségével 64,5 Pa nyomáson tartjuk.
A szabad bázist enyhe melegítés mellett 40 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 500 ml-es, háromnyakú, mechanikus keverővei és hűtővel felszerelt lombikba visszük át. Az átvitelt további 20 ml metanollal való öblítéssel tesszük teljessé. A metanolos oldatot 45 ’Cra melegítjük egy külső, hőfokszabályozóval ellátott vízfürdőben.
Egy 250 ml-es lombikba 40,4 g, 0,113 mól, 0,85
HU 211 316 A9 ekvivalens D-O,O'-dibenzoil-borkősavat és 40 ml metanolt mérünk. (Enyhe melegítés szükséges lehet a királis sav oldatba viteléhez.) A királis sav metanolos oldatát lassan, állandó keverés mellett hozzáadjuk a szabad bázis oldatához. A kapott oldat halványzöld színű. Az anyag átvitelének tökéletessé tételére az edényt 20 ml metanollal átöblítjük. 5 perces keverés után az oldatot beoltjuk. A termék azonnal kicsapódik. Az oldatot éjszakán át 45 ’C hőmérsékleten keverjük. A szemcsés, fehér csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrjük, 3x25 ml hideg, 5 ’C hőmérsékletű metanollal mossuk, majd éjszakán át vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Az oltókristály mennyiségét korrekcióba véve 88%-os hozammal 40,9 g szárított dibenzoil-tartarátsót nyerünk. [α]^ =+192° (c = 1, metanol); a termék olvadáspontja 143-145 ’C (bomlik).
A hidrogén-klorid-só a következő eljárással állítható elő:
100 g, 0,143 mól szabad bázist készítünk a fenti módon előállított dibenzoil-tartarál-sóból. A szabad bázist 300 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 2 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei, hűtővel és adagolótölcsérrel felszerelt lombikba visszük át. Az anyag átvitelét az edény további 300 ml etil-acetáttal való átöblítésével tesszük teljessé. Az etil-acetátos oldatot 45 ’C hőmérsékletre melegítjük hőmérséklet-szabályozóval ellátott vízfürdőben.
A szabad bázis meleg etil-acetátos oldatához lassan hozzáadunk 69 ml 2,3 n etil-acetátos hidrogénklorid-oldatot. A sav adagolását mintegy fél óra alatt végezzük el. majd az elegyet 45 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott hidrogén-klorid-só etilacetátos szuszpenzióját 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldószerben jelenlévő hidrogén-klorid felesleg eltávolítására, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A pelyhes fehér csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrjük. 3x150 ml etil-acetáttal mossuk. majd éjszakán át 80 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 50.9 g száraz hidrogén-klorid-sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 197-199 ’C. [a]2p5 = +234’ (c = 1, metanol).
/65. példa (S)-(-)-4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)/ H-2,4-benzodiazepin
A 167. példa kristályosítási lépéséből származó anyalúgot bepároljuk, és az előzőek szerint, terc-butíl-metíI-éter és vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával kinyerjük a szabad bázist. A szabad bázist 100 ml metanolban oldjuk, 34,3 g dibenzoil-L-borkősavat adunk hozzá, majd oltókristállyal beoltjuk. A (-) izomer diasztereomer sóját nyerjük. A termék mennyisége 37.2 g, olvadáspontja 160-170 ’C. [a]§ = -198’ (c = 1. MeOH). Ebből a termékből az előzőek szerint előállítjuk a szabad bázist, és hidrogén-klorid-sót képzünk. A sót acetonitril és éter elegyéből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 198-199 ’C. [α]β=-249° (c = l,CHCl3).
169. példa (+)-4,5-Dihidro-l-fenil-1,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepin
A 167. példában leírt eljárással analóg módon, több átkristályosítási lépést alkalmazva, 1,4 g (+)4,5-dihidro-l-fenil-l,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepint állítunk elő 8,9 g, 33,7 mmól 96. példa szerinti racém termékből és 12,7 g, 33,7 mmól dibenzoil-Lbórkősav-hidrátból. A szabad bázist átkristályosítás nélkül a terc-butil-metil-éter bepárlásával állítjuk elő. A termék olvadáspontja 115-116 ’C. [α]β = +101° (c = l,MeOH).
170. példa (-)-4,5-Dihidro-l-fenil-l, 3,4-trimetil-IH-2,4-benzodiazepin
A 169. példa anyalúgjából, a 168. példában leírt eljárással analóg módon 1,9 g (—)-4,5-dihidro-1-fenill,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepint nyerünk. A termék olvadáspontja 116-117 ’C. [α]β = -93° (c = 1, MeOH).
171. példa (R) -(+)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-1 -fenil- lH-2,4benzodiazepin g, a 8. példa szerinti racém termékből kapott szabad bázisból a 167. példában leírt eljárással analóg módon, ismételt kristályosítás után 7,5 g R-(+)-4,5-dihidro-3-etil-4-meil-1 -fenil-1 H-2,4-benzodiazepint nyerünk. A hidrogén-klorid-sót etanol és éter elegyéből nyerjük. A termék olvadáspontja 244-247 ’C. [α]ρ = +347’ (c= 1, CHCl,).
A d-10-kámíorszulfonsav-sót acetonitrilből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 215-218 ’C. [a]2D5 = +203’ (c=l. MeOH). [a]g = +242° (c = 1, CHC13).
/ 72. példa (S-)-(-)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l-fenil-lH-2,4benzodiazepin
A 171. példa anyalúgjából a 168. példában leírt eljárással analóg módon 15 g balra forgató enantiomert nyerünk. A terméket hidrogén-klorid-só formájában kristályosítjuk etanol és éter elegyéből. A termék olvadáspontja 247-249 ’C. [α]ρ=-343’ (c = 1, CHCl,).
/ 73. példa (S) -(-)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l -fenil-1 H-2,4benzodiazepin
Az alábbi eljárás a 172. példa szerinti vegyület alternatív szintézisét adja.
g, 6,3 mmól (S)-N-{[/2-(metil-amino)-metil/-fenil]-fenil-metil} -propánamidot, amelyet a 181. példa szerint állítottunk elő, 15 ml toluolban nitrogénatmoszférában keverünk, és 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,45 ml 2 mól/l-es, toluolos trimetil-alumíniumot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük,
HU 211 316 A9
0,31 ml vizet, majd 0,93 ml 30%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyhez metilén-kloridot, kevés metanolt és némi nátrium-szulfátot adunk, majd szűrjük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot metanol és éter elegyéből hidrogén-klorid-só formájában kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 247248 ’C.
174. példa
2-{[( l,l-Dimetil-etil)-amino]-metil}-ct,-fenil-benzol-metánamin [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol /?la, R6 = H, R2a = tBu; R5a = Ph]
15,9 g, 90 mmól N-terc-butil-benzamid 390 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -15 ’C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 77 ml, 193 mmól 2,5 n hexános n-butil-lítiumot. Az elegyet -5±3 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 perc alatt, -10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 17,5 g, 99 mmól benzaldehid-trimetilszilil-imint (amelyet Hart és mtsai. [J. Org. Chem. 48. 289-294 (1983)] eljárása szerint állítunk elő). Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten, 1 órán át, majd 5 ’C hőmérsékleten 45 percen át keverjük. Ezután az elegyet 225 ml 2 n hidrogén-kloridot tartalmazó 400 ml jeges vízbe öntjük, és éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 25,4 g 2-[(amino)-(fenil)-metil]-N-(l,l-dimetil-etil)-benzamidot nyerünk.
Az amino-amid teljes mennyiségét 50 ml tetrahidrofuránban vesszük fel, és 450 ml, 450 mmól 1 n borán-tetrahidrofurán komplexszel reagáltatjuk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 225 ml metanolt adunk hozzá, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet ismét lehűtjük, 200 ml félig telített metanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt ismét 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és éter elegyéből kristályosítjuk. így 70%-os hozammal 21,3 g terméket nyerünk di(hidrogén-klorid)-sója formájában. A termék olvadáspontja 222-231 ’C.
175. példa
2-(A>nmo-nietil)-N-metil-tt-fenil-benzolmetánaniind [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol J?la =
Ph; R2a = Me; R5a, R6 = H] g, 0,36 mól 2-benzoil-benzaldehidet 70 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 30 perc alatt, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 18,5 g, 0,39 mól metil-hidrazint. A szuszpenzió homogén oldattá válik, ezt 4 napig állni hagyjuk. Az első 8,5 g-os adag terméket hexán hozzáadásával, majd ezt követő szűréssel nyerjük. A második, 27,5 g mennyiségű terméket szilikagélen végzett kromatografálással nyerjük, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 85:15 arányú elegyét alkalmazzuk. A hidrazon olvadáspontja metilén-klorid és hexán elegyéből való átkristályosítás után 164165 ’C.
44,5 g metil-hidrazont 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 374 ml 1 mól/l-es borán-tetrahidrofurán komplexszel visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 24-72 óra elteltével további 187 ml 1 mól/l-es boránt adunk az elegyhez. 6 nap reagáltatás után a reakcióelegyet a 164. példában megadott módon feldolgozzuk, és di(hidrogén-klorid)só formájában kristályosítjuk metanol és éter elegyéből. A termék olvadáspontja 224226 ’C.
176. példa
2-(Amino-metil)-a-fenil-N-(fenil-metil)-benzolmetánamin [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol Rla =
Ph;R2a = Bzl;RSa,R6 = H]
140 ml tetrahidrofuránban lévő 62 g, 0,30 mól 2benzoil-benzaldehidhez 81,5 g, 0,59 mól káliumkarbonátot és 64 g, 0,32 mól benzil-hidrazin-di(hidrogén-klorid)-ot adunk. Az elegyet 30 percig 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 40 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 napig keverük, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 131 g 2-benzil-l-fenil-ftálazinium-kloridot nyerünk.
A nyers ftálazinium-kloridot 175 ml tetrahidrofuránban vesszük fel, és 1,325 liter 1 mól/l-es borán-tetrahidrofurán komplexszel visszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában forraljuk. 24 óra múltán a reakcióelegyet a 175. példa szerint dolgozzuk fel, a di(hidrogén-klorid)-sót éterből éteres hidrogén-kloriddal csapjuk ki. így 36,8 g di(hidrogén-klorid)-sót nyerünk. A termék olvadáspontja 175-178 ’C.
270. példa
N-Metil-0i.'-fenil-2,3-tiofén-dimetánamin [olyan (XXXI) általános képletű vegyület, ahol R7a = H; R2b = Me; R5a = Ph]
32,6 g, 0,135 mól 6,7-dihidro-6-metil-7-oxo-4-fenil-tieno[2,3-d]piridazinból a T általános eljárást követve 19 g N-metil-a'-fenil-2,3-tiofén-dimetánamint nyerünk. A terméket etanol és víz elegyéből di(hidrogén-klorid)-sója formájában kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 290-292 ’C.
279. példa
2-(Amino)-fenil-metil-N-metil-benzoletánamin [olyan (XXXIl) általános képletű vegyület, ahol
R2b = Me; RSd = Ph; R6a = H]
25,8 g, 0,103 mól 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-2,3benzodiazepin-4-ont a T általános eljárás szerint redukálunk, így 18,6 g 2-(amino)-fenil-metil-N-metil-benzoletánamint nyerünk di(hidrogén-klorid)-sója formájában. A termék olvadáspontja metanol és éter elegyéből való kristályosítás után 257-258 ’C.
HU 211 316 A9
H táblázat (49) általános képletű vegyület
A példa száma A (49) képletben Eredet Hozam (%) Olvadási tartomány Só/szolvát Átkristályosító oldószer
R9 RH R5a
177. Me -ch2ch2 Ph Ph U általános eljárás, a 25. példa szerinti benzodiazepin 96 110-123 HCI (amorf) CH2CH2/ éter
178. Me -ch2ch2 Ph 4-Cl-Ph alumínium-oxidos kromatografálás a 63. példa szerint, hexán/CH2CH2 80:20 15 274-275 HCI EtOH/éter
179. --1 Me (50) képletű csoport Ph szilikagéles kromatografálás a 76. példa szerint, MeOtBu/hexán/iPrNH2 85:10:5 12 134-136 1,5 fumarát MeOH/éter
180. Me (51) képletű csoport Ph szilikagéles kromatografálás a 39. példa szerint, toluol/hexán/iPrNH2 50:49:1 26 178-179 HCI EtOH/éter
181. Me Et Ph U általános eljárás a 8. példa szerinti benzodiazepin 89 206-208 HCI MeOH/éter
182. Me Ph Ph szilikagéles kroatografálás az 1. példa szerint, 0,75% iPrNHi tBuOMe-ban 8 132-133 szabad bázis CH2C12/ tBuOMe/ hexán
183. iPr Me Ph a 23. példa szerinti EtOAc/hexános átkristályosításból 4 116-117 szabad bázis EtOAc/he- xán
184. -CH1CH1 NÉt2 Et Ph szilikagéles kromatografálás az 50. példa szerint. CHCl3/Et3N 96:4 2 viszkózus folyadék szabad bázis -
208. Ph -CH1CH2 Ph Me szilikagéles kromatografálás a 235. példa szerint, MeOtBu/hexán 1:1 34 137-138 szabad bázis MeOtBu/ hexán
209. Me (52) képletű csoport Phe szabad bázisból toluolban átkristályosítva 34 224-228 HCI EtOH/éter
273. (53) képletű csoport szilikagéles kromatografálás a 70. példa szerint, CH2Cl2/EtOAc/ dietil-amin 49:50:1 116-119 HCI í ! 1
számított 3-5 ml metanolban készült oldatát 1 mmól diazepinre számított 3-5 ekvivalens kálium-hidroxid 1-2 ml vízben készült oldatával szobahőmérsékleten 1-4 napig keverjük. Ezután az elegyhez vizes nátrium-kloridot adunk, és az amino-amidot éterbe extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot a H táblázatban megjelölt módon kezeljük. Feltesszük, hogy az A-E táblázatokban bemutatott valamennyi vegyület átalakítható ezzel az eljárással a megfelelő amino-amiddá.
177-184., 208., 209. és 273. példák A (III) általános képletű amino-amidokat a megfelelő benzodiazepinek melléktermékeiként nyerjük, és általában szilikagélen való kromatografálással különítjük el lúgos eluens alkalmazásával. Előállítjuk ezeket a megfelelő benzodiazepinek hidrolízisével is. az U általános eljárásban leírt módon. A példákat a H táblázatban ismertetjük.
U Általános eljárás
A megfelelő benzodiazepin 1 mmól diazepinre
HU 211 316 A9
L táblázat
Nitrovegyület redukálása aminovegyületté (54) képletű vegyület
A példa száma Az (54) általános képletben AzNO2 -»nh2 helyzete m Eljárás Hozam (%) Olvadási tartomány Só Átkristályosító oldószer
R5 X n
250. Ph -CH= CH- 1 c 0 V 58 234-237 2HC1 MeOH/ éter
251. Ph - 0 d 0 V 81 314-315 2HC1 MeOH/ éter
252. Ph - 0 a 2 V 77 209-211 2HC1 MeOH/ éter
253. Ph - 0 b 2 w 92 215-228 2HC1 MeOH/ éter
254. 4-klór-Ph - 0 d 2 w 80 290-291 2HC1 MeOH/ éter
255. Ph - 0 d 2 w 88 173-175 HCl ’/4 EtOH EtOH/éter
256. Ph -CH= CH- 1 d 0 V 212-215* 2HC1 MeCN/ éter
* 4.1 transz/cisz
V Általános eljárás
A megfelelő nitrovegyületet sója, általában fumarátsója formájában 1 mmól nitrovegyületre számítva mintegy 10 ml száraz metanolban oldjuk fel, és 1 mmól nitrovegyületre számítva 0,1-0,15 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet 18-24 °C hőmérsékleten keverjük. és 7.5-8,0 ekvivalens ammónium-formiátot adunk hozzá. 1-2 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, metilén-klorid és 2 n nátrium-hidroxid között megosztjuk, elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot az L táblázatban bemutatott oldószerből kristályosítjuk.
W Általános eljárás
A megfelelő nitrovegyületet hidrogén-klorid-sója formájában, vagy a megfelelő szabad bázist és 1 ekvivalens metanolos hidrogén-kloridot 1 mmól nitrovegyületre számítva mintegy 20 ml metanolban vagy etanolban oldunk, és 1 mmól nitrovegyületre számítva mintegy 0,05-0,1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 3,43x105 és 1,38x1ο5 Pa közötti nyomáson Parr bombában hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyasztása után a reakcióelegyet szűrjük, feleslegben éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd az oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyagot az L táblázatban bemutatott oldószerből kristályosítjuk.
274. példa
4-(2-(4,5-Dihidro-3-etil-1H-2,4-benzodiazepin-4il)-etil]-benzolamin (olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R\ R\ = H; R2 = CH2CHy-(4-NH~,-Ph); R3 = Et; R5 =
Ph]
4,50 g, 10,3 mmól a 276. példa szerinti 4,5-dihidro3-etil-4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-lH-2,4-benzodiazepinhidrogén-kloridot a W általános eljárással redukálunk, így 3,33 g 4-(2-(4,5-dihidro-3-etil-1 H-2,4-benzodiazepin-4-il)-etil]-benzol amint nyerünk mono(hidrogénklorid)-sója formájában. A termék olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 149-151 ’C.
M táblázat (55) általános képletű amin acilezése és szulfonilezése
A példa száma Az (55) általános képletben Az NH2 csoport helyzete Termék Eljárás Hozam (%) Olvadási tarto- mány Só Átkristá- lyosító oldószer
R5 m X n
257. Ph 0 CH=CH 1 d NHSO-, CH3‘ X 82 274-276 HCl EtOH/ éter
258. Ph 0 CH=CH 1 c nhso2 ch3 X 60 297-298 HCl MeOH/ éter
259. Ph 0 CH=CH 1 d NHC ocf3 X 62 174-190 HCl 2H2O EtOH/ H2O
260. Ph 0 - 0 d nhso2 ch3 X 53 283-284 HCl MeOH/ éter
HU 211 316 A9
A példa száma Az (55) általános képletben Az NH2 csoport helyzete Termék Eljárás Hozam (%) Olvadási tarto- mány Só Átkristá- lyosító oldószer
R5 m X n
261. Ph 0 - 0 d NHCO ch3 X 76 >300 HCI MeOH/ éter
262. Ph 2 - 0 d nhso2 ch3 X 87 153-159 HCI EtOH EtOH/ éter
263. Ph 2 - 0 a nhso2 ch3 X 75 170-182 HCI MeCN/ éter
264. 4—Cl-Ph 2 - 0 d nhso2 ch3 X 93 168-172 HCI MeOH/ éter
X Általános eljárás elegyhez 45 perc alatt metil-hidrazint adunk, a belső
A megfelelő amin di(hidrogén-klorid)-sója formájú- 15 hőmérséklet eközben 34 °C-ra emelkedik.
bán és 3-30 ekvivalens piridin 1 mmól aminra számított mintegy 10 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverünk, eközben cseppenként hozzáadunk 1,1-1,5 ekvivalens metánszulfonil-kloridot vagy acetil-kloridot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1-2 órán át keverjük, majd 1 térfogat telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Egyes esetekben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció még nem játszódik le erre az időre, ebben az esetben további 1-3 ekvivalens kloridot adunk hozzá a nátrium-karbonát-oldat adagolása előtt. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Ha szükséges, a visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metanol, metil-(terc-butil)-éter és izopropil-amin 49:49:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket az M táblázatban megadott módon kristályosítjuk.
275. példa
N-l4-/2-(4,5-Dihidro-3-etil-lH-2,4-benzodiazepin4-il)-etil/-fenil]-metánszulfonamid lóban ll) általános képletű vegvület. ahol /?’, R4,
Rb = H: R--CH,CH2-f4-NHSO2CH,-Ph): R~- =
Et; ffi = Pl,]
3,25 g 4-[2-(4,5-dihidro-3-etil-lH-2,4-benzodiazepin-4-il)-etil]-benzolamint. amelyet a 274. példa szerint állítottunk elő, az X általános eljárás szerint reagáltatunk, így 3,49 g N-[4-/2-(4,5-dihidro-3-etil-lH-2,4benzodiazepin-4-il)-etil/-fenil]-metánszulfonamidot nyerünk. A terméket etanol, éter és metilén-klorid elegyből kristályosítjuk szabad bázisként. A termék olvadáspontja 129-142 °C.
Kiindulási anyagok
A G táblázatban leírt diaminok szintézisének kiin- 50 dulási anyagaiul szolgáló ftálazinonok általában szakirodalmi forrásból ismert eljárásokkal előállíthatók. Legszokásosabb előállítási eljárásuk a megfelelő γ-ketosavaknak a megfelelő hidrazinokkal való kondenzálása. Az alábbiakban erre mutatunk be példát.
185. példa
2-Metil-4-feniI- l(2H)-ftálazinon
454.3 literes rozsdamentes acél egységbe 40,0 kg 2-benzoil-benzoesavat és 87,5 kg toluolt töltünk. Az
A kapott híg zagyot forráshőmérsékletre melegítjük (95-118 °C), és 4’/2 órán át hűtő alatt forraljuk, miközben mintegy 7,5 liter vizet szedünk le.
A reakcióelegyet ezután lassan lehűtjük, 88 °C hőmérsékletnél láthatóvá válik a kezdeti csapadékképződés. A kapott zagyot 0 —5 ”C hőmérsékletre hűtjük, ezután gyűjtjük ki belőle a beige-színű kristályokat. A szűrőpogácsát 2x20 liter hideg toluollal mossuk, vákuumban 45-50 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. így 91,0%-os hozammal 38,0 kg 2-metil4-fenil-l(2H)-ftálazinont nyerünk. A termék olvadáspontja 166-168 °C.
271. példa
6,7-Dihidro-6-metil- 7-oxo-4-fenil-tieno[2,3-d]piridazin
31,2 g, 0.134 mól 3-benzoil-2-tiofénkarbonsavat 400 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 9,3 g, 0,2 mól metil-hidrazint adunk, az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 18 órán át. majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át, ezután lehűtjük, és kiszűrjük a csapadékot. így 30,7 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 174-175 °C.
A 3-benzoil-2-tiofén-karbonsavat 3-bróm-tiofénből állítjuk elő MacDowell és Ballas [J. Org. Chem. 42. 3717 (1977)] eljárásával.
Azokban az esetekben, amikor a ftálazinonná való kondenzáláshoz szükséges megfelelő alkil-hidrazin nem áll rendelkezésre, a γ-ketosavat kondenzáljuk hidrazinnal, és a kapott 2-(helyettesítő nélküli)-1-ftálazinont alkilezzük. Az alábbiakban erre mutatunk be példát.
186. példa
4-Fenil-2-(2-fenil-etil)-l(2H)-ftálazinon 1 liter DMSO-ban lévő 18,4 g, 0,47 mól nátriumhidridhez négy részletben hozzáadunk 85 g, 0,38 mól 4-fenil-l(2H)-ftálazinont. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amíg a hidrogéngáz fejlődés megszűnik, majd hozzáadunk 95,5 g, 0,52 mól 2-bróm55 etil-benzolt. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 1 liter 2 n nátrium-hidroxidot, majd 1 liter vízbe öntjük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 95%-os hozammal 118 g 4-fenil-2-(2-fenil-etil)-1 (2H)-ftálazinont nyerünk. A termék olvadás60 pontja 135-138‘C.
HU 211 316 A9
278. példa
2-[2-(4-Nitro-fenil)-etilJ-4-fenil-l(2H)-ftálazinon [olyan (Vili) általános képletű vegyület, ahol R2 =
CH2CH/4-NOT-Ph); R5 = Ph; R6 = H]
11,8 g 2-[2-(4-nitro-fenil)-etíl]-4-fenil-l(2H)-ftálazinont állítunk elő a 186. példában leírt eljárással analóg módon 10,0 g, 45 mmól 4-fenil-l(2H)-ftálazinonból és 11,6 g, 50 mmól 4-nitro-fenetil-bromidból. A terméket etil-acetát, éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 152-155 ’C.
Az olyan R8CH=CH-COOEt és R8CH2CH2COOEt általános képletű észterek előállítása, amelyekben Rs jelentése heteroarilcsoport Azokban az esetekben, amikor a megfelelő propanoát- és propenoát-észterek kereskedelmi forgalomban nem beszerezhetők, a propenoátot etil-acetátnak a megfelelő aldehiddel 1 ekvivalens fémnátrium jelenlétében való kondenzálásával állítjuk elő. A telítetlen észtereket metanolban fémmagnézium nagy feleslegével redukáljuk, így nyerjük a megfelelő propanoátokat.
A következő példákban különböző diaminok, ftálazinok és prekurzorok előállítását mutatjuk be.
187. példa
4-Benzil-2-metil-l (2H)-ftálazinon g kálium-hidroxid és 31,3 g, 140 mmól benzilidén-ftalid 100 ml vízben készült oldatát homogenitásig melegítjük, majd 40 ml kénsav 250 ml vízben készült oldatába öntjük. Az elegyet lehűtjük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, majd vizes nátriumhidrogén-karbonátban oldjuk. Az oldathoz 2 n hidrogén-kloridot adunk a kicsapódás kezdeti jeleinek feltűnéséig, majd a vizes oldatot kloroformmal négyszer mossuk, és 2 n hidrogén-klorid feleslegével megsavanyítjuk. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 20,3 g 2-(l-oxo-2-fenil-etil)-benzoesavat nyerünk. Etanol és víz elegyéből való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 74-75 ’C. Ezt a γ-kelosavat a 185. példában leírt módon metil-hidrazinnal kezelve állítunk elő 17,3 g ftálazinon-terméket. A termék olvadáspontja 144-146 °C.
188. példa
2-Metil-4-tienil-J(2H)-ftálazinon
74,1 g 0,5 mól ftálsavanhidrid 300 ml nitro-benzolban készült oldatához 147 g, 1,1 mól alumínium-kloridot adunk. Az oldatot két órán át keverjük, majd 42,1 g, 0,5 mól tiofént csepegtetünk hozzá 40-45 ’C hőmérsékleten 80 perc alatt. A reakcióelegyet 5055 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 2.8 liter hideg vízbe öntjük, keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, majd a nitro-benzolos fázisból a nitro-benzolt vízgőzdesztillációs eljárással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot toluolból kristályosítjuk. így 27%-os hozammal 31,1 g 2-tienoil-benzoesavat nyerünk, amelynek olvadáspontja 141-143 ’C. Eztatienoil-benzoesavat a 185. példában leírt módon metil-hidrazinnal reagáltatva 75%-os hozammal 24,4 g ftálazinon terméket nyerünk. A termék olvadáspontja etilacetátból való átkristályosítás után 143-144 ’C.
189. példa
5-Fluor-3,4-dihidro-3-metil-l-fenil-ftálazin g, 0,14 mól 2-fluor-6-klór-toluol 125 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 6,9 g, 0,28 mól magnéziumforgácsot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, eközben 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 12 ml 1,2-dibróm-etán 50 ml benzolban készült oldatát. Az elegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 ml benzonitrilt adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 50 ml vizet. Az elegyet etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml etanolban oldjuk, 25 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet 3 órán át állni hagyjuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk róla, a visszamaradó anyagot etil-acetátba extraháljuk, az etilacetátot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A visszamaradó 3-fluor-2-metil-benzofenont szilikagélen kromatografáljuk 20% étert tartalmazó hexán eluens alkalmazásával.
1,69 g, 7,89 mmól fenti benzofenon 40 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 100 mg benzoil-peroxidot és 1,5 g, 8,43 mmól N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt további 50 mg benzoil-peroxidot és 400 mg N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, a kevés szennyeződést kiszűrjük belőle, a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 2,5 g 2-brómmetil-3-fluor-benzofenont nyerünk, amely feltehetőleg bezárt szén-tetrakloridot tartalmaz.
Az α-bróm-metil-keton maradékot 40 ml kloroformban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 1,5 ml trietil-amin és 1 ekvivalens metil-hidrazin elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 20 ml vizes nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, közvetlenül szilikagélen szűrjük, amelyről 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepárolva 98%os hozammal 1,86 g terméket nyerünk, amelyet azonnal redukálunk a G táblázatból látható módon.
190. példa
2-Benzoil-5-fluor-benzoesav
A 189. példa szerinti eljárással 4,0 g, 21,2 mmól 2-bróm-5-fluor-toluolt 2,4 ml, 23,5 mmól benzonitrillel reagáltatunk. A kondenzációs reakcióból származó imint nem hidrolizáljuk. Ehelyett 28,6 g, 0,13 mól 4fluor-2-metil-benzofenonimint 200 ml vízben és 100 ml piridinben 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd közelítően 2 órás időközökben négy részletben kálium-permanganátot adunk hozzá. Az egyes részletek tömege 53 g, 28 g, 20 g, illetve 10 g. A reakcióelegyet lehűtjük, kovaföldön szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes ecetsav és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az etil29
HU 211 316 A9 acetátot vákuumban eltávolítjuk. így 51 %-os hozammal 16,2 g terméket nyerünk sárga gumi formájában. A termékei ebben az állapotában használjuk fel.
191. példa
2-Benzoil-4-fluor-benzoesav
A 190. példa szerint járunk el, 21,3 g 2-bróm-4-fluortoluolból 53%-os hozammal 14,2 g terméket nyerünk.
792. példa
3.4- Dihidro-3-metil-l-fenil-benzo[f]ftálazin g, 45 mmól l-bróm-2-metil-naftalin 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 1,2 g, 50 mmól magnéziumforgáccsal 3 órán át forraljuk. Az elegyet jégbe hűtjük, és 4,8 ml, 43 mmól benzaldehidet adunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 5 ml 1 n hidrogén-kloridot, ezután 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 5-10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 75%-os hozammal 8,4 g 2metil-a-fenil-l-naftalin-metanolt nyerünk halványsárga gumi formájában.
A szekunder alkohol 10,0 g, 40 mmól mennyiségének diklór-metánban készült oldatához 12,4 g, 58 mmól piridin-klór-kromátot adunk, az elegyet rövid ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután 150 ml éterrel meghígítjuk, és florisilen szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 80%-os hozammal 7.92 g l-benzoil-2-metil-naftalint nyerünk fényes, narancsszínű gumi formájában, amely állás közben lassan kristályosodik.
A 189. példában leírt eljárással 4,4 g, 18 mmól benzoil-naftalint 1,73 g ftálazinszármazékká alakítunk, majd ezt azonnal redukáljuk a G táblázatban bemutatott módon.
193. példa
3.4- Dihidro-3.8-dimetil-l-fenil-ftálazin
A 192. példában leírt eljárással analóg módon szintetizáljuk a ftálazint 2-bróm-m-xilolból.
194. példa
2-Amino-metil-a-fenil-benzolmetánamin
3,8 g, 100 mmól lítium-alumínium-hidrid 120 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez 11,1 g, 50 mmól 4-fenil-l(2H)-ftálazinont adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, 100 ml éterrel meghígítjuk, majd egymást követően 3,8 ml vizet,
3,8 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot, majd 11,4 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a szemcsés csapadékot kiszűrjük. A szűrletet kevés toluollal meghígítjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 14,1 g olajat kapunk, amelyet 180 ml etanolban oldunk, és 344,7 kPa nyomáson 20 ml etanolos hidrogén-klorid és 1,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 24 óra elteltével csapadék képződik. A reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot 250 ml forró metanolban feliszapoljuk, majd ismét szűrjük. Az egyesített szűrleteket mintegy 100 ml-re pároljuk be, és éterrel meghígítjuk. Lehűtés során 7,3 g 1,2,3,4-tetrahidro- 1 -fenil-ftálazin-mono(hidrogén-klorid)-sót szűrünk ki. A sót metanol és éter elegyéből átkristályosítva 56%-os hozammal 6,93 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 251-253 °C.
A tetrahidroftálazint 200 ml metanolban melegítéssel újra oldjuk, és 344,7 kPa nyomáson, 66 C hőmérsékleten, 20 órán át 3,5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűijük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 99%-os hozammal nyerjük a diamin di(hidrogén-klorid)sóját. A tennék olvadáspontja 270-273 'C.
795. példa
2-(4-Metoxi-benzoil)-benzoesav g, 0,4 mól ftálsavanhidrid és 43 ml, 0,4 mól anizol 400 ml benzolban lévő elegyét 105 g, 0,8 mól alumínium-kloriddal reagáltatjuk 5 “C hőmérsékleten. Az elegyet 5 napon át 5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 600 ml 2 n vizes hidrogén-kloridba és jégre öntjük, majd szűrjük. A visszamaradó anyagot vizes nátriumkarbonáttal eldörzsöljük, és ismételten szűrjük addig, míg a szilárd anyag már nem tartalmaz terméket. A nátrium-karbonátos extraktumokat egyesítjük, éterrel mossuk, majd 2 n vizes hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A terméket éterbe extraháljuk, nátrium-szulfáton szántjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluolból kristályosítva 80%-os hozammal nyerjük a terméket. A termék olvadáspontja 145-147 °C.
796. példa
2-( 2-metoxi-etil )-4-fenil-l(2H)-ftálazinon g, 0,38 mól 2-benzoil-benzoesavat és 28,6 g, 0,38 mól hidroxi-etil-hidrazint a 185. példában leírt módon reagáltatunk. A kapott hidroxi-etil-ftálazinont 300 ml DMF-ban és 200 ml THF-ban szuszpendáljuk, majd 12,3 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk hozzá részletekben, 40 perc alatt, nitrogénatmoszférában. Az elegyet további 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten, a hidrogéngáz fejlődése ezalatt megszűnik. Ezután az elegyhez 1,5 óra alatt 31 ml metil-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alatt 16 órán át enyhén forraljuk. Ezután vízbe öntjük, és éterbe extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 5% etil-amint tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, így 47%-os hozammal 39 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja ciklohexánból való átkristályosítás után 115-118 ’C.
197. példa
2-Benzoil-4,5-dimetoxi-benzoesav
500 ml 37%-os formalinoldatot 15-20 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázzal telítünk, és 70 g, 0,38 mól veratrinsavat adunk hozzá egyszerre. Az ele30
HU 211 316 A9 gyet 7 órán át 60-70 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 14 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, 300 ml vízben oldjuk, lehűtjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. így 65%-os hozammal nyerünk dimetoxi-ftalidot.
A ftalidból 108 g, 0,56 mól mennyiséget 258 g, 1,64 mól kálium-permanganáttal oxidálunk a 190. példában leírt módon.
g dimetoxi-ftálsavat 72 g megfelelő dimetoxiftálsavanhidriddé alakítunk rövid melegítéssel 200 ml ecetsavanhidridben.
g, 0,14 mól 4,5-dimetoxi-ftálsavanhidridet 300 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 87 ml, 0,17 mól tetrahidrofurános fenil-magnézium-kloridot adunk hozzá 2 óra alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammóniumkloridba öntjük. Az elegyet 6 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, kloroformban extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 30 g 2benzoil-4,5-dimetoxi-benzoesavat nyerünk.
272. példa
Metil-4-(Dietil-amino-szulfonil)-benzolpropanoát
14.5 g. 50 mmól N,N-dietil-4-bróm-benzolszulfonamidhoz (amelyet 4-bróm-benzolszulfonil-klorid és dietil-amin reagáltatásával állítunk elő) 13,8 g, 50 mmól tetrabutil-ammónium-kloridot, 10,3 g, 124 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, 266 mg, 1,07 mmól palládium(II)acetátot és 100 ml DMF-t adunk a megadott sorrendben. A kapott szuszpenzióhoz 8.8 ml. 98 mmól metil-akrilátot adunk, és az elegyet 1 órán át 80 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 500 ml vizet és 900 ml étert adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist szűrjük a Pd (O) eltávolítására, majd a szűrletet a vizes fázis további kétszeri éteres mosásának mosófolyadékával egyesítjük. Az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 9,4 g metil-4-(dietil-amino-szulfonil)-benzol-2-propenoátot nyerünk. A propenoátból 6 g-ot etanolban, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 354 kPa nyomáson Parr készülékben redukálunk. így 5,9 g terméket nyerünk sárga olaj formájában. A terméket ebben a formájában használjuk fel a 269. példa szerinti eljárásban.
198. példa l-[4-(Dietil-amino)-fenil]-3-etil-4-metiI-JH-2,4-lbenzodiazepin lolxan (1) általános képletű vegyület, ahol Rl, R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = Et; R5 = Et2N-Ph]
A 41. példában leírt eljárással analóg módon szintetizálhatunk 1 -[4-(dietil-amino)-fenil]-3-etil-4-metillH-2,4-benzodiazepint 2-[4-(dietil-amino)-benzoil]benzoesavból (lásd a 4 106 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban), metil-hidrazinból és trietil-ortopropionátból.
199. példa
3-Metil-l-[2-/(l-oxo-propil)-amino/-fenil]-4-(3-fenil-propil)-lH-2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R1, R4,
R6 = H; R2 = (n-Bu); R3 = Me; R5 = (56) képletű csoport]
A 41. példában leírt eljárással analóg módon állítható elő l-(2-amino-fenil)-4-butil-3-metil-lH-2,4-benzodiazepin 2-(2-amino-benzoil)-benzoesavból, hidrazinból, bróm-benzolpropánból és trietil-ortoacetátból. Ez a vegyület acilezhető propionsavanhidriddel szobahőmérsékleten való kezeléssel, így 3-metil-1-[2-/(1oxo-propil)-amino/-fenil]-4-(3-fenil-propil)-l H-2,4-benzodiazepin állítható elő.
Iminoéterek (alkoxi-iminek)
R3COR12HC1
I
NH
A diaminokkal való kondenzációs reakcióban alkalmazott etoxi- és metoxi-imineket a megfelelő nitrilekből nyerjük szakember számára ismert eljárással. Általában a nitrilt éterben oldjuk, 1,1 ekvivalens alkanolt adunk hozzá, 1,1 ekvivalens száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az elegyen, majd az elegyet 5 ’C hőmérsékleten tartjuk 24-48 órán át, és ezt követően az imino-éter hidrogén-klorid-sóját egyszerű szűréssel nyerjük ki.
A trialkil-ortoésztereket a megfelelő imino-éternek a megfelelő alkanollal szakember számára ismert módon végzett reagáltatásával állítjuk elő. A találmány szerinti (XXXVI), (XXX), (III), (II) és (XXXVII) általános képletű vegyületek antiaritmiás aktivitással bírnak, amint azt reprezentatív mintákon végzett standard farmakológiai vizsgálatok eredményei mutatják. Ezeket az eredményeket az alábbiakban ismertetjük.
Az antiaritmiás aktivitást nagytestű állatoknál és klinikai vizsgálatokban embernél alkalmazott standard programozott elektrofiziológiás eljárás módosításával határozzuk meg. 600-800 g testtömegű, hím DuncanHartley tengerimalacokat 30 mg/kg i.p. nátrium-pentobarbitállal anesztetizálunk, és mesterségesen lélegeztetünk Harvard kisállat-lélegeztetővel. Baloldali mellkasfelmetszést végzünk, és folyadékkal töltött katétert és transzduktort (Millar Micro-tip, Model 4F, Millar Inst. Inc., Houston, Texas) helyezünk be a bal kamra elülső falán át, hogy a bal kamrai nyomást követni tudjuk. A bal kamrai nyomás első derivátját (dP/dt) Grass differenciátorról (Model 7P20B) nyerjük, és az összehúzó funkció indexeként használjuk. Az EKG II kivezetést, a bal kamrai nyomás értékét és a dP/dt értéket Grass poligráfon (Model 7B) folyamatosan regisztráljuk. A frekvencia-nyomás produktumot (Rate pressure product; RPP), amely a szív munkájának indexe, a csúcs szisztolés bal kamrai nyomás és a szívfrekvencia (HR) értékeiből számítjuk.
A hatékonyan kezelhető időszakokat (effective refractory periods, ERP) a bal kamrai ritmusszabályozása mellett vizsgáljuk. A Grass poligráf szubkután elektródjait bipoláris kamrai elektródokként ültetjük be,
HU 211 316 A9 hogy stimulust szállítsanak egy Bloom DTU-2 stimulátorból (Bloom Electronics, Inc., Reading, Pennsylvania) és stimulus izoláló egységből. A szíveket azzal a leglassúbb frekvenciával stimuláljuk, amely mellett állandó ritmust érünk el (SÍ, 240-300 szívverés/perc) 2 ms pulzusokat alkalmazva a diasztolés küszöb kétszeresénél. A küszöböt növekvő stimuláló feszültségek alkalmazásával határozzuk meg, a feszültséget addig növeljük, míg a kamrai válasz befogása a stimulussal 1:1 lesz. 8 normális pulzus sorozatát követte egy idő előtti (S2) pulzus. Az utolsó SÍ és az idő előtti S2 pulzus közötti szakaszt 10 ms értékű növekményekkel csökkentjük, amíg kamrai válasz nem kezdődik. Azt a leghosszabb S1-S2 tartamot, amely alatt nem jön létre kamrai válasz, határoztuk meg, mint ERP értéket. A ritmusszabályozó stimulusokat és az EKG-t egy Apple Ile mikrokomputeren 92 Hz minta-frekvencia mellett jelenítjük meg kétcsatornás, 8-bites A/D konverter (R. C. Electronics, Compu-Scope APL-D2, Santa Barbara, Califomia) alkalmazásával.
Az ERP meghatározására először megállapítjuk az alap hemodinamikus funkciót, majd kamrai ritmusszabályzást végzünk. A ritmusszabályzást a gyógyszer beadása előtt szüneteltetjük, és az ERP értékelésére a vizsgálat során meghatározott időszakokban újra folytatjuk. 1 ml/testtömeg kg vizsgálandó vegyületet a bal kamrai katéteren adunk be a 10 mg/kg-os dózisoknál kisebb dózisok esetén egy 15 másodperces időszak alatt, ennél nagyobb dózisnál lassú infúzióban 1 perces időszak alatt. A dózist kumulatíven növeljük minden 15 percben, amíg egy maximális tolerálható dózist elérünk, amely a dP/dt értéket 50%-kal csökkenti. Minden dózis után 10 perccel újra értékeljük a hemodinamikus funkciót és az ERP-t.
Az eredményeket a nyers adatok ismételt sorozatának variancia analízisével elemezzük, és átlag formájában fejezzük ki. Az ERP értéket legalább 20 ms értékkel növelő hatékony dózist (ED20), amely következetesen statisztikailag szignifikáns növekmény, az egyes állatokra az adatok lineáris regressziós egyeneséből származtatjuk, és a kezelt populáció átlagaként fejezzük ki. A biológiai szignifikanciát 0,05 alatti hiba valószínűségi szinten állapítjuk meg. Eredményeinket az N táblázatban ismertetjük.
Példa száma ED20(mg/kg)
l 0,31
2 1,17
4 0,20
5 1,0-1,2
7 0,72-0.91
8 0,4-2,5
8B 0,32-0,42
8C 0,31
8D 0,16
8E 0,93
Példa száma ED20(mg/kg)
9 0,50
10 0,44
11 0,14-0,39
12 0,08
13 0,14
14 0,13
16 0,53
17 0,52-1,29
18 0,25-0,44
19 0,57
20 0,40
21 0,35
22 0,23 23
24 0,15
25 0,04-0,2
26 1,97
27 0,99
28 0,65
29 0,43
30 0,28
31 4,40
32 0,28
34 0,17
35 0,11
37 1,27
39 0,22
40 0,10
41 0,35
42 0,34
43 0,17
44 0,24
45 0,60
46 0,60
47 0,41
48 2,20
49 1,36
50 0,50
51 0,52
52 0,18
53 0,15
54 0,23
55 0,25
56 0,09
57 0,14
HU 211 316 A9
Példa száma ED20(mg/kg)
58 0,10
59 0,02-0,1
60 0,13
61 0,05
62 1,4-1,74
63 0,20
64 0,39-1,2
65 0,48-0,95
66 0,40
67 0,2-0,4
68 NE*
69 0,54
70 0,71
72 0,57
74 I 0,43
! 75 0,41
76 0,42
77 0,25
j_78 0,15
• 80 0,04
81 0,41
82 0,29
84 0,39
85 0,93
86 0,28
87 NE*
88 0,08
89 0,08
90 0,47
91 0,35
92 0,22
93 0,28
94 0,56
95 0,16-0,66
96 0,76-0,83
97 2,49
98 0,42
99 0,80
100 0,57
101 0,32
102 0,04-0,18
103 0,18
104 0,27-1,87
105 0,26
Példa száma ED20(mg/kg)
106 0,30
107 0,4-0,81
108 0,16
109 2,40
112 0,38-2,32
113 0,27
114 0,53
115 0,14
116 0,10
117 0,30
118 0,15
119 0,34
120 0,88
121 0,29-0,60
122 0,08
123 0,34
125 29,9
129 2,12
130 0,66
131 0,50
133 NE*
134 1,00
143 1,40
149 0,23
150 1,10-1,18
151 1,70
153 0,70
155 0,18
156 2,00
157 1,7-3,2
159 4,39
160 NE*
161 0,38-1,94
162 0,80
163 0,15
164 0,12-0,45
165 0,19
166 0,36
167 0,01-0,05
168 0,02-0,15
169 0,17
170 NE*
171 0,03-1,0
176 0,81
HU 211 316 A9
Példa száma ED20(mg/kg)
177 2,63
179 1,66
180 0,18
181 0,84-5,7
182 1,14
183 5,50
184 L14
200 0,20
201 0,06
202 0,70
203 0,08
204 0,003
205 0,10
206 0,07
209 0,16
210 0,80
211 0,04
212 0,05 213
214 0,10
215 0,03
216 0,06
217 0,10
218 170,00
219 0,40
220 0,40
223 0,20
224 0,40
, , , -- 225 0,60
226 0,10
227 0,20
228 0,50
229 0,07
230 0,20
232 0,02
235 0.20
236 0,40
237 0,20
238 0,30
239 0,08
240 0,20
241 0,04
243 0,07
244 0,28
249 0,05
Példa száma ED20(mg/kg)
250 0,10
251 0,11
257 1,00
259 0,17
260 0,19
261 0,17
262 0,07
263 0,16
266 0,20
267 0,10
268 0,50
273 434,00
280 0,65
281 0,20
282 15,00
283 0,10
284 1,10
285 0,10
286 0,55
A találmány szerinti vegyületek bármely gyógyszerkészítésben szokásos eljárással formálhatók, azaz a vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagban, például vízben, vizes alkoholban, glikolban, olajoldatban vagy olajvíz-emulzióban, ezek a készítmények parenterális vagy orális adagolásra alkalmasak; kiszerelhetjük egységdózis formájában, például kapszulák vagy tabletták formájában orális adagolásra önmagukban vagy szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal kombinálva, ilyen anyagokként használhatunk például kalcium-karbonátot, keményítőt, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot vagy gumiarábikumot.
A hatóanyag készítményben való százalékos mennyisége és az aritmia kezelésére vagy megelőzésére alkalmazott eljárás úgy variálhatók, hogy a megfelelő adagolást érjük el. Az egy adott betegnek beadott dózis a kezelőorvos megítélése szerinti, különböző tényezőktől függ, például az adagolás módjától, a kezelés időtartamától, a beteg állapotától és testtömegétől, a hatóanyag aktivitásától és a betegnek a hatóanyagra adott reakciójától. A hatóanyag hatásos dózisát ennek megfelelően az összes tényezők klinikai megfigyelésével és a betegről alkotott legjobb megítélése szerint szabja meg az orvos.

Claims (57)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (XXXVI) általános képletű vegyület, ahol A jelentése egy gyűrű, amely lehet fenil-, tienil-, fura34
    HU 211 316 A9 nil-, naftil-, piridil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amelyek mindegyike egy vagy két helyettesítővel bír, és a helyettesítők amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-amido-csoport vagy halogénatom;
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy fenilcsoport vagy egy vagy két rövid szénláncú alkil- és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
    R2 jelentése -CH2CH2R7 csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, benzil-, di-(rövid szénláncú alkilj-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy fenilcsoport, vagy amino-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R3 jelentése Yp-(CH2)m-Xn-R8, ahol
    CH,
    I
    Y jelentése -NH-, -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m 0 és 7 közötti egész szám;
    OH NH2 O I I II
    X jelentése -S-, -O-, -S02- -CH-, -CH-, -C-, O II
    -C-Ο-, COO (rövid szénláncú alkil) CH,
    I I
    -CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,
    II I
    O CH,
    -OC- vagy ciklopropiélncsoport; n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-, fúranil-, tienil- vagy piridilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkil-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-amido-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilvagy aminocsoport; és ha n értéke nulla, és m értéke nullától eltérő, R8 jelentése lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy
    6-tagú heterogyűrű, amely heterogyűrű helyettesítő nélküli vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkotnak;
    R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, allil-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, acetil-, (rövid szénláncú alkilj-aceto-, (rövid szénláncú alkilj-karboxil- vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport és
    R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, naftil-, tienil-, piridil-, benzil- vagy fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido- vagy rövid szénláncú acil-amino-csoport vagy halogénatom;
    azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R4 és R5 összes szénatomjainak együttes száma 5 vagy annál nagyobb.
  2. 2. Egy (I) általános képletű - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxicsoport lehetnek;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
    R2 jelentése -CH2CH2R7 csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők aminocsoport, nitrocsoport vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport;
    R3 jelentése Yp-(CH2)m-Xn-R8, ahol
    CH3
    I
    Y jelentése -NH-. -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m 0 és 7 közötti egész szám;
    OH NH2 O
    I I II
    X jelentése -S-, -0-, -S02-, -CH-, -CH-, -C-, O II
    -C-Ο-, COO (rövid szénláncú alkil) CH3 I I
    -CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,
    II I
    O ch3
    -OC- vagy ciklopropiélncsoport; n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, fúranil-, tienil- vagy piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-amido-csoport, rövid szénláncú alkil-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonil-csoport és aminocsoport; és ha n értéke nulla, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkiljamino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, vagy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport,
    HU 211 316 A9 amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkothat;
    R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, allilcsoport, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkilj-csoport, aceúlcsoport, (rövid szénláncú alkil)aceto-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karboxil-csoport vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkil )-amino-csoport, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport és rövid szénláncú acil-amino-csoport; és
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű, azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R4 és R5 összes szénatomjainak száma együttesen 5 vagy ennél nagyobb.
  3. 3. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R5 közül legalább az egyik fenilcsoport. naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport. ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkiljamino-csoport. (rövid szénláncú alkil )-szulfonamidocsoport és (rövid szénláncú acil)-amino-csoport.
  4. 4. Egy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület. amelyben R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  5. 5. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R4 jelentése metilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport és (rövid szénláncú acilj-amino-csoport.
  6. 6. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 és R5 mindegyike hidrogénatom és R1 jelentése fenilcsoport.
  7. 7. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R4 mindegyike hidrogénatom.
  8. 8. Egy az 1., 2. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
  9. 9. Egy az 1., 2., 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport és rövid szénláncú acil-amino-csoport.
  10. 10. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben az R3 helyettesítőn belül p értéke 0, m értéke 1 vagy 2, n értéke 1, X jelentése O, S vagy SO2 és R8 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil )-amido-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkil)amino-szulfonil-csoport vagy aminocsoport.
  11. 11. Egy az 1., 2., 7., 8., 9. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése metilcsoport, és n értéke 1.
  12. 12. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek R3 helyettesítőjében p értéke 0, m értéke 2 vagy 3, n értéke 0 és R8 jelentése fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonil-csoport vagy aminocsoport.
  13. 13. Egy az 1., 2.. 7., 8., 9. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben m értéke 2 és R2 jelentése metilcsoport.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti 4,5-dihidro-4-metil-lfeni 1-3-( 2-fenil -e ti 1)-1 H-2,4-benzodiazepin.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti R-(+)-4,5-dihidro-4metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)-lH-2,4-benzodiazepin.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti 4,5-dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-3-(2-fenil-etil)-lH-2,4-benzodiazepin.
  17. 17. A 13. igénypont szerinti 4,5-dihidro-3-[2-(4hidroxi-fenil )-etil]-4-metil-1 -fenil- 1H-2,4-benzodiazepin.
  18. 18. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek R3 helyettesítőjében p és n mindegyike 0, és R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
  19. 19. Egy az 1., 2., 7., 8., 9. vagy 18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 és R8 jelentése metilcsoport.
  20. 20. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek R3 helyettesítőjében p értéke 0, n értéke 1 és X jelentése -CH=CH~.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti 4,5-dihidro-4-metil-lfenil-3-(2-fenil-etenil)-1,2,4-benzodiazepin.
  22. 22. Egy az 1. igénypont szerinti (XXXXII) általános képletű vegyület.
  23. 23. Egy a 22. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, p értéke 0, R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése fenilcsoport.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti 4,5-dihidro-4-metil-lfenil-3-(2-fenil-etil)-lH-tieno[2,3-e]-2,4-diazepin.
  25. 25. Egy (II) általános képletű vegyület, amelyben
    HU 211 316 A9
    R1 jelentésé hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport:
    R4a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport; vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű;
    R15 jelentése hidrogénatom vagy R1 fenilcsoport jelentése esetén R15 lehet még rövid szénláncú alkilcsoport;
    R16 jelentése -(CH2)m-(Xa)n-R8a;
    m 0 és 7 közötti egész szám;
    Xa jelentése -S-, -SO2-, -O- vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1;
    R8a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, amelyek jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; és q értéke 1 vagy 2.
  26. 26. Egy a 25. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R4a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R5b jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, amelyek jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom.
  27. 27. Egy a 25. vagy 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése fenilcsoport és R4a és R5b mindegyike hidrogénatom.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti l,2,3,5-tetrahidro-10fenil-pirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin.
  29. 29. Egy (XXX) általános képletű vegyület, amelyben R2b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R3 jelentése Yp-(CH2)m-Xn-R8, ahol
    CH3
    Y jelentése -NH-, -O-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1;
    OH NH2 O I I II
    X jelentése -S-, -0-, -S02-, -CH-, -CH-, -C-, O II —C—0—, COO (rövid szénláncú alkil) CH3 I I
    -CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,
    II I
    0 CH3
    -OC- vagy ciklopropiélncsoport;
    m 0 és 7 közötti egész szám;
    n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, furanil-, tienil- vagy piridilcsoport, vagy fenilcsoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amido-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport és aminocsoport; vagy ha n értéke nulla, és m értéke nullától eltérő, R8 jelentése lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéngyűrű szénatomjait alkotják;
    R4a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    R5d jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport vagy egy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;
    R6a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom.
  30. 30. Egy a 29. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2b jelentése metilcsoport, p értéke 0, R8 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amido-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport és aminocsoport, R4a jelentése hidrogénatom és R5d jelentése fenilcsoport.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti 4-metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-2,4-benzodiazocin.
  32. 32. Egy (XXXIVa) vagy (XXXV) általános képletű vegyülel, amelyben
    R2c jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy fenetilcsoport;
    R3a jelentése (Ya)p-(CH2)m-(Xa)n-R8, ahol CH3 I
    Ya jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;
    Xa jelentése -S-, -SO2- -0-, vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1; és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid
    HU 211 316 A9 szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amido-csoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkil)amino-szulfonil-csoport és aminocsoport; vagy ha n értéke nulla és m értéke nullától eltérő, akkor R8 lehet még halogénatom; benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy 5- vagy
    6-tagú heterogyűrús csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkotnak;
    R5c jelentése fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport; vagy piridilcsoport; és
    M* egy gyógyászati szempontból elfogadható sav anionja.
  33. 33. Eljárás egy (V) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy R3aC(ORl2)NH általános képletű iminoéterrel vagy sójával vagy egy RaC(ORl2)3 általános képletű ortoészterrel reagáltatunk - a képletekben R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. benzilcsoport. fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R2 jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport. fenilcsoport vagy aminocsoporttal, nitrocsoporttal vagy (rövid szénláncú alkilj-szulfonamidocsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R3a jelentése (Ya)p-(CH2)n-(Xa)„-R8, ahol CH3 I
    Ya jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;
    Xa jelentése -S-, -S02- -O- vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, amely helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amidocsoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkil )-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke O-tól eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport és di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport;
    vagy
    R8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrús csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
    R5b jelentése hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport, piridilcsoport vagy benzilcsoport;
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű; és
    R12 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  34. 34. Eljárás egy (V) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy R3aCOOR12 általános képletű észterrel reagáltatunk trialkil-alumínium jelenlétében a képletekben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R2 jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy aminocsoporttal, nitrocsoporttal vagy (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R3a jelentése (Ya)p-(CH2)in-<Xa)„-R8, ahol CH3 I
    Ya jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;
    Xa jelentése -S-, -S02-, -0-, vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amidocsoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkil)-amino38
    HU 211 316 A9 csoport és di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagy
    R8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
    R5b jelentése hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport, piridilcsoport vagy benzilcsoport; és
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű; és
    R12 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  35. 35. Eljárás egy (V) általános képletű vegyület előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R2 jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport. pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy aminocsoporttal, nitrocsoporttal vagy (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R3a jelentése (Ya)p-(CH2)m-(Xa)n-R8, ahol CH3 I
    Ya jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m egy 0 és 7 közötti egész szám;
    Xa jelentése -S-, -SO2-, -0-, vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkilj-amidocsoport. (rövid szénláncú alkil )-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagy
    R8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
    R5b jelentése hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport, piridilcsoport vagy benzilcsoport; és
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű;
    azzal jellemezve, hogy egy (XXVIIb) vagy egy (XXVIIIb) általános képletű vegyületet trialkil-alumíniummal reagáltatunk.
  36. 36. Eljárás egy (la) általános képletű vegyület előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;
    R23 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R23 jelentése -CH2CH2R7, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, vagy morfolinocsoport,
    R3a jelentése (Y3)p-(CH2)m-(Xa)n_R8> ahol CH3 I
    Y3 jelentése -O-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;
    X3 jelentése -S-, -S02-, -O- vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkilj-amido-csoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport és di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagy
    R8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
    R4b jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, allilcsoport,
    HU 211 316 A9 (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)csoport, acetilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-aceto-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karboxil-csoport, vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport;
    R5c jelentése fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport; vagy piridilcsoport; és
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom, nitrocsoport és rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű;
    azzal jellemezve, hogy egy (Va) általános képletű vegyületet egy erős bázissal és egy megfelelő elextrofillel reagáltatunk.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy rövid szénláncú alkil-aldehidet alkalmazunk.
  38. 38. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R4b Z általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z egy nukleofil kicserélődésre képes csoport.
  39. 39. A 36-38. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. azzal jellemezve, hogy olyan elektrofilt alkalmazunk. amelyben Z jelentése jód-, klór- vagy brómatom.
  40. 40. Eljárás a (VII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;
    R2a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R2a jelentése -CH,CH,R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkil )-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport;
    m 0 és 7 közötti egész szám;
    OH
    I
    Xb jelentése -S-, -SO,-, -0-, -CH=CH~, -CH-,
    NH, O
    I ’ II
    -CH- vagy -C-, n értéke 0 vagy 1; p értéke 0 vagy 1;
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amidocsoport, (rövid szénláncú alkil )-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkil)-aminocsoport és di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; vagy
    R8 egy öt- vagy hat-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
    R4*2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, allilcsoport vagy (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil )-csoport,
    R5c jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű; és
    R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; azzal jellemezve, hogy egy (Vlla) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, majd egy elektrofillel reagáltatunk, amely lehet R8COOR12, R8CHNR12, R8CHO, R8SSR8, R8(Xb)n(CH2)m_,Z, ahol R12 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és Z jelentése egy nukleofil kicserélődésre képes csoport.
  41. 41. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R8(Xb)n(CH2)m_]Z általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
  42. 42. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R8COOR12 általános képletű (rövid szénláncú alkil)-észtert vagy egy R8CH0 általános képletű aldehidet alkalmazunk.
  43. 43. A 40. vagy 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R8SSR8 általános képletű diszulfidot alkalmazunk.
  44. 44. Eljárás egy (Ila) általános képletű vegyület előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;
    R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport. ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;
    R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú
    HU 211 316 A9 alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport, halogénatom, nitrocsoport vagy (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű diamint egy ZCH2(CH2)qC(OR12)NH általános képletű ωhalogén-ortoészterrel reagáltatunk - a képletben Z jelentése egy nukleofil kicserélődésre képes csoport; q értéke 1 vagy 2; és
    R12jelentése metil- vagy etilcsoport.
  45. 45. Eljárás a (Ha) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncű alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxiesoport;
    R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy rövid szénláncú alkoxiesoport és halogénatom;
    R6 jelentése egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport. halogénatom; nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű -;
    azzal jellemezve, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy ClCH2(CH2)qCH2COOR12 általános képletű ω-klór-észterrel reagáltatunk - a képletben q értéke 1 vagy 2, és
    R1 jelentése metil- vagy etilcsoport majd a kapott reakcióterméket ciklizáljuk, hidrogenolízist hajtunk végre, és a diazepingyűrűt zárjuk.
  46. 46. Eljárás szív-aritmia kezelésére erre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
  47. 47. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 9. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
  48. 48. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 15. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
  49. 49. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 25. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
  50. 50. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 29. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
  51. 51. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
  52. 52. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 9. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
  53. 53. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 15. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
  54. 54. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 25. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
  55. 55. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 29. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
  56. 56. Egy az 1., 25. vagy 29. igénypontok bármelyike szerinti vegyület lényegében az itt leírtak szerint bármely példára való hivatkozással.
  57. 57. A 33-36. vagy 40. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lényegében az itt leírtak szerint bármely példára való hivatkozással.
HU95P/P00634P 1990-09-10 1995-06-30 Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents HU211316A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58006590A 1990-09-10 1990-09-10
US74385391A 1991-06-13 1991-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211316A9 true HU211316A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=27077939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912918A HUT64313A (en) 1990-09-10 1991-09-10 Process for production 2,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations having these compoundes
HU95P/P00634P HU211316A9 (en) 1990-09-10 1995-06-30 Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912918A HUT64313A (en) 1990-09-10 1991-09-10 Process for production 2,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations having these compoundes

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0475527B1 (hu)
JP (1) JPH05339246A (hu)
AT (1) ATE163413T1 (hu)
AU (2) AU639821B2 (hu)
CA (1) CA2050962A1 (hu)
DE (1) DE69128949D1 (hu)
FI (1) FI914258A (hu)
HU (2) HUT64313A (hu)
IE (1) IE913175A1 (hu)
IL (1) IL99452A (hu)
MX (1) MX9100937A (hu)
MY (1) MY109430A (hu)
NO (1) NO300268B1 (hu)
NZ (1) NZ239407A (hu)
PT (1) PT98918B (hu)
RU (1) RU2114833C1 (hu)
TW (1) TW245719B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380721A (en) * 1990-09-10 1995-01-10 Sterling Winthrop Inc. Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
CA2104060A1 (en) * 1992-11-10 1994-05-11 Robert Ed Johnson Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US5716956A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Bearsden Bearsden Bio, Inc. Dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6048853A (en) * 1996-01-18 2000-04-11 Bearsden Bio, Inc. 1-arylphthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
JP2001525413A (ja) * 1997-12-05 2001-12-11 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド 新規化合物
DE19824673A1 (de) * 1998-05-26 1999-12-02 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HU9803014D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-01 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Novel phtalazine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing the same
DE19920486A1 (de) * 1999-05-04 2000-11-09 Basf Ag Metallorganische Katalysatoren für die Polymerisation ungesättigter Verbindungen
JP2008527040A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療のためのアミノメチルベータセクレターゼ阻害剤
JP5529131B2 (ja) 2008-08-13 2014-06-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キマーゼ阻害薬
EP3252049A1 (en) 2013-01-18 2017-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
KR101991429B1 (ko) 2014-12-19 2019-06-20 주식회사 엘지화학 새로운 화합물 및 이를 이용한 고분자 전해질막
CN107082764B (zh) * 2017-05-23 2018-11-02 上海锐聚恩新药研发有限公司 一类多羟基酞嗪酮化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH511863A (de) * 1967-04-13 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen
US3696093A (en) * 1970-09-30 1972-10-03 Ciba Geigy Corp 2,4-benzodiazepines
EP0066303B1 (de) * 1979-12-24 1985-06-19 Kali-Chemie Pharma GmbH 2-Azidomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NZ232396A (en) * 1989-02-10 1991-07-26 Merrell Dow Pharma 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU649919B2 (en) 1994-06-02
NO300268B1 (no) 1997-05-05
IL99452A0 (en) 1992-08-18
RU2114833C1 (ru) 1998-07-10
HUT64313A (en) 1993-12-28
DE69128949D1 (de) 1998-04-02
CA2050962A1 (en) 1992-03-11
TW245719B (hu) 1995-04-21
HU912918D0 (en) 1992-01-28
EP0475527B1 (en) 1998-02-25
EP0475527A2 (en) 1992-03-18
NO913566L (no) 1992-03-11
MY109430A (en) 1997-01-31
MX9100937A (es) 1992-05-04
NO913566D0 (no) 1991-09-10
AU639821B2 (en) 1993-08-05
ATE163413T1 (de) 1998-03-15
FI914258A (fi) 1992-03-11
IL99452A (en) 1996-12-05
PT98918A (pt) 1992-07-31
NZ239407A (en) 1994-06-27
AU8264191A (en) 1992-03-12
EP0475527A3 (en) 1992-06-17
FI914258A0 (fi) 1991-09-10
AU3706993A (en) 1993-07-29
JPH05339246A (ja) 1993-12-21
IE913175A1 (en) 1992-03-11
PT98918B (pt) 1999-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5134147A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
EP1417206B1 (en) Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
HU211316A9 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
JPH0737451B2 (ja) 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体
AU2002321669A1 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
US5380721A (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JP2008503560A (ja) ジアザビシクロ系のヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
JPH06220025A (ja) アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４−ジアゼピン及び２，４−ジアゾシン抗不整脈剤
US4059584A (en) 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
US5098901A (en) Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents
EP0407898A1 (en) 5,6-dihydro(1H-indolo(3,2-c)quinoline-6,4-piperidines)and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
NZ280544A (en) 2-(acylaminomethyl)benzylamine derivatives, 2-(aminomethyl)arylalkylamine derivatives and medicaments
NZ248974A (en) Tricyclic benzodiazepines and medicaments
NZ264710A (en) 2,4-benzodiazocines and pharmaceutical compositions
JPH0948777A (ja) ジアゼピノン類、その製造法および剤
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty