HU211316A9 - Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents - Google Patents
Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211316A9 HU211316A9 HU95P/P00634P HU9500634P HU211316A9 HU 211316 A9 HU211316 A9 HU 211316A9 HU 9500634 P HU9500634 P HU 9500634P HU 211316 A9 HU211316 A9 HU 211316A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- phenyl
- substituents
- hydrogen
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title description 6
- XQAWYOVBYNABFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazocine Chemical compound C1=CC=NC=NC=C1 XQAWYOVBYNABFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 224
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 169
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 102
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 102
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 19
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 107
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 97
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 13
- SEADJJCWSPCSHY-UHFFFAOYSA-N 2h-2,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=NC=C2C=CC=CC2=C1 SEADJJCWSPCSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- ULFIJMOTDRIEPH-XMMPIXPASA-N (5r)-2-methyl-5-phenyl-3-(2-phenylethyl)-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine Chemical compound N([C@@H](C1=CC=CC=C1CN1C)C=2C=CC=CC=2)=C1CCC1=CC=CC=C1 ULFIJMOTDRIEPH-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- ULFIJMOTDRIEPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-3-(2-phenylethyl)-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine Chemical compound CN1CC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)N=C1CCC1=CC=CC=C1 ULFIJMOTDRIEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCCUZUSBVGMXSF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepin-3-yl)ethyl]phenol Chemical compound CN1CC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)N=C1CCC1=CC=C(O)C=C1 DCCUZUSBVGMXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAVFOBFQSAOFKF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-3-(2-phenylethyl)-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepin-5-yl]phenol Chemical compound CN1CC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC(O)=CC=2)N=C1CCC1=CC=CC=C1 GAVFOBFQSAOFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMCHVIFVOBFIBG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-3-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-2H-thieno[2,3-d][1,3]diazepine Chemical compound CC1N(CN(C2=C(C1)C=CS2)C2=CC=CC=C2)CCC2=CC=CC=C2 JMCHVIFVOBFIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTVAVRWLYKVYPL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-3-(2-phenylethyl)-5,6-dihydro-1h-2,4-benzodiazocine Chemical compound CN1CCC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)N=C1CCC1=CC=CC=C1 FTVAVRWLYKVYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazocine Chemical class N1=NC=CC=CC2=CC=CC=C21 KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 384
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 378
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 88
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 26
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical class Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical class CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 9
- GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 5
- YVUNBASXMVTHHS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1H-1,2-benzodiazepine Chemical class C1=CC(CCl)=NNC2=CC=CC=C21 YVUNBASXMVTHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- KOYXQBQEJDORCN-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-methyl-4-phenyl-1h-phthalazine Chemical compound N=1N(C)CC2=C(F)C=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 KOYXQBQEJDORCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACTXQGMZKBJKLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-5-phenyl-1h-2,4-benzodiazepine Chemical compound N1=C(C)N(C)CC2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 ACTXQGMZKBJKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRDOSBPOPGXXHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylphthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 QRDOSBPOPGXXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IUSHCCLTPFBYCU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2h-2,4-benzodiazepine Chemical compound N1C(CCl)=NC=C2C=CC=CC2=C1 IUSHCCLTPFBYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- WXIRADDCDHBYHR-GOSISDBHSA-N (5r)-3-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine Chemical compound C1([C@H]2N=C(N(CC3=CC=CC=C32)C)CC)=CC=CC=C1 WXIRADDCDHBYHR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WXIRADDCDHBYHR-SFHVURJKSA-N (5s)-3-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine Chemical compound C1([C@@H]2N=C(N(CC3=CC=CC=C32)C)CC)=CC=CC=C1 WXIRADDCDHBYHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical compound N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTIRPLPUPXGXJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-phenylphthalazin-1-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1 UTIRPLPUPXGXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUWNHDFMJXCYPO-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C(O)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PUWNHDFMJXCYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHTVTATSKDEQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HIHTVTATSKDEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFOALTHQNQSMJA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepine-3-thione Chemical compound N1C(=S)N(C)CC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 DFOALTHQNQSMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHLBCVFVQJMBT-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O ZKHLBCVFVQJMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUFMEUZYQQOQT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound ClC1=NNc2ccccc2C=C1 LVUFMEUZYQQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJLPOIJVTSXGOS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(2-phenylethyl)phthalazin-1-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 DJLPOIJVTSXGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCJLBNVENUPHEA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 XCJLBNVENUPHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WTGGWGINACLTNO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 WTGGWGINACLTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBLIDILSOYWUTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobutanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CCCCl RBLIDILSOYWUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004721 gamma keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECPBKTYUCQQRC-UHFFFAOYSA-N (2-methylnaphthalen-1-yl)-phenylmethanol Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(O)C1=CC=CC=C1 JECPBKTYUCQQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDRTKCXVAUHJB-UHFFFAOYSA-N (2-methylnaphthalen-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FZDRTKCXVAUHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JVRBCPIWWKGJJO-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JVRBCPIWWKGJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YRTPZXMEBGTPLM-UVTDQMKNSA-N (3z)-3-benzylidene-2-benzofuran-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)O\C1=C/C1=CC=CC=C1 YRTPZXMEBGTPLM-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- KEYOCRAAVHBAFC-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)-phenylmethanimine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=N)C1=CC=CC=C1 KEYOCRAAVHBAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMANSMPBKBPRLN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1,2-benzodiazepine-3-thione Chemical compound N1NC(=S)CCC2=CC=CC=C21 CMANSMPBKBPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHMHRSXWGQNFT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-2,4-benzodiazepine-3-thione Chemical compound C1NC(=S)NCC2=CC=CC=C21 VZHMHRSXWGQNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRTSVUGDUFWHBK-UHFFFAOYSA-N 1,2,9a,10-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-b][2,4]benzodiazepine Chemical class C1C2C=CC=CC2=CN=C2SCCN21 MRTSVUGDUFWHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUJJHXKFULRSH-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-3-thione Chemical compound N1=NC(=S)C=CC2=CC=CC=C21 XRUJJHXKFULRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYVSSRGWJHNAOP-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydro-2,4-benzodiazocine Chemical class C1N=CNCCC2=CC=CC=C21 TYVSSRGWJHNAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJGKLFNZOZAFU-UHFFFAOYSA-N 1-(5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-phenylethenol Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C(O)=CC1=CC=CC=C1 ZBJGKLFNZOZAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPKBLUPYAWHHK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(aminomethyl)phenyl]-n-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)NCC1=CC=CC=C1 WXPKBLUPYAWHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CMIMBQIBIZZZHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(C)=CC=C21 CMIMBQIBIZZZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPVYRJTBXHIPB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1Cl FNPVYRJTBXHIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOTYADHFATPGX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CCC(S(N)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 PMOTYADHFATPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOQZSQVTJULKJ-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-10-phenyl-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[1,2-b][2,4]benzodiazepine Chemical compound N12CCCC2=NCC2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 PCOQZSQVTJULKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGDWGRGDCVAF-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzodiazepin-4-one Chemical class N1=NC(=O)C=C2C=CC=CC2=C1 NRGGDWGRGDCVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRFSMAMRUTMFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N=C(C)N(C)CC2=CC=CC=C21 NVRFSMAMRUTMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEMVWLLFCIPJB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepine Chemical class C1NC=NCC2=CC=CC=C12 TVEMVWLLFCIPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORKIRUGUNPQML-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminobenzoyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O KORKIRUGUNPQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDDCKNOJOZXKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-4-phenylphthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCOC)N=C1C1=CC=CC=C1 YBDDCKNOJOZXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXDTGLUPRKMFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 NJXDTGLUPRKMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCO1 IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJANWLDEVDGEA-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophene-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KPJANWLDEVDGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYONACVWXBGYJO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylamino)benzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VYONACVWXBGYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZXRANJVDPFRK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-(methylamino)ethyl]phenyl]methyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1N UNZXRANJVDPFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXMUAIOMGRBTF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MBXMUAIOMGRBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUMKHGIHVGNOW-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SAUMKHGIHVGNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICVDRNPEVJOIME-UHFFFAOYSA-M 2-benzyl-1-phenylphthalazin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].N=1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)[N+]=1CC1=CC=CC=C1 ICVDRNPEVJOIME-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAXUJMSJWJZZBP-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC1C1=CC=CC=C1 ZAXUJMSJWJZZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DABSUJIEWPNBGN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-phenyl-3-(2-phenylethyl)-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(N(CC1=CC=CC=C11)CC=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 DABSUJIEWPNBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1Br MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1Br SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJRLSAHGIVLRT-UHFFFAOYSA-N 2H-2,4-benzodiazepine hydrobromide Chemical compound Br.N1C=NC=c2ccccc2=C1 DVJRLSAHGIVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOVJQAMNUGSQP-UHFFFAOYSA-N 3,10-dimethyl-1-phenyl-2,3,5,10-tetrahydro-1h-pyrrolo[1,2-b][2,4]benzodiazepine Chemical compound N12C(C)C3=CC=CC=C3CN=C2C(C)CC1C1=CC=CC=C1 HHOVJQAMNUGSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYBMAPBRPIPSI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxy-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(OC)(OC)OC(=O)C2=C1 RWYBMAPBRPIPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWJYWSRUJSAFH-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dimethoxy-1,2-benzenedicarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1OC QSWJYWSRUJSAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUISGWSFAATDFC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-10-methyl-10-phenyl-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[1,2-b][2,4]benzodiazepine Chemical compound C12=NCC3=CC=CC=C3C(C)(C=3C=CC=CC=3)N2CCC1CC1=CC=CC=C1 LUISGWSFAATDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLUAOQISFCFSU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=NCC2=CC=CC=C2CN1CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PLLUAOQISFCFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCXVSKPRBEIQG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 GKCXVSKPRBEIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNCQBHLAWVJNDI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound C1=CC(C)=NNC2=CC=CC=C21 RNCQBHLAWVJNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZBXNQDTFZINK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound C1=CC(SC)=NNC2=CC=CC=C21 YHZBXNQDTFZINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUCGMLLTRXRBF-UHFFFAOYSA-N 4'-Methoxybenzophenone-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O UIUCGMLLTRXRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYMWUSMIRXSEA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1OC FPYMWUSMIRXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEVNQWRVUNGBF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=NNC(=O)C2=C1 NFEVNQWRVUNGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAYYRYHCHEHOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-ethyl-1,5-dihydro-2,4-benzodiazepin-2-yl)ethyl]aniline Chemical compound CCC1=NCC2=CC=CC=C2CN1CCC1=CC=C(N)C=C1 DSAYYRYHCHEHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KUTSOIMAOFABLX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-methylphthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)N=C1CC1=CC=CC=C1 KUTSOIMAOFABLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGTZJXYAAGKQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NRGTZJXYAAGKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2=O IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZERMVBYZVIDPU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2,5-dimethyl-1h-2,4-benzodiazepine Chemical compound CN1CC2=CC=CC=C2C(C)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N=C1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 PZERMVBYZVIDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVHZAPNYXPAJK-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-diazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=N[NH2+]C=CC=1CC1=CC=CC=C1 GEVHZAPNYXPAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSCFMXJYNZEER-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-11a-methyl-1,9b,10,11-tetrahydronaphtho[1,2-g]indole Chemical compound C1CC2(C)CC=NC2=C2C=CC3=CC(OC)=CC=C3C21 TVSCFMXJYNZEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVCKZSLQANAJW-UHFFFAOYSA-N C=1C=CNC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 Chemical class C=1C=CNC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 NJVCKZSLQANAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OJMANXDSWFHXIK-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1NC=NC=C2C1C=CC=C2 Chemical compound Cl.C=1NC=NC=C2C1C=CC=C2 OJMANXDSWFHXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N [2,2,3,3,4,5,5-heptadeuterio-7-methyl-6-oxo-7-(trideuteriomethyl)-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical class C12(C(=O)C(C(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])(C2(C([2H])([2H])[2H])C)[2H])([2H])[2H])CS(=O)(=O)O MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N 0.000 description 1
- CBXIQZUOSCGSGQ-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)phenyl]-phenylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 CBXIQZUOSCGSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPKZDVIZUVXLP-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)-3-fluorophenyl]-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1CBr LTPKZDVIZUVXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N diethyl disulphide Natural products CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VDNWDRKRMWWQFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloroethanimidate Chemical compound CCOC(=N)CCl VDNWDRKRMWWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFOWMUKHFSSDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloropentanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CCCCCl ODFOWMUKHFSSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002483 hydrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- ZMTNQCUWJFTCCF-UHFFFAOYSA-N methanediol hydrochloride Chemical compound Cl.OCO ZMTNQCUWJFTCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYPUCJKFVFKFW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(diethylsulfamoyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(CCC(=O)OC)C=C1 XHYPUCJKFVFKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXDJIOPSNLQJL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VJXDJIOPSNLQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWWTHOGCJXTRI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HYWWTHOGCJXTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAYOCVHDCXPAI-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXAYOCVHDCXPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- YVWHMWGVWOQIFR-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O.CC(C)=O YVWHMWGVWOQIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[4-[(e)-[4-(4-ethoxyanilino)phenyl]-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]-2-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethyl-3-methylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C(=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=2C(=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=C1 RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VYNCPPVQAZGELS-UHFFFAOYSA-N toluene;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.CC1=CC=CC=C1 VYNCPPVQAZGELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ARIL-FUZIONÁLT ÉS
HETEROARIL-FUZIONÁLT2.4-DIAZEPIN ÉS
2,4-DLAZOCIN ANTIARITMIÁS SZEREK
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány területe
Atalálmány tárgya új 4,5-dihidro-lH-2,4-aril-fuzionált diazepinek és benzodiazocinok, ezekkel rokon diaminok és aminoamidok, eljárás ezek előállítására, 4,5-dihidro-lH-2,4-aril-fuzionáIt diazepineket és benzodiazocinokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és ezeket alkalmazó módszerek emlősök szív aritmiájának kezelésére.
Információ kinyilvánítás
Rodriguez és munkatársai a 3 696 093 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmukban egyetlen
3.4- diszubsztituált benzodiazepint ismertetnek, az (1) képletű 3,4-dimetil-4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepinhidrogén-kloridot.
Ismertetnek továbbá 4,5-dihidro-lH-2,4-benzodiazepineket. amelyek a 3-helyzetben benzil-, dimetilamino-etil-, amino-, 1 -piperidinil-metil- vagy fenilcsoporttal monoszubsztituáltak. Ezekről a vegyületekről azt ismertetik, hogy hasznosak a szív- és érrendszerre ható szerekként, például a magas vérnyomás különböző fajtáinak vagy a pangásos szívelégtelenségnek a kezelésére. A szabadalomban nem írják le a vegyületek ezen köréről, hogy antiaritmiás tulajdonsággal bírnának. és az egyetlen példaként felhozott diszubsztituált benzodiazepint a találmány szerinti vegyületek vizsgálatára szolgáló eljárással ellenőrizve azl antiaritmia kezelése szempontjából inaktívnak találtuk.
Az 59/013 766 számú japán szabadalmi bejelentésben (CA 101; 23 612 m) az 1,2.4-triszubsztituált tetrahidrobenzodiazepinek (A) általános képlettel jellemezhető körét ismertetik - ahol R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy (adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített) fenetilcsoport. A vegyületekről analgetikus hatást írnak le.
Elslager és mtsai [J. Hét. Chem. 5, 609-613 (1968)] tetrahidrotiazolo[3,2-b][2,4]benzodiazepinek egy körének szintézisét ismertetik. A szerzők azt állítják, hogy „a vegyületek egyike sem bír jelentős biológiai aktivitással. A szintézis köztitermékeiként a (B) és (Cj képleteknek megfelelő l,2,4,5-tetrahidro-3H-2,4-benzodiazepín-3-tiont, illetve a 2,5-dihidro-3-(metiI-tio)-lH2.4- benzodiazepin-hidrogén-jodidot ismertetik.
Láng és munkatársai 4 840 948 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmukban a (D) általános képletű l-(hidroxi-sztiril)-5H-2,3-benzodiazepinek sorozatát ismertetik - a képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2ésR3 azonos, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egymással kombinálva metiléncsoportot alkotnak.
Ezeket a vegyületeket pozitív inotróp hatásúnak, és ezért kardiotonikus szerekként alkalmasnak tartják.
A találmány összefoglalása
Termék szempontból a találmány tárgyát a (XXXVI) általános képletű vegyületek képezik - a képletben
A jelentése egy gyűrű, amely lehet fenil-, tienil-, furanil-, naftil-, piridil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amelyek mindegyike egy vagy két helyettesítővel bír, és a helyettesítők amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-amido-csoport vagy halogénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy fenilcsoport vagy egy vagy két rövid szénláncú alkil- és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
R2 jelentése -CH2CH2R7 csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, benzil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy fenilcsoport, vagy amino-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R3 jelentése Yp-(CH2)m-X„-R8, ahol
CHj
I
Y jelentése -NH-. -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m 0 és 7 közötti egész szám;
OH NH2 O I I II
X jelentése -S-, -0-, -SO2-, -CH-, -CH-, -C-, O II
-C-O-. COO rövid szénláncú alkil CH3 I I
-CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,
II I o ch3
-OC- vagy ciklopropilcsoport; n értéke 0 vagy 1, és
R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-, furanil-, tienil- vagy piridilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkil-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-amido-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-szulfonil- vagy aminocsoport; és ha n értéke 0, és m értéke O-tól eltérő, R8 jelentése lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely heterogyűrű helyettesítő
HU 211 316 A9 nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkothatnak;
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, allil-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, acetil-, (rövid szénláncú alkil)-aceto-, (rövid szénláncú alkil)-karboxil- vagy oc-hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport és
R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, naftil-, tienil-, piridil-, benzil- vagy fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido- vagy rövid szénláncú acil-amino-csoport vagy halogénatom;
azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R4 és.R5 összes szénatomjainak együttes száma 5 vagy annál nagyobb.
A (XXXVI) általános képletű vegyületek hasznosak mint antiaritmiás szerek.
A leírásban rövid szénláncú alkilcsoport megjelölésen lineáris vagy elágazó láncú vagy gyűrűs telített szénláncot értünk, amely legfeljebb 8 szénatomos; a rövid szénláncú alkoxi-csoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot értünk, amely legfeljebb 8 szénatomos; a halogénatomon bróm-, klór- vagy fluoratomot értünk.
A szöveg további részében az R helyettesítőket első előfordulási helyükön definiáljuk, későbbi előfordulásaikban ezt a jelentést megőrzik.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek, ahol R4a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, naftil-, tienil-, piridilvagy benzilcsoport vagy halogénatom;
R6 egy vagy két egymástól függetlenül megválasztott helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport vagy halogénatom, vagy R6 egy fuzionált benzolgyűrű;
R15 jelentése hidrogénatom vagy R1 fenilcsoport jelentése esetén R15 lehet még rövid szénláncú alkilcsoport is;
R16 jelentése -(CH2)m-(Xa)„-R8a; m 0 és 7 közötti egész szám;
Xa jelentése -S-, -SO2-, -O- vagy -CH=CH-; n 0 vagy 1;
R8a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítővei helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom; és q értéke 1 vagy 2.
A (II) általános képletű vegyületek hasznosak mint antiaritmiás szerek.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik a (XXX) általános képletű vegyületek - a képletben
R2b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-alkil-, benzil-, fenil- vagy fenetilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R5d jelentése rövid szénláncú alkil-, fenil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy benzilcsoport vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom;
R6ajelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom.
A (XXX) általános képletű vegyületek hasznosak mint antiaritmiás szerek.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik még.a (III) általános képletű vegyületek - a képletben
Rlajelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy fenilcsoport;
R5a jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport; naftil-, tienil-, piridil- vagy benzilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil-, fenetil- vagy [di(rövid szénláncú alkil)-amino]rövid szénláncú alkilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenoxicsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenoxicsoport, benzilcsoport vagy R10 jelentése egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, és n értéke 0 vagy 1.
A (III) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállítása során hasznos köztitermékek (lásd alább), és ezen kívül önmaguk hasznos antiaritmiás szerek.
További termék szempontból a találmány tárgyát képezik a (XXXVII) általános képletű vegyületek is a képletben
R2a jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
R23jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, fenil-, benzil-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport, és az
Rla és R5a helyettesítők legalább egyike fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, benzil-, naftil-, tienil- vagy piridilcsoport.
A (XXXVII) általános képletű vegyületek a (XXXVI) általános képletű vegyületek előállításának hasznos köztitermékei, valamint maguk is hasznos antiaritmiás szerek.
HU 211 316 A9
A találmány tárgyát képezik termék szemponból továbbá a (XXXII) általános képletű vegyületek. Ezek a vegyületek a (XXX) általános képletű vegyületek előállításának hasznos közti termékei.
Eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi az (V) általános képletű benzodiazepinek előállítása - a képletben
R3a jelentése (Ya)p-(CH2)m-(Xa)n-R8 általános képletű csoport, ahol
CH3
I
Ya jelentése -O-, -S- vagy -CH-; és
Xa jelentése -S-, -SO2-, -O- vagy -CH=CH-; a (VId) általános képletű vegyületeknek az R3aC(OR,2)NH általános képletű iminoéterekkel - ahol R12 jelentése metil- vagy etilcsoport az R3aC(OR12)3 általános képletű ortoészterekkel vagy az R3aCOOR12 általános képletű észterekkel való kondenzál tatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi egy, az (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amelynek során egy (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületet trialkilalumíniummal reagáltatunk.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi az (la) általános képletű vegyületek előállítása is - a képletben
R4b jelentése rövid szénláncú alkil-, allil-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, acetil-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil- vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és
R5c jelentése fenilcsoport. egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport. ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom; naftil-, tienil- vagy piridilcsoport egy (Va) általános képletű vegyületnek erős bázissal, majd megfelelő elektrofil reagenssel való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (VII) általános képletű vegyületek előállítása - a képletben
OH NH2 I I
Xb jelentése -S-, -SO2-, -O-, -CH=CH-, -CH-, -CH-, O II vagy -C-;
R4*2 jelentése rövid szénláncú alkil-, allil- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport egy (Vlla) általános képletű vegyületnek erős bázissal, majd ezt követően elektrofillel való reagáltatásával, ahol az elektrofil R8COOR12, R8CHNRi2, R8CHO, R8SSR8 vagy R8(Xa)„(CH2)m_iZ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése nukleofil kicserélődésre képes csoport.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (Via) általános képletű vegyületek előállítása egy (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületnek diborán feleslegével való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (VIb) általános képletű vegyületek előállítása egy (X) vagy (XI) általános képletű vegyületnek diborán feleslegével való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (IVa) általános képletű vegyületek előállítása egy (Villa) általános képletű vegyületnek egymást követően alumínium-hidriddel, hidrogénnel nemesfémkatalizátor jelenlétében, majd hidrogénnel nikkelkatalizátor jelenlétében végzett redukálásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi a (Ila) általános képletű vegyületek előállítása egy (VIc) általános képletű vegyületnek egy ZCH2(CH2)qCH2C(OR12)3 vagy ZCH2(CH2)qCH2C(OR12)NH általános képletű omega-halogén-ortoészterrel vagy omega-halogén-iminoéterrel való reagáltatásával.
További eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi még a (Ila) általános képletű vegyületek előállítása egy (XII) általános képletű vegyületnek (ahol Bzl jelentése benzilcsoport) egy ClCH2(CH2)qCH2COOR12 általános képletű omega-klór-észterrel való reagáltatásával, majd ezt követően gyűrűzárás a kapott omegaklór-alkil-amidon. a benzil-amin hidrogenolízise, és a diazepin gyűrű zárása.
Más szempontból a találmány tárgyát képezik eljárások a találmány szerinti diazepinek alkalmazására szív-aritmiában szenvedő betegek kezelésére, valamint a szív-aritmia kezelésére szolgáló, a fenti vegyületeket tartalmazó készítmények. A találmány szerinti benzolmetánaminok és δ-amino-amidok mind közti termékekként, mind saját hatásuk alapján aritmia kezelésére szolgáló eljárásokban és készítmények hatóanyagaként felhasználhatók.
RÉSZLETES LEÍRÁS, BELEÉRTVE AZ ELŐNYÖS MEGVALÓSÍTÁSI MÓDOKAT
A találmány szerinti (XXXVI) általános képletű vegyületek előállítását az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ugyanezt mutatjuk be pontosabban a B reakcióvázlatban, ahol az A gyűrű fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport. Egy megfelelően helyettesített (XIII) általános képletű gamma-oxo-savat egy megfelelően helyettesített hidrazinnal reagáltatva ftálazinont nyerünk. Ha R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó vegyületei kívánunk előállítani, a ftálazinont a megfelelő alkil- vagy aril-Iítium-vegyület enyhe feleslegével reagáltatjuk inért oldószerben, eló'nyösen tetrahidrofuránban -78 ’C és 0 °C közötti, előnyösen -65 ’C hőmérsékleten, és a kapott adduktumot elkülönítés nélkül, a későbbiekben leírtak szerint redukáljuk. Amennyiben R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a (VIII) általános képletű ftálazinont közvetlenül redukáljuk a (VI) általános képletű diaminná 3,5-9,0 ekvivalens diboránnal inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 67 ’C hőmérsékleten. Adagolhatunk katalitikus mennyiségű nátrium-bór-hidridet és némi diglimet is.
HU 211 316 A9
A (VI) általános képletű diamin három különböző módon kondenzálható benzodiazepinné [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R4 jelentése hidrogénatom]: (1): a diamin szabad bázist ecetsavban 5-7 ekvivalens megfelelő R3C(OR12)3 általános képletű ortoészterrel reagáltatjuk 0-50 ’C, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, vagy a diamin disav-sóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-sóját inért oldószerben 57 ekvivalens megfelelő ortoészterrel és 1-2 ekvivalens gyenge bázissal, előnyösen nátrium- vagy kálium-acetáttal kezeljük; (2) a (VI) általános képletű diamin disav-sóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-sóját inért oldószerben, előnyösen metanolban 2-3 ekvivalens megfelelő iminoéter-hidrogén-kloriddal és mintegy 2 ekvivalens gyenge bázissal, előnyösen nátrium-acetáttal reagáltatjuk 0 és 60 ’C közötti, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, vagy a (VI) általános képletű diamin szabad bázist inért oldószerben, előnyösen metanolban 2-3 ekvivalens megfelelő iminoéter-hidrogén-kloriddal és 2-3 ekvivalens gyenge savval, előnyösen ecetsavval reagáltatjuk 0-60 ’C, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, vagy (3) egy diamint vagy annak disav-sóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-sóját inért oldószerben, előnyösen toluolban kevéssel 2 ekvivalens mennyiséget meghaladó trimetil-alumíniummal reagáltatjuk -30 ’C és +110 ’C közötti hőmérsékleten. majd ezt követően 1-1,5 ekvivalens mennyiségben a megfelelő R3COOR12 általános képletű savrövid szénláncú alkil-észterrel.
Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű diazepint erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott aniont megfelelő elektrofillel reagáltatjuk.
Természetesen minden olyan reakció, amelyet az A helyettesítőként fenilcsportot tartalmazó (XXXVI) általános képletű vegyületek előállítására leírtunk, azonos módon alkalmazható olyan vegyületek előállítására is, amelyekben A jelentése fenilcsoporttól eltérő. Ezek kiindulási anyagai is kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy ismertek.
A (XXXV) általános képletű vegyületek, amelyek tekinthetők az (I) általános képletű vegyületek olyan analógjainak, amelyek R2 helyettesítőként olyan alkiléncsoportot tartalmaznak, amely a metinnel, amelyhez az R1 helyettesítő kapcsolódik, gyűrűt alkot, hasonló módon szintetizálhatók butil-lítium és alkilén-dihalogenid alkalmazásával, majd ezt követően reduktív debenzilezéssel, ahol R24 jelentése benzilcsoport. Ezt a reakciósort az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek alcsoportját képező (V) általános képletű vegyületek előállíthatók amino-amidokon végrehajtott gyűrűzárással. A (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű amino-amid egyszeres sóját, előnyösen mono-(hidrogén-klorid)-ját inért oldószerben, előnyösen toluolban enyhe feleslegben lévő, előnyösen 1,1 ekvivalens mennyiségű trimetil-alumíniummal reagáltatjuk 0 és 150 ’C közötti, előnyösen 110 'C hőmérsékleten az (V) általános képletű benzodiazepin előállítására. Ezt a reakciósort a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A (XXVII) általános képletű amino-amidokat a 177—184. példákban leírt módon, nem-teljes gyűrűzárással állíthatjuk elő, vagy előállíthatjuk még az U általános előállítási eljárásban leírt módon benzodiazepinek hidrolitikus hasításával. A (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű aminoamidok vagy ezen két vegyület elegye szakember számára jól ismert módon is előállíthatók az R3aCOOH általános képletű savak (VId) általános képletű aminokkal való kondenzálása révén.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek p értéke (az R3 helyettesítőben) 1, és Yb jelentése -NH-, —S— vagy -O-, egy alternatív előállítási eljárással is nyerhetők a (VI) általános képletű diaminból kiindulva a C. reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (VI) általános képletű diamint karbonil-diimidazollal (CDI) inért oldószerben, előnyösen kloroformban szobahőmérsékleten reagál tájuk, az így kapott benzodiazepin-3-ont nagy feleslegben, előnyösen 13 ekvivalens mennyiségben lévő foszfor-oxikloriddal és előnyösen 0,25 ekvivalens foszfor-pentoxiddal reagáltatva alakítjuk a (XIV) általános képletű 3-klór-benzodiazepinné. A 3-klór-benzodiazepint ezután, szokásosan elkülönítés nélkül, reagáltajuk a megfelelő R8Xn(CH2)m(Xb)H általános képletű nukleofillel az (Vb) általános képletű benzodiazepinek előállítására.
Más eljárás szerint a (VI) általános képletű diamint előnyösen mintegy 1 ekvivalens szén-diszulfiddal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen 2-propanolban 0 ’C és 100 ’C közötti, előnyösen mintegy 20 ’C és 85 ’C közötti hőmérsékleten, és a kapott karbamoditiosavat katalitikus mennyiségű savval, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen etanolban, 0 és 100 ’C közötti, előnyösen mintegy 78 ’C hőmérsékleten. Az így kapott tetrahidrobenzodiazepin-3-tiont kevéssel 3 ekvivalens fölötti mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxiddal oxidáljuk Maryanoff és munkatársai [J. Org. Chem. 51, 1882 (1986)] eljárásával a (XXIX) általános képletű szulfonsav előállítására. Ezt követően a szulfonátot a megfelelő nukleofil reagenssel kicserélődési reakcióba vihetjük az előzőekben leírtak szerint, adott esetben inért oldószerben 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A 153. példában egy alternatív, alacsony hozamú eljárást mutatunk be a tion (Vb) általános képletű vegyületté való átalakítására.
Abban az esetben, ha R2, R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (VII) általános képletű vegyületeknek az a köre, amelyben R3 a benzodiazepin gyűrűhöz egy szénatomon keresztül kapcsolódik [azaz p értéke az R3 helyettesítőben 0, és R3 jelentése -CH2(CH2)m_,XnR8 vagy p értéke 1 és Y jelentése
CH3
I
-CH-] alternatív módon a 3. reakcióvázlat szerint is előállítható egy (Vlla) általános képletű vegyület ahol R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 5
HU 211 316 A9 ’C és +25 °C közötti hőmérsékleten, enyhe, előnyösen mintegy 10-20% feleslegben lévő erős bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal való reagáltatásával, majd ezt követően megfelelő elektrofil enyhe, előnyösen 1050%-os feleslegével való reagáltatással. Az elektrofil lehet R8-(Xa)n-(CH2)m_|-Z képletű vegyület, ahol Z jelentése anionnal könnyen kicserélhető csoport, például halogénatom, szulfid, szulfonát vagy észtercsoport stb. vagy m-1 =0 jelentése esetén aldehid, keton vagy imin lehet, oly módon, hogy az anionnak az elektrofilhez való hozzáadása és a reakciónak ezt követően protonforrással való reagáltatása összességében a (Vlla) általános képletű vegyület és az elektrofil addíciójához vezet.
Abban az esetben, ha az R3 helyettesítő a benzodiazepinhez egy heteroatom-metilén-kötés révén kapcsolódik (XV), azaz R3 olyan -CH2(Xc)nR8 általános képletű csoport, ahol Xc jelentése -S-, -O- vagy -SO2(azaz a (XXXVI) általános képletben X jelentése -S-, —O— vagy -SO2-, p értéke 0, m értéke 1 és n értéke 1, ha R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport; és n értéke 0, ha R8 jelentése aminocsoport vagy nitrogénatomhoz kapcsolódó heterogyűrű), a vegyületek célszerűen a megfelelő (XVI) általános képletű klór-metil-származékból a 4. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A (XVI) általános képletű 3-klór-metil-2,4-benzodiazepint inért oldószerben, előnyösen kloroformban, ha a heteroatom nitrogénatom, illetve metanolban vagy acetonitrilben, ha a heteroatom kénatom, reagáltatjuk 1-3 ekvivalens R8(Xc)nH általános képletű vegyülettel 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-65 °C-on. A (XII) általános képletű klór-metil-benzodiazepinek közvetlenül előállíthatók a (VI) általános képletű diaminokból etil-2-klór-etán-imidáttal való kondenzációs reakció révén, vagy amennyiben R2. R4 és R5 helyettesítők mindegyike hidrogénatomtól eltérő, a (XVI) általános képletű klór-metil-benzodiazepin a megfelelő 3-metil-benzodiazepinből szintetizálható anionképzéssel, amint azt az előző bekezdésben leírtuk, és mintegy 1,1 ekvivalens hexaklór-etán hozzáadásával.
A (Ila) és a (XVII) általános képletű vegyületek a D. és E. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A D. reakcióvázlat termékeként kapott izomerelegyből az izomerek kromatográfiás úton elválaszthatók, az E. reakcióvázlat szerint szelektíven egyetlen izomert nyerünk. A (VIc) általános képletű diamint di(hidrogén-klorid)-sója formájában mintegy 2 ekvivalens megfelelő omega-halogén-iminoéter-sóval, előnyösen omega-klór-imino-éter-hidrogén-kloriddal és mintegy 2 ekvivalens gyenge bázissal, előnyösen nátrium-acetáttal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen metanolban. A kapott izomerelegyet elkülönítjük, általában szilikagélen kromatografáljuk, egyes esetekben azonban az elkülönítés egyszerű kristályosítással is végrehajtható. Megjegyezzük, hogy a (XVII) általános képletű vegyületek a (Ila) általános képletnek egy olyan formájával jellemezhetők, amelyben az R1 és R5b helyettesítők felcseréltek.
A (XVIII) általános képletű monobenzil-diaminszármazék disóját, előnyösen di(hidrogén-klorid)-ját a ZCH2(CH2)qCH2COOR12 általános képletű ómegaaktivált metil- vagy etil-észtere 1—1,5 ekvivalens mennyiségével és mintegy 2 ekvivalens trimetil-alumíniummal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen toluolban 0 és 60 °C közötti, előnyösen mintegy 55 °C hőmérsékleten. A kapott (XIX) általános képletű amidot mintegy háromszoros feleslegben lévő gátolt erős bázissal, előnyösen kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 0 és 60 ’C közötti, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten, így a (XX) általános képletű pirrolidinont (q = 1) vagy a (XX) általános képletű piperidinont (q = 2) nyerjük. Az N-benzil-csoportot eltávolítjuk, ezt a műveletet előnyösen hidrogénezéssel fémpalládium-katalizátor jelenlétében végezzük. A (XXI) általános képletű amino-amidot sója formájában, előnyösen hidrogén-kloridjaként enyhe feleslegben lévő trimetil-alumíniummal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen toluolban 50-150 °C, előnyösen 110 ’C hőmérsékleten, így a (Ila) általános képletű triciklusos benzodiazepint nyerjük.
Ha olyan (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4a vagy R15 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (Ila) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű benzodiazepineknél leírthoz hasonló módon alkilezhetjük, ezt erős bázis, például butil-lítium és egy elektrofil, például R4aZ vagy RI5Z alkalmazásával végezzük. Hasonló módon, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R16 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelően helyettesített triciklusos vegyületet az előzőek szerint alkilezhetjük erős bázis, például butillítium, és egy RI6Z általános képletű elektrofil alkalmazásával. Az alkilezés sorrendje az R1 és R5 helyettesítők természetétől függ. Például, ha R1 jelentése arilcsoport és R5 jelentése arilcsoporttól eltérő, az alkilezés először az R15 csoporton, majd ezt követően az R16 csoporton történik [a (Ild) és (Ile) általános képletű vegyületek útján]; ha R5 jelentése arilcsoport és R1 jelentése arilcsoporttól eltérő csoport, az alkilezési reakció először az R4a, majd az R16 helyettesítőnél történik [a (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületek útján]. Ezeket az alkilezési reakciókat az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (I) általános képletű vegyületből hidrolízissel 1-5 ekvivalens vizes bázis, előnyösen káliumhidroxid és koszolvens, előnyösen metanol jelenlétében, 0 és 70 ’C közötti, előnyösen 25-35 ’C hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a ftálazinonok és ftálazinok redukálásával és hasításával, amint azt az F. reakcióvázlatban bemutatjuk.
A (VIII) általános képletű ftálazinonokat 3,5-9,0 ekvivalens diboránnal reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 20 és 100 ’C közötti, előnyösen 67 ’C hőmérsékleten, így olyan (VId) általános képletű diaminokat nyerünk, amelyekben R1 jelen6
HU 211 316 A9 tése hidrogénatom. Diglimben lévő katalitikus mennyiségű nátrium-bór-hidrid adagolható. Ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (XXII), (XXIII) vagy (XXV) általános képletű ftálazinokat redukálhatjuk hasonló módon. A (XXII) és (XXIII) általános képletű ftálazinok előállíthatók a megfelelő ftálazinonokból megfelelő alkil-lítium- vagy aril-lítium-származékokkal reagáltatva inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, -78 ’C és 0 C közötti, előnyösen -65 ’C hőmérsékleten. A kapott ftálazin létezhet a (XXII) általános képletű hidroxi-ftálazin formájában, vagy spontán elimináció révén, víz kiválásával a (XXIII) általános képletű ftálazinium vegyületet nyerjük. A (XXV) általános képletű ftálazinok a megfelelő hidrazinnak γ-halogénketonnal, előnyösen γ-bróm-ketonnal adott kondenzációs reakciója révén szintetizálhatók.
Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, az előzőekben ismertetett egyszerű diborános redukció olyan lassú, hogy gyakorlatilag kevésbé alkalmazható, mint a G reakcióvázlatban bemutatott 3-lépéses redukció.
A (Villa) általános képletű ftálazinont mintegy 2 ekvivalens alumínium-hidrid redukálószerrel, elő nyösen lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 20 °C és 120 °C közötti, előnyösen mintegy 65 °C hőmérsékleten. A kapott dihidroftálazint hidrogénnel reagáltatjuk inért oldószerben, előnyösen rövid szénláncú alkanolban. még előnyösebben etanolban palládiumkatalizátor jelenlétében 20 és 60 ’C közötti, előnyösen 4050 °C hőmérsékleten, előnyösen mintegy 2,9104Pa nyomáson. A kapott (XXVI) általános képletű tetrahidroftálazint hidrogénnel reagáltatjuk inért oldószerben. előnyösen metanolban, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 20 és 80 ’C közötti, előnyösen mintegy 65 °C hőmérsékleten, előnyösen mintegy 2,9104Pa nyomáson.
A (XXX) általános képletű 1,4,5,6-tetrahidro-2,4benzodiazocinok az (I) általános képletű benzodiazepineknél ismertetettel analóg módon, a megfelelő (XXXII) általános képletű diaminoknak ortoészterekkel. iminoészterekkel vagy észterekkel és trialkil-alumínium-reagenssel való kondenzálásával állíthatók elő. A kívánt diaminokat - az előzőekhez hasonló módon - a megfelelő (XXXIII) általános képletű 2,3benzodiazepin-4-onok diborános redukálásával állítjuk elő, a (XXXIII) általános képletű vegyületeket a (XXXIV) általános képletű ketosavak hidrazinokkal való reagáltatásával nyerjük. A ketosavak indenonokból állíthatók elő Grignard-reakcióval, majd ezt követően króm-trioxiddal végzett oxidálással Paulis és mtsai. [J. Med. Chem. 24, 1021-1026 (1981)] eljárása szerint. A fenti reakciósort a H reakcióvázlatban mutatjuk be.
Tudni kell. hogy a találmány szerinti vegyületek közül számos a benzodiazepin vagy benzodiazocin 1helyzetű szénatomján aszimmetrikus. Egyes esetekben előnyös lehet egyik vagy másik enantiomer alkalmazása az aritmia kezelésére. Az egyes enantiomerek szintetizálhatók királis kiindulási anyagokból vagy a racemátok rezolválhatók szakember számára ismert módon, például királis hordozón való kromatografálással vagy diasztereomer sók átkristályosításával.
A találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind savaddíciós só formájában hasznosak, mindkét forma a találmány oltalmi körébe tartozik. Á savaddíciós sók egyes esetekben kényelmesebben felhasználhatók, a gyakorlatban a só-forma alkalmazása magában foglalja a bázis-forma alkalmazását. Savaddíciós sók előállítására előnyösen azok a savak alkalmazhatók, amelyek a szabad bázissal reagáltatva gyógyászati célra alkalmas sókat adnak, azaz olyan sókat, amelyeknek anionjai viszonylag ártalmatlanok a só alkalmazott gyógyászati dózisában az állat szervezetére, így a szabad bázis előnyös tulajdonságait nem rontják az anionoknak tulajdonítható mellékhatások. A találmány szerinti gyakorlatban célszerűen hidrogén-klorid-, fumarát-, toluolszulfonát-, hidrogén-szulfát-, metánszulfonát- vagy maleátsókat készítünk. A találmány oltalmi körébe tartoznak azonban más, gyógyászati szempontból megfelelő szervetlen savakból vagy szerves savakból származó sók is. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit előállíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist egy a megfelelő savat tartalmazó vizes alkoholos oldatban oldjuk, és a sót az oldat lepárlásával kinyerük, vagy a szabad bázist szerves oldószerben egy savval reagáltatjuk, ebben az esetben a só közvetlenül válik ki, egy másik oldószerrel csaphatjuk ki vagy az oldat bepárlásával nyerjük ki.
Bár előnyösek a találmány szerinti bázikus vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, a találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek minden savaddíciós sója. Minden savaddíciós só megfelelő forrás a szabad bázis nyerésére, még akkor is, ha az adott só maga csak köztitermékként kívánatos, például ha a sót csak tisztítási vagy azonosítási célból állítjuk elő, vagy ha gyógyászati célra alkalmas só köztitermékeként használjuk ioncserélési eljáráson belül.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézis módjával, elemanalízissel, infravörös, magmágneses rezonancia és tömeg spektrometriás eljárásokkal határoztuk meg. A reakciók lefolyásának nyomonkövetésére, a termékek azonosítására és homogenitásuk vizsgálatára vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálatot és nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálatot alkalmazunk. Az alkalmazott kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy szakember számára ismert módon előállíthatók.
A következő eljárásokban az olvadáspontokat ’C értékben adjuk meg, az értékek nem korrigáltak.
A következő példákban Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Bzl jelentése benzilcsoport, iPr jelentése izopropilcsoport, tBu jelentése terc-butil-csoport, OAc jelentése acetilcsoport, THF jelentése tetrahidrofurán, hex jelentése hexán, IPA jelentése izopropil-amin, DMF jelentése dimeti-formamid és TMS jelentése trimetil-szilil.
HU 211 316 A9
A táblázat 6. reakcióvázlat
A példa száma | A 6. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási | Só | Átkristályosító oldószer | |||
R2 | R3 | R5 | R6 | tartomány | |||||
1. | Me | Ph | Ph | H | A | 63 | 114-115 | szabad bázis | hexán |
2. | Me | Me | Ph | H | A | 27 | 177-178 | maleát | MeCN |
3. | Me | Et | tiofén-2-il | H | B | 26 | 213-215 | HCI | MeCN |
4. | iPr | Et | Ph | H | C | 71 | 232-234 | HCI | EtOAc/éter |
5. | Bzl | Et | Ph | H | C | 37 | 222-224 | HCI, ’/4H2O | EtOH/ MeCN/éter |
6. | Me | -CH2C1 | Ph | H | D | 30-95 | 129-131 | szabad bázis | tBuOMe/ hexán |
7. | Ph-OMe | Et | Me | H | A | 59 | 207-209 | HCI | EtOH/ tBuOMe |
8. | Me | Et | Ph | H | A | 40 | 198-200 | HCI | MeCN/ tBuOMe |
8A. | 163-165 | maleát | aceton | ||||||
8B. | 98-100 | szabad bázis | iPr-OAc | ||||||
8C. | 201-212 | */2 fumarát | aceton | ||||||
8D. | 178-179 | toluol-szul- fonát | iPrOH | ||||||
8E. | 172-174 | metán-szul- fonát | EtOAc | ||||||
9. | Me | H | Ph | 7,8-diOMe | A | 48 | 148-150 | maleát | EtOAc/ MeCN |
10. | Me | nPr | Ph | H | A | 49 | 218-221 | HCI | MeCN/ tBuOMe |
11. | Me | nBu | Ph | H | A | 46 | 212-214 | HCI | MeCN/ tBuOMe |
12. | -CHnCH->OMe ' | Et | Ph | H | A | 44 | 186-189 | HCI | iPrOH/ tBuOMe |
13. | Me | -CH,CHv- ccX | Ph | H | D | 80 | 146 | HCI | MeCN/éter |
14. | Me | -<ch,)4- ch3 | Ph | H | D | 27 | 197-198 | HCI | aceton/éter |
15. | H | -CHsCH-,- Ph | Ph | H | D | 90 | 148-149 | szabad bázis | CH2Cl2/he- xán |
16. | Me | Et | Ph | 6-F | A | 50* | 152-154 | maleát | MeOH/éter |
17. | Me | Et | Ph | 7-F | A | 53* | 185-187 | maleát | MeOH/éter |
18. | Me | Et | Ph | 8-F | A | 69 | 158-161 | maleát | MeOH/éter |
19. | Me | Et | 1-naftil | H | A | 48 | 145-148 | - | EtOH |
20. | Me | iPr | Ph | H | B | 60 | 79-80 | - | Et3N/pentán |
21. | Me | Bzl | Ph | H | B | 79 | 236-237 | HCI | MeCN |
2? | iPr | PhCHi CH2- | Ph | H | E | 73 | 150-153 | maleát | aceton/éter |
23. | iPr | Me | Ph | H | E | 56 | 165-166 | maleát | aceton/éter |
71 | 130-132 | szabad bázis | EtOAc/he- xán | ||||||
24. | iPr | nBu | Ph | H | E | 78 | 108-109 | maleát | aceton/éter vagy |
HU 211 316 A9
A példa száma | A 6. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | |||
R2 | R3 | R5 | R6 | ||||||
hemihidrát | MeCN/ tBuOMe | ||||||||
25. | Me | PhCH2- ch2- | Ph | H | D | 50 | 118-123 | HCI | MeCN/éter |
F | 62 | 132-133 | HCI | MeCN | |||||
26. | Ph | Me | Me | H | A | 35 | 89-92 | HCI | EtOH/ tBuOMe |
27. | Ph | Et | Me | H | A | 2 | 207-208 | HCI | MeCN/ tBuOMe |
28. | Me | Me | 4-F-Ph | H | A | 53 | 185-187 | maleát | EtOH/ BuOMe |
29. | Me | Ph | 4-F-Ph | H | A | 48 | 146-148 | szabad bázis | MeCN |
30. | Me | Me | 4-OMe-Ph | H | A | 26 | 235-237 | HCI | MeCN/ tBuOMe |
31. | 4-OMe-Ph | Me | Me | H | A | 60 | 241-243 | HCI | MeCN/ tBuOMe |
32. | Me | Et | Ph | 8,9-(2) képletű csoport | A | 40 | 149-151 | szabad bázis | florisil, EtOAc/ IPA, Kromatogr. |
33. | Me | Et | Ph | 9-Me | A | 49-53 | szabad bázis '/4H2O | florisil, EtOAc/ IPA, Kromatogr. | |
34. | Me | -<CH2)7- ch3 | Ph | H | D | 28 | 159-161 | HCI | MeCN/éter |
35. | Me | —<CH2)2(4-OMePh) | Ph | H | D | 53 | 131-133 | HCI | MeOH/éter |
37. | Me | Et | 4-F-Ph | H | A | 58 | 133-135 | maleát | MeCN/ tBuOMe |
38. | Me | (b) képletű csoport | Ph | H | D | 33 | 196-198 | HCI | EtOH/éter |
39. | Me | -CHtO(4—Cl-Ph) | Ph | H | D | 14 | 166-168 | HCI >/2H2O | EtOH/éier |
40. | Me | -ch2o- (4-OMe-Ph) | Ph | H | D | 17 | 225-226 | HCI | EtOH/éter |
41. | Me | Et | 3-NH2-4- Cl-Ph | H | G | 23 | 249-251 | fumarát | EtOH/éter |
42. | Me | -CH2OPh | Ph | H | G | 74 | 153-155 | HCI | EtOH/éter |
43. | Me | -(CH2)3Ph | Ph | H | E | 79 | 101-106 | fumarát | EtOH/éter |
44. | -CH2CH2- OMe | Ph | Ph | H | A | 70 | 170-172 | maleát | |
45. | -ch,ch2 NÉt2 | Me | Ph | H | A | 24 | 154-156 | 2 maleát | MeCN |
46. | -CHtCH2 NÉt2 | H | Ph | H | A | 18 | 145-147 | 2 maleát | MeCN, aceton, tBuO- me |
47. | (3) képletű csoport | H | Ph | H | A | 27 | 175-177 | 2 maleát | EtOH |
48. | (3) képletö csoport | Me | Ph | H | A | 15 | 167-169 | 2 maleát | MeCH/ tBuOMe |
HU 211 316 A9
A példa száma | A 6. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási | Só | Átkristályosító oldószer | |||
R2 | R3 | R5 | R6 | tartomány | |||||
49. | Me | H | Ph | H | A | 7 | 149-151 | 2 maleát | EtOH |
50. | -ch2ch2- NEt2 | Et | Ph | H | A | 10 | 224-227 | 2 HCI | MeCN/ tBuOMe |
51. | Me | ciklopropil | Ph | H | G | 29 | 113-115 | szabad bázis | iPrOH |
52. | Me | -CH2CH2 Ph | Bzl | H | D | 47 | 139-141 | fumarát | EtOH |
53. | ciklopropil- metil | -CH2CH2- Ph | Ph | H | E | 45 | 173-187 | HCI | aceton/éter |
54. | ciklopropil- metil | Et | Ph | H | E | 87 | 189-191 | HCI | aceton/éter |
55. | ciklopropil- metil | Me | Ph | H | E | 70 | 226-234 | HCI | aceton/éter |
56. | -CHiCH2- Ph | Et | Ph | H | E | 90 | 225-228 | HCI | aceton |
57. | -CHtCHt Ph | Me | Ph | H | E | 95 | 233-235 | HCI | aceton/éter |
58. | Me | -(CH,),- -(4-Cl-Ph) | Ph | H | D | 48 | 185-187 | fumarát | iPrOH/éter |
59. | Me | -CH2SO2Ph | Ph | H | F | 47 | 225-257 | HCI | MeOH/éler |
60. | Me | -CH->CH-> Ph | 4-OCH,Ph | H | D | 35 | 204-206 | HCI | MeOH/éter |
61. | Me | -CH=CHPh transz | Ph | H | F | 67 | 245-250 | HCI | CHCl3/éter |
62. | Me | Ph | 4-piridil | H | C | 30 | 134(b) | szabad bázis | iPrOH/ hexán |
63. | Me | -CH-,CH->- Ph | 4-Cl-Ph | H | G | 31 | 202-203 | HCI | MeCN/ EtOH |
210. | Bzl | Me | Ph | H | E | 74 | 126-127 | szabad bázis | EtOAc/ hexán |
148-149 | HCI | MeOH/ MeOtBu | |||||||
211. | Me | (4) képletű csoport | Ph | H | F | 28 | 237-239 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
212. | Me | (5) képletű csoport | Ph | H | F | 22 | 234-236 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
213. | Me | (6) képletű csoport | Ph | H | F | 67 | 184-185 | fumarát | EtOH/éter |
214. | Me | (7) képletű csoport | Ph | H | F | 48 | 176-177 | fumarát | EtOH/éter |
215. | Me | (8) képletű csoport | Ph | H | F | 22 | 212-213 | fumarát | EtOH/éter |
216. | Me | (9) képletű csoport | Ph | H | F | 42 | 246-247 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
217. | Me | -CH2C1U Ph : | -(CHO, CH-, | H | D | 20 | 152-154 | HCI | MeOH/éter |
|- ' 218. | Me | (10) képletű csoport | Ph | H | F | 64 | 179-180 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
HU 211 316 A9
A példa száma | A 6. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | |||
R2 | R3 | R5 | R6 | ||||||
219. | Me | (11) képletű csoport | Ph | H | F | 32 | 169-171 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
220. | Me | (12) képletű csoport | Ph | H | p | 32 | 219-222 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
221. | Bzl | -CH2CH2 Ph | Ph | H | F | 13 | 137-138 | fumarát | EtOH/ EtOAc |
222. | Me | -CH2CH2 Ph | 1 -naftil | H | D | 6 | 268-270 | HCI ‘/4H2O | Me- OH/THF/ éter |
223. | Bzl | -CH=CH- Ph | Ph | H | F | 39 | 197-199 | HCI | THF/éter |
224. | Me | (13) képletű csoport | Ph | H | F | 28 | 207-208 | fumarát | EtOH |
225. | Me | (14) képletű csoport | Ph | H | F | 30 | 230-232 | fumarát H2O | MeOH/ EtOH/ éter |
226. | Me | CH, 1 -c=c (CH,)Ph** | Ph | H | F | 14 | 207-209 | fumarát | MeOH/éter |
->27 | Me | CH2CH2Ph | ciklohexil | H | F | 53 | 215-216 | fumarát | MeOH/éter |
228. | Me | (15) képletű csoport | 4-Cl-Ph | H | F | 39 | 155-157 | fumarát | MeOH/éter |
229. | Me | (16) képletű csoport | 4-OMe-Ph | H | F | 66 | 154-156 | fumarát | MeOH/ EtOH/ éter |
230. | Me | (17) képletű csoport | Ph | H | F | 34 | 217-218 | fumarát | MeOH/éter |
231. | Me | -CsC-Ph | Ph | H | F | 5 | 223-225 | HClH2O'/2 EtOH | EtOH/éter |
232. | Me | (18) képletű csoport | Ph | H | F | 18 | 243-245 | 2HC15/4 H2O | MeOH /THF/éter |
233. | Me | (12) képletű csoport | 4-CI-Ph | H | F | 54 | 233-234 | fumarát | MeOH/éter |
234. | Me | -CH=CH- Ph | 4-Cl-Ph | H | F | 64 | 229-231 | fumarát | MeOH/éter |
235. | Ph | -CH2CH2- Ph | Me | H | F | 30 | 207-209 | HCI ’/4H2O | THF/éter |
236. | Me | ciklopropil- fenil | Ph | H | F | 86 | 205-207 | fumarát-4/5 H2O | MeOH/éter |
237. | Me | tiofén-2-il | Ph | H | F | 47 | 137-139 | szabad bázis | MeOH |
238. | Me | 2-furil | Ph | H | F | 37 | 110-112 | szabad bázis | MeOtBu/ hexán |
239. | Me | (19) képletű csoport | 4-OMe-Ph | H | F | 98 | 196-198 | fumarát | MeOH/ MeCN/ éter |
240. | Me | (19) képletű csoport | 4-OMe-Ph | H | F | 16 | 204-205 | fumarát | MeOH/éter |
HU 211 316 A9
A példa száma | A 6. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | |||
R2 | R3 | R5 | R6 | ||||||
241. | Me | (20) képletű csoport | Ph | H | F | 45 | 241-243 | 2HC1 | MeOH/ MeCN/ THF |
242. | Me | (21) képletű csoport | Ph | H | F | 54 | 209-210 | fumarát | EtOH/éter |
243. | Me | (22) képletű csoport | Ph | H | F | 52 | 235-237 | 2HC1 ’/2 h2o | MeOH/éter |
244. | Me | 4-nitro-fenil | Ph | H | F | 34 | 145-150 | fumarát | MeOH/éter |
245. | Me | —(CH2)2— -(4-NO-r- Ph) | Ph | H | E | 91 | 123-125 | HCI ’/2 EtOH | EtOH/éter |
246. | Me | -<CH2)2- (4-Cl-Ph) | 4—OMe-Ph | H | F | 71 | 191-193 | fumarát | MeOH/ MeCN/ éter |
247. | Me | (23) képletű csoport | Ph | H | E | 66 | 234-236 | HCI | MeOH/éter |
248. | Me | -CHiCHt Ph | Ph | 8-NO2 | G | 88 | 241-242 | HCI | MeOH/éter |
269. | Me | (24) képletű csoport | Ph | H | F | 54 | 171-173 | HCI | EtOH/éter |
276. | -iCHsb- -t4-NOi- Ph) | Et | Ph | H | E | 64 | 222-224 _ | HCI | MeCN/THF |
* a kél lépésben '· izomerelegy
J táblázat 7. reakcióvázlat
A példa száma | A 7. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | |
A | R3 | ||||||
200. | (25) képletű csoport | -CH2CH2Ph | E | 32 | 190-192 | fumarát | THF/MeCN |
201. | (26) képletű csoport | -CH2CH2Ph | E | 67 | 180-181 | fumarát | EtOH/éter |
202. | (26) képletű csoport | -CH2CH3 | E | 61 | 191-192 | fumarát | EtOH/éter |
203. | (26) képletű csoport | (4) képletű csoport | F | 20 | 184-185 | fumarát | MeOH/MeCN (SiO2-n való kromatografálás után, 4:49:3 hexán/ tBuOMe/ IPA) |
204. | (26) képletű csoport | -CH2SO2Ph | F | 55 | 132-135 | fumarát | EtOH/éter |
K táblázat 8. reakcióvázlat
A példa száma | A 8. reakcióvázlatban R3 | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer |
205. | -CH2CH2Ph | F | 35 | 255-256 | HCI ’/2H2O | MeOH/éter |
206. | -CH=CHPh | F | 17 | amorf | HCI '/2H2O | EtOAc |
HU 211 316 A9
A Általános eljárás
A megfelelő diamint és 5-7 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert szobahőmérsékleten keverjük, és eközben 1 mmól diaminra számítva 0,4-0,5 ml ecetsavat adunk hozzá egyszerre. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2-12 órán át, vagy szobahőmérsékleten 2-72 órán át keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal meghígítjuk, 2 n nátrium-hidroxiddal mossuk, majd 2 n hidrogén-kloriddal három részletben extraháljuk. A hidrogén-kloridos extraktumokat egyesítjük, éténél kétszer mossuk, feleslegben lévő 35%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róluk az oldószert. A szabad bázist vagy sóját az A táblázatban bemutatott oldószerből kristályosítjuk.
B Általános eljárás
A diamint 2 ekvivalensnyi kálium-acetáthoz vagy 1 mmól diaminra számított 0,8-1,2 ml ecetsavban lévő katalitikus mennyiségű kálium-acetáthoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 2-5 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18-72 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott terméket az A általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
C Általános eljárás
A diamin di(hidrogén-klorid) sóját 1 mmól diaminra számított 1-3 ml ecetsavban oldjuk, és 2,0-2,5 ekvivalens nátrium-acetátot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 10 percig keverjük, majd 3-5 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2-48 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet az A általános eljárásban leírt módon dolgozzuk fel.
D Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-sót és 2-3 ekvivalensnyi megfelelő metoxi-imin-hidrogén-kloridot 1 mmól diaminra számított 2-6 ml metanolban oldjuk. Az elegyet keverjük, és 2 ekvivalens nátrium-acetátot adunk hozzá. 2-18 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket az E általános eljárásban leírt módon feldolgozzuk.
E Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-sót, 1,3-3,0 ekvivalens megfelelő trimetil- vagy trietil-ortoésztert és 1,ΟΙ,8 ekvivalens nátrium-acetátot 1 mmól diaminra számított 3-6 ml izopropil-acetáttal elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3-18 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 2 rész 2 n nátrium-hidroxiddal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagból a sót vagy szabad bázist az A táblázatban leírt módon tisztítjuk.
FÁltalános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-ot 1 mmól-nyi mennyiségére számított 3 ml toluollal elegyítjük, és az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2,1 ekvivalens 2 mól/l-es toluolos trimetil-alumíniumot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át keverjük, majd 1,25-1,50 ekvivalens megfelelő metil- vagy etil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és egymást követően jeget, metanolt, diklór-metánt és 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott alumíniumsót kiszűijük, a fázisokat elkülönítjük, továbbá diklór-metánnal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd az A táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk. Esetenként a kristályosítás előtt szükséges a szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással való tisztítás, amelyhez adott esetben 2% izopropil-amint tartalmazó MeOtBu eluenst alkalmazunk.
B Általános eljárás
A diamin szabad bázist, 3 ekvivalens ecetsavat és 3 ekvivalens megfelelő trietil-ortoésztert vagy a megfelelő etoxi-imin hidrogén-kloridját 1 mmól diaminra számított 2-4 ml metanolban szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot az A általános eljárás szerint kezeljük.
B táblázat 9. reakcióvázlat
A példa száma | A 9. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | |
R2 | R3 | ||||||
64. | Me | Et | C | 92 | 205-207 | HCl | MeOH/éter |
65. | Me | Me | C | 27 | 261-264 | HCl | MeOH/éter |
66. | Me | H | c | 32 | 244-245 | HCl | MeOH/éter |
67. | Me | nPr | c | 62 | 223-226 | HCl | MeOH/éter |
68. | Bzl | Et | c | 49 | 209-210 | HCl | EtOAc/HCl (éterben) |
69. | Bzl | H | H | 52 | 149-151 | H2O | |
70. | Bzl | nPr | I | 20 | 211-212 | HCl | EtOAc/éter |
249. | Me | -CH2CH2Ph | E | 78 | amorf | HCl 3/5 H2O | éter |
HU 211 316 A9
H Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid)-ot, 2,2 ekvivalens nátrium-acetátot és 1,5 ekvivalens trietil-ortoésztert 1 mmól diaminra számított 1,2 ml izopropil-acetátban elegyítünk, és visszafolyató hűtő alatt 4 napig forraljuk. Ezután 5 az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot diklór-metánban vesszük fel, az oldatot 2 n nátrium-hidroxiddal kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, diklór-metán és dietil10 amin 49:49:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított szabad bázis hidrogén-klorid-sóját a szabad bázisnak etilacetátban való oldásával, és az oldathoz éteres hidrogénklorid-oldat adagolásával állítjuk elő.
/ Általános eljárás
A diamin-di(hidrogén-klorid), 2,1 ekvivalens nátrium-acetát, 3 ekvivalens trimetil-ortoészter és 5 ekvivalens ecetsav elegyét 7 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet a H általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
C táblázat 10. reakcióvázlat
A példa száma | A 10. reakcióvázlatban | Eljárás | Hozam* (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | |
Nukleofil | R3 | ||||||
71. | EtSH | -CH2SEt | J | 35 | 267-269 | HCI | EtOH/éter |
59. | PhSOiNa | O II -CH2S-Ph ll 0 | K | 31 | 246-248 | HCI | MeOH/éter |
72. | Me2NH | -CH2NMe2 | K | 41 | 184-186 | fumarát | EtOH/éter |
73. | PhSH | -CH2SPh | J | 12 | 196-197 | fumarát | MeOH/éter |
74. | piperidin | piperidil-1 metil | K | 43 | 194-196 | fumarát | EtOH/éter |
75. | BzlNHCH, | Bzl / CH,N ’ \ Me | K | 23 | 102-104 | fumarát | EtOH/éter |
76. | (27) képletű csoport | (32) képletű csoport | K | 52 | 233-235 | 2-fumarát | MeOH/éter |
77. | (28) képletű csoport | (33) képletű csoport | K | 28 | 206-208 | fumarát | MeOH/éter |
78. | Et2NH | -CH2NEt2 | K | 24 | 133-135 | 1,5 fumarát 0,25 EtOH | EtOH/éter |
79. | (29) képletű csoport | (34) képletű csoport | J | 16 | 208-210 | HCI | MeCN/éter |
80. | (30) képletű csoport | (35) képletű csoport | K | 30 | 247-249 | HCI | EtOH/MeCN |
81. | (31) képletű csoport | (36) képletű csoport | K | 10 | 214-217 | HCI | MeOH/MeCN |
* A hozam a diaminból való előállítás két lépésére együtt vonatkozik.
J Általános eljárás
A 3-klór-metil-benzodiazepint mmól-onként 3 ml acetonitrilben oldjuk fel, és 1 mmól benzodiazepinre számított 3 ml acetonitril. 1,0-1,7 ekvivalens tiol és 2,3 ekvivalens porított kálium-karbonát elegyéhez adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletből az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a terméket az A általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
K Általános eljárás
A 3-klór-metil-benzodiazepint 1 mmól-jára számított 3 ekvivalens megfelelő aminnal vagy nátriumszulfináttal 1-5 ml oldószerben elegyítjük, és visszafolyató hűtő alatt 3-5 órán át forraljuk. Aminnal kloroformban, szulfináttal metanolban végezzük a reagáltatást. A terméket az A általános eljárás szerint dolgozzuk fel.
HU 211 316 A9
D táblázat II. reakcióvázlat
A példa száma | All. reakció vázlatban | Elektrofil | Eljárás | Hozam | Olvadási | Só | Átkristályosító oldószer | ||
R2 | R3 | R4 | (%) | tartomány | |||||
82. | Me | Et | -CH2COOEt | BrCH2CO- OEt | L | 22 | 166-167 | fumarát | EtOH/éter |
83. | Me | Et | OH 1 -chch2ch3 | CH3CH2 CHO | M | 21 | 155(b) | fumarát | EtOH/éter |
84. | Me | Et | -COOEt | CICOOEt | L | 57 | 162(b) | fumarát | EtOH |
85. | Me | Et | 0 II -CMe | CH3COC1 | L | 22 | 184-185 | fumarát | EtOH |
86. | Me | Et | -ch2ch=ch2 | BrCH2CH= ch2 | L | 25 | 180-187 | fumarát | EtOH/éter |
87. | Me | Et | iPr | iPrl | L | 25 | 208-210 | fumarát | iPrOH |
88. | Me | Et | Et | EtI | L | 45 | 234-235 | fumarát | EtOH |
89. | ciklopro- pil-metil | Me | Me | Mel | L | 56 | 107-108 | szabad bázis | éter/hexán |
90. | Me | Ph | Et | Etl | L | 80 | 126-127 | szabad bázis | tBuOMe/ hexán |
91. | Me | Et | n-Pr | nPrl | L | 50 | 199-202 | fumarát | EtOH/éter |
92. | iPr | Me | Me | Mel | L | 93 | 150-151 | maleát | aceton/éter |
103-104 | szabad bázis | hexán | |||||||
93. | iPr | Me | Et | Etl | L | 79 | 158-159 | maleát | aceton/éter |
uncrecor- ded | szabad bázis | hexán | |||||||
94. | Me | Ph | Me | Mel | L | 40 | 130-132 | szabad bázis | hexán/ CH2C12 |
95. | Me | Et | Me | Mel | L | 66 | 244-246 | fumarát | EtOH |
96. | Me | Me | Me | Mel | L | 61 | 228-230 115-116 | fumarát szabad bázis | trit. iPrOH hexán |
97. | Me | Me | -CH2OMe | CICHjOMe | L | 17 | 155-156 | szabad bázis | EtOAc/ hexán |
E táblázat 12. reakcióvázlat
A példa száma | A 12. reakcióvázlatban | Elektrofil | R14 | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | ||
R2 | R3 | R4 | ||||||||
98. | Me | -CH2C1 | Me | C2C16 | H | L | 18 | 118-120 | szabad bázis | CH2C12/ hex. |
99. | Me | -CH2NMe2 | Me | C2Cl</Me2 NH | H | N | 51** | 89-90 | szabad bázis | kromatogr. 9:1 hex./Et2NH |
100. | Me | (37) képletű csoport | Me | C2Cl6/(38) képletű vegyület | H | N | 17** | 144-145 | szabad bázis | CH2C12/ hex. |
101. | Me | -CH2COOEt | Me | CICOOEt | H | O | 12** | 100-102 | szabad bázis | CH2C12/ hex. |
102. | Me | -CH(COO- Et)2 | Me | CICOOEt | H | L | 17** | 146-147 | szabad bázis | CH2C12/ hex. |
HU 211 316 A9
A példa száma | A 12. reakcióvázlatban | Elektrofil | R14 | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristá- lyosító oldószer | ||
R2 | R3 | R4 | ||||||||
103. | Me | —(CHo)2-(4— Cl-Ph) | Me | C1CH2- (4-Cl-Ph) | H | L | 48** | 149-151 | maleát/ hemi- hidrát | aceton |
103A. | L | 78 | 143-147 | HCI (+)izo- mer | H2O | |||||
103B. | L | 66 | 143-146 | HCI (-) izomer | h2o | |||||
104. | iPr | -ch2ch2 Ph | Me | BzlBr | H | L | 86 | 173-175 | maleát | aceton/ éter |
105. | ciklopro- pil-metil- | -(CH2)2-(4- Cl-Ph) | Me | C1CH2- (4-Cl-Ph) | H | L | 70 | 188-191 | HCI | VleCN/ace ton/éter |
106. | iPr | -CH2CH2 CH2Ph | Et | BzlBr | H | L | 88 | 160-162 | maleát | ace- ton/éter |
107. | Me | iPr | Me | Mel | Me | P | 40 | 223-225 | fumarát | EtOH |
108. | Me | -CH2NEt2 | Me | C2C16/ Et2NH | H | N | 65 | 200-206 | 2HC1 | MeCN/ éter |
109. | Me | (39) képletű csoport | Me | C2C16/(4O) képletű vegyület | H | N | 15 | 137-140 | 2H2SO4 | MeOH/ aceton |
110. | Me | -CH2COPh | Me | PhCOO- Me | H | L | 18 | 160-161 | szabad bázis | EtO- Ac/hex. |
111.* | Me | CH, 1 -CHCH2Ph | Me | BzlBr | Me | L | 6 | 168-169 | maleát | |
112.* | Me | CH, 1 -CHCH2Ph | Me | i BzlBr ' Me | L | 30 | 177-180 | maleát | MeCN | |
113. | Me | NH-, 1 -CH2CHPh | Me | PhCH=NT MS | — H | L | 80 | 222-256 | 2HC1 | MeOH/ éter |
114. | Me | (41) képletű csoport | Me | (42) képletű vegyület | H | M | 45** | 189-190 | fumarát | EtOH/éter |
115. | Me | OH 1 -CH2CH-Ph | Me | PhCHO | H | M | 44** | 169-171 | maleát | EtOH/éter |
116. | Me | (43) képletű csoport | Me | (44) képletű vegyülel | H | L | 84** | 171-172 | maleát | ace- ton/éter |
117. | Me | -CH2SEt | Me | EtSSEt | H | L | 69** | 235-236 | HCI | A12O, Kromatogr., aztán éter |
118. | Me | -CH2SPh | Me | PhSSPh | H | L | 27** | 240-250 | HCI | S,O2 EtOAC/ MeOH/ IPA aztán éter |
119. | Me | -CH2CH2Ph | Me | BzlBr | H | L | 82 | 168-169 | maleát | MeCN/ éter |
120 | Me | (45) képletű csoport | Me | (46) képletű vegyület | H | Q | 50 | 144-146 | maleát | ace- ton/éler |
* diasztereomer pár, ** két lépésé
HU 211 316 A9
L Általános eljárás
A benzodiazepint 1 mmóljára számított 3-7 ml THF-ban -78 ’C és —42 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, és eközben nitrogénatmoszférában 1,1 ekvivalens N-butil-lítiumot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át keverjük -78 ’C hőmérsékleten, majd 1,1-1,3 ekvivalens megfelelő elektrofilt adunk hozzá, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 1 n hidrogén-kloridba öntjük, éterrel mossuk, meglúgosítjuk, majd éterbe extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat kálium-karbonátot szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szabad bázist vagy sót a D táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk.
265. példa l-(4-Klór-fenil)-3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1,4-dimetil-l H-2,4-benzodiazepin [olyan (la) általános képletű vegyület, ahol R], R6 = H; R2\ /f4b = Me; = -CHTbcH2-(4-C!-Ph); R^ = 4-Cl-Ph]
17,3 g. a 228. példa szerinti vegyületből és 7,6 g metil-jodidból az L általános eljárás szerint 14,5 g 1(4-klór-fenil)-3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1,4dimetil-lH-2,4-benzodiazepin-fumarátsót állítunk elő. A sót etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 173-175 ’C.
M Általános eljárás
Az L általános eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens N-butil-lítiumot és 2 ekvivalens aldehidet alkalmazunk.
N Általános eljárás
A benzodiazepint mmól-onként 3-7 ml THF-ban -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és eközben nitrogénatmoszférában 1,1 ekvivalens butil-lítiumot adunk hozzá. Az oldatot -78 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,1-1,3 ekvivalens hexaklór-etánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 n hidrogén-kloridba öntjük, éterrel háromszor mossuk, 35%os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, éterbe extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott barna olajat szilícium-dioxidon szűrjük etil-acetát alkalmazásával, az oldatot bepároljuk, és közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. A 3-klór-metil-benzodiazepint vagy kloroformban oldjuk és 3-5 ekvivalens megfelelő aminnal reagáltatjuk, vagy közvetlenül az amin nagy feleslegében oldjuk. Az oldatot 1-20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk róla, és a terméket az E táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk.
O Általános eljárás
Lényegében az L általános eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az adagolást fordítottan végezzük, a benzodiazepin lítium-sóját adjuk 1,5 ekvivalens klór-észterhez.
P Általános eljárás
Lényegében az L általános eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy butil-lítiumból és diizopropilaminból készített lítium-diizopropil-amidot alkalmazunk bázisként, és a reagáltatást 0 ’C hőmérsékleten végezzük.
Q Általános eljárás
Lényegében az L általános eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 1 órán át -55 ’C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően tetrahidrofurános ecetsav enyhe feleslegének hozzáadásával állítjuk le a reakciót.
R Általános eljárás
A benzodiazepin-3-ont 13-14 ekvivalens foszforoxi-kloridban oldjuk, és l'/4 ekvivalens foszfor-pentoxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában rövid ideig keverjük, majd 18 órán át 90 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 4-9 ekvivalens megfelelő amint adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az amin feleslegét vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot az F táblázatban bemutatott módon kristályosítjuk.
F táblázat 13. reakcióvázlat
A példa száma | A 13. reakcióvázlatban R3 | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer |
121. | 4-morfolinil | R | 20 | 245-246 | HCl | CH2Cl2/hexán |
122. | -N(Me)2 | R | 33 | 124-125 | szabad bázis | nem rex; oszlopról:! EtOAc Et2N |
123. | 1-piperidil | R | 53 | 159-161 | (47) képletű csoport | 2-butanon |
HU 211 316 A9
G táblázat 14. reakcióvázlat
A példa száma | Kiindulási anyag | A 14. reakcióvázlatban | Olvadási | Só | Átkristá- | ||||
R2 | R5 | R6 | Eljárás | Hozam (%) | tartomány | lyosító oldószer | |||
124. | Vili | (48) képletű csoport | Ph | H | S | 100 | olaj | - | - |
125. | VIII | Ph | Me | H | T | 88 | 71-72 | szabad bázis | éter/hexán |
126A | IX | Me | OMe-Ph | H | S | 48 | |||
126B | VIII | 70 | 245-247 | 2HC1 | MeOH/éter | ||||
127 | VIII | 4-OMe-Ph | Me | H | S | 100 | olaj | ||
128. | Vili | Me | Ph | 7,8-diOMe | S | olaj | - | - | |
129. | Vili | -CH2CH2 OMe | Ph | H | S | 42 | 252-254 | 2HC1 | |
130. | VIII | Me | naftil | H | T | 72 | 244-246 | 2HC1 '/2 h2o | EtOH/éter |
131. | Vili | iPr | Ph | H | s | 94 | 264-266 | 2HC1 | MeOH/éter |
132. | Vili | Me | Ph | H | s | 94 | 163-168 | HCI | EtOH/éter |
133. | Vili | Me | tiofén-2-il | H | T | 48 | 201-203 | 2HC1 | MeOH/ EtOH |
134. | Vili | Bzl | Ph | H | s T | 70 83 | >260 275-276 | 2HC1 2HC1 | MeOH/éter MeOH/éter |
135. | VIII | Me | 3-NH2-4- Cl-fenil | H | T | 57 | - | szabad bázis | - |
136. | VIII | Me | 4-F-fenil | H | s | 100 | - | szabad bázis | - |
137. | IX | Me | Ph | 6-F | s | 89 | olaj | szabad bázis | - |
138. | IX | Me | Ph | 7-F | s | 92 | olaj | szabad bázis | - |
139. | IX | Me | Ph | 8-F | s | 61 | olaj | szabad bázis - | |
140. | IX | Me | Ph | 8,9-összeolvadt(2) képletű csoport | T | 56 | olaj | szabad bázis | - |
141. | IX | Me | Ph | 9-Me | s | 29-61 | olaj | szabad bázis | - |
142. | Vili | -ch2ch2 NEt2 | Ph | H | s | 89 | olaj | szabad bázis | - |
143. | VIII | Et | Ph | H | s | 91 | 241-243 | 2HC1 '/4 h2o | MeOH/ THF |
144. | Vili | Me | 4-klór-fenil | H | T | 61 | 259-261 | 2HC1 | EtOH/éter |
145. | Vili | izopropil- metil | Ph | H | T | 90 | amorf | 2HC1 | éter |
146. | Vili | Me | 4-piridil | H | s | 72 | |||
147. | Vili | -CH2 CH2Ph | Ph | H | T | 96 | 155-160 | 2HC1 | MeOH/ THF/éter |
148. | Vili | Me | Bzl | H | T | 87 | 267 | 2HC1 | MeOH/éter |
207. | Vili | Me | ciklohexil- | H | s | 98 | 275-277 | 2 HCI | MeOH/éter |
245. | Vili | Me | Ph | NO2 | s | 24 | 80-81 | szabad bázis | MeOtBu/ hexán |
277. | Vili | —(CH-ói— _(4_NÖ->- Ph) ' | Ph | H | s | 82 | amorf | 2HC1 | MeOH/éter |
HU 211 316 A9
Általános eljárás
A megfelelő ftálazint vagy ftálazinont 4-8 ekvivalens diboránnal THF-ban reagáltatjuk, az elegyet viszszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában 2-5 napig forraljuk. Szokásosan 4-8 ekvivalens diboránt alkalmazunk két vagy három részletben adagolva a reakció során. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és feleslegben lévő vizes vagy alkoholos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá óvatosan, nitrogénatmoszférában. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 35%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és vagy hidrogén-klorid-sója formájában tisztítjuk a G táblázatban bemutatott módon vagy, szokásosabban, további tisztítás nélkül, szabad bázisként alkalmazzuk. AG táblázatban a IX szám azt jelzi, hogy a kiindulási anyag a megfelelő ftálazin volt, a VIII szám a megfelelő ftálazinon kiindulási anyagot jelöli.
TÁltalános eljárás
Lényegében az S általános eljárásban leírtakat követjük, azzal az eltéréssel, hogy 1 mmól ftálazinonra számítva 0,1-0,5 ekvivalens nátrium-bór-hidridet és 0.7-1.5 ml diglimet alkalmazunk.
149. példa
4.5- Dihidro-3-etil-4-metil-l -fenil-metil-1 H-2,4benzodiazepin [az (1) általános képletben Λ1, Rj R6 = H; R2 =
Me: R3 = Et; Rs = Bzl]
12.5 g, 50 mmól 2-[(l-amino-2-fenil)-etil]-N-metilbenzol-metánamin 150 ml izopropil-acetátban készült oldatához 4.1 g, 50 mmól nátrium-acetátot és 30 ml, 150 mmól trietil-ortopropionátot, továbbá 5 ml, 87 mmól ecetsavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd 200 ml 2 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A terméket etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-alkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 7,5 g szabad bázist nyerünk. A szabad bázist etanolban oldjuk, és 4,6 g ciklohexán-szulfaminsavat adunk hozzá, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropilalkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 5,8 g terméket nyerünk ciklohexánszulfaminsav-só formájában. A termék olvadáspontja 137-138 °C.
150. példa
4.5- Dihidro-3-etil-l-fenil-lH-2,4-benzodiazepin [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R], R2,
R\R6 = H; R3 = Et; R* = Ph]
1,36 g, 3,6 mmól 4-benzil-4,5-dihidro-3-etil-1 -fenillH-2,4-benzodiazepin, 136 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 257 mg, 4,0 mmól ammónium-formiál 50 ml metanolban készült elegyét nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. További négy 230 mg-os ammónium-acetát részletet adagolunk minden két órában a forralás alatt addig, amíg a szilikagélen végzett TLC vizsgálat szerint, amelyet 5% dietil-amint tartalmazó etil-acetát alkalmazásával végzünk, az átalakulás teljesnek bizonyul. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, majd szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes nátrium-hidroxid és éter között megosztjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szénnel színtelenítjük, szüljük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és éter 60:40 arányú elegyében felvesszük, majd híg éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 61 %-os hozammal 0,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-só formájában. A termék olvadáspontja 203-204 ’C.
151. példa
4.5- Dihidro-4-metil-l-fenil-1 H-2,4-benzodiazepin3-amin-mono(hidrogén-klorid)-só [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Λ1, λ4, = H; R2 = Me; R3 = NH2; Rs = Ph) g, 66 mmól 2-[(metil-amino)-metil]-a-fenilbenzolmetánamin 85 ml metanolban készült oldatához
7.2 g, 68 mmól cianogén-bromidot adunk szobahőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanol és izopropil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 4,55 g szabad bázist nyerünk, amelynek olvadáspontja 156-159 ’C. Az anyalúgokat etanolban oldjuk, enyhe feleslegben lévő etanolos hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, majd etanolból kristályosítjuk. így 1,3 g hidrogén-klorid-sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 259-261 ’C.
152. példa
1.2.4.5- Tetrahidro-4-metil-l-fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion g, 50 mmól 2-[(metil-amino)-metil]-a-fenil-benzolmetánamin-di(hidrogén-klorid) 100 ml izopropil-alkoholban készült szuszpenziójához 10 g, 100 mmol kálium-acetátot, majd 35 ml izopropil-alkohollal elegyített
3.3 ml, 55 mmól szén-diszulfidot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1-1,5 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyet jégbe hűtjük, és kiszűrjük belőle a kapott karbamoditiosav belső sót, amely 2 ekvivalens kálium-kloriddal szennyezett. A karbamoditiosavat 125 ml 95%-os etanolban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 1,3 ml 12 n hidrogén-kloridoldatot. A szuszpenziót 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és szüljük. így 114%-os hozammal 15,3 g nyers benzodiazepin-3-tiont nyerünk. A nyerstermékből egy 6 g-os részletet 2-etoxi-etanolból átkristályosítunk, 38%-os hozammal 2,0 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 208-209 ’C.
153. példa
3-[[2-(Dietil-amino)-etil)-amino)-4,5-dihidro-4metil-J -fenil-1 H-2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R\ tf4, Λ6 = H; R2 = Me; R3 = -NH(CH2)2N(C2H5hJ
11,7 g, 44 mmól, a 152. példa szerint előállított 4-me19
HU 211 316 A9 tiI-l-feniI-l,2,4,5-tetrahidro-3H-2,4-benzodiazepin-3-tiont 146 ml etanollal elegyítünk, és 4,2 ml, 67 mmól jódmetán 30 ml etanolban készült oldatát csepegtetjük hozzá 50 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd kigyűjtjük belőle a 75%-os hozammal kapott 13,48 g 4-metil-l-fenil-3-metil-tio-4,5dihidro-lH-2,4-benzodiazepin-hidrogén-jodid-sót. A termék olvadáspontja 201-205 ’C.
A 3-metil-tio-benzodiazepinből 22,7 g (55 mmól) mennyiséget 285 ml metanolban oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 7,8 ml, 55 mmól N,N-dietil-etilén-diaminnal 18 órán át forraljuk. Az elegyet még forrón szűrjük, így eltávolítjuk a kis mennyiségben jelenlévő oldhatatlan szennyeződést, az oldatot hűtjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid és vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolból fumarátsója formájában kristályosítjuk, ami nagy nehézségek árán sikerül. Többszöri átkristályosítás után 1,5 g terméket nyerünk difumarát-hemihidrát formájában. A termék olvadáspontja 160-162 ’C.
154. példa
4.5- Dihidm-4-metil-1 -fenil-1 H-2,4-benzodiazepin3-szulfonsav [olyan (/) általános képletű vegyidet, ahol Rj R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = SO3H; R- = Ph] g, 108 mmól, a 152. példa szerint előállított 1,2,4,5tetrahidro-4-metil-l-fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-tiont
2.4 g nátrium-kloriddal, 420 mg nátrium-molibdát-dihidráttal és 35 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal 50 ml vízben és 10 ml terc-butanolban Maryanoff és mtsai. [J.O.C. 51, 1882 (1986)] eljárása szerint reagáltatunk. A reakcióelegy végig szuszpenzió formájú, az elegyel 70-80 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd a terméket a lehűtött szuszpenzióból kiszűrjük. így 90%-os hozammal 30,6 g szulfonsav terméket nyerünk, amelyet tovább nem szükséges tisztítani. A termék olvadáspontja 188-190 ’C.
155. példa
4.5- Dihidro-4-metil-l -fenil-3-( 1 -pirrolidino)-1H2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Rj R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = C4H$N; R5 = Ph]
4,75 g, 15 mmól, a 154. példa szerinti szulfonsavat és 20 ml pirrolidint 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a pirrolidint lepároljuk, a visszamaradó anyagot 340 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és dietil-amin 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,12 g anyag marad vissza, amelyet 40 ml hexánból kristályosítva 47%-os hozammal 2,14 g terméket nyerünk. Atermék olvadáspontja 118-119 ’C.
156. példa
3-[(4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-lll-2,4-benzodiazepin-3-il)-tio]-N,N-dietil-propánamin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Rj R4,R3 = H; R2 = Me; R3 = -S(CH2)3N(C2H5)2; R3 = Ph]
g. 45 mmól, a 152. példa szerint előállított 1,2,4,5tetrahidro-4-metil-1 -fenil-3H-2,4-benzodiazepin- 3-tion 100 ml DMF-ban lévő oldatát 1,24 g, 50 mmól nátriumhidriddel 70 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 7,5 g, 50 mmól 3-dietil-amino-propil-kloridot csepegtetünk hozzá 70 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 70 ’C hőmérsékleten 5 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután 250 ml jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A terméket 150 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk, etil-acetáttal mossuk, meglúgosítjuk, majd etil-acetátba visszaextraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk. Az oldathoz 2 ekvivalensnyi maleinsav 40 ml acetonban készült oldatát, majd kevés étert adunk. A kapott csapadékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk át. így 13,2 g terméket nyerünk dimaleátsó formájában. A tennék olvadáspontja 95-97 ’C.
157. példa
4.5- Dihidro-4-metil-3-metil-tio-l -fenil- lH-2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol Rj R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = SMe; R3 = Ph] g, 30 mmól, a 152. példa szerinti tion és 2,7 ml, 44 mmól metil-jodid 100 ml etanolban készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hűtjük, majd a hidrogén-jodid-terméket kiszűrjük. A sót metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk, és
2,7 g metánszulfonsavat, majd étert adunk hozzá. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk, így 5,2 g terméket nyerünk metán szulfonát-só formájában. Atermék olvadáspontja 195-196 ’C.
158. példa
1.2.4.5- tetrahidro-4-metil-1 -fenil-3H-2,4-benzodiazepin-3-on
32,8 g, 145 mmól 2-[(meti)-amino)-metil]-a-fenilbenzol-metánamin 215 ml kloroformban készült oldatát
25,9 g, 159 mmól karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverük, majd vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot etil-acetátban eldörzsöljük, és etil-acetátból kristályosítjuk. így 71%-os hozammal 26 g cím szerinti terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 198-199 ’C.
159. példa
5-Butil-4,5-dihidro-3-etil-4-metil-]-fenil-lH-2,4benzodiazepin [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R} nBu; R2 = Me; R3 = Et; R4 és R6 = H,Rs = Ph]
14,16 g 60 mmól 2-metil-4-fenil-l(2H)-ftálazinon
340 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogénatmoszférában -65 ‘C hőmérsékletre hűtjük, és 24,8 ml, 62 mmól 2,5 n hexános n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Az elegyet -65 ’C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 240 ml, 240 mmól 1 n borán-tetrahidrofurán komplexet adunk hozzá. Az oldatot
HU 211 316 A9 hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 340 mg, 9 mmól nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hőtő alatt 20 órán át forraljuk, majd további 340 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és újabb 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és 100 ml metanolt adunk hozzá. Ezután 80 ml 3,5 n metanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így 93%-os hozammal 19,9 g 2-[l-(metil-amino)-pentil]-a-fenil-benzolmetánamin-di(hidrogén-klorid)-ot különítünk el szűréssel. A kapott benzolmetánamint izopropil-acetátban trietil-ortopropionáttal és nátrium-acetáttal reagáltatjuk az E általános eljárásban leírt módon. így 9,48 g szabad bázist nyerünk termékként, amelynek olvadáspontja metil-terc-butil-éter és hexán elegyéből való átkristályosítás után 102-114 °C. 7 g szabad bázist a megfelelő hidrogén-klorid-sóvá alakítunk, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 5,08 g mono(hidrogén-klorid)-sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 209-211 ’C.
160. példa
4.5- Dihid>O-l,5-difenil-3-etil-4-metil-lH-2,4-benzodiazepin (olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R\ R5 =
Ph; R- = Me; R3 = Et; R4, Rb = H]
A 159. példában leírt módon járunk el, butil-lítium helyett fenil-lítiumot használva. Köztitermékként 2-[(metil-amino)-fenil-metil]-a-fenil-benzolmetánamint nyerünk, amelyet 0,6 mól hidrát formájában di(hidrogén-klorid)-sóként kristályosítunk, olvadáspontja 202-216 °C. Ezt a köztiterméket a 158. példában leírt módon trietil-ortopropionáttal ciklizáljuk. így 32%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-só formájában, amelynek aceton és éter elegyéből történő kristályosítás után az olvadáspontja 275-276 ’C.
266. példa
4.5- Dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-3-(2-feniletil)-l H-2,4-benzodiazepin (olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Rl, R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = CH2CH2Ph, R5 = 4-OH-fenil ]
6,78 g, 17 mmól, a 60. példa szerinti metoxi vegyület 70 ml metilén-kloridban készült oldatát 32 ml, 32 mmól 1 mól/l-es metilén-kloridos bór-tribromiddal reagáltatjuk 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át. A reakcióelegyet ezután 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatba öntjük, 1 órán át keverjük, majd a bórsó eltávolítására szűrjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd nyomnyi metanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolban felvesszük. Az oldathoz metanolos hidrogén-kloridot adunk, amelyből a só éter hozzáadására kristályosodik. A hidrogén-klorid-sót metanolból átkristályosíljuk. így 90%-os hozammal nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 245-247 ’C.
267. példa
4.5- Dihidm-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-metil-lfenil-lH-2,4-benzodiazepin [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol /?', R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = -CH^HrAá-OH-fenil);
R5 = Ph]
A 266. példában leírttal analóg eljárással 1,14 g 4,5Tdihidro-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-metil-l-fenillH-2,4-benzodiazepint nyerünk hidrogén-klorid-só formájában 2,47 g, 6,1 mmól, a 35. példa szerinti metoxi vegyületből. A tennék olvadáspontja metanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 160-162 °C.
268. példa
4.5- Dihidm-l-(4-hidmxi-fenil)-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-metil-lH-2,4 benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R\ R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = -CH2CH2-(4-OH-fenil);
Rs = 4-OH-fenil]
A 266. példában leírttal analóg módon 1,80 g 4,5dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]4-metil-lH-2,4-benzodiazepint nyerünk 4,5 g,
8,7 mmol, a 229. példa szerinti dimetoxi-vegyületből
3,5 ekvivalens bór-tribromid alkalmazásával. A szabad bázis metilén-kloridban oldhatatlan, a hidrogén-kloridhemihidrátot MeCN/MeOH-elegyből való átkristályosítással nyerjük. A termék olvadáspontja 266-228 ’C.
161. példa
1.2.3.5- Tetrahidro-10-fenil-pirrolo(l ,2-b](2,4]benzodiazepin (olyan (11) általános képletű vegyület, ahol R} =
Ph;q=l;R4f R^R^H]
A) 18,95 g, 66,5 mmól 2-(amino-metil)-a-fenil-benzolmetánamin-di(hidrogén-klorid), 24,74 g, 133 mmól etil-4-klór-butánimidát-hidrogén-klorid és 10,91 g, 133 mmól nátrium-acetát metanolban készült elegyét a D általános eljárásban leírt módon reagáltatjuk. A reakcióelegyet extrahálás után bepároljuk, a visszamaradó anyagot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metil-(terc-butil)-éterben lévő 5 és 6% közötti izopropilamin gradienst alkalmazunk. A fenilcsoport irányában és attól eltérő irányban végrehajtott gyűrűzárásból származó két terméket elkülönítjük. Elsőként nyeljük a gyűrűzárásnál a fenilcsoporttól eltérő irányban zárt terméket, azaz a 162. példa szerinti terméket (lásd alább). A másodikként nyert termék származik a fenilcsoport irányában végrehajtott gyűrűzárásból. Ez elsősorban 500 és 625 ml között eluálódik, és bepárlás után 5,8 g terméket ad. A visszamaradó anyagot 3,48 g fumársav 60 ml etanolban készült oldatával alakítjuk fumaráttá, a sőt etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 5,65 g tiszta terméket nyerünk fumarátsó formájában. A termék olvadáspontja 205-207 ’C.
B) A tennék szabad bázis formáját minimális mennyiségű fonó acetonitrilben oldjuk, és 1 ekvivalens D-a-bróm-kámforszulfonsavat adunk hozzá. A (-) enantiomernek a diazepinnel alkotott diasztereomer sója kristályosodik ki. Az egyetlen enantiomernek megfelelő szabad bázist regeneráljuk, majd ismét fumarátsót
HU 211 316 A9 képzünk belőle. A termék olvadáspontja 145-147 °C; [a]g(c= 1, MeOH)-230 ’C.
C) A B) lépés anyalúgjából származó szabad bázist az előzőekben leírtak szerint 1 ekvivalens L-a-brómkámforszulfonsavval kezelve a fumarátsó (+)enantiomeijét nyerjük, ennek olvadáspontja 145-147 ’C; [a]^ (c=l ;MeOH) +249 ’C.
280. példa
10-Metil-l 0-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin [olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R1 =
Ph;/fe\ R5b,R6 = H;R}5 = Me]
Az L általános eljárás szerint 2,1 g, 8 mmól, a 161.
példa szerint előállított 10-fenil-1,2,3,5-tetrahidropirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepint 1,37 g, 9,6 mmól metil-jodiddal reagáltatva 10-metil-l 0-fenil-1,2,3,5-tetrahidro10H-pirrolo[ 1,2-b][2,4]benzodiazepint állítunk elő, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként 3%-os, metil-(terc-butil)-éterben lévő izopropil-amint alkalmazunk, és a fúmarátsót etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 62%-os hozammal 1,37 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 198-200 ’C.
162. példa
1.2.3.5- Tetrahidro-5-fenil-pirrolo[ l,2-b][2,4]benzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegvület, ahol Rla,
Ffe, Rb = H; q = 1; R5 = Ph]
A 161. példa szerinti szintézis korábbi frakcióit, amelyek az izopropil-amin/(terc-butil)-metil-éteres eluáláskor 125 és 250 ml között jönnek le az oszlopról, egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó 7,9 g anyagot 120 ml etanolban oldott 4.6 g fumársavval fumarátsóvá alakítjuk. A fumarátot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 8,9 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 217-218 ’C. A fúmarátsót 2 n vizes nátriumhidroxid alkalmazásával szabad bázissá alakítjuk vissza, majd a szabad bázist metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítva 5,58 g tiszta szabad bázis terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 152-153 ’C.
163. példa
1.2.3.5- Tetrah idro-5-metil-5-fenil-pirrolo[ 1,2-b][2,4 Jbenzodiazepin [olyan (II) általános képletű vegvület, ahol Rla, R6 = H;q=l;R4a = Me; R5 = Ph]
2,10 g, 8 mmól, a 162. példa szerint előállított benzodiazepin 32 ml tetrahidrofuránban készült oldatát az L általános eljárás szerint reagáltatjuk 3,5 ml 2,5 n hexános n-butil-lítium-oldattal és 1,31 g metil-jodiddal. A visszamaradó anyagot acetonból kristályosítva 0,9 g terméket nyerünk szabad bázis formájában. A termék olvadáspontja 166-168 ’C. További 1,07 g terméket nyerünk az anyalúg kromatografálásával, amelyet a 161. példában leírt módon végzünk. Az egyesített anyagot 1 ekvivalens acetonos maleinsavval reagáltatjuk, és aceton/éler elegyből átkristályosítjuk. így 2,24 g terméket nyerünk maleátsó formájában, a termék olvadáspontja 209-210 ’C.
164. példa ] ,2,3,4-Tetrahidro-11 -fenil-6H-pirido( 1,2-b][2,4 Jbenzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol Rla =
Ph, q = 2; R48, R5, R6 = H]
A 161. példában leírt eljárással analóg módon, de etil-4-klór-butánimidát-hidrogén-klorid helyett etil-5klór-pentánimidát-hidrogén-kloridot alkalmazva 17,1 g, 60 mmol 2-(amino-metil)-a-fenil-benzolmetánamint a fenilcsoport irányában, illetve attól eltérő irányban végrehajtott gyűrűzárásnak megfelelő két izomer elegyévé alakítunk. Az elegyet az előzőekben leírtak szerint, metil-(terc-butil)-éterben lévő izopropil-amin alkalmazásával elkülönítjük. Ismét á lassúbb frakcióban nyert izomer felel meg a fenilcsoport irányában végzett gyűrűzárásnak. A kromatografálás után visszamaradó anyagot, amelynek mennyisége 6,6 g, hidrogén-kloridsóvá alakítjuk, és metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sóját nyerjük, a termék mennyisége 2,95 g, olvadáspontja 310-311 ’C.
165. példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-fenil-6H-pirido[ 1,2-b][2,4 ]benzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol Ria,
R4a,Rb = H;q^2;Ri = Ph]
A 164. példa szerinti reakcióelegyet a 161. példában leírt módon kromatografálva 10,35 g benzodiazepint nyerünk, amely még tisztításra szorul. A terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, metanol és éter elegyéből kristályosítjuk, majd a szabad bázist vizes nátriumhidroxiddal szabadítjuk fel, és metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 4,6 g szabad bázist nyerünk, amelynek olvadáspontja 113-114 ’C. A szabad bázist hidrogén-klorid sóvá visszalakítjuk, metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 3,0 g terméket nyerünk mono(hidrogén-klorid) formájában. A termék olvadáspontja 296-297 ’C.
766. példa
1.2.3.4- Tetrahidro-6-metil-6-fenil-pirido[ 1,2-bJ [2,4 Jbenzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol Rla, R6 = H;q = 2; R4a = Me; R5 = Ph]
2,9 g, a 165. példa szerinti vegyületet a 163. példában leírt eljárással analóg módon maleátsóvá alakítunk. A kapott 2,75 g maleátsót metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 2,42 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 190-192 ’C.
281. példa ]0a-Fenil-4-(2-fenil-etil)-5-fenil-etil-],2,3,]0-a-tetrahidro-6H-pirrolo[ 2,1-a ][2,4 Jbenzodiazepiniumklorid [olyan (XXXIV) általános képletű vegyület, ahol
R2‘ = Bzl; Ru = CH2CH2Ph; R5c = Ph]
16,4 g, 39 mmól, a 221. példa szerint előállított
4,5-dihidro-1 -fenil-3-(2-fenil-etil)-4-fenil-metil-1 H-2,4benzodiazepin 100 ml tetrahidrofuránban készült olda22
HU 211 316 A9 tát -78 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, és 17,3 ml, 43 mmól 2,5 n hexános butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd
4,9 ml, 49 mmól l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, ezután 1 órán át -78 “C hőmérsékleten, 1 órán át -45 ’C hőmérsékleten, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, telített sóoldatba öntjük, és 300 ml 6:1:1 arányú éter:etil-acetát:diklór-metán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol, aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így 2,99 g terméket nyerünk monohidrát formájában. A termék olvadáspontja 190-192 ’C.
282. példa
4-Metil-lOa-fenil-5-fenil-metil-1,2,3, JOa-tetrahidro-6H-pirrolol2, J-a ][2,4 ]benzodiazepinium-bromid [olyan (XXXIV) általános képletű vegyület, ahol R2c = Bzl; R3a = Me; RSc = Ph]
A 281. példában leírt eljárás szerint 5,7 g 4-metil10a-fenil-5-fenil-metil-1,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirrolo[2.1-a][2,4]benzodiazepinium-bromidot nyerünk 12 g, 37 mmól 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-4-fenil-metil-lH2,4-benzodiazepinből, amelyet a 210. példában leírt módon állítunk elő. A terméket metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, az így kapott termék olvadáspontja 249-250 ’C.
283. példa l0a-Fenil-4-(2-fenil-etil)-],2,3,10a-tetrahidro-6Hpirrolo[ 2,1 -a ][ 2,4 [benzodiazepin [olyan (XXXV) általános képletű vegyület, ahol R'á = CH2CH2Ph, R5‘ = Ph]
5,0 g. 10 mmól, a 281. példa szerint előállított
5-benzil-diazepinium-klorid 130 ml metanolban készült oldatát 3.3 g, 50 mmól ammónium-formiáttal és 1,25 g. 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkalalizátorral 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva redukáljuk. A terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítva 87%-os hozammal 3,23 g szabad bázist nyerünk, amelynek olvadáspontja 134-136 ’C. A szabad bázis egy részét hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, THF-EtOAc-éter elegyből kristályosítjuk néhány csepp metanol alkalmazásával. A termék olvadáspontja 195-197 °C.
284. példa
4-MetiI-10a-fenil-l,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirrolo[2,l-a][2,4 [benzodiazepin [olyan (XXXV) általános képletű vegyület, ahol R3a = Me: R5c = Ph]
A 283. példában leírtak szerinti eljárást követve 3 g, 7,5 mmól, a 282. példa szerint előállított 5-benzilbenzazepinium-származékot redukálunk, így 1,80 g 4metil-1 Oa-fenil-1,2,3,10a-tetrahidro-6H-pirrolo[2,1 -a][2,4]benzodiazepin-hidrogén-kloridot nyerünk. A termék olvadáspontja metanol-tetrahidrofurán-éter elegyből való átkristályosítás után 231-235 ’C.
285. példa
10-Metil-10-fenil-3-fenil-metil-],2,3,5-tetrahidro1 0H-pirrolo[ 1,2-b][2,4 [benzodiazepin [olyan (11) általános képletű vegyület, ahol R] =
Ph; R4í = R5b = R(> = H; R'5 = Me; Λ16 = Bzl; q = l[
Az L általános eljárás alaklmazásával 5 g, 18 mmól, a 280. példa szerint előállított 10-metil-l-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-10H-pirrolo[ 1,2-b][2,4]benzodiazepint 3,72 g benzil-bromiddal reagáltatunk. így 1,96 g 10-metil-10-fenil-3-fenil-metil-l,2,3,5-tetrahidro-10Hpirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin fúmarátsót nyerünk. A kapott diasztereoizomer elegy olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 125-150 ’C. Ebben az esetben a reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy nátrium-hidroxíddal enyhén meglúgosított vízbe öntjük, metilén-kloridba extraháljuk, majd szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként először metil-(terc-butil)-éter és metilén-klorid elegyét, majd metil-(terc-butil)-étert alkalmazunk.
286. példa
3,10-Dimetil-1 -fenil-1,2,3,5-tetrahidro-lOH-pirrolo[l,2-b][2,4 [-benzodiazepin [olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R] =
Ph; R4a = R5b = Rb = Η; Λ15 = Λ16 = Me;q = l]
A 285. példában leírt módon reagáltatjuk a 280.
példa szerint előállított benzodiazepint metil-jodiddal. így 1,58 g 3,10-dimetil-l-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-10Hpirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin fúmarátsót nyerünk. A tennék olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 210-211 ’C. A kromatografálásnál 0,5% izopropil-amint tartalmazó metil-(terc-butil)-étert alkalmazunk.
Az enantiomerek rezolválása
167. példa (R)-(+)-4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)lH-2,4-benzodiazepin literes Erlenmeyer lombikba 100 ml metanolt, 200 ml vizet és 49,8 g, 0,133 mól, a 25. példa szerint előállított racém hidrogén-klorid-sót mérünk. Az oldatot 10 percig keverjük, majd 200 ml terc-butil-metilétert (TBME) adunk a homogén oldathoz, ezután 220 ml, 0,66 mól, 5,0 ekvivalens 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban, 30 ’C hőmérsékleten lepároljuk róla. így kvantitatívan nyerjük a szabad bázist. A viszkózus, aranybama olajat 1 órán át vákuumszivattyú segítségével 64,5 Pa nyomáson tartjuk.
A szabad bázist enyhe melegítés mellett 40 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 500 ml-es, háromnyakú, mechanikus keverővei és hűtővel felszerelt lombikba visszük át. Az átvitelt további 20 ml metanollal való öblítéssel tesszük teljessé. A metanolos oldatot 45 ’Cra melegítjük egy külső, hőfokszabályozóval ellátott vízfürdőben.
Egy 250 ml-es lombikba 40,4 g, 0,113 mól, 0,85
HU 211 316 A9 ekvivalens D-O,O'-dibenzoil-borkősavat és 40 ml metanolt mérünk. (Enyhe melegítés szükséges lehet a királis sav oldatba viteléhez.) A királis sav metanolos oldatát lassan, állandó keverés mellett hozzáadjuk a szabad bázis oldatához. A kapott oldat halványzöld színű. Az anyag átvitelének tökéletessé tételére az edényt 20 ml metanollal átöblítjük. 5 perces keverés után az oldatot beoltjuk. A termék azonnal kicsapódik. Az oldatot éjszakán át 45 ’C hőmérsékleten keverjük. A szemcsés, fehér csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrjük, 3x25 ml hideg, 5 ’C hőmérsékletű metanollal mossuk, majd éjszakán át vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Az oltókristály mennyiségét korrekcióba véve 88%-os hozammal 40,9 g szárított dibenzoil-tartarátsót nyerünk. [α]^ =+192° (c = 1, metanol); a termék olvadáspontja 143-145 ’C (bomlik).
A hidrogén-klorid-só a következő eljárással állítható elő:
100 g, 0,143 mól szabad bázist készítünk a fenti módon előállított dibenzoil-tartarál-sóból. A szabad bázist 300 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 2 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei, hűtővel és adagolótölcsérrel felszerelt lombikba visszük át. Az anyag átvitelét az edény további 300 ml etil-acetáttal való átöblítésével tesszük teljessé. Az etil-acetátos oldatot 45 ’C hőmérsékletre melegítjük hőmérséklet-szabályozóval ellátott vízfürdőben.
A szabad bázis meleg etil-acetátos oldatához lassan hozzáadunk 69 ml 2,3 n etil-acetátos hidrogénklorid-oldatot. A sav adagolását mintegy fél óra alatt végezzük el. majd az elegyet 45 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott hidrogén-klorid-só etilacetátos szuszpenzióját 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldószerben jelenlévő hidrogén-klorid felesleg eltávolítására, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A pelyhes fehér csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrjük. 3x150 ml etil-acetáttal mossuk. majd éjszakán át 80 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 50.9 g száraz hidrogén-klorid-sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 197-199 ’C. [a]2p5 = +234’ (c = 1, metanol).
/65. példa (S)-(-)-4,5-Dihidro-4-metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)/ H-2,4-benzodiazepin
A 167. példa kristályosítási lépéséből származó anyalúgot bepároljuk, és az előzőek szerint, terc-butíl-metíI-éter és vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával kinyerjük a szabad bázist. A szabad bázist 100 ml metanolban oldjuk, 34,3 g dibenzoil-L-borkősavat adunk hozzá, majd oltókristállyal beoltjuk. A (-) izomer diasztereomer sóját nyerjük. A termék mennyisége 37.2 g, olvadáspontja 160-170 ’C. [a]§ = -198’ (c = 1. MeOH). Ebből a termékből az előzőek szerint előállítjuk a szabad bázist, és hidrogén-klorid-sót képzünk. A sót acetonitril és éter elegyéből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 198-199 ’C. [α]β=-249° (c = l,CHCl3).
169. példa (+)-4,5-Dihidro-l-fenil-1,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepin
A 167. példában leírt eljárással analóg módon, több átkristályosítási lépést alkalmazva, 1,4 g (+)4,5-dihidro-l-fenil-l,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepint állítunk elő 8,9 g, 33,7 mmól 96. példa szerinti racém termékből és 12,7 g, 33,7 mmól dibenzoil-Lbórkősav-hidrátból. A szabad bázist átkristályosítás nélkül a terc-butil-metil-éter bepárlásával állítjuk elő. A termék olvadáspontja 115-116 ’C. [α]β = +101° (c = l,MeOH).
170. példa (-)-4,5-Dihidro-l-fenil-l, 3,4-trimetil-IH-2,4-benzodiazepin
A 169. példa anyalúgjából, a 168. példában leírt eljárással analóg módon 1,9 g (—)-4,5-dihidro-1-fenill,3,4-trimetil-lH-2,4-benzodiazepint nyerünk. A termék olvadáspontja 116-117 ’C. [α]β = -93° (c = 1, MeOH).
171. példa (R) -(+)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-1 -fenil- lH-2,4benzodiazepin g, a 8. példa szerinti racém termékből kapott szabad bázisból a 167. példában leírt eljárással analóg módon, ismételt kristályosítás után 7,5 g R-(+)-4,5-dihidro-3-etil-4-meil-1 -fenil-1 H-2,4-benzodiazepint nyerünk. A hidrogén-klorid-sót etanol és éter elegyéből nyerjük. A termék olvadáspontja 244-247 ’C. [α]ρ = +347’ (c= 1, CHCl,).
A d-10-kámíorszulfonsav-sót acetonitrilből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 215-218 ’C. [a]2D5 = +203’ (c=l. MeOH). [a]g = +242° (c = 1, CHC13).
/ 72. példa (S-)-(-)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l-fenil-lH-2,4benzodiazepin
A 171. példa anyalúgjából a 168. példában leírt eljárással analóg módon 15 g balra forgató enantiomert nyerünk. A terméket hidrogén-klorid-só formájában kristályosítjuk etanol és éter elegyéből. A termék olvadáspontja 247-249 ’C. [α]ρ=-343’ (c = 1, CHCl,).
/ 73. példa (S) -(-)-4,5-Dihidro-3-etil-4-metil-l -fenil-1 H-2,4benzodiazepin
Az alábbi eljárás a 172. példa szerinti vegyület alternatív szintézisét adja.
g, 6,3 mmól (S)-N-{[/2-(metil-amino)-metil/-fenil]-fenil-metil} -propánamidot, amelyet a 181. példa szerint állítottunk elő, 15 ml toluolban nitrogénatmoszférában keverünk, és 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,45 ml 2 mól/l-es, toluolos trimetil-alumíniumot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük,
HU 211 316 A9
0,31 ml vizet, majd 0,93 ml 30%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyhez metilén-kloridot, kevés metanolt és némi nátrium-szulfátot adunk, majd szűrjük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot metanol és éter elegyéből hidrogén-klorid-só formájában kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 247248 ’C.
174. példa
2-{[( l,l-Dimetil-etil)-amino]-metil}-ct,-fenil-benzol-metánamin [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol /?la, R6 = H, R2a = tBu; R5a = Ph]
15,9 g, 90 mmól N-terc-butil-benzamid 390 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -15 ’C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 77 ml, 193 mmól 2,5 n hexános n-butil-lítiumot. Az elegyet -5±3 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 perc alatt, -10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 17,5 g, 99 mmól benzaldehid-trimetilszilil-imint (amelyet Hart és mtsai. [J. Org. Chem. 48. 289-294 (1983)] eljárása szerint állítunk elő). Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten, 1 órán át, majd 5 ’C hőmérsékleten 45 percen át keverjük. Ezután az elegyet 225 ml 2 n hidrogén-kloridot tartalmazó 400 ml jeges vízbe öntjük, és éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 25,4 g 2-[(amino)-(fenil)-metil]-N-(l,l-dimetil-etil)-benzamidot nyerünk.
Az amino-amid teljes mennyiségét 50 ml tetrahidrofuránban vesszük fel, és 450 ml, 450 mmól 1 n borán-tetrahidrofurán komplexszel reagáltatjuk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 225 ml metanolt adunk hozzá, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyet ismét lehűtjük, 200 ml félig telített metanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt ismét 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és éter elegyéből kristályosítjuk. így 70%-os hozammal 21,3 g terméket nyerünk di(hidrogén-klorid)-sója formájában. A termék olvadáspontja 222-231 ’C.
175. példa
2-(A>nmo-nietil)-N-metil-tt-fenil-benzolmetánaniind [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol J?la =
Ph; R2a = Me; R5a, R6 = H] g, 0,36 mól 2-benzoil-benzaldehidet 70 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 30 perc alatt, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 18,5 g, 0,39 mól metil-hidrazint. A szuszpenzió homogén oldattá válik, ezt 4 napig állni hagyjuk. Az első 8,5 g-os adag terméket hexán hozzáadásával, majd ezt követő szűréssel nyerjük. A második, 27,5 g mennyiségű terméket szilikagélen végzett kromatografálással nyerjük, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 85:15 arányú elegyét alkalmazzuk. A hidrazon olvadáspontja metilén-klorid és hexán elegyéből való átkristályosítás után 164165 ’C.
44,5 g metil-hidrazont 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 374 ml 1 mól/l-es borán-tetrahidrofurán komplexszel visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 24-72 óra elteltével további 187 ml 1 mól/l-es boránt adunk az elegyhez. 6 nap reagáltatás után a reakcióelegyet a 164. példában megadott módon feldolgozzuk, és di(hidrogén-klorid)só formájában kristályosítjuk metanol és éter elegyéből. A termék olvadáspontja 224226 ’C.
176. példa
2-(Amino-metil)-a-fenil-N-(fenil-metil)-benzolmetánamin [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol Rla =
Ph;R2a = Bzl;RSa,R6 = H]
140 ml tetrahidrofuránban lévő 62 g, 0,30 mól 2benzoil-benzaldehidhez 81,5 g, 0,59 mól káliumkarbonátot és 64 g, 0,32 mól benzil-hidrazin-di(hidrogén-klorid)-ot adunk. Az elegyet 30 percig 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 40 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 napig keverük, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 131 g 2-benzil-l-fenil-ftálazinium-kloridot nyerünk.
A nyers ftálazinium-kloridot 175 ml tetrahidrofuránban vesszük fel, és 1,325 liter 1 mól/l-es borán-tetrahidrofurán komplexszel visszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában forraljuk. 24 óra múltán a reakcióelegyet a 175. példa szerint dolgozzuk fel, a di(hidrogén-klorid)-sót éterből éteres hidrogén-kloriddal csapjuk ki. így 36,8 g di(hidrogén-klorid)-sót nyerünk. A termék olvadáspontja 175-178 ’C.
270. példa
N-Metil-0i.'-fenil-2,3-tiofén-dimetánamin [olyan (XXXI) általános képletű vegyület, ahol R7a = H; R2b = Me; R5a = Ph]
32,6 g, 0,135 mól 6,7-dihidro-6-metil-7-oxo-4-fenil-tieno[2,3-d]piridazinból a T általános eljárást követve 19 g N-metil-a'-fenil-2,3-tiofén-dimetánamint nyerünk. A terméket etanol és víz elegyéből di(hidrogén-klorid)-sója formájában kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 290-292 ’C.
279. példa
2-(Amino)-fenil-metil-N-metil-benzoletánamin [olyan (XXXIl) általános képletű vegyület, ahol
R2b = Me; RSd = Ph; R6a = H]
25,8 g, 0,103 mól 4,5-dihidro-3-metil-l-fenil-2,3benzodiazepin-4-ont a T általános eljárás szerint redukálunk, így 18,6 g 2-(amino)-fenil-metil-N-metil-benzoletánamint nyerünk di(hidrogén-klorid)-sója formájában. A termék olvadáspontja metanol és éter elegyéből való kristályosítás után 257-258 ’C.
HU 211 316 A9
H táblázat (49) általános képletű vegyület
A példa száma | A (49) képletben | Eredet | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só/szolvát | Átkristályosító oldószer | ||
R9 | RH | R5a | ||||||
177. | Me | -ch2ch2 Ph | Ph | U általános eljárás, a 25. példa szerinti benzodiazepin | 96 | 110-123 | HCI (amorf) | CH2CH2/ éter |
178. | Me | -ch2ch2 Ph | 4-Cl-Ph | alumínium-oxidos kromatografálás a 63. példa szerint, hexán/CH2CH2 80:20 | 15 | 274-275 | HCI | EtOH/éter |
179. --1 | Me | (50) képletű csoport | Ph | szilikagéles kromatografálás a 76. példa szerint, MeOtBu/hexán/iPrNH2 85:10:5 | 12 | 134-136 | 1,5 fumarát | MeOH/éter |
180. | Me | (51) képletű csoport | Ph | szilikagéles kromatografálás a 39. példa szerint, toluol/hexán/iPrNH2 50:49:1 | 26 | 178-179 | HCI | EtOH/éter |
181. | Me | Et | Ph | U általános eljárás a 8. példa szerinti benzodiazepin | 89 | 206-208 | HCI | MeOH/éter |
182. | Me | Ph | Ph | szilikagéles kroatografálás az 1. példa szerint, 0,75% iPrNHi tBuOMe-ban | 8 | 132-133 | szabad bázis | CH2C12/ tBuOMe/ hexán |
183. | iPr | Me | Ph | a 23. példa szerinti EtOAc/hexános átkristályosításból | 4 | 116-117 | szabad bázis | EtOAc/he- xán |
184. | -CH1CH1 NÉt2 | Et | Ph | szilikagéles kromatografálás az 50. példa szerint. CHCl3/Et3N 96:4 | 2 | viszkózus folyadék | szabad bázis | - |
208. | Ph | -CH1CH2 Ph | Me | szilikagéles kromatografálás a 235. példa szerint, MeOtBu/hexán 1:1 | 34 | 137-138 | szabad bázis | MeOtBu/ hexán |
209. | Me | (52) képletű csoport | Phe | szabad bázisból toluolban átkristályosítva | 34 | 224-228 | HCI | EtOH/éter |
273. | (53) képletű csoport | szilikagéles kromatografálás a 70. példa szerint, CH2Cl2/EtOAc/ dietil-amin 49:50:1 | 116-119 | HCI | í ! 1 |
számított 3-5 ml metanolban készült oldatát 1 mmól diazepinre számított 3-5 ekvivalens kálium-hidroxid 1-2 ml vízben készült oldatával szobahőmérsékleten 1-4 napig keverjük. Ezután az elegyhez vizes nátrium-kloridot adunk, és az amino-amidot éterbe extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot a H táblázatban megjelölt módon kezeljük. Feltesszük, hogy az A-E táblázatokban bemutatott valamennyi vegyület átalakítható ezzel az eljárással a megfelelő amino-amiddá.
177-184., 208., 209. és 273. példák A (III) általános képletű amino-amidokat a megfelelő benzodiazepinek melléktermékeiként nyerjük, és általában szilikagélen való kromatografálással különítjük el lúgos eluens alkalmazásával. Előállítjuk ezeket a megfelelő benzodiazepinek hidrolízisével is. az U általános eljárásban leírt módon. A példákat a H táblázatban ismertetjük.
U Általános eljárás
A megfelelő benzodiazepin 1 mmól diazepinre
HU 211 316 A9
L táblázat
Nitrovegyület redukálása aminovegyületté (54) képletű vegyület
A példa száma | Az (54) általános képletben | AzNO2 -»nh2 helyzete | m | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tartomány | Só | Átkristályosító oldószer | ||
R5 | X | n | ||||||||
250. | Ph | -CH= CH- | 1 | c | 0 | V | 58 | 234-237 | 2HC1 | MeOH/ éter |
251. | Ph | - | 0 | d | 0 | V | 81 | 314-315 | 2HC1 | MeOH/ éter |
252. | Ph | - | 0 | a | 2 | V | 77 | 209-211 | 2HC1 | MeOH/ éter |
253. | Ph | - | 0 | b | 2 | w | 92 | 215-228 | 2HC1 | MeOH/ éter |
254. | 4-klór-Ph | - | 0 | d | 2 | w | 80 | 290-291 | 2HC1 | MeOH/ éter |
255. | Ph | - | 0 | d | 2 | w | 88 | 173-175 | HCl ’/4 EtOH | EtOH/éter |
256. | Ph | -CH= CH- | 1 | d | 0 | V | 212-215* | 2HC1 | MeCN/ éter |
* 4.1 transz/cisz
V Általános eljárás
A megfelelő nitrovegyületet sója, általában fumarátsója formájában 1 mmól nitrovegyületre számítva mintegy 10 ml száraz metanolban oldjuk fel, és 1 mmól nitrovegyületre számítva 0,1-0,15 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet 18-24 °C hőmérsékleten keverjük. és 7.5-8,0 ekvivalens ammónium-formiátot adunk hozzá. 1-2 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, metilén-klorid és 2 n nátrium-hidroxid között megosztjuk, elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot az L táblázatban bemutatott oldószerből kristályosítjuk.
W Általános eljárás
A megfelelő nitrovegyületet hidrogén-klorid-sója formájában, vagy a megfelelő szabad bázist és 1 ekvivalens metanolos hidrogén-kloridot 1 mmól nitrovegyületre számítva mintegy 20 ml metanolban vagy etanolban oldunk, és 1 mmól nitrovegyületre számítva mintegy 0,05-0,1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 3,43x105 és 1,38x1ο5 Pa közötti nyomáson Parr bombában hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyasztása után a reakcióelegyet szűrjük, feleslegben éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd az oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyagot az L táblázatban bemutatott oldószerből kristályosítjuk.
274. példa
4-(2-(4,5-Dihidro-3-etil-1H-2,4-benzodiazepin-4il)-etil]-benzolamin (olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R\ R\ = H; R2 = CH2CHy-(4-NH~,-Ph); R3 = Et; R5 =
Ph]
4,50 g, 10,3 mmól a 276. példa szerinti 4,5-dihidro3-etil-4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-lH-2,4-benzodiazepinhidrogén-kloridot a W általános eljárással redukálunk, így 3,33 g 4-(2-(4,5-dihidro-3-etil-1 H-2,4-benzodiazepin-4-il)-etil]-benzol amint nyerünk mono(hidrogénklorid)-sója formájában. A termék olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 149-151 ’C.
M táblázat (55) általános képletű amin acilezése és szulfonilezése
A példa száma | Az (55) általános képletben | Az NH2 csoport helyzete | Termék | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tarto- mány | Só | Átkristá- lyosító oldószer | |||
R5 | m | X | n | ||||||||
257. | Ph | 0 | CH=CH | 1 | d | NHSO-, CH3‘ | X | 82 | 274-276 | HCl | EtOH/ éter |
258. | Ph | 0 | CH=CH | 1 | c | nhso2 ch3 | X | 60 | 297-298 | HCl | MeOH/ éter |
259. | Ph | 0 | CH=CH | 1 | d | NHC ocf3 | X | 62 | 174-190 | HCl 2H2O | EtOH/ H2O |
260. | Ph | 0 | - | 0 | d | nhso2 ch3 | X | 53 | 283-284 | HCl | MeOH/ éter |
HU 211 316 A9
A példa száma | Az (55) általános képletben | Az NH2 csoport helyzete | Termék | Eljárás | Hozam (%) | Olvadási tarto- mány | Só | Átkristá- lyosító oldószer | |||
R5 | m | X | n | ||||||||
261. | Ph | 0 | - | 0 | d | NHCO ch3 | X | 76 | >300 | HCI | MeOH/ éter |
262. | Ph | 2 | - | 0 | d | nhso2 ch3 | X | 87 | 153-159 | HCI EtOH | EtOH/ éter |
263. | Ph | 2 | - | 0 | a | nhso2 ch3 | X | 75 | 170-182 | HCI | MeCN/ éter |
264. | 4—Cl-Ph | 2 | - | 0 | d | nhso2 ch3 | X | 93 | 168-172 | HCI | MeOH/ éter |
X Általános eljárás elegyhez 45 perc alatt metil-hidrazint adunk, a belső
A megfelelő amin di(hidrogén-klorid)-sója formájú- 15 hőmérséklet eközben 34 °C-ra emelkedik.
bán és 3-30 ekvivalens piridin 1 mmól aminra számított mintegy 10 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverünk, eközben cseppenként hozzáadunk 1,1-1,5 ekvivalens metánszulfonil-kloridot vagy acetil-kloridot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1-2 órán át keverjük, majd 1 térfogat telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Egyes esetekben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció még nem játszódik le erre az időre, ebben az esetben további 1-3 ekvivalens kloridot adunk hozzá a nátrium-karbonát-oldat adagolása előtt. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Ha szükséges, a visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metanol, metil-(terc-butil)-éter és izopropil-amin 49:49:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket az M táblázatban megadott módon kristályosítjuk.
275. példa
N-l4-/2-(4,5-Dihidro-3-etil-lH-2,4-benzodiazepin4-il)-etil/-fenil]-metánszulfonamid lóban ll) általános képletű vegvület. ahol /?’, R4,
Rb = H: R--CH,CH2-f4-NHSO2CH,-Ph): R~- =
Et; ffi = Pl,]
3,25 g 4-[2-(4,5-dihidro-3-etil-lH-2,4-benzodiazepin-4-il)-etil]-benzolamint. amelyet a 274. példa szerint állítottunk elő, az X általános eljárás szerint reagáltatunk, így 3,49 g N-[4-/2-(4,5-dihidro-3-etil-lH-2,4benzodiazepin-4-il)-etil/-fenil]-metánszulfonamidot nyerünk. A terméket etanol, éter és metilén-klorid elegyből kristályosítjuk szabad bázisként. A termék olvadáspontja 129-142 °C.
Kiindulási anyagok
A G táblázatban leírt diaminok szintézisének kiin- 50 dulási anyagaiul szolgáló ftálazinonok általában szakirodalmi forrásból ismert eljárásokkal előállíthatók. Legszokásosabb előállítási eljárásuk a megfelelő γ-ketosavaknak a megfelelő hidrazinokkal való kondenzálása. Az alábbiakban erre mutatunk be példát.
185. példa
2-Metil-4-feniI- l(2H)-ftálazinon
454.3 literes rozsdamentes acél egységbe 40,0 kg 2-benzoil-benzoesavat és 87,5 kg toluolt töltünk. Az
A kapott híg zagyot forráshőmérsékletre melegítjük (95-118 °C), és 4’/2 órán át hűtő alatt forraljuk, miközben mintegy 7,5 liter vizet szedünk le.
A reakcióelegyet ezután lassan lehűtjük, 88 °C hőmérsékletnél láthatóvá válik a kezdeti csapadékképződés. A kapott zagyot 0 —5 ”C hőmérsékletre hűtjük, ezután gyűjtjük ki belőle a beige-színű kristályokat. A szűrőpogácsát 2x20 liter hideg toluollal mossuk, vákuumban 45-50 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. így 91,0%-os hozammal 38,0 kg 2-metil4-fenil-l(2H)-ftálazinont nyerünk. A termék olvadáspontja 166-168 °C.
271. példa
6,7-Dihidro-6-metil- 7-oxo-4-fenil-tieno[2,3-d]piridazin
31,2 g, 0.134 mól 3-benzoil-2-tiofénkarbonsavat 400 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 9,3 g, 0,2 mól metil-hidrazint adunk, az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 18 órán át. majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át, ezután lehűtjük, és kiszűrjük a csapadékot. így 30,7 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 174-175 °C.
A 3-benzoil-2-tiofén-karbonsavat 3-bróm-tiofénből állítjuk elő MacDowell és Ballas [J. Org. Chem. 42. 3717 (1977)] eljárásával.
Azokban az esetekben, amikor a ftálazinonná való kondenzáláshoz szükséges megfelelő alkil-hidrazin nem áll rendelkezésre, a γ-ketosavat kondenzáljuk hidrazinnal, és a kapott 2-(helyettesítő nélküli)-1-ftálazinont alkilezzük. Az alábbiakban erre mutatunk be példát.
186. példa
4-Fenil-2-(2-fenil-etil)-l(2H)-ftálazinon 1 liter DMSO-ban lévő 18,4 g, 0,47 mól nátriumhidridhez négy részletben hozzáadunk 85 g, 0,38 mól 4-fenil-l(2H)-ftálazinont. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amíg a hidrogéngáz fejlődés megszűnik, majd hozzáadunk 95,5 g, 0,52 mól 2-bróm55 etil-benzolt. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 1 liter 2 n nátrium-hidroxidot, majd 1 liter vízbe öntjük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 95%-os hozammal 118 g 4-fenil-2-(2-fenil-etil)-1 (2H)-ftálazinont nyerünk. A termék olvadás60 pontja 135-138‘C.
HU 211 316 A9
278. példa
2-[2-(4-Nitro-fenil)-etilJ-4-fenil-l(2H)-ftálazinon [olyan (Vili) általános képletű vegyület, ahol R2 =
CH2CH/4-NOT-Ph); R5 = Ph; R6 = H]
11,8 g 2-[2-(4-nitro-fenil)-etíl]-4-fenil-l(2H)-ftálazinont állítunk elő a 186. példában leírt eljárással analóg módon 10,0 g, 45 mmól 4-fenil-l(2H)-ftálazinonból és 11,6 g, 50 mmól 4-nitro-fenetil-bromidból. A terméket etil-acetát, éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 152-155 ’C.
Az olyan R8CH=CH-COOEt és R8CH2CH2COOEt általános képletű észterek előállítása, amelyekben Rs jelentése heteroarilcsoport Azokban az esetekben, amikor a megfelelő propanoát- és propenoát-észterek kereskedelmi forgalomban nem beszerezhetők, a propenoátot etil-acetátnak a megfelelő aldehiddel 1 ekvivalens fémnátrium jelenlétében való kondenzálásával állítjuk elő. A telítetlen észtereket metanolban fémmagnézium nagy feleslegével redukáljuk, így nyerjük a megfelelő propanoátokat.
A következő példákban különböző diaminok, ftálazinok és prekurzorok előállítását mutatjuk be.
187. példa
4-Benzil-2-metil-l (2H)-ftálazinon g kálium-hidroxid és 31,3 g, 140 mmól benzilidén-ftalid 100 ml vízben készült oldatát homogenitásig melegítjük, majd 40 ml kénsav 250 ml vízben készült oldatába öntjük. Az elegyet lehűtjük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, majd vizes nátriumhidrogén-karbonátban oldjuk. Az oldathoz 2 n hidrogén-kloridot adunk a kicsapódás kezdeti jeleinek feltűnéséig, majd a vizes oldatot kloroformmal négyszer mossuk, és 2 n hidrogén-klorid feleslegével megsavanyítjuk. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 20,3 g 2-(l-oxo-2-fenil-etil)-benzoesavat nyerünk. Etanol és víz elegyéből való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 74-75 ’C. Ezt a γ-kelosavat a 185. példában leírt módon metil-hidrazinnal kezelve állítunk elő 17,3 g ftálazinon-terméket. A termék olvadáspontja 144-146 °C.
188. példa
2-Metil-4-tienil-J(2H)-ftálazinon
74,1 g 0,5 mól ftálsavanhidrid 300 ml nitro-benzolban készült oldatához 147 g, 1,1 mól alumínium-kloridot adunk. Az oldatot két órán át keverjük, majd 42,1 g, 0,5 mól tiofént csepegtetünk hozzá 40-45 ’C hőmérsékleten 80 perc alatt. A reakcióelegyet 5055 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 2.8 liter hideg vízbe öntjük, keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, majd a nitro-benzolos fázisból a nitro-benzolt vízgőzdesztillációs eljárással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot toluolból kristályosítjuk. így 27%-os hozammal 31,1 g 2-tienoil-benzoesavat nyerünk, amelynek olvadáspontja 141-143 ’C. Eztatienoil-benzoesavat a 185. példában leírt módon metil-hidrazinnal reagáltatva 75%-os hozammal 24,4 g ftálazinon terméket nyerünk. A termék olvadáspontja etilacetátból való átkristályosítás után 143-144 ’C.
189. példa
5-Fluor-3,4-dihidro-3-metil-l-fenil-ftálazin g, 0,14 mól 2-fluor-6-klór-toluol 125 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 6,9 g, 0,28 mól magnéziumforgácsot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, eközben 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 12 ml 1,2-dibróm-etán 50 ml benzolban készült oldatát. Az elegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 ml benzonitrilt adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 50 ml vizet. Az elegyet etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml etanolban oldjuk, 25 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet 3 órán át állni hagyjuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk róla, a visszamaradó anyagot etil-acetátba extraháljuk, az etilacetátot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A visszamaradó 3-fluor-2-metil-benzofenont szilikagélen kromatografáljuk 20% étert tartalmazó hexán eluens alkalmazásával.
1,69 g, 7,89 mmól fenti benzofenon 40 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 100 mg benzoil-peroxidot és 1,5 g, 8,43 mmól N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt további 50 mg benzoil-peroxidot és 400 mg N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, a kevés szennyeződést kiszűrjük belőle, a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 2,5 g 2-brómmetil-3-fluor-benzofenont nyerünk, amely feltehetőleg bezárt szén-tetrakloridot tartalmaz.
Az α-bróm-metil-keton maradékot 40 ml kloroformban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 1,5 ml trietil-amin és 1 ekvivalens metil-hidrazin elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 20 ml vizes nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, közvetlenül szilikagélen szűrjük, amelyről 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepárolva 98%os hozammal 1,86 g terméket nyerünk, amelyet azonnal redukálunk a G táblázatból látható módon.
190. példa
2-Benzoil-5-fluor-benzoesav
A 189. példa szerinti eljárással 4,0 g, 21,2 mmól 2-bróm-5-fluor-toluolt 2,4 ml, 23,5 mmól benzonitrillel reagáltatunk. A kondenzációs reakcióból származó imint nem hidrolizáljuk. Ehelyett 28,6 g, 0,13 mól 4fluor-2-metil-benzofenonimint 200 ml vízben és 100 ml piridinben 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd közelítően 2 órás időközökben négy részletben kálium-permanganátot adunk hozzá. Az egyes részletek tömege 53 g, 28 g, 20 g, illetve 10 g. A reakcióelegyet lehűtjük, kovaföldön szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes ecetsav és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az etil29
HU 211 316 A9 acetátot vákuumban eltávolítjuk. így 51 %-os hozammal 16,2 g terméket nyerünk sárga gumi formájában. A termékei ebben az állapotában használjuk fel.
191. példa
2-Benzoil-4-fluor-benzoesav
A 190. példa szerint járunk el, 21,3 g 2-bróm-4-fluortoluolból 53%-os hozammal 14,2 g terméket nyerünk.
792. példa
3.4- Dihidro-3-metil-l-fenil-benzo[f]ftálazin g, 45 mmól l-bróm-2-metil-naftalin 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 1,2 g, 50 mmól magnéziumforgáccsal 3 órán át forraljuk. Az elegyet jégbe hűtjük, és 4,8 ml, 43 mmól benzaldehidet adunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 5 ml 1 n hidrogén-kloridot, ezután 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetátba extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 5-10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 75%-os hozammal 8,4 g 2metil-a-fenil-l-naftalin-metanolt nyerünk halványsárga gumi formájában.
A szekunder alkohol 10,0 g, 40 mmól mennyiségének diklór-metánban készült oldatához 12,4 g, 58 mmól piridin-klór-kromátot adunk, az elegyet rövid ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután 150 ml éterrel meghígítjuk, és florisilen szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 80%-os hozammal 7.92 g l-benzoil-2-metil-naftalint nyerünk fényes, narancsszínű gumi formájában, amely állás közben lassan kristályosodik.
A 189. példában leírt eljárással 4,4 g, 18 mmól benzoil-naftalint 1,73 g ftálazinszármazékká alakítunk, majd ezt azonnal redukáljuk a G táblázatban bemutatott módon.
193. példa
3.4- Dihidro-3.8-dimetil-l-fenil-ftálazin
A 192. példában leírt eljárással analóg módon szintetizáljuk a ftálazint 2-bróm-m-xilolból.
194. példa
2-Amino-metil-a-fenil-benzolmetánamin
3,8 g, 100 mmól lítium-alumínium-hidrid 120 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez 11,1 g, 50 mmól 4-fenil-l(2H)-ftálazinont adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, 100 ml éterrel meghígítjuk, majd egymást követően 3,8 ml vizet,
3,8 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot, majd 11,4 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a szemcsés csapadékot kiszűrjük. A szűrletet kevés toluollal meghígítjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 14,1 g olajat kapunk, amelyet 180 ml etanolban oldunk, és 344,7 kPa nyomáson 20 ml etanolos hidrogén-klorid és 1,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 24 óra elteltével csapadék képződik. A reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot 250 ml forró metanolban feliszapoljuk, majd ismét szűrjük. Az egyesített szűrleteket mintegy 100 ml-re pároljuk be, és éterrel meghígítjuk. Lehűtés során 7,3 g 1,2,3,4-tetrahidro- 1 -fenil-ftálazin-mono(hidrogén-klorid)-sót szűrünk ki. A sót metanol és éter elegyéből átkristályosítva 56%-os hozammal 6,93 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 251-253 °C.
A tetrahidroftálazint 200 ml metanolban melegítéssel újra oldjuk, és 344,7 kPa nyomáson, 66 C hőmérsékleten, 20 órán át 3,5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűijük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 99%-os hozammal nyerjük a diamin di(hidrogén-klorid)sóját. A tennék olvadáspontja 270-273 'C.
795. példa
2-(4-Metoxi-benzoil)-benzoesav g, 0,4 mól ftálsavanhidrid és 43 ml, 0,4 mól anizol 400 ml benzolban lévő elegyét 105 g, 0,8 mól alumínium-kloriddal reagáltatjuk 5 “C hőmérsékleten. Az elegyet 5 napon át 5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 600 ml 2 n vizes hidrogén-kloridba és jégre öntjük, majd szűrjük. A visszamaradó anyagot vizes nátriumkarbonáttal eldörzsöljük, és ismételten szűrjük addig, míg a szilárd anyag már nem tartalmaz terméket. A nátrium-karbonátos extraktumokat egyesítjük, éterrel mossuk, majd 2 n vizes hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A terméket éterbe extraháljuk, nátrium-szulfáton szántjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluolból kristályosítva 80%-os hozammal nyerjük a terméket. A termék olvadáspontja 145-147 °C.
796. példa
2-( 2-metoxi-etil )-4-fenil-l(2H)-ftálazinon g, 0,38 mól 2-benzoil-benzoesavat és 28,6 g, 0,38 mól hidroxi-etil-hidrazint a 185. példában leírt módon reagáltatunk. A kapott hidroxi-etil-ftálazinont 300 ml DMF-ban és 200 ml THF-ban szuszpendáljuk, majd 12,3 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk hozzá részletekben, 40 perc alatt, nitrogénatmoszférában. Az elegyet további 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten, a hidrogéngáz fejlődése ezalatt megszűnik. Ezután az elegyhez 1,5 óra alatt 31 ml metil-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alatt 16 órán át enyhén forraljuk. Ezután vízbe öntjük, és éterbe extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 5% etil-amint tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, így 47%-os hozammal 39 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja ciklohexánból való átkristályosítás után 115-118 ’C.
197. példa
2-Benzoil-4,5-dimetoxi-benzoesav
500 ml 37%-os formalinoldatot 15-20 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázzal telítünk, és 70 g, 0,38 mól veratrinsavat adunk hozzá egyszerre. Az ele30
HU 211 316 A9 gyet 7 órán át 60-70 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 14 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, 300 ml vízben oldjuk, lehűtjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. így 65%-os hozammal nyerünk dimetoxi-ftalidot.
A ftalidból 108 g, 0,56 mól mennyiséget 258 g, 1,64 mól kálium-permanganáttal oxidálunk a 190. példában leírt módon.
g dimetoxi-ftálsavat 72 g megfelelő dimetoxiftálsavanhidriddé alakítunk rövid melegítéssel 200 ml ecetsavanhidridben.
g, 0,14 mól 4,5-dimetoxi-ftálsavanhidridet 300 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 87 ml, 0,17 mól tetrahidrofurános fenil-magnézium-kloridot adunk hozzá 2 óra alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammóniumkloridba öntjük. Az elegyet 6 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, kloroformban extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 30 g 2benzoil-4,5-dimetoxi-benzoesavat nyerünk.
272. példa
Metil-4-(Dietil-amino-szulfonil)-benzolpropanoát
14.5 g. 50 mmól N,N-dietil-4-bróm-benzolszulfonamidhoz (amelyet 4-bróm-benzolszulfonil-klorid és dietil-amin reagáltatásával állítunk elő) 13,8 g, 50 mmól tetrabutil-ammónium-kloridot, 10,3 g, 124 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, 266 mg, 1,07 mmól palládium(II)acetátot és 100 ml DMF-t adunk a megadott sorrendben. A kapott szuszpenzióhoz 8.8 ml. 98 mmól metil-akrilátot adunk, és az elegyet 1 órán át 80 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 500 ml vizet és 900 ml étert adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist szűrjük a Pd (O) eltávolítására, majd a szűrletet a vizes fázis további kétszeri éteres mosásának mosófolyadékával egyesítjük. Az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így 9,4 g metil-4-(dietil-amino-szulfonil)-benzol-2-propenoátot nyerünk. A propenoátból 6 g-ot etanolban, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 354 kPa nyomáson Parr készülékben redukálunk. így 5,9 g terméket nyerünk sárga olaj formájában. A terméket ebben a formájában használjuk fel a 269. példa szerinti eljárásban.
198. példa l-[4-(Dietil-amino)-fenil]-3-etil-4-metiI-JH-2,4-lbenzodiazepin lolxan (1) általános képletű vegyület, ahol Rl, R4,
R6 = H; R2 = Me; R3 = Et; R5 = Et2N-Ph]
A 41. példában leírt eljárással analóg módon szintetizálhatunk 1 -[4-(dietil-amino)-fenil]-3-etil-4-metillH-2,4-benzodiazepint 2-[4-(dietil-amino)-benzoil]benzoesavból (lásd a 4 106 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban), metil-hidrazinból és trietil-ortopropionátból.
199. példa
3-Metil-l-[2-/(l-oxo-propil)-amino/-fenil]-4-(3-fenil-propil)-lH-2,4-benzodiazepin [olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R1, R4,
R6 = H; R2 = (n-Bu); R3 = Me; R5 = (56) képletű csoport]
A 41. példában leírt eljárással analóg módon állítható elő l-(2-amino-fenil)-4-butil-3-metil-lH-2,4-benzodiazepin 2-(2-amino-benzoil)-benzoesavból, hidrazinból, bróm-benzolpropánból és trietil-ortoacetátból. Ez a vegyület acilezhető propionsavanhidriddel szobahőmérsékleten való kezeléssel, így 3-metil-1-[2-/(1oxo-propil)-amino/-fenil]-4-(3-fenil-propil)-l H-2,4-benzodiazepin állítható elő.
Iminoéterek (alkoxi-iminek)
R3COR12HC1
I
NH
A diaminokkal való kondenzációs reakcióban alkalmazott etoxi- és metoxi-imineket a megfelelő nitrilekből nyerjük szakember számára ismert eljárással. Általában a nitrilt éterben oldjuk, 1,1 ekvivalens alkanolt adunk hozzá, 1,1 ekvivalens száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az elegyen, majd az elegyet 5 ’C hőmérsékleten tartjuk 24-48 órán át, és ezt követően az imino-éter hidrogén-klorid-sóját egyszerű szűréssel nyerjük ki.
A trialkil-ortoésztereket a megfelelő imino-éternek a megfelelő alkanollal szakember számára ismert módon végzett reagáltatásával állítjuk elő. A találmány szerinti (XXXVI), (XXX), (III), (II) és (XXXVII) általános képletű vegyületek antiaritmiás aktivitással bírnak, amint azt reprezentatív mintákon végzett standard farmakológiai vizsgálatok eredményei mutatják. Ezeket az eredményeket az alábbiakban ismertetjük.
Az antiaritmiás aktivitást nagytestű állatoknál és klinikai vizsgálatokban embernél alkalmazott standard programozott elektrofiziológiás eljárás módosításával határozzuk meg. 600-800 g testtömegű, hím DuncanHartley tengerimalacokat 30 mg/kg i.p. nátrium-pentobarbitállal anesztetizálunk, és mesterségesen lélegeztetünk Harvard kisállat-lélegeztetővel. Baloldali mellkasfelmetszést végzünk, és folyadékkal töltött katétert és transzduktort (Millar Micro-tip, Model 4F, Millar Inst. Inc., Houston, Texas) helyezünk be a bal kamra elülső falán át, hogy a bal kamrai nyomást követni tudjuk. A bal kamrai nyomás első derivátját (dP/dt) Grass differenciátorról (Model 7P20B) nyerjük, és az összehúzó funkció indexeként használjuk. Az EKG II kivezetést, a bal kamrai nyomás értékét és a dP/dt értéket Grass poligráfon (Model 7B) folyamatosan regisztráljuk. A frekvencia-nyomás produktumot (Rate pressure product; RPP), amely a szív munkájának indexe, a csúcs szisztolés bal kamrai nyomás és a szívfrekvencia (HR) értékeiből számítjuk.
A hatékonyan kezelhető időszakokat (effective refractory periods, ERP) a bal kamrai ritmusszabályozása mellett vizsgáljuk. A Grass poligráf szubkután elektródjait bipoláris kamrai elektródokként ültetjük be,
HU 211 316 A9 hogy stimulust szállítsanak egy Bloom DTU-2 stimulátorból (Bloom Electronics, Inc., Reading, Pennsylvania) és stimulus izoláló egységből. A szíveket azzal a leglassúbb frekvenciával stimuláljuk, amely mellett állandó ritmust érünk el (SÍ, 240-300 szívverés/perc) 2 ms pulzusokat alkalmazva a diasztolés küszöb kétszeresénél. A küszöböt növekvő stimuláló feszültségek alkalmazásával határozzuk meg, a feszültséget addig növeljük, míg a kamrai válasz befogása a stimulussal 1:1 lesz. 8 normális pulzus sorozatát követte egy idő előtti (S2) pulzus. Az utolsó SÍ és az idő előtti S2 pulzus közötti szakaszt 10 ms értékű növekményekkel csökkentjük, amíg kamrai válasz nem kezdődik. Azt a leghosszabb S1-S2 tartamot, amely alatt nem jön létre kamrai válasz, határoztuk meg, mint ERP értéket. A ritmusszabályozó stimulusokat és az EKG-t egy Apple Ile mikrokomputeren 92 Hz minta-frekvencia mellett jelenítjük meg kétcsatornás, 8-bites A/D konverter (R. C. Electronics, Compu-Scope APL-D2, Santa Barbara, Califomia) alkalmazásával.
Az ERP meghatározására először megállapítjuk az alap hemodinamikus funkciót, majd kamrai ritmusszabályzást végzünk. A ritmusszabályzást a gyógyszer beadása előtt szüneteltetjük, és az ERP értékelésére a vizsgálat során meghatározott időszakokban újra folytatjuk. 1 ml/testtömeg kg vizsgálandó vegyületet a bal kamrai katéteren adunk be a 10 mg/kg-os dózisoknál kisebb dózisok esetén egy 15 másodperces időszak alatt, ennél nagyobb dózisnál lassú infúzióban 1 perces időszak alatt. A dózist kumulatíven növeljük minden 15 percben, amíg egy maximális tolerálható dózist elérünk, amely a dP/dt értéket 50%-kal csökkenti. Minden dózis után 10 perccel újra értékeljük a hemodinamikus funkciót és az ERP-t.
Az eredményeket a nyers adatok ismételt sorozatának variancia analízisével elemezzük, és átlag formájában fejezzük ki. Az ERP értéket legalább 20 ms értékkel növelő hatékony dózist (ED20), amely következetesen statisztikailag szignifikáns növekmény, az egyes állatokra az adatok lineáris regressziós egyeneséből származtatjuk, és a kezelt populáció átlagaként fejezzük ki. A biológiai szignifikanciát 0,05 alatti hiba valószínűségi szinten állapítjuk meg. Eredményeinket az N táblázatban ismertetjük.
Példa száma | ED20(mg/kg) |
l | 0,31 |
2 | 1,17 |
4 | 0,20 |
5 | 1,0-1,2 |
7 | 0,72-0.91 |
8 | 0,4-2,5 |
8B | 0,32-0,42 |
8C | 0,31 |
8D | 0,16 |
8E | 0,93 |
Példa száma | ED20(mg/kg) |
9 | 0,50 |
10 | 0,44 |
11 | 0,14-0,39 |
12 | 0,08 |
13 | 0,14 |
14 | 0,13 |
16 | 0,53 |
17 | 0,52-1,29 |
18 | 0,25-0,44 |
19 | 0,57 |
20 | 0,40 |
21 | 0,35 |
22 | 0,23 23 |
24 | 0,15 |
25 | 0,04-0,2 |
26 | 1,97 |
27 | 0,99 |
28 | 0,65 |
29 | 0,43 |
30 | 0,28 |
31 | 4,40 |
32 | 0,28 |
34 | 0,17 |
35 | 0,11 |
37 | 1,27 |
39 | 0,22 |
40 | 0,10 |
41 | 0,35 |
42 | 0,34 |
43 | 0,17 |
44 | 0,24 |
45 | 0,60 |
46 | 0,60 |
47 | 0,41 |
48 | 2,20 |
49 | 1,36 |
50 | 0,50 |
51 | 0,52 |
52 | 0,18 |
53 | 0,15 |
54 | 0,23 |
55 | 0,25 |
56 | 0,09 |
57 | 0,14 |
HU 211 316 A9
Példa száma | ED20(mg/kg) |
58 | 0,10 |
59 | 0,02-0,1 |
60 | 0,13 |
61 | 0,05 |
62 | 1,4-1,74 |
63 | 0,20 |
64 | 0,39-1,2 |
65 | 0,48-0,95 |
66 | 0,40 |
67 | 0,2-0,4 |
68 | NE* |
69 | 0,54 |
70 | 0,71 |
72 | 0,57 |
74 I | 0,43 |
! 75 | 0,41 |
76 | 0,42 |
77 | 0,25 |
j_78 | 0,15 |
• 80 | 0,04 |
81 | 0,41 |
82 | 0,29 |
84 | 0,39 |
85 | 0,93 |
86 | 0,28 |
87 | NE* |
88 | 0,08 |
89 | 0,08 |
90 | 0,47 |
91 | 0,35 |
92 | 0,22 |
93 | 0,28 |
94 | 0,56 |
95 | 0,16-0,66 |
96 | 0,76-0,83 |
97 | 2,49 |
98 | 0,42 |
99 | 0,80 |
100 | 0,57 |
101 | 0,32 |
102 | 0,04-0,18 |
103 | 0,18 |
104 | 0,27-1,87 |
105 | 0,26 |
Példa száma | ED20(mg/kg) |
106 | 0,30 |
107 | 0,4-0,81 |
108 | 0,16 |
109 | 2,40 |
112 | 0,38-2,32 |
113 | 0,27 |
114 | 0,53 |
115 | 0,14 |
116 | 0,10 |
117 | 0,30 |
118 | 0,15 |
119 | 0,34 |
120 | 0,88 |
121 | 0,29-0,60 |
122 | 0,08 |
123 | 0,34 |
125 | 29,9 |
129 | 2,12 |
130 | 0,66 |
131 | 0,50 |
133 | NE* |
134 | 1,00 |
143 | 1,40 |
149 | 0,23 |
150 | 1,10-1,18 |
151 | 1,70 |
153 | 0,70 |
155 | 0,18 |
156 | 2,00 |
157 | 1,7-3,2 |
159 | 4,39 |
160 | NE* |
161 | 0,38-1,94 |
162 | 0,80 |
163 | 0,15 |
164 | 0,12-0,45 |
165 | 0,19 |
166 | 0,36 |
167 | 0,01-0,05 |
168 | 0,02-0,15 |
169 | 0,17 |
170 | NE* |
171 | 0,03-1,0 |
176 | 0,81 |
HU 211 316 A9
Példa száma | ED20(mg/kg) |
177 | 2,63 |
179 | 1,66 |
180 | 0,18 |
181 | 0,84-5,7 |
182 | 1,14 |
183 | 5,50 |
184 | L14 |
200 | 0,20 |
201 | 0,06 |
202 | 0,70 |
203 | 0,08 |
204 | 0,003 |
205 | 0,10 |
206 | 0,07 |
209 | 0,16 |
210 | 0,80 |
211 | 0,04 |
212 | 0,05 213 |
214 | 0,10 |
215 | 0,03 |
216 | 0,06 |
217 | 0,10 |
218 | 170,00 |
219 | 0,40 |
220 | 0,40 |
223 | 0,20 |
224 | 0,40 |
, , , -- 225 | 0,60 |
226 | 0,10 |
227 | 0,20 |
228 | 0,50 |
229 | 0,07 |
230 | 0,20 |
232 | 0,02 |
235 | 0.20 |
236 | 0,40 |
237 | 0,20 |
238 | 0,30 |
239 | 0,08 |
240 | 0,20 |
241 | 0,04 |
243 | 0,07 |
244 | 0,28 |
249 | 0,05 |
Példa száma | ED20(mg/kg) |
250 | 0,10 |
251 | 0,11 |
257 | 1,00 |
259 | 0,17 |
260 | 0,19 |
261 | 0,17 |
262 | 0,07 |
263 | 0,16 |
266 | 0,20 |
267 | 0,10 |
268 | 0,50 |
273 | 434,00 |
280 | 0,65 |
281 | 0,20 |
282 | 15,00 |
283 | 0,10 |
284 | 1,10 |
285 | 0,10 |
286 | 0,55 |
A találmány szerinti vegyületek bármely gyógyszerkészítésben szokásos eljárással formálhatók, azaz a vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagban, például vízben, vizes alkoholban, glikolban, olajoldatban vagy olajvíz-emulzióban, ezek a készítmények parenterális vagy orális adagolásra alkalmasak; kiszerelhetjük egységdózis formájában, például kapszulák vagy tabletták formájában orális adagolásra önmagukban vagy szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal kombinálva, ilyen anyagokként használhatunk például kalcium-karbonátot, keményítőt, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot vagy gumiarábikumot.
A hatóanyag készítményben való százalékos mennyisége és az aritmia kezelésére vagy megelőzésére alkalmazott eljárás úgy variálhatók, hogy a megfelelő adagolást érjük el. Az egy adott betegnek beadott dózis a kezelőorvos megítélése szerinti, különböző tényezőktől függ, például az adagolás módjától, a kezelés időtartamától, a beteg állapotától és testtömegétől, a hatóanyag aktivitásától és a betegnek a hatóanyagra adott reakciójától. A hatóanyag hatásos dózisát ennek megfelelően az összes tényezők klinikai megfigyelésével és a betegről alkotott legjobb megítélése szerint szabja meg az orvos.
Claims (57)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (XXXVI) általános képletű vegyület, ahol A jelentése egy gyűrű, amely lehet fenil-, tienil-, fura34HU 211 316 A9 nil-, naftil-, piridil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amelyek mindegyike egy vagy két helyettesítővel bír, és a helyettesítők amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-amido-csoport vagy halogénatom;R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy fenilcsoport vagy egy vagy két rövid szénláncú alkil- és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagyR2 jelentése -CH2CH2R7 csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, benzil-, di-(rövid szénláncú alkilj-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy fenilcsoport, vagy amino-, nitro- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;R3 jelentése Yp-(CH2)m-Xn-R8, aholCH,IY jelentése -NH-, -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m 0 és 7 közötti egész szám;OH NH2 O I I IIX jelentése -S-, -O-, -S02- -CH-, -CH-, -C-, O II-C-Ο-, COO (rövid szénláncú alkil) CH,I I-CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,II IO CH,-OC- vagy ciklopropiélncsoport; n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-, fúranil-, tienil- vagy piridilcsoport, egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkil-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-amido-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilvagy aminocsoport; és ha n értéke nulla, és m értéke nullától eltérő, R8 jelentése lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy6-tagú heterogyűrű, amely heterogyűrű helyettesítő nélküli vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkotnak;R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, allil-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, acetil-, (rövid szénláncú alkilj-aceto-, (rövid szénláncú alkilj-karboxil- vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport ésR5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, naftil-, tienil-, piridil-, benzil- vagy fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido- vagy rövid szénláncú acil-amino-csoport vagy halogénatom;azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R4 és R5 összes szénatomjainak együttes száma 5 vagy annál nagyobb.
- 2. Egy (I) általános képletű - aholR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxicsoport lehetnek;R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagyR2 jelentése -CH2CH2R7 csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők aminocsoport, nitrocsoport vagy rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport;R3 jelentése Yp-(CH2)m-Xn-R8, aholCH3IY jelentése -NH-. -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m 0 és 7 közötti egész szám;OH NH2 OI I IIX jelentése -S-, -0-, -S02-, -CH-, -CH-, -C-, O II-C-Ο-, COO (rövid szénláncú alkil) CH3 I I-CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,II IO ch3-OC- vagy ciklopropiélncsoport; n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, fúranil-, tienil- vagy piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-amido-csoport, rövid szénláncú alkil-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonil-csoport és aminocsoport; és ha n értéke nulla, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkiljamino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, vagy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport,HU 211 316 A9 amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkothat;R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, allilcsoport, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkilj-csoport, aceúlcsoport, (rövid szénláncú alkil)aceto-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karboxil-csoport vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport;R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkil )-amino-csoport, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport és rövid szénláncú acil-amino-csoport; ésR6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű, azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R4 és R5 összes szénatomjainak száma együttesen 5 vagy ennél nagyobb.
- 3. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R5 közül legalább az egyik fenilcsoport. naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport. ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkiljamino-csoport. (rövid szénláncú alkil )-szulfonamidocsoport és (rövid szénláncú acil)-amino-csoport.
- 4. Egy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület. amelyben R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 5. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R4 jelentése metilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport és (rövid szénláncú acilj-amino-csoport.
- 6. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 és R5 mindegyike hidrogénatom és R1 jelentése fenilcsoport.
- 7. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R4 mindegyike hidrogénatom.
- 8. Egy az 1., 2. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
- 9. Egy az 1., 2., 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport és rövid szénláncú acil-amino-csoport.
- 10. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben az R3 helyettesítőn belül p értéke 0, m értéke 1 vagy 2, n értéke 1, X jelentése O, S vagy SO2 és R8 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil )-amido-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkil)amino-szulfonil-csoport vagy aminocsoport.
- 11. Egy az 1., 2., 7., 8., 9. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése metilcsoport, és n értéke 1.
- 12. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek R3 helyettesítőjében p értéke 0, m értéke 2 vagy 3, n értéke 0 és R8 jelentése fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonil-csoport vagy aminocsoport.
- 13. Egy az 1., 2.. 7., 8., 9. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben m értéke 2 és R2 jelentése metilcsoport.
- 14. A 13. igénypont szerinti 4,5-dihidro-4-metil-lfeni 1-3-( 2-fenil -e ti 1)-1 H-2,4-benzodiazepin.
- 15. A 13. igénypont szerinti R-(+)-4,5-dihidro-4metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)-lH-2,4-benzodiazepin.
- 16. A 13. igénypont szerinti 4,5-dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-3-(2-fenil-etil)-lH-2,4-benzodiazepin.
- 17. A 13. igénypont szerinti 4,5-dihidro-3-[2-(4hidroxi-fenil )-etil]-4-metil-1 -fenil- 1H-2,4-benzodiazepin.
- 18. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek R3 helyettesítőjében p és n mindegyike 0, és R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
- 19. Egy az 1., 2., 7., 8., 9. vagy 18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 és R8 jelentése metilcsoport.
- 20. Egy az 1., 2., 7., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek R3 helyettesítőjében p értéke 0, n értéke 1 és X jelentése -CH=CH~.
- 21. A 20. igénypont szerinti 4,5-dihidro-4-metil-lfenil-3-(2-fenil-etenil)-1,2,4-benzodiazepin.
- 22. Egy az 1. igénypont szerinti (XXXXII) általános képletű vegyület.
- 23. Egy a 22. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, p értéke 0, R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése fenilcsoport.
- 24. A 23. igénypont szerinti 4,5-dihidro-4-metil-lfenil-3-(2-fenil-etil)-lH-tieno[2,3-e]-2,4-diazepin.
- 25. Egy (II) általános képletű vegyület, amelybenHU 211 316 A9R1 jelentésé hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport:R4a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport; vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű;R15 jelentése hidrogénatom vagy R1 fenilcsoport jelentése esetén R15 lehet még rövid szénláncú alkilcsoport;R16 jelentése -(CH2)m-(Xa)n-R8a;m 0 és 7 közötti egész szám;Xa jelentése -S-, -SO2-, -O- vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1;R8a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, amelyek jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; és q értéke 1 vagy 2.
- 26. Egy a 25. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R4a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R5b jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, amelyek jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom.
- 27. Egy a 25. vagy 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése fenilcsoport és R4a és R5b mindegyike hidrogénatom.
- 28. A 27. igénypont szerinti l,2,3,5-tetrahidro-10fenil-pirrolo[l,2-b][2,4]benzodiazepin.
- 29. Egy (XXX) általános képletű vegyület, amelyben R2b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;R3 jelentése Yp-(CH2)m-Xn-R8, aholCH3Y jelentése -NH-, -O-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1;OH NH2 O I I IIX jelentése -S-, -0-, -S02-, -CH-, -CH-, -C-, O II —C—0—, COO (rövid szénláncú alkil) CH3 I I-CHC-0-, -CH=CH-, -C=C-,II I0 CH3-OC- vagy ciklopropiélncsoport;m 0 és 7 közötti egész szám;n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, furanil-, tienil- vagy piridilcsoport, vagy fenilcsoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amido-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport és aminocsoport; vagy ha n értéke nulla, és m értéke nullától eltérő, R8 jelentése lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéngyűrű szénatomjait alkotják;R4a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;R5d jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport vagy egy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;R6a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom.
- 30. Egy a 29. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2b jelentése metilcsoport, p értéke 0, R8 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amido-csoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport és aminocsoport, R4a jelentése hidrogénatom és R5d jelentése fenilcsoport.
- 31. A 30. igénypont szerinti 4-metil-l-fenil-3-(2-fenil-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-2,4-benzodiazocin.
- 32. Egy (XXXIVa) vagy (XXXV) általános képletű vegyülel, amelybenR2c jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy fenetilcsoport;R3a jelentése (Ya)p-(CH2)m-(Xa)n-R8, ahol CH3 IYa jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;Xa jelentése -S-, -SO2- -0-, vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1; ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövidHU 211 316 A9 szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amido-csoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkil)amino-szulfonil-csoport és aminocsoport; vagy ha n értéke nulla és m értéke nullától eltérő, akkor R8 lehet még halogénatom; benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, vagy egy 5- vagy6-tagú heterogyűrús csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; vagy X és R8 együtt ciklohexilidéncsoportot alkotnak;R5c jelentése fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport; vagy piridilcsoport; ésM* egy gyógyászati szempontból elfogadható sav anionja.
- 33. Eljárás egy (V) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy R3aC(ORl2)NH általános képletű iminoéterrel vagy sójával vagy egy RaC(ORl2)3 általános képletű ortoészterrel reagáltatunk - a képletekben R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. benzilcsoport. fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagyR2 jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport. fenilcsoport vagy aminocsoporttal, nitrocsoporttal vagy (rövid szénláncú alkilj-szulfonamidocsoporttal helyettesített fenilcsoport;R3a jelentése (Ya)p-(CH2)n-(Xa)„-R8, ahol CH3 IYa jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;Xa jelentése -S-, -S02- -O- vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, amely helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amidocsoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkil )-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke O-tól eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport és di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport;vagyR8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrús csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;R5b jelentése hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport, piridilcsoport vagy benzilcsoport;R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű; ésR12 jelentése metil- vagy etilcsoport.
- 34. Eljárás egy (V) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy R3aCOOR12 általános képletű észterrel reagáltatunk trialkil-alumínium jelenlétében a képletekbenR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagyR2 jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy aminocsoporttal, nitrocsoporttal vagy (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;R3a jelentése (Ya)p-(CH2)in-<Xa)„-R8, ahol CH3 IYa jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;Xa jelentése -S-, -S02-, -0-, vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amidocsoport, (rövid szénláncú alkilj-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkil)-amino38HU 211 316 A9 csoport és di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagyR8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;R5b jelentése hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport, piridilcsoport vagy benzilcsoport; ésR6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű; ésR12 jelentése metil- vagy etilcsoport.
- 35. Eljárás egy (V) általános képletű vegyület előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagyR2 jelentése -CH2CH2R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport. pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy aminocsoporttal, nitrocsoporttal vagy (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoporttal helyettesített fenilcsoport;R3a jelentése (Ya)p-(CH2)m-(Xa)n-R8, ahol CH3 IYa jelentése -0-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m egy 0 és 7 közötti egész szám;Xa jelentése -S-, -SO2-, -0-, vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkilj-amidocsoport. (rövid szénláncú alkil )-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-aminocsoport di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagyR8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;R5b jelentése hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport, piridilcsoport vagy benzilcsoport; ésR6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkilj-szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű;azzal jellemezve, hogy egy (XXVIIb) vagy egy (XXVIIIb) általános képletű vegyületet trialkil-alumíniummal reagáltatunk.
- 36. Eljárás egy (la) általános képletű vegyület előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;R23 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagyR23 jelentése -CH2CH2R7, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, vagy morfolinocsoport,R3a jelentése (Y3)p-(CH2)m-(Xa)n_R8> ahol CH3 IY3 jelentése -O-, -S- vagy -CH-; p értéke 0 vagy 1; m értéke 0 és 7 közötti egész szám;X3 jelentése -S-, -S02-, -O- vagy -CH=CH-; n értéke 0 vagy 1, ésR8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkilj-amido-csoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport és di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagyR8 jelentése 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;R4b jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, allilcsoport,HU 211 316 A9 (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)csoport, acetilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-aceto-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karboxil-csoport, vagy a-hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport;R5c jelentése fenilcsoport; egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom; naftilcsoport; tienilcsoport; vagy piridilcsoport; ésR6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom, nitrocsoport és rövid szénláncú alkil-szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű;azzal jellemezve, hogy egy (Va) általános képletű vegyületet egy erős bázissal és egy megfelelő elextrofillel reagáltatunk.
- 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy rövid szénláncú alkil-aldehidet alkalmazunk.
- 38. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R4b Z általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z egy nukleofil kicserélődésre képes csoport.
- 39. A 36-38. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. azzal jellemezve, hogy olyan elektrofilt alkalmazunk. amelyben Z jelentése jód-, klór- vagy brómatom.
- 40. Eljárás a (VII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;R2a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. benzilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagyR2a jelentése -CH,CH,R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, di(rövid szénláncú alkil )-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport;m 0 és 7 közötti egész szám;OHIXb jelentése -S-, -SO,-, -0-, -CH=CH~, -CH-,NH, OI ’ II-CH- vagy -C-, n értéke 0 vagy 1; p értéke 0 vagy 1;R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. fenilcsoport, egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, (rövid szénláncú alkil)-amidocsoport, (rövid szénláncú alkil )-szulfonamidocsoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-szulfonilcsoport és aminocsoport; vagy ha n értéke 0, és m értéke nullától eltérő, R8 lehet még halogénatom, benzil-(rövid szénláncú alkil)-aminocsoport és di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; vagyR8 egy öt- vagy hat-tagú heterogyűrű, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely helyettesítő nélküli, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;R4*2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, allilcsoport vagy (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil )-csoport,R5c jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport, vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű; ésR14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; azzal jellemezve, hogy egy (Vlla) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, majd egy elektrofillel reagáltatunk, amely lehet R8COOR12, R8CHNR12, R8CHO, R8SSR8, R8(Xb)n(CH2)m_,Z, ahol R12 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és Z jelentése egy nukleofil kicserélődésre képes csoport.
- 41. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R8(Xb)n(CH2)m_]Z általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
- 42. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R8COOR12 általános képletű (rövid szénláncú alkil)-észtert vagy egy R8CH0 általános képletű aldehidet alkalmazunk.
- 43. A 40. vagy 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofilként egy R8SSR8 általános képletű diszulfidot alkalmazunk.
- 44. Eljárás egy (Ila) általános képletű vegyület előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport;R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport. ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoport és halogénatom;R6 egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncúHU 211 316 A9 alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport, halogénatom, nitrocsoport vagy (rövid szénláncú alkil)szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű diamint egy ZCH2(CH2)qC(OR12)NH általános képletű ωhalogén-ortoészterrel reagáltatunk - a képletben Z jelentése egy nukleofil kicserélődésre képes csoport; q értéke 1 vagy 2; ésR12jelentése metil- vagy etilcsoport.
- 45. Eljárás a (Ha) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncű alkilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxiesoport;R5b jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy rövid szénláncú alkoxiesoport és halogénatom;R6 jelentése egy vagy két helyettesítő, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport. halogénatom; nitrocsoport és (rövid szénláncú alkil)-szulfonamido-csoport vagy R6 egy összeolvadt benzolgyűrű -;azzal jellemezve, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy ClCH2(CH2)qCH2COOR12 általános képletű ω-klór-észterrel reagáltatunk - a képletben q értéke 1 vagy 2, ésR1 jelentése metil- vagy etilcsoport majd a kapott reakcióterméket ciklizáljuk, hidrogenolízist hajtunk végre, és a diazepingyűrűt zárjuk.
- 46. Eljárás szív-aritmia kezelésére erre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
- 47. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 9. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
- 48. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 15. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
- 49. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 25. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
- 50. Eljárás szív-aritmia kezelésére ilyen kezelésre szoruló betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy a 29. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét adagoljuk.
- 51. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
- 52. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 9. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
- 53. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 15. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
- 54. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 25. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
- 55. Készítmény szív-aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy a 29. igénypont szerinti vegyület antiaritmiásan hatékony mennyiségét tartalmazza.
- 56. Egy az 1., 25. vagy 29. igénypontok bármelyike szerinti vegyület lényegében az itt leírtak szerint bármely példára való hivatkozással.
- 57. A 33-36. vagy 40. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lényegében az itt leírtak szerint bármely példára való hivatkozással.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58006590A | 1990-09-10 | 1990-09-10 | |
US74385391A | 1991-06-13 | 1991-06-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211316A9 true HU211316A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27077939
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU912918A HUT64313A (en) | 1990-09-10 | 1991-09-10 | Process for production 2,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations having these compoundes |
HU95P/P00634P HU211316A9 (en) | 1990-09-10 | 1995-06-30 | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU912918A HUT64313A (en) | 1990-09-10 | 1991-09-10 | Process for production 2,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations having these compoundes |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0475527B1 (hu) |
JP (1) | JPH05339246A (hu) |
AT (1) | ATE163413T1 (hu) |
AU (2) | AU639821B2 (hu) |
CA (1) | CA2050962A1 (hu) |
DE (1) | DE69128949D1 (hu) |
FI (1) | FI914258A (hu) |
HU (2) | HUT64313A (hu) |
IE (1) | IE913175A1 (hu) |
IL (1) | IL99452A (hu) |
MX (1) | MX9100937A (hu) |
MY (1) | MY109430A (hu) |
NO (1) | NO300268B1 (hu) |
NZ (1) | NZ239407A (hu) |
PT (1) | PT98918B (hu) |
RU (1) | RU2114833C1 (hu) |
TW (1) | TW245719B (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5380721A (en) * | 1990-09-10 | 1995-01-10 | Sterling Winthrop Inc. | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
CA2104060A1 (en) * | 1992-11-10 | 1994-05-11 | Robert Ed Johnson | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
US5716956A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Bearsden Bearsden Bio, Inc. | Dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors |
US6048853A (en) * | 1996-01-18 | 2000-04-11 | Bearsden Bio, Inc. | 1-arylphthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors |
JP2001525413A (ja) * | 1997-12-05 | 2001-12-11 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | 新規化合物 |
DE19824673A1 (de) * | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
HU9803014D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel phtalazine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing the same |
DE19920486A1 (de) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Basf Ag | Metallorganische Katalysatoren für die Polymerisation ungesättigter Verbindungen |
JP2008527040A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルツハイマー病の治療のためのアミノメチルベータセクレターゼ阻害剤 |
JP5529131B2 (ja) | 2008-08-13 | 2014-06-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | キマーゼ阻害薬 |
EP3252049A1 (en) | 2013-01-18 | 2017-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors |
US9902702B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocycloheptanes as inhibitors of rock |
KR101991429B1 (ko) | 2014-12-19 | 2019-06-20 | 주식회사 엘지화학 | 새로운 화합물 및 이를 이용한 고분자 전해질막 |
CN107082764B (zh) * | 2017-05-23 | 2018-11-02 | 上海锐聚恩新药研发有限公司 | 一类多羟基酞嗪酮化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH511863A (de) * | 1967-04-13 | 1971-08-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen |
US3696093A (en) * | 1970-09-30 | 1972-10-03 | Ciba Geigy Corp | 2,4-benzodiazepines |
EP0066303B1 (de) * | 1979-12-24 | 1985-06-19 | Kali-Chemie Pharma GmbH | 2-Azidomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
NZ232396A (en) * | 1989-02-10 | 1991-07-26 | Merrell Dow Pharma | 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
-
1991
- 1991-08-14 TW TW080106443A patent/TW245719B/zh active
- 1991-08-15 NZ NZ239407A patent/NZ239407A/en unknown
- 1991-08-22 AU AU82641/91A patent/AU639821B2/en not_active Ceased
- 1991-09-04 MX MX9100937A patent/MX9100937A/es unknown
- 1991-09-06 AT AT91202290T patent/ATE163413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-06 EP EP91202290A patent/EP0475527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 DE DE69128949T patent/DE69128949D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-09 JP JP3229129A patent/JPH05339246A/ja not_active Withdrawn
- 1991-09-09 CA CA002050962A patent/CA2050962A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-09 RU SU5001677A patent/RU2114833C1/ru active
- 1991-09-10 FI FI914258A patent/FI914258A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-10 IE IE317591A patent/IE913175A1/en unknown
- 1991-09-10 NO NO913566A patent/NO300268B1/no unknown
- 1991-09-10 PT PT98918A patent/PT98918B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 HU HU912918A patent/HUT64313A/hu unknown
- 1991-09-10 MY MYPI91001641A patent/MY109430A/en unknown
- 1991-09-11 IL IL9945291A patent/IL99452A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 AU AU37069/93A patent/AU649919B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00634P patent/HU211316A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU649919B2 (en) | 1994-06-02 |
NO300268B1 (no) | 1997-05-05 |
IL99452A0 (en) | 1992-08-18 |
RU2114833C1 (ru) | 1998-07-10 |
HUT64313A (en) | 1993-12-28 |
DE69128949D1 (de) | 1998-04-02 |
CA2050962A1 (en) | 1992-03-11 |
TW245719B (hu) | 1995-04-21 |
HU912918D0 (en) | 1992-01-28 |
EP0475527B1 (en) | 1998-02-25 |
EP0475527A2 (en) | 1992-03-18 |
NO913566L (no) | 1992-03-11 |
MY109430A (en) | 1997-01-31 |
MX9100937A (es) | 1992-05-04 |
NO913566D0 (no) | 1991-09-10 |
AU639821B2 (en) | 1993-08-05 |
ATE163413T1 (de) | 1998-03-15 |
FI914258A (fi) | 1992-03-11 |
IL99452A (en) | 1996-12-05 |
PT98918A (pt) | 1992-07-31 |
NZ239407A (en) | 1994-06-27 |
AU8264191A (en) | 1992-03-12 |
EP0475527A3 (en) | 1992-06-17 |
FI914258A0 (fi) | 1991-09-10 |
AU3706993A (en) | 1993-07-29 |
JPH05339246A (ja) | 1993-12-21 |
IE913175A1 (en) | 1992-03-11 |
PT98918B (pt) | 1999-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5134147A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
EP1417206B1 (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
HU211316A9 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
JPH0737451B2 (ja) | 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 | |
AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
JPH0873439A (ja) | 1−ベンジル−1,3−ジヒドロ−2h−ベンズイミダゾール−2−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
US5380721A (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4652565A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2008503560A (ja) | ジアザビシクロ系のヒスタミン−3受容体アンタゴニスト | |
MXPA02006699A (es) | Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
JPH06220025A (ja) | アリール縮合及びヘテアリール縮合−2,4−ジアゼピン及び2,4−ジアゾシン抗不整脈剤 | |
US4059584A (en) | 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines | |
US5098901A (en) | Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents | |
EP0407898A1 (en) | 5,6-dihydro(1H-indolo(3,2-c)quinoline-6,4-piperidines)and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
NZ280544A (en) | 2-(acylaminomethyl)benzylamine derivatives, 2-(aminomethyl)arylalkylamine derivatives and medicaments | |
NZ248974A (en) | Tricyclic benzodiazepines and medicaments | |
NZ264710A (en) | 2,4-benzodiazocines and pharmaceutical compositions | |
JPH0948777A (ja) | ジアゼピノン類、その製造法および剤 | |
CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |