JP2018511626A - ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X5はNまたはC−R15であり、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、またはアルコキシであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は水素、ハロゲン、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Gは以下によって表され、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式Iの化合物は、4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン、2−メチル−4−(2−オキソインドリン−6−イル)イソキノリン−1(2H)−オン、4−メチル−6−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンではなく、
4−(1’−シクロブチル−4H−スピロ[ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでもないとする。
環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)から選択され、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Gは以下によって表され、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、および、R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成する。
環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)から選択され、および、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X4はNまたはC−R14であり、R14は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Gは以下によって表され、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23とR25の両方が水素でなく、R26が水素でもハロゲンでもない場合、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式IIIの化合物は、4−(2−エチル−5−(メチルスルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでも、4−(2−シクロプロピル−5−(メチルスルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでもないとする。
R12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Gは
式中、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成する。
式中、
環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X5はNまたはC−R15であり、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、またはアルコキシであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)から選択され、および、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、および、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X4はNまたはC−R14であり、R14は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシである。
R12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
JはNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、
Zは、−SO2R21、−N(R22)SO2R21、−SO2N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−CON(R22)2、−N(R22)CO2R21、−N(R22)CON(R22)2、−N(R22)COR21、−COR21、−OC(O)N(R22)2、−OSO2N(R22)2、または−N(R22)SO3R21であり、
R21はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
KはNまたはC−R14であり、R14は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
QはNまたはC−R15であり、R15は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
R16は、水素、ハロゲン、−N(H)COX、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式VIは以下であり、
nは0−4であり、
mは0または1であり、
Raはハロゲン、C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシであり、
JはNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、
Zは、−SO2R21、−N(R22)SO2R21、−SO2N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−CON(R22)2、−N(R22)CO2R21、−N(R22)CON(R22)2、−N(R22)COR21、−COR21、−OC(O)N(R22)2、−OSO2N(R22)2、または−N(R22)SO3R21であり、ここで、
R21はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
KはNまたはC−R14であり、ここで、R14は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
QはNまたはC−R15であり、R15は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
R16は、水素、ハロゲン、−N(H)COX、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
定義
置換された複素環式誘導体化合物
環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X5はNまたはC−R15であり、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、またはアルコキシであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Gは以下によって表され、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式Iの化合物は、4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン、2−メチル−4−(2−オキソインドリン−6−イル)イソキノリン−1(2H)−オン、4−メチル−6−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンではなく、4−(1’−シクロブチル−4H−スピロ[ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−2−メチルイソ−キノリン1(2H)−オンでもない。
ここで、
R1は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R21は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R12、R15、およびR16は上に記載された通りである。
および、R12、R15、およびR16は上に記載された通りである。
ここで、R1、R2、およびR16は上に記載された通りである。
環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Gは、
式中、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、および、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく(つまり、R25はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり)、R26は水素でもハロゲンでもなく(つまり、R26はアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルである)、R25およびR26は結合して随意に置換された環を形成する。
環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、および、Rbはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
X4はNまたはC−R14であり、ここで、R14は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、および、
Gは、
式中、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は随意に置換された環を形成し、
ただし、式IIIの化合物は4−(2−エチル−5−(メチル−スルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでもなく、4−(2−シクロプロピル−5−(メチル−スルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでもないとする。
ここで、R1、R3、R12、R13、およびR14は上に記載された通りである。
ここで、R1、R3、R12、R13、およびR14は上に記載された通りである。
ここで、R1、R3、およびR13は上に記載された通りである。
ここで、R1、R3、およびR13は上に記載された通りである。
ここで、R1とR13は上に記載された通りである。
R12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−から選択され、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Gは、
式中、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成する。
環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X5はNまたはC−R15であり、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、またはアルコキシであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)から選択され、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X4はNまたはC−R14であり、R14は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシである。
R12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
JはNまたはC−R12であり、
R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、Zは、−SO2R21、−N(R22)SO2R21、−SO2N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−CON(R22)2、−N(R22)CO2R21、−N(R22)CON(R22)2、−N(R22)COR21、−COR21、−OC(O)N(R22)2、−OSO2N(R22)2、または−N(R22)SO3R21であり、ここで、R21はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
KはNまたはC−R14であり、R14は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
QはNまたはC−R15であり、R15は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
R16は、水素、ハロゲン、−N(H)COX、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
nは0−4であり、
mは0または1であり、
Raはハロゲン、C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシであり、
JはNまたはC−R12であり、
R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、Zは、−SO2R21、−N(R22)SO2R21、−SO2N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−CON(R22)2、−N(R22)CO2R21、−N(R22)CON(R22)2、−N(R22)COR21、−COR21、−OC(O)N(R22)2、−OSO2N(R22)2、または−N(R22)SO3R21であり、ここで、R21はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
KはNまたはC−R14であり、ここで、R14は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
QはNまたはC−R15であり、ここで、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
R16は、水素、ハロゲン、−N(H)COX、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技術に従って作られ、商業上利用可能な化学物質からおよび/または化学文献に記載される化合物から出発する。「商業上利用可能な化学物質」は、例えば、Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,Sigma ChemicalとFlukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CT)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、およびWako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)を含む、通常の商用供給源から得られる。
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、純粋な化学物質またはその塩として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は医薬組成物において調製され、そこでは、置換された複素環式誘導体化合物は、周知のように、選択された投与経路および標準の医薬組成物に基づいて選択される、少なくとも1つの薬学的に許容可能または薬学的に適切な賦形剤(薬学的に適切な(または許容可能な)担体、生理学的に適切な(または許容可能な)賦形剤、或いは生理学的に適切な(または許容可能な)担体としても本明細書で言及される)と組み合わされる。例えば、REMINGTON: SCI. & PRACTICE PHARM. (Gennaro, 21st Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA, 2005)を参照。
クロマチンは、染色体を作り上げる、DNAとタンパク質の複合体である。ヒストンは、DNAが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾する複数の種類の酵素が知られている。
修飾は、静電状態を変化させることによりDNAとヒストン八量体の相互作用を緩和すると知られているため、ヒストンアセチル化は通常、遺伝子転写の活性化に関連する。この物理変化に加えて、特異タンパク質は、エピジェネティックコードに従って機能するためにヒストン内でアセチル化されたリジン残基に結合すると知られている。ブロモドメインは、タンパク質内の小さな(〜110のアミノ酸)別個のドメインであり、前記タンパク質は、一般的にではあるが非独占的に、ヒストンの文脈においてアセチル化されたリジン残基に結合する。およそ50のタンパク質がブロモドメインを含むと知られており、これらは細胞内に様々な機能を持つ。
本明細書に記載される化合物と組成物は通常、エピジェネティック制御を含む、1以上のタンパク質の活性の阻害に有用である。故に、少なくとも1つの実施形態は、ブロモドメインを本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物と接触させることにより、ブロモドメインとしても知られるアセチル−リジン認識モチーフを含有する1以上のタンパク質(例えば、BRD2、BRD3、BRD4、またはBRDTなどのBETタンパク質、およびCBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、またはBRPF1などの非BETタンパク質)により媒介される、エピジェネティック制御を調節する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物の投与により、または、そのような置換された複素環式誘導体化合物を含む医薬組成物の投与により、エピジェネティック制御を調節する方法を提供する。
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気および/または酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲル上で行なった。スペクトルをppm(δ)で与え、結合定数(J)をヘルツで報告した。1H NMRスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた。
LCMS:433.1[M+H]+。
J=8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.16−1.24 (m, 1 H), 0.60−0.62 (m, 2 H), 0.25−0.30 (m, 2 H)。LCMS:389.0(M+1)+。
LCMS:455(M+H+)。
工程1:5−ブロモ−3−フルオロ−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−2−ニトロアニリン
工程1:N−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
工程1:4−(2−シクロプロピル−5−ニトロ−1,3−ベンゾオキサゾール−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1−オン
工程1:6−ブロモ−7−ヒドロキシ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン
工程1:4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−メチル−6−ニトロベンズイミダゾール
工程1:メチル3−ブロモ−5−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ安息香酸塩
LCMS(M+H)+=432。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.29−1.24 (m, 1H), 0.61−0.56 (m, 2H), 0.39−0.35 (m, 2H)。LCMS:402(M+H+)。
工程1:4,6−ジクロロ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリジン
工程1:6−ブロモ−3−フルオロ−4−ニトロ−1H−インダゾール
工程1:N−ベンジル−5−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリン
工程1:5−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−3−フルオロ−2−ニトロアニリン
工程1:N−[6−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−2−メトキシベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド
工程1:N−[6−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−2−エチルベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド
工程1:4−メチルスルファニル−1H−インドール
混合物を30分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド(5.8g、33mmol)を0℃で滴下で加え、反応物を2時間撹拌した。その後、混合物を、氷水上に注ぎ、濾過し、黄色固形物(4.6g、70%)として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。LCMS:304(M+H)+。
工程1:2−シクロプロピル−7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン
工程1:7−ヨード−5−ニトロ−2−フェニル−1−ベンゾフラン
溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分割し、その後、濾過した。有機相を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物としての表題化合物(154mg、42%)を得て、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。LCMS:336(M+1)+。
LCMS:445(M+1)+。
工程1:メチル6−メチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドリジン−8−カルボン酸塩
工程1:1−[2−(ベンゼンスルホニル)アセチル]−4,4−ジメチルピロリジン−2−オン
工程1:tert−ブチル1−ヒドロキシ−6−メチル−5−オキソ−3H−インドリジン−2−カルボン酸塩
工程1:(±)−1−ヒドロキシ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリジン−5−オン
工程1:N−[6−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド
工程1:5−ブロモ−N−ブチル−3−フルオロ−2−ニトロアニリン
工程1:N−[1−ブチル−6−(5−メトキシ−1−メチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2−メチルベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド
工程1:4−ブロモ−2−(メチルスルファニルメチル)−6−ニトロアニリン
工程1:6−ブロモ−2−エトキシ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
工程1:6−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
工程1:5−ブロモ−3−(シクロプロピルメチル)−7−ニトロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン
実施例1:インビトロでの酵素阻害アッセイ
本明細書に開示された複素環式誘導体BRD4阻害剤に対するIC50の判定を、以下のように実行した。Hisタグ付きのBRD4を、クローン化し、発現し、均質に精製した(Filipakopoulos et al., 468 Nature 1067 (2010))。AlphaScreen技術(Life Technologies)を使用して、ビオチン化されたH4テトラアセチルペプチド(AnaSpec、H4K5/8/12/16(Ac)、ビオチン標識された)と標的との相互作用をモニタリングすることによって、BRD4の結合および阻害を評価した。384ウェルのProxiPlateにおいて、BRD4(BD1)(2nM 最終)を、DMSO(最終の0.4%のDMSO)またはDMSO中の化合物の希釈系列のいずれかの存在下で、50mMのHEPES(pH7.3)、10mMのNaCl、0.25mMのTCEP、0.1%(w/v)のBSA、および0.005%(w/v)のBrij−35におけるペプチド(15nM 最終)と混合した。室温での20分間のインキュベーション後、AlphaストレプトアビジンのドナービーズおよびNickel Chelateの受容体ビーズを、5μg/mLの終濃度に加えた。2時間の平衡化後、プレートをEnvision機器上で読み取り、IC50を、4パラメーターの非線形曲線適合を使用して計算した。
樹立された癌細胞株の増殖を達成する本明細書に開示された複素環式誘導体BRD4阻害剤の能力を評価するために、比色細胞増殖アッセイ(Cell−MTSアッセイ)を実行した。
マウスにおけるNMCの異種移植片モデルを、この試験に使用する。定着腫瘍を有する一致したマウスのコホートを、腹膜腔内注射によって毎日投与された、試験化合物またはビヒクルによる処置に無作為化する。無作為化前および4日間の治療後、マウスを18F−フルオロデオキシグルコース(FDG)−PETイメージングによって評価する。毒性または体重減少の尺度であるように、腫瘍容積の測定値も作る。腫瘍を得て、切断し、BRD4−NUT腫瘍性タンパク質、細胞伸展、ケラチン発現、核Ki67、およびTUNEL染色を免疫組織化学的に検査する。処置済み及び未処置のマウスからの対サンプルを、標準化されたプロトコルおよび市販のソフトウェア(即ち、ImageScopt;Aperio Technologies)を使用して、調製および分析する。
0.72mgの17−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、nu/nuマウスへと皮下に埋め込む。MCF−7細胞を、5%のCO2において37℃で、10%のFBSを含有しているRPMIにおいて成長させる。細胞を、1×107細胞/mLで50%のRPMI(無血清)および50%のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。MCF−7細胞を、ペレットの埋め込みの2−3日後に右脇腹上に皮下注射し(100μL/動物)、腫瘍容積(長さ×幅2/2)を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜200mm3の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、4週間毎日、試験化合物またはビヒクルで処置する。腫瘍容積および体重を、試験の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。
実施例1:経口錠剤
48重量%の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の総重量を250−500mgに維持する。
Claims (66)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X5はNまたはC−R15であり、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、またはアルコキシであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は水素、ハロゲン、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Gは以下であり、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式Iの化合物は、4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン、2−メチル−4−(2−オキソインドリン−6−イル)イソキノリン−1(2H)−オン、4−メチル−6−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンではなく、
4−(1’−シクロブチル−4H−スピロ[ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでもないとする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Gは以下によって表され、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、および、R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、ここで、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X4はNまたはC−R14であり、R14は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Gは以下によって表され、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式IIIの化合物は、4−(2−エチル−5−(メチルスルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでも、4(2シクロプロピル−5−(メチルスルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンでもないとする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
R12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−から選択され、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Gは、
式中、
R22はアルキルであり、
R23は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、R23がアルキルである場合、R22とR23は結合して、随意に置換された環を形成し、
R25は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
R26は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、R23が水素である場合、R25は水素ではなく、R26は水素でもハロゲンでもなく、R25とR26は結合して、随意に置換された環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Gは、
- Gは、
- Gは、
- Gは、
- X2はNである、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X3はNである、請求項2または3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X4はNである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X5はNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X6はNである、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X2はC−R12である、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X3はC−R13である、請求項2または3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X4はC−R14である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X5はC−R15である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X6はC−R16である、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Cは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 随意に置換された5または6員のヘテロアリール環は少なくとも1つのS原子を含む、請求項19、21、または23に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 随意に置換された5または6員のヘテロアリール環は少なくとも1つのN原子を含む、請求項19、21、または23に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環は少なくとも1つのS原子を含む、請求項20、22、または24に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環は少なくとも1つのN原子を含む、請求項20、22、または24に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X2はC−R12であり、X5はC−R15であり、およびX6はC−R16である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X2はC−R12であり、X3はC−R13であり、および、X6はC−R16である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X2はC−R12であり、X3はC−R13であり、および、X4はC−R14である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aは以下の群から選択された式により例証され、
R1は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および
R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項29に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 環Aは
- 環Aは
- R16は、水素または−W−Xであり、Wは−O−、−S−、または−NH−であり、Xはアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R1は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R2はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項32−34のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R16は−W−Xであり、Wは−O−であり、Xはアルキルアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R1は水素またはアルキルであり、および、
R2はアルキルである、請求項32−35のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R16は、
- R16は、
- 環Bは、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項30に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 環Bは、
- 環Bは、
- R13は−Y−Zであり、Yは単結合または−CH2−であり、Zは−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、または−SO2N(Ra)2であり、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項39−41のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R13は−Y−Zであり、Yは単結合または−CH2−であり、Zは−SO2Rbまたは−N(Ra)SO2Rbであり、Raはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、Rbはアルキルであり、
R1はアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、および、
R3は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシである、請求項39−42のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 環Cは、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 環Cは、
- 環Cは、
- R13は−Y−Zであり、Yは単結合または−CH2−であり、および、Zは−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、または−SO2N(Ra)2であり、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項44−46のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R13は−Y−Zであり、Yは単結合または−CH2−であり、および、Zは−SO2Rbまたは−N(Ra)SO2Rbであり、Raはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、および、Rbはアルキルであり、
R1はアルキルであり、および
R3はアルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項44−47のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式IVの化合物は、式IVaの化合物である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R13は−Y−Zであり、Yが単結合または−CH2−であり、Zは−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、または−SO2N(Ra)2であり、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項49に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R13は−Y−Zであり、Yは単結合または−CH2−であり、Zは−SO2Rbまたは−N(Ra)SO2Rbであり、Raはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、およびRbはアルキルであり、ならびに
R16はアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項49または50に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式Vaの化合物、
式中、
環Aは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X5はNまたはC−R15であり、R15は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、またはアルコキシであり、および
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式Vbの化合物、
式中、
環Bは、少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも1つのSまたはN原子を含む随意に置換された5または6員のヘテロシクリル環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)から選択され、および、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbから選択され、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
X6はNまたはC−R16であり、R16は、水素、ハロゲン、または−W−Xであり、
Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、
Xは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式Vcの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
環Cは、少なくとも1つのO、S、またはN原子を含む、随意に置換された5または6員のヘテロアリール環であり、
X2はNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
X3はNまたはC−R13であり、R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)であり、および、
Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
X4はNまたはC−R14であり、R14は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式Vdの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
R12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、Zは、−SO2Rb、−N(Ra)SO2Rb、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−CON(Ra)2、−N(Ra)CO2Ra、−N(Ra)CON(Ra)2、−N(Ra)CORa、−OC(O)N(Ra)2、−OSO2N(Ra)2、または−N(Ra)SO3Rbであり、
Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Rbは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R16は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式Veの化合物、
JはNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、Zは、−SO2R21、−N(R22)SO2R21、−SO2N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−CON(R22)2、−N(R22)CO2R21、−N(R22)CON(R22)2、−N(R22)COR21、−COR21、−OC(O)N(R22)2、−OSO2N(R22)2、または−N(R22)SO3R21であり、
R21はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
KはNまたはC−R14であり、R14は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
QはNまたはC−R15であり、R15は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
R16は、水素、ハロゲン、−N(H)COX、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
nは0−4であり、
mは0または1であり、
Raはハロゲン、C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシであり、
JはNまたはC−R12であり、R12は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
R13は−Y−Zであり、
Yは単結合、−CH2−、または−CH(C1−C4アルキル)−であり、および、
Zは、−SO2R21、−N(R22)SO2R21、−SO2N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−CON(R22)2、−N(R22)CO2R21、−N(R22)CON(R22)2、−N(R22)COR21、−COR21、−OC(O)N(R22)2、−OSO2N(R22)2、または−N(R22)SO3R21であり、ここで、
R21はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
KはNまたはC−R14であり、ここで、R14は水素、ハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
QはNまたはC−R15であり、R15は、水素、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
R16は、水素、ハロゲン、−N(H)COX、または−W−Xであり、Wは単結合、−O−、−S−、または−NH−であり、および、Xは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 以下の化合物の少なくとも1つ:
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルベンズイミダゾール4−イル]エタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]インダゾール−4−イル]エタンスルホンアミド;
N−[2−シクロプロピル−7−(2−メチル−1−オキソイソキノリン−4−イル)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]エタンスルホンアミド;
N−[2−シクロプロピル−7−(2−メチル−1−オキソイソキノリン−4−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2−シクロプロピル−7−(2−メチル−1−オキソイソキノリン−4−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]エタンスルホンアミド;
N−[7−(2−メチル−1−オキソイソキノリン−4−イル)−2−フェニル−1−ベンゾフラン−5−イル]メタンスルホンアミド;
4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−2−エチル−1,1−ジオキソ−3H−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイソキノリン−1−オン;
4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1−メチルスルホニル−2,3−ジヒドロインドール−6−イル]−2−メチルイソキノリン−1−オン;
4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1−エチルスルホニル−2,3−ジヒドロインドール−6−イル]−2−メチルイソキノリン−1−オン;
N−[1−ベンジル−6−(2−メチル−1−オキソイソキノリン−4−イル)インドール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−ベンジル−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)インドール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−ベンジル−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロインドール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−ベンジル−6−(2−メチル−1−オキソイソキノリン−4−イル)−2,3−ジヒドロインドール−4−イル]メタンスルホンアミド;
4−(2−シクロプロピル−5−メチルスルホニル−1−ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1−オン;
2−メチル−4−(5−メチルスルホニル−2−フェニル−1−ベンゾフラン−7−イル)イソキノリン−1−オン;
N−[1−ベンジル−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)ベンゾトリアゾール−4−イル]エタンスルホンアミド
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ベンゾトリアゾール−4−イル]エタンスルホンアミド;
4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−1−メチル−3−メチルスルホニルインダゾール−5−イル]−2−メチルイソキノリン−1−オン;
4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−エチルスルホニル−1 メチルインダゾール−5−イル]−2−メチルイソキノリン−1−オン;
N−[1−ベンジル−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)ベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ベンズイミダゾール−4−イル]エタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルベンズイミダゾール4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルベンズイミダゾール4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)ベンズイミダゾール−4−イル]エタンスルホンアミド;
N−[1−ベンジル−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)インダゾール−4−イル]エタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)ベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2−メチル−1−(1−フェニルエチル)ベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
4−[7−(シクロプロピルメトキシ)−4−エチルスルホニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−6−イル]−2−メチルイソキノリン−1−オン;
N−[1−(シクロプロピルメチル)−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2−エトキシベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−(シクロプロピルメチル)−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2−メトキシベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2−シクロプロピル−7−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−(シクロプロピルメチル)−6−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−4−イル]メタンスルホンアミド;
4−(2−エチル−5−メチルスルホニル−1−ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1−オン;
N−[2−シクロプロピル−7−(1,5−ジメチル−6−オキソピリジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]エタンスルホンアミド;
または、これらのいずれかの薬学的な塩を含む、組成物。 - 請求項1−58のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 化合物は、4−(2−エチル−5−(メチルスルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいは4−(2−シクロプロピル−5−(メチルスルホニル)ベンゾフラン−7−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 請求項59に記載の医薬組成物を含む経口剤形。
- 癌および他の腫瘍疾患の処置で使用される請求項59の医薬組成物を含む薬物。
- 癌および他の腫瘍疾患を処置するための薬物の調製のための請求項1−62のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物の使用。
- 請求項1−58のいずれか1つに記載の化合物に細胞を接触させる工程を含む、細胞のエピジェティック状態を調節する方法。
- 請求項1−58のいずれか1つに記載の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法。
- 請求項59の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌および腫瘍疾患を処置する方法。
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