CN116322780A - 化合物及其用途 - Google Patents

化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116322780A
CN116322780A CN202080105583.8A CN202080105583A CN116322780A CN 116322780 A CN116322780 A CN 116322780A CN 202080105583 A CN202080105583 A CN 202080105583A CN 116322780 A CN116322780 A CN 116322780A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
compound
cancer
alkyl
carbocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080105583.8A
Other languages
English (en)
Inventor
S·K·拉佩尔
杨朝霞
J·T·罗威
J·H·沃伊特
M·内瑟顿
F·布吕塞尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuhong Treatment Co
Original Assignee
Fuhong Treatment Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuhong Treatment Co filed Critical Fuhong Treatment Co
Publication of CN116322780A publication Critical patent/CN116322780A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗BAF相关病症，诸如癌症和病毒感染的方法和组合物。

Description

化合物及其用途
序列表
本申请含有已经以电子方式以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。于2020年7月29日创建的所述ASCII拷贝名为51121-053WO1_Sequence_Listing_07_29_20_ST25且大小为99,298字节。
背景技术
病症可受BAF复合物的影响。BRD9是BAF复合物的组分。本发明涉及用于治疗BAF复合物相关病症，诸如癌症和感染的有用组合物和方法。
发明内容
含布罗莫结构域的蛋白9(BRD9)是由5号染色体上的BRD9基因编码的蛋白质。BRD9是BAF(BRG1或BRM相关因子)复合物(一种SWI/SNF ATP酶染色质重塑复合物)的组分，并且属于含布罗莫结构域蛋白的IV家族。BRD9存在于几种SWI/SNF ATP酶染色质重塑复合物中，并在多种癌细胞系中上调。因此，降低BRD9的水平和/或活性的剂可提供用于治疗疾病和病症，如癌症和感染的新方法。本发明人发现耗竭细胞中的BRD9导致那些细胞中的SS18-SSX融合蛋白的耗竭。SS18-SSX融合蛋白在超过95％的滑膜肉瘤肿瘤中检测到，并且通常是滑膜肉瘤中唯一的细胞遗传异常。此外，有证据表明BAF复合物参与细胞抗病毒活性。因此，降解BRD9的剂(例如化合物)可用于治疗与BAF、BRD9和/或SS18-SSX有关的病症(例如癌症或感染)。
本公开的特征是可用于治疗BAF相关病症(例如，癌症或感染)的化合物和方法。
在一个方面，本公开的特征是一种具有式I的结构的化合物：
A-L-B
式I，
其中
L具有式II的结构：
A1–E1–F–E2–A2，
式II
A1是接头与A之间的键；
A2是B与接头之间的键；
E1和E2中的每一个独立地为不存在、CH2、O或NCH3；并且
F是任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2–10亚杂环基；
B是降解部分；并且
A具有式III的结构：
Figure BDA0004146281270000021
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10碳环基；
Z1是CR2或N；
R2是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
X1是N或CH，并且X2是C-R7″；或者X1是C-R7″，并且X2是N或CH；
R7″是
Figure BDA0004146281270000031
任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的砜、任选取代的磺酰胺、具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基；
R7'是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10碳环基；
X3是N或CH；
X4是N或CH；
G″是
Figure BDA0004146281270000032
任选取代的C3-C10碳环基、C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
G'是任选取代的C3-C10亚碳环基、C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；并且
A1是A与所述接头之间的键，
其中G″是
Figure BDA0004146281270000041
或者R7″是/>
Figure BDA0004146281270000042
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10碳环基。在一些实施方案中，R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C3-C10碳环基。在一些实施方案中，R1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，任选取代的C1-C6烷基是C1-C6全氟烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0004146281270000043
Figure BDA0004146281270000044
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0004146281270000045
Figure BDA0004146281270000046
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0004146281270000047
在一些实施方案中，R1是H、
Figure BDA0004146281270000048
Figure BDA0004146281270000049
Figure BDA00041462812700000410
在一些实施方案中，R1是/>
Figure BDA00041462812700000411
Figure BDA0004146281270000051
在一些实施方案中，R1是H、
Figure BDA0004146281270000052
在一些实施方案中，R1是H、
Figure BDA0004146281270000053
Figure BDA0004146281270000054
在一些实施方案中，R1是H、
Figure BDA0004146281270000055
Figure BDA0004146281270000056
在一些实施方案中，R1是H或
Figure BDA0004146281270000057
在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0004146281270000058
在一些实施方案中，Z1是CR2。在一些实施方案中，Z1是N。
在一些实施方案中，R2是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R2是H、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是H、F或
Figure BDA0004146281270000059
在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是F。在一些实施方案中，R2是
Figure BDA00041462812700000510
在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的氨基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的砜或任选取代的磺酰胺。
在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷基或具有3至6个原子的任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6杂烷基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的氨基。在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的砜。在一些实施方案中，R7″是任选取代的磺酰胺。
在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7″是任选取代的C1-C3杂烷基。
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000061
Figure BDA0004146281270000062
在一些实施方案中，R7″是–NR3R4或–OR4，其中R3是H或任选取代的C1-C6烷基，并且R4是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R7″是–NR3R4。在一些实施方案中，R7″是–OR4。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是甲基。在一些实施方案中，R3是甲基，并且R4是甲基。
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000071
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000072
在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的碳环基或具有3至6个原子的杂环基。在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的碳环基。在一些实施方案中，R7″是具有3至6个原子的杂环基。
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000073
Figure BDA0004146281270000074
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000075
Figure BDA0004146281270000076
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000077
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000078
Figure BDA0004146281270000081
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000082
在一些实施方案中，R7″是/>
Figure BDA0004146281270000083
Figure BDA0004146281270000084
在一些实施方案中，R7″是/>
Figure BDA0004146281270000085
Figure BDA0004146281270000086
Figure BDA0004146281270000087
在一些实施方案中，R7″是/>
Figure BDA0004146281270000088
Figure BDA0004146281270000089
在一些实施方案中，R7″是/>
Figure BDA00041462812700000810
在一些实施方案中，X1是N，并且X2是C-R7″。在一些实施方案中，X1是CH，并且X2是C-R7″。在一些实施方案中，X1是C-R7″，并且X2是N。在一些实施方案中，X1是C-R7″，并且X2是CH。
在一些实施方案中，X1是N或CH，并且X2是C-NR3R4、C-OR4、
Figure BDA0004146281270000091
或者X1是C-NR3R4、C-OR4、/>
Figure BDA0004146281270000092
并且X2是N或CH。在一些实施方案中，X1是N或CH，并且X2是C-NR3R4、/>
Figure BDA0004146281270000093
Figure BDA0004146281270000094
或者X1是C-NR3R4、/>
Figure BDA0004146281270000095
Figure BDA0004146281270000096
并且X2是N或CH。在一些实施方案中，X1是N或CH，并且X2是C-NR3R4或/>
Figure BDA0004146281270000097
或者X1是C-NR3R4或
Figure BDA0004146281270000098
并且X2是N或CH。在一些实施方案中，X1是N或CH，并且X2是C-NR3R4或
Figure BDA0004146281270000099
或者X1是C-NR3R4或/>
Figure BDA00041462812700000910
并且X2是N或CH。在一些实施方案中，X1是N或CH，并且X2是C-NR3R4或/>
Figure BDA00041462812700000911
或者X1是C-NR3R4或/>
Figure BDA00041462812700000912
并且X2是N或CH。
在一些实施方案中，R7″是-NR3R4、-OR4或具有3至6个原子的任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，X1是N，并且X2是C-NR3R4。在一些实施方案中，X1是C-NR3R4，并且X2是N。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0004146281270000101
Figure BDA0004146281270000102
在一些实施方案中，R3是/>
Figure BDA0004146281270000103
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0004146281270000104
在一些实施方案中，R3是甲基、乙基、/>
Figure BDA0004146281270000105
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0004146281270000106
Figure BDA0004146281270000107
在一些实施方案中，R4是/>
Figure BDA0004146281270000108
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0004146281270000109
在一些实施方案中，R4是甲基、乙基、/>
Figure BDA00041462812700001010
在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，X3是CH。
在一些实施方案中，X4是N。在一些实施方案中，X4是CH。
在一些实施方案中，X3是N，并且X4是N。
在一些实施方案中，X3是N，并且X4是CH。
在一些实施方案中，X3是CH，并且X4是N。
在一些实施方案中，X3是CH，并且X4是CH。
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA00041462812700001011
在一些实施方案中，G'是任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。在一些实施方案中，G'是任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。
在一些实施方案中，G'是任选取代的C3-C10亚碳环基。在一些实施方案中，G'是任选取代的C6-C10亚芳基。在一些实施方案中，G'是任选取代的C2-C9亚杂环基。在一些实施方案中，G'是任选取代的C2-C9亚杂芳基。
在一些实施方案中，G'是
Figure BDA0004146281270000111
其中
RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000112
并且/>
Figure BDA0004146281270000113
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者/>
Figure BDA0004146281270000114
被A1取代。
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000121
并且/>
Figure BDA0004146281270000122
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者/>
Figure BDA0004146281270000123
被A1取代。
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基；或RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000124
并且/>
Figure BDA0004146281270000125
是任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者
Figure BDA0004146281270000126
被A1取代。
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、F、Cl、
Figure BDA0004146281270000127
Figure BDA0004146281270000128
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、F、
Figure BDA0004146281270000129
Figure BDA0004146281270000131
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、F、Cl、
Figure BDA0004146281270000132
Figure BDA0004146281270000133
在一些实施方案中，RG3'是A1。
在一些实施方案中，RG1'是H；RG2'是
Figure BDA0004146281270000134
RG3'是A1；RG4'是/>
Figure BDA0004146281270000135
并且RG5'是H。在一些实施方案中，RG1'是H；RG2'是/>
Figure BDA0004146281270000136
RG3'是A1；RG4'是H；并且RG5'是/>
Figure BDA0004146281270000137
在一些实施方案中，RG1'是H；RG2'是/>
Figure BDA0004146281270000138
RG3'是A1；RG4'是Cl或F；并且RG5'是H。在一些实施方案中，RG1'是H；RG2'是/>
Figure BDA0004146281270000139
RG3'是A1；RG4'是H；并且RG5'是H。在一些实施方案中，RG1'是H；RG2'是/>
Figure BDA00041462812700001310
RG3'是A1；RG4'是/>
Figure BDA00041462812700001311
并且RG5'是H。
在一些实施方案中，RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA00041462812700001312
并且/>
Figure BDA00041462812700001313
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A1取代，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者/>
Figure BDA00041462812700001314
被A1取代。在一些实施方案中，RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成/>
Figure BDA00041462812700001315
并且/>
Figure BDA00041462812700001316
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A1取代，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者/>
Figure BDA00041462812700001317
被A1取代。
在一些实施方案中，G'是
Figure BDA0004146281270000141
Figure BDA0004146281270000142
其中RG6'是H、A1或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，G'是
Figure BDA0004146281270000143
Figure BDA0004146281270000144
其中RG6'是H、A1或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000145
并且/>
Figure BDA0004146281270000146
是任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者
Figure BDA0004146281270000147
被A1取代。
在一些实施方案中，G'是
Figure BDA0004146281270000148
Figure BDA0004146281270000151
/>
Figure BDA0004146281270000152
其中RG6'是H、A1或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RG6'是H、A1、
Figure BDA0004146281270000153
在一些实施方案中，RG6'是H、A1或
Figure BDA0004146281270000154
在一些实施方案中，RG6'是H或A1。
在一些实施方案中，RG6'是H。在一些实施方案中，RG6'是A1。
在一些实施方案中，RG1'是H、A1、F、
Figure BDA0004146281270000155
Figure BDA0004146281270000156
Figure BDA0004146281270000157
在一些实施方案中，RG1'是H。
在一些实施方案中，RG2'是H、A1、F、
Figure BDA0004146281270000158
Figure BDA0004146281270000159
Figure BDA0004146281270000161
Figure BDA0004146281270000162
在一些实施方案中，RG2'是H。
在一些实施方案中，RG3'是H、A1、F、
Figure BDA0004146281270000163
Figure BDA0004146281270000164
Figure BDA0004146281270000165
在一些实施方案中，RG3'是H。
在一些实施方案中，RG4'是H、A1、F、
Figure BDA0004146281270000166
/>
Figure BDA0004146281270000167
Figure BDA0004146281270000168
在一些实施方案中，RG4'是H。
在一些实施方案中，RG5'是H、A1、F、
Figure BDA0004146281270000169
Figure BDA00041462812700001610
Figure BDA00041462812700001611
在一些实施方案中，RG5'是H。
在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个或多个是H。在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的两个或更多个是H。在一些实施方案中，RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的三个或更多个是H。
在一些实施方案中，RG1'是A1。在一些实施方案中，RG2'是A1。在一些实施方案中，RG3'是A1。在一些实施方案中，RG4'是A1。在一些实施方案中，RG5'是A1。在一些实施方案中，
Figure BDA0004146281270000171
被A1取代。
在一些实施方案中，G'是
Figure BDA0004146281270000172
Figure BDA0004146281270000173
其中
RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG7'和RG8'、RG8'和RG9'、RG9'和RG10'和/或RG10'和RG11'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000174
并且/>
Figure BDA0004146281270000175
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的一个是A1；或者/>
Figure BDA0004146281270000176
被A1取代。
在一些实施方案中，RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG7'和RG8'、RG8'和RG9'、RG9'和RG10'和/或RG10'和RG11'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000177
并且/>
Figure BDA0004146281270000181
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的一个是A1；或者/>
Figure BDA0004146281270000182
被A1取代。
在一些实施方案中，RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基；或者RG7'和RG8'、RG8'和RG9'、RG9'和RG10'和/或RG10'和RG11'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000183
并且/>
Figure BDA0004146281270000184
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的一个是A1；或者/>
Figure BDA0004146281270000185
被A1取代。
在一些实施方案中，RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
在一些实施方案中，RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、F、Cl、
Figure BDA0004146281270000186
Figure BDA0004146281270000187
Figure BDA0004146281270000188
在一些实施方案中，RG8'是
Figure BDA0004146281270000189
在一些实施方案中，G'是
Figure BDA00041462812700001810
在一些实施方案中，RG7'是H；RG8'是
Figure BDA0004146281270000191
RG9'是A1；并且RG11'是H。/>
在一些实施方案中，G'是
Figure BDA0004146281270000192
其中
RG12'、RG13'和RG14'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG12'和RG14'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000193
并且/>
Figure BDA0004146281270000194
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG12'、RG13'和RG14'中的一个是A1；或者/>
Figure BDA0004146281270000195
被A1取代。
在一些实施方案中，RG12'、RG13'和RG14'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG12'和RG14'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000196
并且/>
Figure BDA0004146281270000197
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，其中RG12'、RG13'和RG14'中的一个是A1；或者/>
Figure BDA0004146281270000198
被A1取代。
在一些实施方案中，R7″是
Figure BDA0004146281270000199
在一些实施方案中，R7'是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。在一些实施方案中，R7'是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R7'是H、
Figure BDA0004146281270000201
Figure BDA0004146281270000202
在一些实施方案中，R7'是H或
Figure BDA0004146281270000203
在一些实施方案中，R7'是H。在一些实施方案中，R7'是/>
Figure BDA0004146281270000204
在一些实施方案中，G″是任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。在一些实施方案中，G″是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，G″是任选取代的C3-C10碳环基。在一些实施方案中，G是任选取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，G是任选取代的C2-C9杂环基。在一些实施方案中，G″是任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000205
其中
RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基；或者RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、F、Cl、
Figure BDA0004146281270000211
Figure BDA0004146281270000212
Figure BDA0004146281270000221
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、F、
Figure BDA0004146281270000222
Figure BDA0004146281270000223
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、F、Cl、
Figure BDA0004146281270000224
Figure BDA0004146281270000225
在一些实施方案中，RG1是H；RG2是
Figure BDA0004146281270000226
RG3是/>
Figure BDA0004146281270000227
RG4是/>
Figure BDA0004146281270000228
并且RG5是H。在一些实施方案中，RG1是H；RG2是/>
Figure BDA0004146281270000229
RG3是/>
Figure BDA00041462812700002210
RG4是H；并且RG5是
Figure BDA00041462812700002211
在一些实施方案中，RG1是H；RG2是/>
Figure BDA00041462812700002212
RG3是/>
Figure BDA00041462812700002213
RG4是Cl或F；并且RG5是H。在一些实施方案中，RG1是H；RG2是/>
Figure BDA00041462812700002214
RG3是/>
Figure BDA00041462812700002215
RG4是H；并且RG5是H。在一些实施方案中，RG1是H；RG2是/>
Figure BDA00041462812700002216
RG3是/>
Figure BDA00041462812700002217
RG4是/>
Figure BDA00041462812700002218
并且RG5是H。
在一些实施方案中，RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂环基。在一些实施方案中，RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂环基。在一些实施方案中，RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000231
/>
Figure BDA0004146281270000232
Figure BDA0004146281270000233
其中RG6是H或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000234
Figure BDA0004146281270000235
其中RG6是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000241
Figure BDA0004146281270000242
Figure BDA0004146281270000243
其中RG6是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RG6是H、
Figure BDA0004146281270000244
在一些实施方案中，RG6是H或/>
Figure BDA0004146281270000245
在一些实施方案中，RG6是H。
在一些实施方案中，RG1是H、F、
Figure BDA0004146281270000246
/>
Figure BDA0004146281270000247
Figure BDA0004146281270000248
在一些实施方案中，RG1是H。
在一些实施方案中，RG2是H、F、
Figure BDA0004146281270000249
Figure BDA0004146281270000251
Figure BDA0004146281270000252
在一些实施方案中，RG2是H。
在一些实施方案中，RG3是H、F、
Figure BDA0004146281270000253
Figure BDA0004146281270000254
Figure BDA0004146281270000255
在一些实施方案中，RG3是H。
在一些实施方案中，RG4是H、F、
Figure BDA0004146281270000256
Figure BDA0004146281270000257
Figure BDA0004146281270000258
在一些实施方案中，RG4是H。
在一些实施方案中，RG5是H、F、
Figure BDA0004146281270000259
/>
Figure BDA00041462812700002510
Figure BDA00041462812700002511
在一些实施方案中，RG5是H。
在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的一个或多个是H。在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的两个或更多个是H。在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的三个或更多个是H。在一些实施方案中，RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个是H。
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000261
Figure BDA0004146281270000262
其中
RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG7和RG8、RG8和RG9、RG9和RG10和/或RG10和RG11与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG7和RG8、RG8和RG9、RG9和RG10和/或RG10和RG11与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基；或者RG7和RG8、RG8和RG9、RG9和RG10和/或RG10和RG11与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
在一些实施方案中，RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、F、Cl、
Figure BDA0004146281270000271
/>
Figure BDA0004146281270000272
Figure BDA0004146281270000273
在一些实施方案中，RG8是/>
Figure BDA0004146281270000274
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000275
在一些实施方案中，RG7是H；RG8是
Figure BDA0004146281270000276
RG9是H；并且RG11是H。
在一些实施方案中，G″是
Figure BDA0004146281270000277
其中
RG12、RG13和RG14中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG12和RG14与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RG12、RG13和RG14中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG12和RG14与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，A具有式IIIa的结构：
Figure BDA0004146281270000281
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIb的结构：
Figure BDA0004146281270000291
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIc的结构：
Figure BDA0004146281270000292
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIId的结构：
Figure BDA0004146281270000293
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIe的结构：
Figure BDA0004146281270000301
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIf的结构：
Figure BDA0004146281270000302
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIg的结构：
Figure BDA0004146281270000311
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIh的结构：
Figure BDA0004146281270000312
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIi的结构：
Figure BDA0004146281270000313
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIj的结构：
Figure BDA0004146281270000321
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIk的结构：
Figure BDA0004146281270000322
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIm的结构：
Figure BDA0004146281270000331
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIn的结构：
Figure BDA0004146281270000332
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIo的结构：
Figure BDA0004146281270000333
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIp的结构：
Figure BDA0004146281270000341
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIq的结构：
Figure BDA0004146281270000342
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIr的结构：
Figure BDA0004146281270000351
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIs的结构：
Figure BDA0004146281270000352
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIt的结构：
Figure BDA0004146281270000353
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIu的结构：
Figure BDA0004146281270000361
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A具有式IIIv的结构：
Figure BDA0004146281270000362
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述降解部分是泛素连接酶结合部分。
在一些实施方案中，所述泛素连接酶结合部分包括Cereblon配体、IAP(细胞凋亡的抑制剂)配体、小鼠双微体2同源物(MDM2)或冯希佩尔-林道(von Hippel-Lindau，VHL)配体或其衍生物或类似物。
在一些实施方案中，所述降解部分是泛素连接酶结合部分。
在一些实施方案中，所述泛素连接酶结合部分包括Cereblon配体、IAP(细胞凋亡的抑制剂)配体、小鼠双微体2同源物(MDM2)或冯希佩尔-林道配体或其衍生物或类似物。
在一些实施方案中，所述降解部分具有式A的结构：
Figure BDA0004146281270000371
其中
Y1是
Figure BDA0004146281270000372
RA5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RA6是H或任选取代的C1-C6烷基；并且RA7是H或任选取代的C1-C6烷基；或者RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合形成任选取代的C3-C6碳环基或任选取代的C2-C5杂环基；或者RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合形成任选取代的C3-C6碳环基或任选取代的C2-C5杂环基；
RA8是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个独立地是H、A2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RA1和RA2、RA2和RA3和/或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000381
并且/>
Figure BDA0004146281270000382
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A2取代，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者/>
Figure BDA0004146281270000383
被A2取代；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个独立地是H、A2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RA1和RA2、RA2和RA3和/或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000384
并且/>
Figure BDA0004146281270000385
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A2取代，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者/>
Figure BDA0004146281270000386
被A2取代；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个是H、A2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、羟基、任选取代的氨基；或者RA1和RA2、RA2和RA3或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000387
并且/>
Figure BDA0004146281270000388
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A2取代，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者/>
Figure BDA0004146281270000389
被A2取代。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个独立地是H、A2、F、
Figure BDA00041462812700003810
或者RA1和RA2、RA2和RA3或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成/>
Figure BDA00041462812700003811
并且/>
Figure BDA00041462812700003812
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A2取代，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者/>
Figure BDA00041462812700003813
被A2取代。
在一些实施方案中，RA1是A2。在一些实施方案中，RA2是A2。在一些实施方案中，RA3是A2。在一些实施方案中，RA4是A2。在一些实施方案中，RA5是A2。
在一些实施方案中，RA5是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA5是H或
Figure BDA0004146281270000391
在一些实施方案中，RA5是H。在一些实施方案中，RA5是/>
Figure BDA0004146281270000392
在一些实施方案中，Y1是
Figure BDA0004146281270000393
在一些实施方案中，Y1是/>
Figure BDA0004146281270000394
在一些实施方案中，Y1是/>
Figure BDA0004146281270000395
在一些实施方案中，RA6和RA7中的每一个独立地是H、F、
Figure BDA0004146281270000396
Figure BDA0004146281270000397
或者RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合形成
Figure BDA0004146281270000398
在一些实施方案中，RA6是H，并且RA7是H。
在一些实施方案中，Y1是
Figure BDA0004146281270000399
Figure BDA00041462812700003910
在一些实施方案中，Y1是/>
Figure BDA00041462812700003911
Figure BDA00041462812700003912
在一些实施方案中，Y1是/>
Figure BDA00041462812700003913
在一些实施方案中，式A的结构具有式A1的结构：
Figure BDA00041462812700003914
Figure BDA0004146281270000401
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A2的结构：
Figure BDA0004146281270000402
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A3的结构：
Figure BDA0004146281270000403
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A4的结构：
Figure BDA0004146281270000404
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A5的结构：
Figure BDA0004146281270000411
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A6的结构：
Figure BDA0004146281270000412
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A7的结构：
Figure BDA0004146281270000413
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A8的结构：
Figure BDA0004146281270000421
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A9的结构：
Figure BDA0004146281270000422
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式A的结构具有式A10的结构：
Figure BDA0004146281270000423
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中式A的结构是
Figure BDA0004146281270000424
Figure BDA0004146281270000431
Figure BDA0004146281270000432
或其衍生物或类似物。/>
在一些实施方案中，式A的结构是
Figure BDA0004146281270000433
Figure BDA0004146281270000434
在一些实施方案中，式A的结构是
Figure BDA0004146281270000435
Figure BDA0004146281270000436
或其衍生物或类似物。
在一些实施方案中，所述接头具有式II的结构：
A1–E1–F–E2–A2,
式II
A1是所述接头与A之间的键；
A2是B与所述接头之间的键；
E1和E2中的每一个独立地为不存在、CH2、O或NCH3；并且
F具有结构：
Figure BDA0004146281270000441
在一些实施方案中，E1不存在。在一些实施方案中，E1是CH2。在一些实施方案中，E1是O。在一些实施方案中，E1是NCH3。
在一些实施方案中，E2不存在。在一些实施方案中，E2是CH2。在一些实施方案中，E2是O。在一些实施方案中，E2是NCH3。
在一些实施方案中，所述接头包含以下结构：
Figure BDA0004146281270000442
Figure BDA0004146281270000451
在一些实施方案中，所述化合物具有表1中化合物D1-D66中任一项的结构或其药学上可接受的盐。
表1.本公开的化合物D1-D184
Figure BDA0004146281270000452
/>
Figure BDA0004146281270000461
/>
Figure BDA0004146281270000471
/>
Figure BDA0004146281270000481
/>
Figure BDA0004146281270000491
/>
Figure BDA0004146281270000501
/>
Figure BDA0004146281270000511
/>
Figure BDA0004146281270000521
/>
Figure BDA0004146281270000531
/>
Figure BDA0004146281270000541
/>
Figure BDA0004146281270000551
/>
Figure BDA0004146281270000561
/>
Figure BDA0004146281270000571
/>
Figure BDA0004146281270000581
/>
Figure BDA0004146281270000591
在另一个方面，本公开的特征是一种药物组合物，所述药物组合物包含前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，本公开的特征是一种抑制细胞中BRD9的水平和/或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
在另一个方面，本公开的特征是降低细胞中BRD9的水平和/或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
在一些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、成人纤维肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、纤维粘液样肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性间叶瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、粘液纤维肉瘤、低级别横纹肌肉瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状或腺癌)、胃癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤或结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤(例如，滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌(例如，鳞癌或腺癌))、胃癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤(例如，滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤)。在一些实施方案中，所述肉瘤是滑膜肉瘤。
在一个方面，本公开的特征是一种治疗有需要的受试者的BAF复合物相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述BAF复合物相关病症是癌症。在一些实施方案中，所述BAF复合物相关病症是感染。
在另一个方面，本公开的特征是一种治疗有需要的受试者的SS18-SSX融合蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述SS18-SSX融合蛋白相关病症是癌症。在一些实施方案中，所述SS18-SSX融合蛋白相关病症是感染。在任何前述方法的一些实施方案中，所述SS18-SSX融合蛋白是SS18-SSX1融合蛋白、SS18-SSX2融合蛋白或SS18-SSX4融合蛋白。
在另一个方面，本公开的特征是一种治疗有需要的受试者的BRD9相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述BRD9相关病症是癌症。在一些实施方案中，所述BRD9相关病症是感染。
在一些实施方案中，所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、威尔姆斯肿瘤和畸胎癌。可使用根据本发明的公开的化合物治疗的另外癌症包括，例如，急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、孕激素和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的两种为阴性)、单阴性(雌激素、孕激素和HER-2中的一种为阴性)、雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A型乳腺癌、管腔B型乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠类癌、胃肠间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性成胶质细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵袭性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌面部癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、柔脑膜转移、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞、间叶性软骨肉瘤、间叶瘤、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑素瘤转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单胚层畸胎瘤、口腔癌粘液癌、粘膜黑素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑素瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、骨原性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质肿瘤、佩吉特氏病、胰腺癌、乳头状癌、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、外周神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊髓癌(spinal cancer)、脊柱癌、脊髓癌(spinal cord cancer)、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤/胸腺癌瘤、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、T细胞谱系成淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前体B细胞性ALL、前体B细胞性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞性白血病(AML的亚型)、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞性白血病；不可分类的脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL(腿型)、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤；在HHV8相关多中心卡斯尔曼氏病中出现的大B细胞淋巴瘤；不可分类的B细胞淋巴瘤，特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间，或不可分类的B细胞淋巴瘤，特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴瘤之间。
在一些实施方案中，所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、成人纤维肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、纤维粘液样肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性间叶瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、粘液纤维肉瘤、低级别横纹肌肉瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状或腺癌)、胃癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤或结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤(例如，滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌(例如，鳞癌或腺癌)、胃癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤(例如，滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤)。在一些实施方案中，所述肉瘤是滑膜肉瘤。
在一些实施方案中，所述感染是病毒感染(例如，被以下病毒感染：逆转录病毒科，如慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒(HIV)和δ逆转录病毒(例如，人T细胞白血病病毒I(HTLV-I)、人T细胞白血病病毒II(HTLV-II))；嗜肝DNA病毒科(例如，乙型肝炎病毒(HBV))；黄病毒科(例如丙型肝炎病毒(HCV))；腺病毒科(例如，人腺病毒)；疱疹病毒科(例如，人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、人疱疹病毒6(HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘-带状疱疹病毒)；乳头瘤病毒科(例如，人乳头瘤病毒(HPV、HPV E1))；细小病毒科(例如，细小病毒B19)；多瘤病毒科(例如JC病毒和BK病毒)；副粘病毒科(例如，麻疹病毒)；或披膜病毒科(例如，风疹病毒))。在一些实施方案中，所述疾病症是科芬-西里斯(Coffin Siris)、神经纤维瘤病(例如，NF-1、NF-2或神经鞘瘤病)或多发性脑膜瘤。在一个方面，本公开的特征是一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物中的任一种。
在一些实施方案中，所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、威尔姆斯肿瘤和畸胎癌。可使用根据本发明的公开的化合物治疗的另外癌症包括，例如，急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、孕激素和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的两种为阴性)、单阴性(雌激素、孕激素和HER-2中的一种为阴性)、雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A型乳腺癌、管腔B型乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠类癌、胃肠间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性成胶质细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵袭性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌面部癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、柔脑膜转移、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞、间叶性软骨肉瘤、间叶瘤、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑素瘤转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单胚层畸胎瘤、口腔癌粘液癌、粘膜黑素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑素瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、骨原性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质肿瘤、佩吉特氏病、胰腺癌、乳头状癌、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、外周神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊髓癌(spinal cancer)、脊柱癌、脊髓癌(spinal cord cancer)、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤/胸腺癌瘤、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、T细胞谱系成淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前体B细胞性ALL、前体B细胞性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞性白血病(AML的亚型)、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞性白血病；不可分类的脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL(腿型)、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤；在HHV8相关多中心卡斯尔曼氏病中出现的大B细胞淋巴瘤；不可分类的B细胞淋巴瘤，特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间，或不可分类的B细胞淋巴瘤，特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴瘤之间。
在一些实施方案中，所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、成人纤维肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、纤维粘液样肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性间叶瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、粘液纤维肉瘤、低级别横纹肌肉瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状或腺癌)、胃癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤或结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤(例如，滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌(例如，鳞癌或腺癌)、胃癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是肉瘤(例如，滑膜肉瘤或尤文氏肉瘤)。在一些实施方案中，所述肉瘤是滑膜肉瘤。
在另一个方面，本公开的特征是一种用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的前述化合物中的任一种或其药学上可接受的盐或前述药物组合物中的任一种。在一些实施方案中，所述病毒感染是被以下病毒感染：逆转录病毒科，如慢病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV)和δ逆转录病毒(例如，人T细胞白血病病毒I(HTLV-I)、人T细胞白血病病毒II(HTLV-II))；嗜肝DNA病毒科(例如乙型肝炎病毒(HBV))；黄病毒科(例如丙型肝炎病毒(HCV))；腺病毒科(例如人腺病毒)；疱疹病毒科(例如人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、人疱疹病毒6(HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘-带状疱疹病毒)；乳头瘤病毒科(例如人乳头瘤病毒(HPV、HPV E1))；细小病毒科(例如细小病毒B19)；多瘤病毒科(例如JC病毒和BK病毒)；副粘病毒科(例如麻疹病毒)；或披膜病毒科(例如风疹病毒))。
在任何前述方法的另一个实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用另一种抗癌疗法(例如，化学治疗剂或细胞毒性剂或放射疗法)。
在特定实施方案中，另一种抗癌疗法是：化学治疗剂或细胞毒性剂(例如，阿霉素或异环磷酰胺)、分化诱导剂(例如，视黄酸、维生素D、细胞因子)、激素剂、免疫剂或抗血管生成剂。化学治疗剂和细胞毒性剂包括但不限于烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢药、长春花生物碱、依托泊苷和其他(例如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、泰素帝、顺铂)。具有抗癌活性的另外化合物的列表可在L.Brunton,B.Chabner和B.Knollman(编辑).Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十二版,2011,McGraw HillCompanies,New York,NY中找到。
在特定的实施方案中，本发明的化合物和另外的抗癌疗法以及任何前述化合物或药物组合物在彼此28天内(例如，在21、14、10、7、5、4、3、2或1天内)或在24小时(例如，12、6、3、2或1小时；或同时)内各自以一起有效治疗受试者的量施用。
化学术语
本文所采用的术语仅仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图是限制性的。
对于任何以下化学定义，原子符号后的数字表示存在于特定化学部分中的所述元素的原子总数。应理解，根据需要，可存在其他原子，如氢原子或如本文所述的取代基，以满足原子的化合价。例如，未取代的C2烷基具有式–CH2CH3。当与本文所定义的基团一起使用时，提及碳原子数包括乙缩醛和缩酮基团中的二价碳，但不包括酰基、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯基团中的羰基碳。提及杂芳基中的氧、氮或硫原子的数目仅包括形成杂环的一部分的那些原子。
在本文中形式“任选取代的X”(例如，任选取代的烷基)的短语旨在等于“X，其中X为任选取代的”(例如，“烷基，其中所述烷基为任选取代的”)。并不用以意指特征“X”(例如，烷基)本身为任选的。如本文所述，某些目标化合物可含有一个或多个“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代的”，不论前面有无术语“任选地”，均意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基(例如，本文所述的取代基或基团中的任一个)置换。除非另外说明，否则“任选取代的”基团在基团的每个可取代的位置可具有合适的取代基，并且当给定结构中多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本公开所设想的取代基的组合优选为使得形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许化合物产生、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本未改变的化合物。
如本文所用，术语“脂肪族”是指饱和或不饱和的直链、支链或环状烃。“脂肪族”在本文中意图包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分，并且因此并入这些定义中的每一个。在一个实施方案中，“脂肪族”用于表示具有1-20个碳原子的那些脂肪族基团。脂肪族链可以是例如单不饱和、二不饱和、三不饱和或多不饱和的，或炔基。不饱和脂肪族基团可呈顺式或反式构型。在一个实施方案中，脂肪族基团含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方案中，脂肪族基团含有1至约8个碳原子。在某些实施方案中，脂肪族基团是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有被描述为独立种类的范围的每个成员的脂肪族基团。例如，如本文所用的术语C1-C6脂肪族表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且意图表示这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，如本文所用的术语C1-C4脂肪族表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且意图表示这些中的每一个被描述为独立的种类。在一个实施方案中，脂肪族基团被一个或多个导致形成稳定部分的官能团取代。
如本文所用，术语“杂脂肪族”是指在链中包含至少一个杂原子，例如胺、羰基、羧基、氧代基、硫代、磷酸根、膦酸根、氮、磷、硅或硼原子代替碳原子的脂肪族部分。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子是硫。“杂脂肪族”在本文中意图包括但不限于杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。在一个实施方案中，“杂脂肪族”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂肪族基团(环状、无环、取代的、未取代的、支链的或非支链的)。在一个实施方案中，杂脂肪族基团任选地以导致形成稳定部分的方式被取代。杂脂肪族部分的非限制性实例是聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-O-烷基-O-烷基和烷基-O-卤代烷基。
如本文所用的术语“酰基”表示通过如本文所定义的羰基连接至母体分子基团的氢或烷基，并且由甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基举例说明。示例性未取代的酰基包括1至6个、1至11个或1至21个碳。
如本文所用的术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至3个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。“亚烷基”是二价烷基。
如本文单独或与其他基团组合使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。“亚烯基”是二价烯基。
如本文单独或与其他基团组合使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。“亚炔基”是二价炔基。
如本文所用，术语“氨基”表示–N(RN1)2，其中每个RN1独立地是H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基团、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)，其中这些列举的RN1基团中的每一个可任选地被取代；或两个RN1组合形成亚烷基或亚杂烷基，并且其中每个RN2独立地是H、烷基或芳基。本文所述的化合物的氨基可以是未取代的氨基(即，–NH2)或取代的氨基(即，–N(RN1)2)。
如本文所用，术语“芳基”是指具有至少一个芳环的例如6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未取代的芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，如C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C10烷基C6-C10芳基或C1-C20烷基C6-C10芳基)，如苄基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用，术语“叠氮基”表示–N3基团。
如本文所用，术语“桥联环基”是指含有1至3个桥的5至20个原子的桥联多环基团。桥联环基包括桥联碳环基(例如，降冰片基)和桥联杂环基(例如，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)。
如本文所用，术语“氰基”表示-CN基团。
如本文所用，术语“碳环基”是指其中环由碳原子形成的非芳族C3-C12单环或多环(例如，双环或三环)结构。碳环基结构包括环烷基(例如，环己基)和不饱和碳环基基团(例如，环己烯基)。多环碳环基包括螺环碳环基、桥联碳环基和稠合碳环基。“亚碳环基”是二价碳环基。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个、优选3至6个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环基团。此术语进一步有诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基举例说明。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被如本文针对烷基所描述的1、2、3或4个取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，如本文所用，烷氧基是指烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)；以及“烷基氨基”，如本文所用，烷基氨基是指–N(烷基)RNa，其中RNa是H或烷基(例如，甲基氨基)。“亚杂烷基”是二价杂烷基。
如本文所用，术语“杂烯基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被如本文针对烯基所描述的1、2、3或4个取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，烯氧基是指烯基-O-。“亚杂烯基”是二价杂烯基。
如本文所用，术语“杂炔基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被如本文针对炔基所描述的1、2、3或4个取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，炔氧基是指炔基-O-。“亚杂炔基”是二价杂炔基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个原子的芳族单环或多环结构，所述芳环含有1、2或3个选自氮氧和硫的环原子，其中剩余的环原子是碳。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基取代。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。“亚杂芳基”是二价杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未取代的杂芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个碳或7至20个碳，如C1-C6烷基C2-C9杂芳基、C1-C10烷基C2-C9杂芳基或C1-C20烷基C2-C9杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用，术语“杂环基”是指具有至少一个非芳族环的具有3至12个原子的单环或多环基团(例如，双环或三环)，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的环原子，并且没有含有任何N、O或S原子的芳族环。多环杂环基包括螺环杂环基，桥联杂环基和稠合杂环基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。“亚杂环基”是二价杂环基。
如本文所用，术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未取代的杂环基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，如C1-C6烷基C2-C9杂环基、C1-C10烷基C2-C9杂环基或C1-C20烷基C2-C9杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用，术语“羟烷基”表示被-OH基团取代的烷基。
如本文所用，术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所用，术语“亚胺”表示＝NRN基团，其中RN是例如H或烷基。
如本文所用，术语“N-保护基团”表示在合成过程中意图保护氨基免于发生不希望的反应的那些基团。常用的N-保护基团在Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中公开。N-保护基团包括但不限于酰基、芳酰基或氨基甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，如受保护的或未受保护的D、L或D、L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-20二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基甲酰基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基和苯硫基羰基；芳基烷基，如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基；以及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基团是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
如本文所用，术语“硝基”表示–NO2基团。
如本文所用，术语“氧代基”表示＝O基团。
如本文所用，术语“硫醇”表示-SH基团。
烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可被取代或未被取代。除非另有说明，否则当被取代时，通常将存在1至4个取代基。取代基包括，例如：烷基(例如，未取代的和取代的，其中取代基包括本文所述的任何基团，例如芳基、卤代基、羟基)、芳基(例如，取代的和未取代的苯基)、碳环基(例如，取代的和未取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，取代的和未取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基、氧代基、磺酰基或硫醇。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基也可被烷基(未取代的和取代的，如芳基烷基(例如，取代的和未取代的苄基))取代。
本文所述的化合物(例如，本发明的化合物)可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如像外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。光学活性形式可例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。即，某些公开的化合物可以各种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，所述碳原子充当手性中心。“对映异构体”是指为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种熟知的技术和方法，例如像手性色谱法和基于其的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物未表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”是指在与碳-碳双键、环烷基环或桥联双环系统有关的取代基原子的取向方面不同的异构体。碳-碳双键每一侧的原子(除H外)可呈E(取代基在碳-碳双键的相对侧上)或Z(取代基在同一侧上)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”表示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。本文所述的化合物(例如，本发明的化合物)可通过异构体特异性合成而制备为单独的异构体或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和除去手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法解析起始材料或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9％重量纯的。光学纯度百分比是对映体的重量相对于对映体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映体的摩尔数相对于对映体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开的化合物而未指示立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解所述名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋体混合物或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他一种或多种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明包括所有这些形式。
本公开的化合物还包括出现于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。“同位素”是指具有相同原子数但具有由原子核中的中子数不同而产生的不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。可并入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可适用于化合物或底物组织分布测定中。为了便于制备和可检测，可使用氚化(即3H)和碳-14(即14C)的同位素。另外，用诸如氘(即，2H)的较重同位素取代可提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H替代，或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代。诸如15O、13N、11C和18F的正电子发射同位素适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占据。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员已知的。例如，同位素标记的化合物通常可按照与本文所述的本发明的化合物所公开的那些类似的程序通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
如本领域已知的，许多化学实体可采用多种不同的固体形式，例如非晶形形式或结晶形式(例如，多晶型物、水合物、溶剂合物)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以任何这种形式，包括以任何固体形式使用。在一些实施方案中，本文描述或描绘的化合物可以水合物或溶剂合物的形式提供或使用。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于在本公开中使用的方法和材料；也可使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法以及实施例仅是说明性的并且不意图是限制性的。本文提及的所有公布、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。
定义
在本申请中，除非上下文另有明确说明，否则(i)术语“一个/种”可被理解为是指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可被理解为是指“和/或”；并且(iii)术语“包括(including)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是它们本身呈现还是与一直或多种其他组分或步骤一起呈现。
如本文所用，术语“约”和“大约”是指在所描述的值以上或以下10％以内的值。例如，术语“约5nM”表示4.5至5.5nM的范围。
如本文所用，术语“施用”是指将组合物(例如，化合物或包含如本文所述的化合物的制剂)施用至受试者或系统。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、肿瘤内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
如本文所用，术语“成人软组织肉瘤”是指通常在青少年和成人受试者(例如，至少10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁、18岁或19岁的受试者)中在身体的软组织中发展的肉瘤。成人软组织肉瘤的非限制性实例包括但不限于滑膜肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、皮肤纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、淋巴管肉瘤、恶性外周神经鞘瘤/神经纤维肉瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤和骨外间叶性软骨肉瘤。
如本文所用，术语“反义”是指核酸包含与基因、初级转录物或加工的mRNA的全部或部分充分互补以干扰内源基因(例如，BRD9)的表达的多核苷酸。“互补的”多核苷酸是能够根据标准沃森-克里克(Watson-Crick)互补性规则进行碱基配对的那些。具体地说，嘌呤将与嘧啶碱基配对，以形成与胞嘧啶配对的腺嘌呤(G:C)和与胸腺嘧啶配对的腺嘌呤(A:T)(在DNA的情况下)或与尿嘧啶配对的腺嘌呤(A:U)(在RNA的情况下)的组合。应当理解，即使两个多核苷酸彼此不完全互补，它们也可彼此杂交，只要每个多核苷酸具有至少一个彼此基本上互补的区域即可。
术语“反义核酸”包括可被转录以产生反义RNA的单链RNA以及双链DNA表达盒。“活性”反义核酸是能够与编码多肽的初级转录物或mRNA选择性地杂交的反义RNA分子，所述多肽与所靶向的多肽序列(例如，BRD9多肽序列)具有至少80％序列同一性(例如，80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％同一性或更高同一性)。反义核酸可与整个编码链互补，或与其仅一部分互补。在一些实施方案中，反义核酸分子与核苷酸序列的编码链的“编码区”反义。术语“编码区”是指核苷酸序列的包含被翻译成氨基酸残基的密码子的区域。在一些实施方案中，反义核酸分子与核苷酸序列的编码链的“非编码区”反义。术语“非编码区”是指位于编码区侧翼的未翻译成氨基酸的5'和3'序列(即，也称为5'和3'非翻译区)。反义核酸分子可与mRNA的整个编码区互补，或者可与mRNA的编码或非编码区的仅一部分反义。例如，反义寡核苷酸可与翻译起始位点周围的区域互补。反义寡核苷酸的长度可以是例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50个核苷酸。
如本文所用，术语“BAF复合物”是指人细胞中的BRG1或HRBM相关因子复合物。
如本文所用，术语“BAF复合物相关病症”是指由BAF复合物的水平和/或活性引起或影响的病症。
如本文所用，术语“GBAF复合物”和“GBAF”是指人细胞中的SWI/SNF ATP酶染色质重塑复合物。GBAF复合物亚基可包括但不限于，ACTB、ACTL6A、ACTL6B、BICRA、BICRAL、BRD9、SMARCA2、SMARCA4、SMARCC1、SMARCD1、SMARCD2、SMARCD3和SS18。术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖所引起的疾患，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。
如本文所用，术语“BRD9”是指含布罗莫结构域的蛋白9，其是BAF(BRG1或BRM相关因子)复合物(一种SWI/SNF ATP酶染色质重塑复合物)的组分，并且属于含布罗莫结构域蛋白的IV家族。BRD9由BRD9基因编码，核酸序列对应于GRCh38.p13(RefSeq组装登录号GCF_000001405.39)的RefSeq序列NC_000005.10中的位置863735-892803。术语“BRD9”还指野生型BRD9蛋白的天然变体，如与野生型BRD9的氨基酸序列(其在SEQ ID NO:1中列出)具有至少85％同一性(例如，85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％同一性或更高同一性)的蛋白质。
如本文所用，术语“BRD9相关病症”是指由BRD9的水平和/或活性引起或影响的病症。术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖所引起的疾患，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。
如本文所用，“组合疗法”或“组合施用”是指将两种(或多种)不同的剂或治疗作为针对特定疾病或疾患的限定治疗方案的一部分施用至受试者。治疗方案定义了每种剂的剂量和施用周期，以使单独剂对受试者的作用重叠。在一些实施方案中，两种或更多种剂的递送是同时或并行的，并且所述剂可共同配制。在一些实施方案中，两种或更多种剂不是共同配制的，并且作为处方方案的一部分以顺序方式施用。在一些实施方案中，两种或更多种剂或治疗的组合施用使得与病症相关的症状或其他参数的减少大于在单独递送的一种剂或治疗或在不存在所述剂的情况下观察到的减少。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加(例如，协同作用)。顺序或实质上同时施用每种治疗剂可通过包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当的途径来实现。可通过相同途径或通过不同途径施用治疗剂。例如，可通过静脉内注射施用组合的第一治疗剂，同时可口服施用组合的第二治疗剂。
“本发明的化合物”和如本文所用的类似术语，无论是否明确指出，是指可用于治疗本文所述的BAF相关病症(例如，癌症或感染)的化合物，包括例如式I化合物(例如表1的化合物)以及其盐(例如药学上可接受的盐)、溶剂合物、水合物、立体异构体(包括阻转异构体)和互变异构体。本领域技术人员将理解，本文所述的某些化合物可以一种或多种不同的异构体(例如立体异构体、几何异构体、阻转异构体和互变异构体)或同位素(例如，其中一个或多个原子已被原子的不同同位素取代，例如氢取代为氘)形式存在。除非另有说明或从上下文清楚，否则所描绘的结构可被理解为单独或组合地代表任何这种异构体或同位素形式。本文所述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。可以光学活性形式或消旋形式分离含有不对称取代的碳原子的本公开化合物。关于如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法为本领域中已知的，如通过消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可存在于本文描述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体均涵盖于本公开中。描述了本公开化合物的顺式几何异构体和反式几何异构体，并且可以异构体混合物或分开的异构形式分离。在一些实施方案中，本文描述的一种或多种化合物可以不同的互变异构形式存在。从上下文可清楚地看出，除非明确排除，否则对此类化合物的提及涵盖所有此类互变异构形式。在一些实施方案中，互变异构形式由单键与相邻双键交换并且同时伴随质子迁移而产生。在某些实施方案中，互变异构形式可以是质子互变异构体，其是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构质子化状态。具有质子互变异构形式的部分的实例是酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-酰亚胺酸对、烯胺-亚胺对，以及环状形式，其中质子可占据杂环系统中的两个或更多个位置，如1H-和3H-咪唑；1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑；1H-和2H-异吲哚；以及1H-和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。在某些实施方案中，互变异构形式由缩醛互变产生。
如本文所用，术语“降解剂”是指包含降解部分的小分子化合物，其中所述化合物与蛋白质(例如，BRD9)以导致蛋白质降解的方式相互作用，例如，所述化合物的结合使得例如细胞或受试者中的所述蛋白质的水平降低至少5％。
如本文所用，术语“降解部分”是指其结合导致蛋白质(例如，BRD9)降解的部分。在一个实例中，所述部分结合至代谢蛋白质(例如，BRD9)的蛋白酶或泛素连接酶。
“确定蛋白质的水平”是指通过本领域已知的方法直接或间接地检测蛋白质或编码所述蛋白质的mRNA。“直接确定”是指执行过程(例如，对样品进行测定或测试，或如本文所定义的术语“分析样品”)以获得物理实体或值。“间接确定”是指从一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收所述物理实体或值。测量蛋白质水平的方法通常包括但不限于蛋白质印迹、免疫印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀、免疫荧光、表面等离子体共振、化学发光、荧光极化、磷光、免疫组织化学分析、基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱法、液相色谱(LC)-质谱法、微细胞术、显微、荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术，以及基于蛋白质性质的测定，包括但不限于酶活性或与其他蛋白质配偶体的相互作用。用于测量mRNA水平的方法是本领域中已知的。
如本文所用，术语本文所述的降低(例如，细胞或受试者中的)BRD9的水平和/或活性的剂的“有效量”、“治疗有效量”和“足够量”是指当施用至包括人的受试者时足以产生有益或所需的结果(包括临床结果)的量，并且因此，“有效量”或其同义词取决于其所应用的背景。例如，在治疗癌症的情况下，与不施用降低BRD9的水平和/或活性的剂所获得的应答相比，其是足以实现治疗应答的降低BRD9的水平和/或活性的剂的量。将对应于这种量的降低本文所述的BRD9的水平和/或活性的给定剂的量将取决于各种因素而变化，所述因素如给定剂、药物制剂、施用途径、疾病或病症的类型、所治疗的受试者(例如年龄、性别和/或体重)或宿主的身份等，但是仍然可由本领域技术人员常规确定。同样，如本文所用，降低本公开内容的BRD9的水平和/或活性的剂的“治疗有效量”是与对照相比，在受试者中产生有益或所需结果的量。如本文所定义，降低本公开的BRD9的水平和/或活性的剂的治疗有效量可由本领域普通技术人员通过本领域已知的常规方法容易地确定。可调整剂量方案以提供最佳的治疗应答。
如本文所用，术语“抑制剂”是指降低蛋白质(例如，BRD9)的水平和/或活性的任何剂。抑制剂的非限制性实例包括小分子抑制剂、降解剂、抗体、酶或多核苷酸(例如，siRNA)。
术语“抑制性RNA剂”是指与靶RNA具有足够序列互补性以指导RNA干扰的RNA或其类似物。实例还包括可用于制备RNA的DNA。RNA干扰(RNAi)是指序列特异性或选择性过程，通过所述过程下调靶分子(例如，靶基因、蛋白质或RNA)。一般来说，干扰RNA(“iRNA”)是导致特定mRNA催化降解的双链短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)或单链微小RNA(miRNA)，并且也可用于降低或抑制基因表达。
“水平”是指与参考相比，蛋白质或编码所述蛋白质的mRNA的水平。所述参考可以是如本文定义的任何有用的参考。蛋白质的水平“降低”或“水平增加”是指与参考相比，蛋白质水平降低或增加(例如降低或增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多；与参考相比，降低或增加超过约10％、约15％、约20％、约50％、约75％、约100％或约200％；降低或增加小于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍或更少；或增加超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多)。蛋白质的水平可以质量/体积(例如，g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相对于样品中总蛋白质或mRNA的百分比表示。
术语“miRNA”和“微小RNA”是指长度为约10-50个核苷酸、优选地介于约15-25个核苷酸之间的RNA剂，优选单链剂，其能够指导或介导RNA干扰。天然存在的miRNA是由Dicer从茎环前体RNA(即pre-miRNA)产生的。如本文所用的术语“Dicer”包括Dicer以及能够将dsRNA结构加工成siRNA、miRNA、siRNA样或miRNA样分子的任何Dicer直向同源物或同源物。基于已经发现天然存在的miRNA以时间方式(例如，在发育期间)表达的事实，术语微小RNA(“miRNA”)可与术语“小时序RNA”(“stRNA”)互换使用。
“调节BAF复合物的活性”是指改变与BAF复合物(例如，GBAF)有关的活性的水平或相关的下游效应。BAF复合物的活性水平可使用本领域已知的任何方法来测量，例如，Kadoch等人,Cell 153:71-85(2013)中描述的方法，所述文献的方法以引用的方式并入本文。
相对于参考多核苷酸或多肽序列的“序列同一性百分比(％)”被定义为在比对序列并且在必要时引入空位以实现最大序列同一性百分比之后，候选序列中与参考多核苷酸或多肽序列中的核酸或氨基酸相同的核酸或氨基酸的百分比。出于测定核酸或氨基酸序列同一性百分比目的的比对可以在本领域技术人员能力范围内的多种方式实现，所述方式例如使用可公开获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2或Megalign软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。例如，可使用序列比较计算机程序BLAST来产生序列同一性百分比值。作为说明，给定核酸或氨基酸序列A对于、与或针对给定核酸或氨基酸序列B的序列同一性百分比(其可替代地措词为给定核酸或氨基酸序列A具有或包含对于、与或针对给定核酸或氨基酸序列B的某一序列同一性百分比)如下计算：
100×(分数X/Y)
其中X是通过序列比对程序(例如，BLAST)在所述程序的A和B的比对中评分为相同匹配的核苷酸或氨基酸的数目，并且其中Y为B中的核酸的总数。应当理解，当核酸或氨基酸序列A的长度不等于核酸或氨基酸序列B的长度时，A与B的序列同一性百分比将不等于B与A的序列同一性百分比。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文描述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有大致上无毒和非炎症性的特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C以及木糖醇。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的任何化合物的任何药学上可接受的盐。例如，本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐包括在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、激性、过敏性反应并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑),Wiley-VCH,2008中。盐可在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独地制备。
本文所述的化合物可具有可电离的基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机或有机酸的酸加成盐，或者在酸性形式的本文所述的化合物的情况下，所述盐可由无机或有机碱制备。通常，将化合物制备为药学上可接受的盐或用作制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可由药学上可接受的无毒酸和碱，包括无机和有机酸和碱制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或以任何其他药学上可接受的制剂。
“降低BRD9的活性”是指降低与BRD9有关的活性的水平或相关的下游效应。抑制BRD9的活性的非限制性实例是降低细胞中BAF复合物(例如，GBAF)的水平。BRD9的活性水平可使用本领域已知的任何方法来测量。在一些实施方案中，降低BRD9的活性的剂是小分子BRD9抑制剂。在一些实施方案中，降低BRD9的活性的剂是小分子BRD9降解剂。
“降低BRD9的水平”是指降低细胞或受试者中BRD9的水平。BRD9的水平可使用本领域中已知的任何方法来测量。
“参考”是指用于比较蛋白质或mRNA水平的任何有用的参考。参考可以是用于比较目的的任何样品、标准品、标准曲线或水平。参考可以是正常参考样品或参考标准或水平。“参考样品”可以是例如对照，例如预先确定的阴性对照值，如“正常对照”或取自同一受试者的先前样品；来自正常健康受试者的样品，如正常细胞或正常组织；来自未患疾病的受试者的样品(例如，细胞或组织)；来自被诊断患有疾病、但尚未用本文所述的化合物治疗的受试者的样品；来自已通过本文所述的化合物治疗的受试者的样品；或已知正常浓度下的纯化蛋白(例如，本文所述的任一种)的样品。“参考标准或水平”是指源自参考样品的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预先确定的值，例如，在健康对照受试者中预期的值。通常，正常对照值被表示为范围(“介于X与Y之间”)、高阈值(“不高于X”)或低阈值(“不低于X”)。对于特定生物标志物，具有在正常对照值内的测量值的受试者通常被称为对于所述生物标志物“在正常限值内”。正常参考标准或水平可以是从未患疾病或病症(例如，癌症)的正常受试者；已经用本文所述的化合物治疗的受试者得到的值或数字。在优选的实施方案中，参考样品、标准或水平通过以下标准中的至少一者与样品受试者样品匹配：年龄、体重、性别、疾病阶段和总体健康。在正常参考范围内的纯化的蛋白质(例如，本文所述的任一种)的水平的标准曲线也可用作参考。
术语“短干扰RNA”和“siRNA”(也称为“小干扰RNA”)是指长度为约10-50个核苷酸的RNA剂，优选双链剂，所述链任选地具有突出端，所述突出端包含例如1、2或3个突出核苷酸(或核苷酸类似物)，其能够指导或介导RNA干扰。天然存在的siRNA是通过细胞的RNAi机制(例如，Dicer或其同源物)从更长的dsRNA分子(例如，长度大于25个核苷酸)产生的。
如本文所用，术语“shRNA”是指具有茎环结构的RNA剂，所述RNA剂包含互补序列的第一和第二区域，所述区域的互补性程度和取向足以使得在所述区域之间发生碱基配对，所述第一和第二区域由环区域连接，所述环由于环区域内核苷酸(或核苷酸类似物)之间缺乏碱基配对而产生。
如本文所用，术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的向其施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将接受治疗、或者是针对特定疾病或疾患在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
如本文所用，术语“SS18-SSX融合蛋白相关病症”是指由SS18-SSX融合蛋白的水平和/或活性引起或影响的病症。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其中目标是为了预防或减缓(减轻)不需要的生理病状、病症或疾病或获得有益或所需的临床结果。有益或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或疾患、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引发临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活期相比存活期延长。
如本文所用，术语“变体”和“衍生物”可互换使用，并且是指本文所述的化合物、肽、蛋白质或其他物质的天然存在的、合成的和半合成的类似物。本文所述的化合物、肽、蛋白质或其他物质的变体或衍生物可保留或改善原始材料的生物活性。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下说明中给出。本发明的其他特征、目的和优点将是从说明书和权利要求书清楚的。
附图说明
图1是示出靶向BRD9 BAF复合物亚基的特异性向导RNA(sgRNA)对滑膜肉瘤细胞生长的影响的一系列图。Y轴指示退出率。X轴指示BRD9基因的核苷酸位置。灰色框表示筛选中阴性对照sgRNA的范围。SYO1细胞系携带SS18-SSX2融合蛋白。将SS18的N-末端区域连接至SSX2的C-末端区域的断裂点在其相应图中由黑线表示。示出线性蛋白质序列，其带有从PFAM数据库注释的BRD9PFAM结构域。
图2是示出在存在BRD9降解剂的情况下滑膜肉瘤细胞系(SYO1)中BRD9水平的剂量依赖性耗竭的图像。
图3是示出在存在BRD9降解剂的情况下，在72小时内持续抑制滑膜肉瘤细胞系(SYO1)中BRD9水平的图像。
图4是示出在存在BRD9降解剂的情况下，在5天内持续抑制两种细胞系(293T和SYO1)中的BRD9水平的图像。
图5是示出与用CRISPR试剂处理的细胞中的水平相比，在存在BRD9降解剂的情况下在7天内滑膜肉瘤细胞系(SYO1和Yamato)中BRD9水平的持续抑制。
图6是示出在存在BRD9降解剂和BRD9抑制剂的情况下，对六种细胞系(SYO1、Yamato、A549、HS-SY-II、ASKA和293T)的细胞生长的影响的图像。
图7是示出在存在BRD9降解剂的情况下，对两种细胞系(SYO1和G401)的细胞生长的影响的图像。
图8是示出在存在BRD9降解物，BRD9结合剂和E3连接酶结合剂的情况下对三种滑膜肉瘤细胞系(SYO1，HS-SY-II和ASKA)的细胞生长的影响的图像。
图9是示出在存在BRD9降解剂、BRD9结合剂和E3连接酶结合剂的情况下，对三种非滑膜肉瘤细胞系(RD、HCT116和Calu6)的细胞生长的影响的图像。
图10是示出在用DMSO、200nM的化合物1或1μM的化合物1处理8天或13天后，在各个细胞周期阶段中SYO1的百分比的图。
图11是示出在用DMSO、200nM的化合物1、1μM的化合物1或200nM的来那度胺处理8天后，在各个细胞周期阶段中SYO1细胞的百分比的一系列等高线图。对应于每个等高线图的数值在下表中找到。
图12是示出在用DMSO、200nM的化合物1、1μM的化合物1或200nM的来那度胺处理13天后，在各个细胞周期阶段中SYO1细胞的百分比的一系列等高线图。对应于每个等高线图的数值在下表中找到。
图13是示出在用DMSO、200nM的化合物1、1μM的化合物1或200nM的来那度胺处理8天后，早期和晚期细胞凋亡SYO1细胞的百分比的一系列等高线图。对应于每个等高线图的数值在下表中找到。
图14是示出存在于包含SS18-SSX融合蛋白的BAF复合物中的蛋白质的图。
具体实施方式
本公开的特征是可用于治疗BAF相关病症(例如，癌症和感染)的组合物和方法。本公开进一步特征是可用于抑制BRD9的水平和/或活性，例如用于治疗例如有需要的受试者的诸如癌症(例如，肉瘤)和感染(例如，病毒感染)的病症的组合物和方法。
化合物
本文所述的化合物降低与BRD9有关的活性的水平或相关的下游效应，或降低细胞或受试者中的BRD9的水平。本文所述的示例性化合物具有根据式I的结构。
式I是：
A-L-B
式I，
其中
L具有式II的结构：
A1–E1–F–E2–A2，
式II
A1是接头与A之间的键；
A2是B与接头之间的键；
E1和E2中的每一个独立地为不存在、CH2、O或NCH3；并且
F是任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2–10亚杂环基；
L是接头；
B是降解部分；并且
A具有式III的结构：
Figure BDA0004146281270000931
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10碳环基；
Z1是CR2或N；
R2是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
X1是N或CH，并且X2是C-R7″；或者X1是C-R7″，并且X2是N或CH；
R7″是
Figure BDA0004146281270000941
任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的砜、任选取代的磺酰胺、具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基；
R7'是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10碳环基；
X3是N或CH；
X4是N或CH；
G″是
Figure BDA0004146281270000942
任选取代的C3-C10碳环基、C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
G'是任选取代的C3-C10亚碳环基、C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；并且
A1是A与所述接头之间的键，
其中G″是
Figure BDA0004146281270000943
或者R7″是/>
Figure BDA0004146281270000944
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有表1中的化合物D1-D66中的任一者的结构或其药学上可接受的盐。
本文描述了其他实施方案以及用于合成这些化合物的产生的示例性方法。
药物用途
本文所述的化合物可用于本发明的方法中，并且尽管不受理论的束缚，但据信可通过它们调节BAF复合物的水平、状态和/或活性的能力，例如通过抑制哺乳动物中的BAF复合物内细胞中的BRD9蛋白的活性或水平而发挥它们的所需作用。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的受试者的与BRD9有关的病症(如癌症)的方法。在一些实施方案中，以有效产生以下中的一者或多者(例如，两者或更多者、三者或更多者、四者或更多者)的量和时间施用化合物：(a)减小肿瘤大小，(b)降低肿瘤生长的速率，(c)肿瘤细胞死亡增加，(d)肿瘤进展减少，(e)转移数量减少，(f)转移率降低，(g)肿瘤复发减少，(h)受试者存活期增加，以及(i)受试者的无进展存活期增加。
治疗癌症可使得肿瘤的大小或体积减小。例如，在治疗之后，相对于治疗前的大小，肿瘤大小减小5％或更大(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)。肿瘤大小可通过任何可重复的测量手段来测量。例如，可将肿瘤的大小测量为肿瘤的直径。
治疗癌症可进一步使得肿瘤数量减少。例如，在治疗之后，相对于治疗前的数量，肿瘤数量减少5％或更多(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。可通过任何可重复的测量手段来测量肿瘤的数量，例如，可通过对肉眼或在指定放大倍数(例如，2x、3x、4x、5x、10x或50x)下可见的肿瘤进行计数来测量肿瘤的数量。
治疗癌症可使得远离原生肿瘤位点的其他组织或器官的转移性结节的数量减少。例如，在治疗后，相对于治疗前的数量，转移性结节的数量减少5％或更多(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。转移性结节的数量可通过任何可重复的测量手段进行测量。例如，可通过对肉眼或在指定的放大倍数(例如，2x、10x或50x)下可见的转移性结节进行计数来测量转移性结节的数量。
与未治疗的受试者群体相比，治疗癌症可使得根据本发明治疗的受试者群体的平均存活时间增加。例如，平均存活时间增加超过30天(超过60天、90天或120天)。群体的平均存活时间的增加可通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在开始用本文所述的化合物治疗之后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的增加也可例如通过在用本文所述的药学上可接受的盐治疗第一轮完成后计算群体的平均存活长度来测量。
与未治疗的群体相比，治疗癌症还可使得接受治疗的受试者群体的死亡率降低。例如，死亡率降低超过2％(例如，超过5％、10％或25％)。可通过任何可重复的手段来测量接受治疗的受试者群体的死亡率的降低，例如，通过在开始用本文所述的化合物的药学上可接受的盐治疗后计算每单位时间内群体的疾病相关死亡的平均数量来测量。群体的死亡率的降低也可例如通过在用本文所述的化合物的药学上可接受的盐治疗第一轮完成后计算每单位时间内群体的疾病相关死亡的平均数量来测量。
优选地，本发明的方法包括将本发明的化合物口服施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法特别优选用于患有肉瘤(例如，滑膜肉瘤)的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法特别优选用于患有乳腺癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法特别优选用于患有肺癌(例如，非小细胞肺癌)的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法特别优选用于患有卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法特别优选用于患有急性骨髓性白血病(AML)的受试者。
组合疗法
本发明的方法可单独或与另外的治疗剂(例如，治疗癌症或与癌症相关的症状的其他剂)组合或与其他类型的疗法组合使用以治疗癌症。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可从单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可根据药物组合和排列经验性地确定，或者可通过等效线图解分析推导(例如，Black等人,Neurology65:S3-S6(2005))。在这种情况下，在组合时化合物的剂量应提供治疗作用。
在一些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂(例如，可用于治疗癌症的细胞毒性剂或其他化合物)。这些包括烷化剂、抗代谢药、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关的抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素以及促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如苯佐多巴(benzodopa)、卡波醌、米特多巴和尤利多巴；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；海绵他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其卡奇霉素γII和卡奇霉素ωII(参见例如，Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代基-L-正亮氨酸、
Figure BDA0004146281270000981
(多柔比星，包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁多柔比星、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；德福法明；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；/>
Figure BDA0004146281270000982
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如/>
Figure BDA0004146281270000983
紫杉醇(Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,NJ)、/>
Figure BDA0004146281270000984
无克列莫佛的白蛋白工程化紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)和/>
Figure BDA0004146281270000991
多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；/>
Figure BDA0004146281270000992
吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂配位络合物，如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>
Figure BDA0004146281270000993
长春瑞滨；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。可在混合物中使用两种或更多种化学治疗剂，以与本文所述的第一治疗剂组合施用。组合化学疗法的合适的给药方案是本领域已知的，并且描述于例如Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)和Douillard等人,Lancet355(9209):1041-1047(2000)中。
在一些实施方案中，第二治疗剂是DNA损伤剂(例如，基于铂的抗肿瘤剂、拓扑异构酶抑制剂、PARP抑制剂、烷基化抗肿瘤剂和电离辐射)。
可在本发明的组合物和方法中用作第二治疗剂的基于铂的抗肿瘤剂的实例是顺铂、卡铂、奥沙利铂、二环铂、依铂、洛铂、米铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂和赛特铂。在一些实施方案中，第二治疗剂是顺铂，并且所治疗的癌症是睾丸癌、卵巢癌或膀胱癌(例如，晚期膀胱癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是卡铂，并且所治疗的癌症是卵巢癌、肺癌、头颈癌、脑癌或成神经细胞瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是奥沙利铂，并且所治疗的癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是二环铂，并且所治疗的癌症是非小细胞肺癌或前列腺癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是依铂，并且所治疗的癌症是胃癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是洛铂，并且所治疗的癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是米铂，并且所治疗的癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是奈达铂，并且所治疗的癌症是鼻咽癌、食管癌、鳞状细胞癌或宫颈癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是四硝酸三铂，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)或胰腺癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是吡铂，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)、前列腺癌、膀胱癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是赛特铂，并且所治疗的癌症是前列腺癌、乳腺癌或肺癌。
可在本发明的组合物和方法中用作第二治疗剂的拓扑异构酶抑制剂的实例是依托泊苷、替尼泊苷、阿霉素、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、椭圆玫瑰树碱、伊立替康、拓扑替康、喜树碱和二氟替康。在一些实施方案中，第二治疗剂是依托泊苷，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)或睾丸癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是替尼泊苷，并且所治疗的癌症是急性成淋巴细胞性白血病(例如，儿童急性成淋巴细胞性白血病)。在一些实施方案中，第二治疗剂是阿霉素，并且所治疗的癌症是急性成淋巴细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、威尔姆氏肿瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌或支气管癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是道诺霉素，并且所治疗的癌症是急性成淋巴细胞性白血病或急性骨髓性白血病。在一些实施方案中，第二治疗剂是米托蒽醌，并且所治疗的癌症是前列腺癌或急性非淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，第二治疗剂是安吖啶，并且所治疗的癌症是白血病(例如，急性成人白血病)。在一些实施方案中，第二治疗剂是伊立替康，并且所治疗的癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是托泊替康，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是二氟替康，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)。
在本发明的组合物和方法中可用作第二治疗剂的烷基化抗肿瘤剂的实例是环磷酰胺、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、氮芥、盐酸甲氧氮芥、新恩比兴、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼氮芥、曲磷酰胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺、达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺。在一些实施方案中，第二治疗剂是环磷酰胺，并且所治疗的癌症是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是美法仑，并且所治疗的癌症是多发性骨髓瘤、卵巢癌或黑素瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是苯丁酸氮芥，并且所治疗的癌症是慢性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤(例如，淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)。在一些实施方案中，第二治疗剂是异环磷酰胺，并且所治疗的癌症是睾丸癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是苯达莫司汀，并且所治疗的癌症是慢性淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是卡莫司汀，并且所治疗的癌症是脑癌(例如，成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成髓细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤或转移性脑肿瘤)、多发性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是洛莫司汀，并且所治疗的癌症是脑癌或霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是福莫司汀，并且所治疗的癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是尼莫司汀，并且所治疗的癌症是脑癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是雷莫司汀，并且所治疗的癌症是慢性在一些实施方案中，第二治疗剂是白消安，并且所治疗的癌症是慢性骨髓性白血病。在一些实施方案中，第二治疗剂是英丙舒凡，并且所治疗的癌症是肉瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是雌莫司汀，并且所治疗的癌症是前列腺癌(例如，前列腺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是氮芥，并且所治疗的癌症是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是曲磷酰胺，并且所治疗的癌症是肉瘤(例如，软组织肉瘤)。在一些实施方案中，第二治疗剂是丙卡巴肼，并且所治疗的癌症是霍奇金病。在一些实施方案中，第二治疗剂是六甲蜜胺，并且所治疗的癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是达卡巴嗪，并且所治疗的癌症是黑素瘤、霍奇金淋巴瘤或肉瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是替莫唑胺，并且所治疗的癌症是脑癌(例如，星形细胞瘤或成胶质细胞瘤)或肺癌(例如，小细胞肺癌)。
可在本发明的组合物和方法中用作第二治疗剂的PARP抑制剂的实例是尼拉帕尼、奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼、帕米帕尼、CK-102或E7016。有利地，本发明的化合物和DNA损伤剂可协同作用以治疗癌症。在一些实施方案中，第二治疗剂是尼拉帕尼，并且所治疗的癌症是卵巢癌(例如，BRCA突变型卵巢癌)、输卵管癌(例如，BRCA突变型输卵管癌)或原发性腹膜癌(例如，BRCA突变型原发性腹膜癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是奥拉帕尼，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)、卵巢癌(例如，BRCA突变型卵巢癌)、乳腺癌(例如，BRCA突变型乳腺癌)、输卵管癌(例如，BRCA突变型输卵管癌)、原发性腹膜癌(例如，BRCA突变型原发性腹膜癌)、前列腺癌(例如，去势抵抗性前列腺癌)或胰腺癌(例如，胰腺腺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是鲁卡帕尼，并且所治疗的癌症是卵巢癌(例如，BRCA突变型卵巢癌)、输卵管癌(例如，BRCA突变型输卵管癌)或原发性腹膜癌(例如，BRCA突变型原发性腹膜癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是他拉唑帕尼，所治疗的癌症是乳腺癌(例如，BRCA突变型乳腺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是维利帕尼，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或脑癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是帕米帕尼，并且所治疗的癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是CK-102，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是E7016，并且所治疗的癌症是黑素瘤。
不希望受理论束缚，本发明化合物与DNA损伤剂之间的协同作用可归因于BRD9对于DNA修复的必要性；BRD9的抑制可使癌症(例如，癌细胞或癌组织)对DNA损伤剂敏感。
在一些实施方案中，第二治疗剂是JAK抑制剂(例如，JAK1抑制剂)。可用作本发明的组合物和方法中的第二治疗剂的JAK抑制剂的非限制性实例包括托法替尼、鲁索替尼、奥西替尼、巴西替尼、培菲替尼、菲卓替尼、乌西替尼、菲戈替尼、舍拉替尼、冈多替尼、来他替尼、莫洛替尼、帕利替尼、阿布替尼、索西替尼、伊西替尼或SHR0302。不希望受理论束缚，本发明化合物与JAK抑制剂之间的协同作用可以是SAGA复合物对它们下调Foxp3+Treg细胞的组合物作用的抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是鲁索替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，红细胞增多症或骨髓纤维化)、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是菲卓替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，骨髓纤维化)。在一些实施方案中，第二治疗剂是舍拉替尼，并且所治疗的癌症是淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，第二治疗剂是冈多替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，红细胞增多症或骨髓纤维化)。在一些实施方案中，第二治疗剂是来他替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，红细胞增多症或骨髓纤维化)、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、胰腺癌、前列腺癌或成神经细胞瘤。在一些实施方案中，第二治疗剂是莫洛替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，红细胞增多症或骨髓纤维化)或胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是莫洛替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，红细胞增多症或骨髓纤维化)。在一些实施方案中，第二治疗剂是莫洛替尼，并且所治疗的癌症是骨髓增生性肿瘤(例如，红细胞增多症或骨髓纤维化)或胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌)。
在一些实施方案中，第二治疗剂是SAGA复合物或其组分的抑制剂。SAGA复合物抑制剂可以是例如CCDC101、Tada2B、Tada3、Usp22、Tada1、Taf6l、Supt5、Supt20或它们的组合的抑制性抗体或小分子抑制剂。不希望受理论束缚，本发明化合物与SAGA复合物的抑制剂之间的协同作用可归因于它们下调Foxp3+Treg细胞的组合作用。
在一些实施方案中，第二治疗剂是治疗剂，其是用于癌症治疗的生物制剂，如细胞因子(例如，干扰素或白介素(例如，IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是抗血管生成剂，如抗VEGF剂，例如贝伐单抗
Figure BDA0004146281270001041
在一些实施方案中，生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如单克隆抗体(例如，人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，所述单克隆抗体激动靶标以刺激抗癌应答或拮抗对癌症而言重要的抗原。此类剂包括
Figure BDA0004146281270001042
(利妥昔单抗)；/>
Figure BDA0004146281270001043
(达克珠单抗)；/>
Figure BDA0004146281270001044
(巴利昔单抗)；/>
Figure BDA0004146281270001045
(帕利珠单抗)；/>
Figure BDA0004146281270001046
(英夫利昔单抗)；/>
Figure BDA0004146281270001047
(曲妥珠单抗)；/>
Figure BDA0004146281270001048
(吉妥珠单抗奥佐米星)；/>
Figure BDA0004146281270001049
(阿仑单抗)；
Figure BDA00041462812700010410
(替伊莫单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010411
(阿达木单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010412
(奥马珠单抗)；
Figure BDA00041462812700010413
(托西莫单抗-I-131)；/>
Figure BDA00041462812700010414
(依法利珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010415
(西妥昔单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010416
(贝伐单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010417
(那他珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010418
(托珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010419
(帕尼单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010420
(兰尼单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010421
(依库珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010422
(培化赛妥珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010423
(戈利木单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010435
(康纳单抗)；
Figure BDA00041462812700010424
(优特克单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010425
(奥法木单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010426
(地诺单抗)；
Figure BDA00041462812700010427
(莫维珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010428
(雷西巴单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010429
(贝利木单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010430
(伊匹单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010431
(本妥西单抗维多汀)；/>
Figure BDA00041462812700010432
(帕妥珠单抗)；/>
Figure BDA00041462812700010433
(阿多-曲妥珠单抗恩他新)；以及/>
Figure BDA00041462812700010434
(奥比妥珠单抗)。还包括抗体-药物缀合物。
第二剂可以是非药物治疗的治疗剂。例如，第二治疗剂是放射疗法、冷冻疗法、热疗和/或肿瘤组织的手术切除。
第二剂可以是检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点的抑制剂是抑制性抗体(例如，单特异性抗体，如单克隆抗体)。所述抗体可以是例如人源化或完全人的。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是与检查点蛋白相互作用的剂，例如抗体。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是与检查点蛋白的配体相互作用的剂，如抗体。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗CTLA4抗体或融合蛋白，如伊匹单抗/
Figure BDA0004146281270001051
或曲美木单抗)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是PD-1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，纳武单抗//>
Figure BDA0004146281270001052
派姆单抗/
Figure BDA0004146281270001053
匹地利珠单抗/CT-011)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是PDL1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是PDL2的抑制剂(例如，抑制性抗体或Fc融合体或小分子抑制剂)(例如，PDL2/Ig融合蛋白，如AMP 224)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是B7-H3(例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，第二治疗剂是伊匹单抗，并且所治疗的癌症是黑素瘤、肾癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)或前列腺癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是曲美木单抗，并且所治疗的癌症是黑素瘤、间皮瘤或肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在一些实施方案中，第二治疗剂是纳武单抗，并且所治疗的癌症是黑素瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)、尿路上皮癌、肝细胞癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是派姆单抗，并且所治疗的癌症是黑素瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、霍奇金淋巴瘤、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、微卫星不稳定性高的癌症、胃癌、食管癌、宫颈癌、梅克尔细胞癌、肾癌或子宫内膜癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是MPDL3280A，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、尿路上皮癌、肝细胞癌或乳腺癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是MEDI4736，并且所治疗的癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)或尿路上皮癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是MSB0010718C，并且所治疗的癌症是尿路上皮癌。在一些实施方案中，第二治疗剂是MSB0010718C，并且所治疗的癌症是黑素瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和乳腺癌。
有利地，本发明的化合物和检查点抑制剂可协同作用以治疗癌症。不希望受理论束缚，本发明的化合物与检查点抑制剂之间的协同作用可归因于与BRD9抑制诱导的Foxp3+Treg细胞下调相关的检查点抑制剂功效增强。
在一些实施方案中，抗癌疗法是T细胞过继性转移(ACT)疗法。在一些实施方案中，所述T细胞是活化的T细胞。可修饰T细胞以表达嵌合抗原受体(CAR)。CAR修饰的T(CAR-T)细胞可通过本领域已知的任何方法产生。例如，可通过将编码CAR的合适的表达载体引入T细胞来产生CAR-T细胞。在T细胞进行扩增和遗传修饰之前，从受试者获得T细胞的来源。T细胞可从多种来源获得，所述来源包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染位点的组织、腹水、胸腔积液、脾组织以及肿瘤。在本发明的某些实施方案中，可使用本领域可获得的任意数量的T细胞系。在一些实施方案中，T细胞是自体细胞。无论在表达所希望的蛋白质(例如，CAR)的T细胞的遗传修饰之前或之后，T细胞可通常使用如在以下中描述的方法进行活化和扩增：例如，美国专利6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；5,883,223；6,905,874；6,797,514；6,867,041；以及美国专利申请公布号20060121005。
在本文所述的任何组合实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂以任一顺序同时或顺序施用。第一治疗剂可在第二治疗剂之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多到9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天施用。
药物组合物
优选将本文所述的药物组合物配制成以适于体内施用的生物相容性形式向人受试者施用的药物组合物。
本文所述的化合物可以游离碱的形式、以盐、溶剂合物的形式以及以前药形式使用。所有形式均在本文所述的方法之内。如本领域技术人员所理解的，根据本发明的方法，所描述的化合物或其盐、溶剂合物或前药可根据所选择的施用途径以多种形式施用至患者。本文所述的化合物可例如通过口服、胃肠外、经颊、舌下、经鼻、直肠、贴剂、泵、肿瘤内或透皮施用来施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用方式。胃肠外施用可通过在选定的时间段内连续输注来进行。
本文所述的化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或者其可被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者其可被压制成片剂，或者其可直接与饮食的食物一起并入。对于口服治疗性施用，本文所述的化合物可与赋形剂混合并以可摄入片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆和糯米纸囊剂的形式使用。本文所述的化合物也可胃肠外施用。本文所述的化合物的溶液可在合适地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其有或无醇的混合物中以及在油中制备分散液。在正常储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2012,第22版)和2018年出版的The United States Pharmacopeia:The NationalFormulary(USP 41NF36)中。适于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的，并且必须是流体性的达到可经由注射器容易注射的程度。经鼻施用的组合物可方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉末。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以无菌形式以单剂量或多剂量形式存在于密封容器中，所述容器可采取药筒或重新装填的形式用于雾化装置。或者，密封的容器可以是一体的分配装置，如单剂量鼻吸入器或配备有意图在使用后丢弃的计量阀的气雾剂分配器。当剂型包括气雾剂分配器时，它将含有推进剂，所述推进剂可以是压缩气体(如压缩空气)或有机推进剂(如氟氯烃)。气雾剂剂型也可采用泵雾化器的形式。适用于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体如糖、阿拉伯胶、或黄芪胶、明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物方便地呈含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。本文所述的化合物可肿瘤内施用，例如以肿瘤内注射的形式。肿瘤内注射是直接注射到肿瘤脉管系统中，并且特别考虑用于离散的、实体的、可及的肿瘤。局部、区域或全身性施用也可以是适当的。本文所述的化合物可有利地通过向肿瘤施用例如以大约1cm间隔隔开的注射或多次注射而接触。在外科手术的情况下，本发明可在术前使用，例如使不能手术的肿瘤经受切除。在适当的情况下，也可应用连续施用，例如，通过将导管植入肿瘤或肿瘤脉管系统中。
如本文所述，本文所述的化合物可单独或与药学上可接受的载体组合施用至动物(例如人)，其比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径以及标准药学实践确定。
剂量
本文所述的化合物和/或包含本文所述的化合物的组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素如化合物的药效学性质；施用方式；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定合适的剂量。本文所述的化合物可最初以适合的剂量施用，所述剂量可根据临床反应根据需要进行调整。一般来说，当将本文所述的化合物以例如介于0.05mg与3000mg之间的每日剂量(以固体形式测量)施用至人时，可获得令人满意的结果。剂量范围包括例如介于10-1000mg。
或者，可使用患者的体重来计算剂量的量。例如，向患者施用的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-100mg/kg的范围内。
药盒
本发明还特征是药盒，所述药盒包括(a)药物组合物，所述药物组合物包含降低本文所述的细胞或受试者中BRD9的水平和/或活性的剂，和(b)包装插页，所述包装插页带有执行本文所述的任何方法的说明书。在一些实施方案中，所述药盒包括(a)药物组合物，所述药物组合物包含降低本文所述的细胞或受试者中BRD9的水平和/或活性的剂，(b)另外的治疗剂(例如，抗癌剂)；以及(c)包装插页，所述包装插页具有执行本文所述的任何方法的说明书。
实施例
实施例1–滑膜肉瘤细胞系SYO1中针对人BAF复合物亚基的高密度铺瓦式sgRNA筛选
以下实施例显示，BRD9 sgRNA抑制滑膜肉瘤细胞中的细胞生长。
程序：为了进行高密度sgRNA铺瓦式筛选，在Cellecta(Mountain View,CA)定制合成了针对BAF复合物亚基的sgRNA文库。表2中列出了在此筛选中使用的编码靶向BRD9的sgRNA的DNA序列。阴性和阳性对照sgRNA均包含在所述文库中。阴性对照由200种不靶向人基因组的sgRNA组成。阳性对照是靶向必需基因(CDC16、GTF2B、HSPA5、HSPA9、PAFAH1B1、PCNA、POLR2L、RPL9和SF3A3)的sgRNA。表3中列出编码所有阳性和阴性对照sgRNA的DNA序列。用于病毒产生、细胞感染和进行sgRNA筛选的程序先前已有描述(Tsherniak等人,Cell170:564-576(2017)；Munoz等人,Cancer Discovery 6:900-913(2016))。对于每个sgRNA，将50个计数添加至测序计数，并且对于每个时间点，将所得计数归一化至计数总数。计算感染后第24天和第1天的计数之间的比率的log2(定义为退出比率)。对于阴性对照sgRNA，计算所有非靶向sgRNA的log2退出比率的2.5和97.5个百分位数，并将其视为背景(图中的灰色框)。蛋白质结构域是从针对UNIPROT标识符Q9H8M2定义的PFAM区获得的。
结果：如图1所示，sgRNA对GBAF复合物组分BRD9的靶向抑制导致SYO1滑膜肉瘤细胞系的生长抑制。针对BAF复合物的其他组分的sgRNA导致细胞增殖增加、细胞生长的抑制或对SYO1细胞没有影响。这些数据表明，靶向GBAF复合物的各个亚基代表用于治疗滑膜肉瘤的治疗策略。
表2：BRD9 sgRNA文库
Figure BDA0004146281270001101
/>
Figure BDA0004146281270001111
/>
Figure BDA0004146281270001121
/>
Figure BDA0004146281270001131
/>
Figure BDA0004146281270001141
/>
Figure BDA0004146281270001151
表3：对照sgRNA文库
Figure BDA0004146281270001152
/>
Figure BDA0004146281270001161
/>
Figure BDA0004146281270001171
/>
Figure BDA0004146281270001181
/>
Figure BDA0004146281270001191
/>
Figure BDA0004146281270001201
/>
Figure BDA0004146281270001211
/>
Figure BDA0004146281270001221
/>
Figure BDA0004146281270001231
/>
Figure BDA0004146281270001241
/>
Figure BDA0004146281270001251
/>
Figure BDA0004146281270001261
/>
Figure BDA0004146281270001271
/>
Figure BDA0004146281270001281
/>
Figure BDA0004146281270001291
/>
Figure BDA0004146281270001301
实施例2–BRD9降解剂消减BRD9蛋白
以下实施例证实用BRD9降解剂处理的滑膜肉瘤细胞中BRD9蛋白的消减。
程序：对于所指示的剂量和时间点，将细胞用DMSO或BRD9降解剂化合物A(也称为dBRD9)，参见Remillard等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.56(21):5738-5743(2017)；参见以下化合物1的结构)处理。
Figure BDA0004146281270001311
/>
通过SDS-PAGE对全细胞提取物进行分级分离，并根据制造商的方案(Bio-Rad)，使用转移装置转移至聚偏二氟乙烯膜上。在与5％脱脂乳在TBST(10mM Tris(pH 8.0)、150mMNaCl、0.5％ Tween 20)中孵育60分钟后，将膜与针对BRD9(1:1,000，B乙基laboratoryA303-781A)、GAPDH(1:5,000，Cell Signaling Technology)和/或MBP(1:1,000，BioRad)的抗体一起在4℃下孵育过夜。将膜洗涤3次，每次10分钟，并与缀合有辣根过氧化物酶(HRP，图2-3)或IRDye(图4，1:20,000，LI-COR)的抗小鼠或抗兔抗体一起孵育至少1小时。将印迹用TBST洗涤3次，并根据制造商的方案使用ECL系统显影(图2-3)，或在Odyssey CLx成像系统上扫描(图4)。
结果：用BRD9降解剂化合物A处理SYO1滑膜肉瘤细胞导致细胞中BRD9的剂量依赖性(图2)和时间依赖性(图3)耗竭。此外，如图4所示，化合物1对BRD9的耗竭在非滑膜肉瘤细胞系(293T)中重复，并且可持续至少5天。
实施例3–BRD9抑制剂和BRD9降解剂对滑膜细胞系的生长的抑制
以下实施例证实BRD9降解剂和抑制剂选择性地抑制滑膜肉瘤细胞的生长。
程序：
将细胞用所指示浓度的DMSO或BRD9降解剂化合物A处理，并通过使用IncuCyte活细胞分析系统随时间推移测量汇合度来监测从第7天至第14天的增殖(图5)。每3-4天更新生长培养基和化合物。
将细胞接种到12孔板中，并用DMSO、1μM BRD9抑制剂化合物B(也称为BI-7273，参见Martin等人,J Med Chem.59(10):4462-4475(2016)；参见以下化合物B的结构)或1μMBRD9降解剂化合物A处理。
Figure BDA0004146281270001321
针对每种细胞系优化细胞的数量。每3-5天更新生长培养基和化合物。在第11天将SYO1、Yamato、A549、293T和HS-SY-II细胞固定并染色。在第23天将ASKA细胞固定并染色。通过以下来进行染色：与结晶紫溶液(0.5g结晶紫、27ml 37％甲醛、100mL 10X PBS、10mL甲醇、863dH20至1L)一起孵育30分钟，然后用水洗涤3次并将板在室温下干燥至少24小时。随后，在Odyssey CLx成像系统上扫描板(图6)。
将细胞接种到200μL完全培养基中的96孔超低簇板(Costar，#7007)中，并在第2天用所指示剂量的DMSO、星形孢菌素或BRD9降解剂化合物1处理(图7)。每5天更换一次培养基和化合物，并在第14天对细胞菌落成像。
结果：如图5、6和7中所示，用BRD9抑制剂化合物B或BRD9降解剂化合物A处理滑膜肉瘤细胞系(SYO1、Yamato、HS-SY-II和ASKA)导致细胞生长的抑制，但不会导致非滑膜对照癌细胞系(293T、A549、G401)的生长的抑制。
实施例4–BRD9降解剂和BRD9结合剂对滑膜细胞系生长的选择性抑制
以下实施例证实BRD9降解剂和结合剂选择性地抑制滑膜肉瘤细胞的生长。
程序：将细胞接种到6孔或12孔板中，并且每天用所指示浓度的BRD9降解剂(化合物1)、布罗莫结构域BRD9结合剂(化合物2)、E3连接酶结合剂(来那度胺)、DMSO或星形孢菌素(细胞杀伤的阳性对照)处理。针对每种细胞系优化细胞的数量。每5天更新生长培养基。到第14天，除去培养基，用PBS洗涤细胞，并在室温下使用500μL的0.005％(w/v)于25％(v/v)甲醇中的结晶紫溶液染色至少1小时。随后，在Odyssey CLx成像系统上扫描板。
结果：如图8和9中所示，用化合物A或化合物B处理滑膜肉瘤细胞系(SYO1、HS-SY-II和ASKA)导致细胞生长的抑制，但不会导致非滑膜对照癌细胞系(RD、HCT116和Calu6)的生长的抑制。总体而言，化合物A在所有滑膜细胞系中均显示出最显著的生长抑制。
实施例5-滑膜肉瘤细胞中细胞生长的抑制
以下实施例显示BRD9降解剂抑制滑膜肉瘤细胞中的细胞生长并诱导细胞凋亡。
程序：将SYO1细胞用DMSO、200nM或1μM的BRD9降解剂(化合物A)或200nM的E3连接酶结合剂(来那度胺)处理8或13天。化合物每5天更新一次。使用Click-iTTMPlus EdU流式细胞术测定(Invitrogen)进行细胞周期分析。使用膜联蛋白V-FITC细胞凋亡检测试剂盒(Sigma A9210)进行细胞凋亡测定。根据制造商的方案进行测定。
结果：如图10-13中所示，与DMSO和来那度胺相比，用化合物A处理8天或13天导致在细胞周期的S期细胞减少。与DMSO对照相比，用化合物A处理8天还导致早期和晚期细胞凋亡细胞的数量增加。
实施例6–SS18-SSX1-BAF的组成
以下实施例示出将BRD9鉴定为含SS18-SSX的BAF复合物的组分。
程序：使用慢病毒整合产生表达HA-SS18SSX1的稳定293T细胞系。含SS18-SSX1的BAF复合物经受亲和纯化，并且随后的质谱分析揭示SS18-SSX1相互作用蛋白质。
结果：如图14所示，包含SS18-SSX融合蛋白的BAF复合物也包括BRD9。针对ARID1A(95个肽)、ARID1B(77个肽)、SMARCC1(69个肽)、SMARCD1(41个肽)、SMARCD2(37个肽)、DPF2(32个肽)、SMARCD3(26个肽)、ACTL6A(25个肽)、BRD9(22个肽)、DPF1同种型2(18个肽)、DPF3(13个肽)和ACTL6B(6个肽)鉴定了超过5种独特的肽。
实施例7–4-[10-(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)-4,7-二氧杂-1,10-二氮杂十一烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物C)的制备
Figure BDA0004146281270001351
步骤1：N-[2-(2-[2-[(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(i2)的制备
Figure BDA0004146281270001352
在室温下向6-氯-4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(335.0mg，0.864mmol，1.00当量)和N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(643.4mg，2.591mmol，3.00当量)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(238.7mg，1.727mmol，2.00当量)。将所得混合物在130℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，并将滤饼用CH2Cl2(2x 3mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法(条件：柱，C18硅胶；流动相A：水/0.05％ TFA，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在15分钟内0％ B至40％ B；检测器，254nm)纯化，得到呈黄色油状物的N-[2-(2-[2-[(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，73.36％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝600。
步骤2：N-[2-(2-[2-[(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(i3)的制备
Figure BDA0004146281270001361
在室温下向N-[2-(2-[2-[(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(190.0mg，0.317mmol，1.00当量)和K2CO3(87.6mg，0.634mmol，2当量)于丙酮(3mL)中的搅拌溶液/混合物添加硫酸二甲酯(44.0mg，0.348mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在室温下将反应物用水猝灭。用CH2Cl2/异丙醇(3x 5mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的N-[2-(2-[2-[(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(95.00mg，48.86％)。所述粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝614。
步骤3：3,3,3-三氟丙酸；6-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基](甲基)氨基)-4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(i4)的制备
Figure BDA0004146281270001362
在室温下向N-[2-(2-[2-[(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(75.00mg，0.122mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液逐滴添加TFA(1mL)。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的3,3,3-三氟丙酸；6-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基](甲基)氨基)-4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(103mg，粗品)。所述粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝514。
步骤4：4-[10-(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)-4,7-二氧杂-1,10-二氮杂十一烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物C)的制备
Figure BDA0004146281270001371
在室温下向6-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基](甲基)氨基)-4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(68.00mg，0.132mmol，1.00当量)于DMF(1mL)中的搅拌溶液添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(34.6mg，0.125mmol，0.95当量)和DIEA(85.6mg，0.662mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC(条件：Xselect CSH F-Phenyl OBD柱19*150mm5um；流动相A：水(0.1％FA)纯化，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在12分钟内9B至19B；254nm；Rt：12.63分钟)，得到呈黄色固体的4-[10-(5-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基]-7-甲基-8-氧代基-2,7-萘啶-3-基)-4,7-二氧杂-1,10-二氮杂十一烷-1-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(3.2mg，3.14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.96(s,1H),7.54–7.46(m,2H),6.99(dd,J＝15.8,7.7Hz,2H),6.84(s,2H),6.74(s,1H),4.96–4.94(m,1H),4.57(s,2H),3.97(s,6H),3.77–3.69(m,8H),3.59–3.53(m,5H),3.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.17–3.11(m,9H),2.83–2.53(m,3H),2.04–1.95(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝770.50。
实施例8–化合物D32-D184的制备
以与上述实施例中针对化合物C描述的程序类似的程序，使用适当的起始材料制备化合物D1-D59。
表4.
Figure BDA0004146281270001381
/>
Figure BDA0004146281270001391
/>
Figure BDA0004146281270001401
/>
Figure BDA0004146281270001411
/>
Figure BDA0004146281270001421
/>
Figure BDA0004146281270001431
/>
Figure BDA0004146281270001441
/>
Figure BDA0004146281270001451
/>
Figure BDA0004146281270001461
实施例9–4-(6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001471
步骤1：6-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0004146281270001472
向6-氯-4-甲基吡啶-3-甲酸(20.00g，116.564mmol，1.00当量)和NH4Cl(62.35g，1.17mol,10.00当量)于DCM(400mL)中的搅拌混合物添加DIEA(22.60g，174.846mmol，3.00当量)。在搅拌5分钟后，分批添加HATU(66.48g，174.846mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物通过用1/1至3/2的PE/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的6-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(18.30g，61.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝171。
步骤2：6-氯-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0004146281270001473
在80℃下在氮气氛下向6-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(18.30g，107.268mmol，1.00当量)和于2-甲基四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物添加DMF-DMA(19.17g，160.903mmol，1.50当量)并且再搅拌1小时。然后将混合物冷却并浓缩，得到呈黄色粗固体的6-氯-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(26.3g，91.3％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝226。
步骤3：6-氯-2H-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001481
向6-氯-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(26.30g)于THF(170.00mL)中的搅拌混合物添加t-BuOK(174.00mL，THF中的1mol/L)，将所得溶液在60℃下在氮气氛下搅拌30分钟。然后将混合物冷却并在减压下浓缩，将粗固体用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤并收集，得到呈粉色固体的6-氯-2H-2,7-萘啶-1-酮(14.1g,67.0％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝181。
步骤4：6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001482
在0℃下向6-氯-2H-2,7-萘啶-1-酮(14.10g，78.077mmol，1.00当量)于无水THF(280.00mL)中的搅拌混合物分批添加NaH(9.37g，234.232mmol，3.00当量，60％)。在10分钟后，在0℃下向上述混合物添加MeI(33.25g，234.232mmol，3.00当量)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后将混合物在室温下搅拌12小时。将所得混合物在减压下浓缩。将粗固体用水(100mL)浆化，并且将固体过滤并收集，得到呈黄色固体的6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(14.6g，94.1％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝195。
步骤5：4-溴-6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001491
向6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(8.00g，41.106mmol，1.00当量)于DMF(160.00mL)中的搅拌混合物添加NBS(8.78g，49.327mmol，1.20当量)，将所得混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并用DCM(150mL)稀释，并用水(3x100 mL)洗涤，将有机层干燥并浓缩。然后将残余物用EtOAc(20mL)浆化，将浆液过滤，并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，得到呈白色固体的4-溴-6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(6.32g，55.7％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝273。
步骤6：4-溴-6-(二甲基氨基)-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001492
将4-溴-6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(6.00g，21.937mmol，1.00当量)、二甲胺盐酸盐(5.37g，65.811mmol，3.00当量)和K2CO3(15.16g，109.685mmol，5.00当量)于DMSO(60.00mL)中的搅拌混合物在130℃下在氮气氛下加热。在3小时后，将所得混合物冷却并用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液(3x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-溴-6-(二甲基氨基)-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(5.91g,93.6％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝282。
步骤7：(4-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001501
向4-溴-6-(二甲基氨基)-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(5.70g，20.203mmol，1.00当量)和2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(8.26g，28.284mmol，1.40当量)于二噁烷(100.00mL)和H2O(10.00mL)中的搅拌混合物添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.65g，2.020mmol，0.10当量)和Cs2CO3(13.16g，40.405mmol，2.00当量)，然后将混合物在70℃下在氮气氛下搅拌4小时。将所得混合物冷却并在减压下浓缩，将残余物用水(100mL)浆化并过滤，收集滤饼。并将该固体用MeOH(100mL)进一步浆化并过滤，收集固体以得到产物，得到呈褐色固体的4-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛(6.10g，77.6％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝368。
实施例10–3-(6-(1-(4-(6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸；和3-(5-(1-(4-(6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001502
步骤1：5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的制备。
Figure BDA0004146281270001511
在室温下向5-溴-2-苯并呋喃-1,3-二酮(10.00g，44.050mmol，1.00当量)、NaOAc(7.23mg，88.134mmol，2.00当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(11.29g，88.113mmol，2.00当量)于AcOH(80.00mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在115℃下搅拌16小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈深褐色固体的5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(13.6g，91.6％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝337。
步骤2：4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004146281270001512
在室温下在氮气氛下向5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(3.00g，8.899mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.30g，10.672mmol，1.20当量)、K3PO4(5.67g，26.712mmol，3.00当量)于二噁烷(20.00mL)和H2O(4.00mL)中的搅拌溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(0.62g，0.883mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃下在氮气氛下搅拌16小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(8/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，20.5％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝440。
步骤3：4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004146281270001521
在氮气氛下在100mL圆底烧瓶中向4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g)于THF(20.00mL)中的搅拌溶液添加10％ Pd/C(500.0mg)。将混合物在室温下在氢气氛下使用氢气球氢化12小时，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。这样得到呈白色固体的4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.73g，粗品)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝442。
步骤4：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004146281270001522
在室温下向4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.73g，16.55mmol，1.00当量)和Zn(1.08g，1.65mmol，10.00当量)于AcOH(10.00mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(2:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色固体的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.546g，74.8％，两种区域异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝444。
步骤5：3-(1-氧代基-6-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-氧代基-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备。
Figure BDA0004146281270001531
在室温下向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(两种区域异构体的混合物，573.00mg，1.00当量)和TFA(3.00mL)于DCM(9.00mL)中的搅拌溶液添加TES(450.7mg，3.876mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩，其不经进一步纯化即直接使用，得到呈灰白色油状物的3-(1-氧代基-6-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-氧代基-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg 36.6％两种区域异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝328。
步骤6：3-(6-(1-(4-(6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸；和3-(5-(1-(4-(6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001532
在室温下向3-[1-氧代基-6-(哌啶-4-基)-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(165.0mg，0.504mmol，1.00当量)和3-(1-氧代基-6-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-氧代基-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(两种区域异构体的混合物，222.2mg，0.605mmol，1.20当量)于DMF(4.00mL)中的搅拌溶液添加NaBH(OAc)3(427.3mg，2.016mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将残余物通过反向快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN水溶液(0.05％ FA)，在30分钟内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱，SunfirePrep C18 OBD柱，10μm，19*250mm；流动相，水(0.05％ FA)和CH3CN(在15分钟内15％至22％CH3CN)；检测器，UV 254nm。这样得到呈白色固体的3-[6-[1-([4-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸(52.5mg，26.3％)和呈黄色固体的3-[5-[1-([4-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸(68.4mg，34.2％)。
对于3-[6-[1-([4-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.04(s,1H),8.20(s,1H,FA),7.58(d,J＝14.5Hz,2H),7.52(s,2H),6.79(s,2H),6.50(s,1H),5.10(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.28(d,J＝17.0Hz,1H),3.84(s,6H),3.68(s,2H),3.49(s,3H),3.08–3.05(m,8H),2.91–2.89(m,1H),2.66–2.56(m,2H),2.40–2.35(m,1H),2.30(t,J＝11.3Hz,2H),2.03–1.95(m,1H),1.88–1.57(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝679.32。
对于3-[5-[1-([4-[6-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.05(s,1H),8.15(s,1H,FA),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(s,2H),6.51(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.3Hz,1H),4.31(d,J＝17.3Hz,1H),4.05(s,2H),3.90(s,6H),3.49(s,3H),3.31(d,J＝11.7Hz,2H),3.09(s,6H),2.99–2.71(m,4H),2.65–2.56(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.92(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝679.32。
实施例11–4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001551
步骤1：6-环丙基-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备。
Figure BDA0004146281270001552
在室温下在氮气氛下向6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(500.00mg，2.569mmol，1.00当量)和环丙基硼酸(441.37mg，5.138mmol，2当量)于甲苯(20.00mL)和水(1.00mL)中的搅拌溶液添加三环己基磷烷(144.09mg，0.514mmol，0.20当量)、Pd(AcO)2(57.68mg，0.257mmol，0.10当量)和K3PO4(1636.01mg，7.707mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2/MeOH(50:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈褐色固体的6-环丙基-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(340mg，59.48％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝201。
步骤2：4-溴-6-环丙基-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001553
在室温下在氮气氛下向6-环丙基-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(100.00mg，0.499mmol，1.00当量)于DMF(4.00mL)中的搅拌溶液添加NBS(106.66mg，0.599mmol，1.20当量)。将所得混合物在90℃下搅拌2小时。将所得混合物用水(12mL)稀释，用EtOAc(3x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到呈褐色固体的4-溴-6-环丙基-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(400mg，75.96％)。其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝279。
步骤3：4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001561
在室温下在氮气氛下向4-溴-6-环丙基-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(420.00mg，1.505mmol，1.00当量)和2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(527.48mg，1.806mmol，1.2当量)于二噁烷(10.00mL)和水(2.00mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2(110.09mg，0.150mmol，0.10当量)和K2CO3(415.90mg，3.009mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 50:1)纯化，得到呈黄色固体的4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(440mg，72.22％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝365。
实施例12–3-[6-[(1-[[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001571
步骤1：3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25)的制备。
Figure BDA0004146281270001572
在0℃下在空气气氛下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，14.433mmol，1.00当量)和TsCl(4.13g，21.650mmol，1.50当量)于DCM中的搅拌溶液分批添加DMAP(264.49mg，2.165mmol，0.15当量)和TEA(4.38g，43.300mmol，3.00当量)。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈褐色油状物的3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.4g，93.11％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝328。
步骤2：3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004146281270001573
在100℃下在空气气氛下向3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.40g，13.439mmol，1.00当量)和KI(0.22g，1.344mmol，0.10当量)于DMF中的溶液分批添加KHCO3(4.04g，40.318mmol，3.00当量)。将所得混合物用3x 150mL的EtOAc洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液，在40分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。这样得到呈灰白色固体的3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.73g，29.98％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝430。
步骤3：3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代基-1H-异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004146281270001581
将3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.73g，4.029mmol，1.00当量)和Zn(2.64g，40.286mmol，10.00当量)于AcOH中的溶液在60℃下在空气气氛下搅拌2小时。将所得混合物用3x100 mL的乙酸乙酯洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中，得到呈灰白色固体的3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代基-1H-异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.73g，78.53％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝432。
步骤4：3-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001582
在室温下在空气气氛下向3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-羟基-3-氧代基-1H-异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.73g，3.164mmol，1.00当量)和TFA(1.50mL，20.195mmol，6.38当量)于DCM中的溶液分批添加Et3SiH(3.68g，31.638mmol，10.00当量)。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物(mg)通过制备型HPLC用以下条件(柱：Xcelect CSH F-Phenyl OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：can；流速：30mL/min；梯度：在10分钟内5B至21B；254/220nm；RT1：7.20/8.67min)纯化，得到呈灰白色固体的3-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(165mg，8.27％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝316。
步骤5：3-[6-[(1-[[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001591
在室温下在空气气氛下向3-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基哌啶-2,6-二酮(75.00mg，0.238mmol，1.00当量)和4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(86.67mg，0.238mmol，1.00当量)于DMF中的搅拌溶液逐滴添加NaBH(OAc)3(100.82mg，0.476mmol，2.00当量)持续2小时。将粗产物(mg)通过制备型HPLC用以下条件(柱：XSelect CSH Prep C18OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在12分钟内15B至23B；254/220nm；RT1：10.38分钟)纯化，得到呈灰白色固体的3-[6-[(1-[[4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基]氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(18.9mg，11.69％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.39(d,J＝0.8Hz,1H),7.80(d,J＝4.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝5.4Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),7.22(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(s,2H),5.35–5.19(m,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.84–4.69(m,2H),4.65(s,2H),4.48(d,J＝10.6Hz,2H),4.42(s,2H),3.98(d,J＝22.6Hz,6H),3.69(s,3H),2.93(ddd,J＝17.6,13.5,5.4Hz,1H),2.80(ddd,J＝17.6,4.7,2.4Hz,1H),2.52(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.21(dddd,J＝14.5,10.7,6.9,3.9Hz,2H),1.23–1.12(m,2H),1.09(d,J＝4.4Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝664。
实施例13–4-(6-环丙基-2-(甲基-d3)-1-氧代基-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001601
步骤1：6-氯-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001602
将6-氯-2H-2,7-萘啶-1-酮(500.00mg，2.769mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液在0℃下用NaH(132.89mg，5.537mmol，2.00当量)处理5分钟，随后在0℃下分批添加CD3I(802.69mg，5.537mmol，2.00当量)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倾入冰水(50mL)中，通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x 50mL)洗涤，然后将固体在真空下干燥，得到呈浅黄色固体的6-氯-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮(500mg，91.37％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝198。
步骤2：6-环丙基-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001611
将6-氯-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮(400.00mg，2.024mmol，1.00当量)、环丙基硼酸(260.78mg，3.036mmol，1.50当量)、K3PO4(1288.81mg，6.072mmol，3.00当量)、PCy3(113.51mg，0.405mmol，0.20当量)和Pd(AcO)2(45.44mg，0.202mmol，0.10当量)于甲苯(20.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物在110℃下在氮气氛下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的6-环丙基-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮(350mg，85.08％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝204
步骤3：4-溴-6-环丙基-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001612
将6-环丙基-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮(300.00mg，1.476mmol，1.00当量)和NBS(315.23mg，1.771mmol，1.20当量)于ACN(3.00mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。将所得混合物用1x50 mL的水稀释。用EtOAc(3x 50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-溴-6-环丙基-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮(350mg，84.04％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝282。
步骤4：4-[6-环丙基-2-(2H3)甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001621
将4-溴-6-环丙基-2-(2H3)甲基-2,7-萘啶-1-酮(350.00mg，1.240mmol，1.00当量)、2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(434.86mg，1.489mmol，1.20当量)、Cs2CO3(808.33mg，2.481mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(90.76mg，0.124mmol，0.10当量)于二噁烷(3.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物在90℃下在氮气氛下搅拌3小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈橙色固体的4-[6-环丙基-2(2H3)甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛(200mg，43.88％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝368。
实施例14–3-[5-[7-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001622
步骤1：6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001631
向4-溴-6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(5.00g，18.281mmol，1.00当量)和氮杂环丁烷盐酸盐(3.2g，54.843mmol，3当量)于DMSO(50.00mL)中的溶液添加K2CO3(12.6g，91.404mmol，5当量)。将所得溶液在130℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却并用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液(3x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到呈灰色固体的6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(3.7g，68.8％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝294。
步骤2：4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001632
向6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(1.42g，4.827mmol，1.00当量)和4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯基硼酸(1.52g，7.241mmol，1.5当量)于二噁烷(16.00mL)和H2O(4.00mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(353.2mg，0.483mmol，0.1当量)和Cs2CO3(3.15g，9.655mmol，2当量)，并将所得溶液在70℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物用水(30mL)浆化并过滤，收集滤饼。并将该固体用MeOH(30mL)进一步浆化并过滤。收集固体以得到产物，得到呈灰色和固体的4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.42g，77.5％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝380。
实施例15–3-[5-[7-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001641
步骤1：2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004146281270001642
向2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(500.0mg，1.036mmol，1.00当量)于AcOH(4.00mL)中的搅拌溶液添加Zn(677.7mg，10.362mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液蒸发，得到粗产物。将粗产物通过反相柱纯化，洗脱梯度0％至30％于水(含有0.1％甲酸)中的MeCN。将纯级分蒸发至干，得到呈黄色固体的2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(277.3mg，55.2％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝485。
步骤2：3-(5-[2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001643
向2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(250.0mg，0.516mmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.50mL)和Et3SiH(0.20mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩。这样得到呈黄色胶状的3-(5-[2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(267.5mg，粗品)。所述粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝369。
步骤3：3-[5-[7-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001651
在室温下向3-(5-[2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(400.0mg，1.086mmol，1.00当量)和4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛(494.3mg，1.303mmol，1.20当量)于DMF(3.00mL)中的搅拌溶液添加NaBH(OAc)3(920.4mg，4.343mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将粗反应溶液通过制备型HPLC用以下条件(柱：XSelect CSH Prep C18OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在15分钟内14B至22B；254/220nm；RT1：11.72分钟)直接纯化，得到呈白色固体的3-[6-[7-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸(99.2mg，12.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.02(s,1H),8.15(s,1H,FA),7.61(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,2H),6.53–6.44(m,2H),6.21(s,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.0Hz,1H),4.17(d,J＝16.9Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,4H),3.83(s,6H),3.61(d,J＝13.2Hz,6H),3.48(s,3H),2.96–2.84(m,1H),2.63–2.54(m,3H),2.51–2.45(m,2H),2.35(q,J＝6.6Hz,3H),1.95(d,J＝12.9Hz,1H),1.75(s,4H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝732.45。
实施例16–3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸；和3-[6-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001661
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001662
在室温下向4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.265mmol，1.00当量)于DCM(8mL)中的搅拌溶液添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。这样得到呈白色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚-1,3-二酮(1.23g，粗品)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝342。
步骤2：3-[3-羟基-1-氧代基-5-(哌啶-4-基)-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮和3-[1-羟基-3-氧代基-5-(哌啶-4-基)-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001671
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚-1,3-二酮(300.0mg，0.879mmol，1.00当量)于AcOH(5.00mL)中的溶液添加Zn(574.9mg，8.788mmol，10当量)，并将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(30mL x 3)洗涤。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速C18色谱法(洗脱梯度0％至11％于中H2O的ACN)纯化，得到呈白色固体的3-[3-羟基-1-氧代基-5-(哌啶-4-基)-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮和3-[1-羟基-3-氧代基-5-(哌啶-4-基)-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(280mg，两种区域异构体的混合物，92.8％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝344。
步骤3：3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮和3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-羟基-3-氧代基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001672
向3-[3-羟基-1-氧代基-5-(哌啶-4-基)-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮和3-[1-羟基-3-氧代基-5-(哌啶-4-基)-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(两种区域异构体的混合物，260.0mg，0.757mmol，1.00当量)、4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯甲醛(287.3mg，0.757mmol，1当量)于DMF(3mL)中的溶液添加NaBH(OAc)3(321.0mg，1.514mmol，2当量)，并将所得溶液在25℃下搅拌4小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(20mL x 3)洗涤。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到呈白色固体的3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮和3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-羟基-3-氧代基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(208mg，两种区域异构体的混合物，38.9％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝707。
步骤4：3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸；和3-[6-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸的制备
Figure BDA0004146281270001681
向3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-3-羟基-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮和3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-羟基-3-氧代基-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(两种区域异构体的混合物，200.0mg，0.141mmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液添加TFA(2.00mL，26.926mmol，95.16当量)和三乙基硅烷(1.00mL，6.192mmol，21.88当量)，并将所得溶液在25℃下搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在14分钟内3B至26B；254nm；RT1：13.32分钟)纯化，得到均呈白色固体的3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(39.5mg，39.1％)和3-[6-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸(24.8mg，22.7％)。
对于3-[5-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.02(s,1H),8.16(s,1H,FA),7.68–7.60(m,2H),7.49(s,1H),7.39(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.76(s,2H),6.22(s,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.28(d,J＝17.3Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,4H),3.84(s,6H),3.69(s,2H),3.49(s,3H),3.05(d,J＝11.2Hz,2H),2.92(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.66–2.60(m,1H),2.60–2.55(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.37–2.28(m,4H),2.04–1.95(m,1H),1.78–1.65(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝691.35。
对于3-[6-[1-([4-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]-2,6-二甲氧基苯基]甲基)哌啶-4-基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.02(s,1H),8.18(s,FA),7.62(s,1H),7.58–7.48(m,3H),6.75(s,2H),6.22(s,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(d,J＝17.1Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,4H),3.84(s,6H),3.63(s,2H),3.48(s,3H),3.00(d,J＝11.0Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.65–2.60(m,1H),2.60–2.56(m,1H),2.45–2.37(m,1H),2.37–2.30(m,1H),2.24(t,J＝11.3Hz,2H),2.03–1.96(m,1H),1.80–1.73(m,2H),1.73–1.62(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝691.55。
实施例17–3-(5-[[1-([2,6-二甲氧基-4-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]苯基]甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001701
步骤1：4-溴-2-甲基-6-(吗啉-4-基)-2,7-萘啶-1-酮的制备
Figure BDA0004146281270001702
向4-溴-6-氯-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(547.00mg，2.000mmol，1.00当量)和吗啉(522.71mg，6.000mmol，3.00当量)于DMSO(6.00mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(1382.00mg，10.000mmol，5.00当量)。将所得混合物在130℃下在氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物用EA(100mL)稀释。将所得混合物用3x100 mL的水和1x100 mL饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱梯度0％至10％于DCM中的MeOH。将纯级分蒸发至干，得到呈浅黄色固体的4-溴-2-甲基-6-(吗啉-4-基)-2,7-萘啶-1-酮(541mg，83.44％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝324。
步骤2：2,6-二甲氧基-4-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]苯甲醛的制备
Figure BDA0004146281270001711
在氮气下向4-溴-2-甲基-6-(吗啉-4-基)-2,7-萘啶-1-酮(540.00mg，1.666mmol，1.00当量)和4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯基硼酸(454.73mg，2.165mmol，1.30当量)、Cs2CO3(1628.20mg，4.997mmol，3.00当量)于H2O(1.00mL)和二噁烷(5.00mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(136.03mg，0.167mmol，0.10当量)。在90℃下在氮气氛下搅拌1小时后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱梯度0％至10％于DCM中的MeOH。将纯级分蒸发至干，得到呈黄色固体的2,6-二甲氧基-4-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2,7萘啶-4-基]苯甲醛(356mg，52.20％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝410。
步骤3：3-(5-[[1-([2,6-二甲氧基-4-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]苯基]甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0004146281270001712
在室温下在空气气氛下向3-[5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(100.00mg，0.317mmol，1.00当量)和2,6-二甲氧基-4-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]苯甲醛(129.85mg，0.317mmol，1.00当量)于DMF中的搅拌溶液逐滴添加NaBH(OAc)3(134.43mg，0.634mmol，2.00当量)持续2小时。将残余物通过反向快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液，在45分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。将粗产物通过制备型HPLC用以下条件(柱：Xcelect CSH F-Phenyl OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％FA)；流动相B:ACN；流速：30mL/min；梯度：在14分钟内13B至33B；254/220nm；RT1：12.85分钟)纯化，得到呈黄色固体的3-(5-[[1-([2,6-二甲氧基-4-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2,7-萘啶-4-基]苯基]甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基]-1-氧代基-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，44.15％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.18(s,1H),7.80(t,J＝6.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,2H),6.88(s,2H),6.63(d,J＝4.9Hz,1H),5.40–5.20(m,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.77(ddd,J＝24.3,12.5,6.8Hz,2H),4.65(d,J＝22.0Hz,2H),4.48(d,J＝6.3Hz,2H),4.44–4.28(m,2H),3.96(d,J＝23.6Hz,6H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.61(s,3H),3.56(d,J＝4.7Hz,4H),2.93(ddd,J＝18.5,13.5,5.3Hz,1H),2.80(ddd,J＝17.5,4.6,2.3Hz,1H),2.49(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.23–2.14(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝709。
实施例18–SYO1 BRD9 NanoLuc降解测定
该实施例证明本公开的化合物在基于细胞的降解测定中降解纳米荧光素酶-BRD9融合蛋白的能力。
程序：产生表达3xFLAG-NLuc-BRD9的稳定SYO-1细胞系。在第0天，将细胞在30μL培养基中接种到384孔细胞培养板的每个孔中。接种密度是8000个细胞/孔。在第1天，将细胞用30nL DMSO或30nL的3倍连续DMSO稀释的化合物(一式两份，共10点，1μM是最终最高剂量)处理。随后，将板在标准组织培养孵育箱中孵育6小时，并在室温下平衡15分钟。通过添加15μL新鲜制备的Nano-Glo荧光素酶测定试剂(Promega N1130)、将板振荡10分钟并使用EnVision读取仪读取生物发光来测量纳米荧光素酶活性。
结果：使用下式计算抑制％：抑制％＝100x(LumHC–Lum样品)/(LumHC–LumLC)。DMSO处理的细胞用作高对照(HC)，并且1μM的已知BRD9降解剂标准物处理的细胞用作低对照(LC)。将数据拟合至四参数非线性曲线拟合，以计算IC50(μM)值，如表4所示。如表4中的结果所示，本公开的许多化合物对于BRD9的降解表现出IC50值<1μM，从而表明它们作为降低BRD9的水平和/或活性的化合物的用途以及它们用于治疗BRD9相关病症的潜力。
表4.SYO1 BRD9-NanoLuc降解
Figure BDA0004146281270001731
/>
Figure BDA0004146281270001741
/>
Figure BDA0004146281270001751
“+”指示≥1000nM的抑制效应；
“++”指示≥100nM的抑制效应；
“+++”指示≥10nM的抑制效应；
“++++”指示<10nM的抑制效应；
“NT”指示未测试
其它实施方案
本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请都以引用的方式整体并入本文，其程度就如同特定地和个别地指示将每一个别公布、专利或专利申请以引用的方式整体并入本文一般。在以引用的方式并入本文的文献中发现本申请中的术语被不同地定义时，本文提供的定义将用作所述术语的定义。
尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但应理解能够对本发明进行进一步的修改，并且本申请意图涵盖任何一般而言遵循本发明的原理的变化、用途或改编，并且包括在本发明所属领域的已知或习用实践内并且可应用于前文所示的关键特征且遵循权利要求的范围的此类偏离本公开的内容。
其它实施方案在权利要求中。
<110> 福宏治疗公司(Foghorn Therapeutics Inc.)
<120> 化合物及其用途
<130> 51121-053WO1
<160> 673
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Met Gly Ser Ser His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln
1 5 10 15
Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe
20 25 30
Gln Gly Pro Ala Glu Asn Glu Ser Thr Pro Ile Gln Gln Leu Leu Glu
35 40 45
His Phe Leu Arg Gln Leu Gln Arg Lys Asp Pro His Gly Phe Phe Ala
50 55 60
Phe Pro Val Thr Asp Ala Ile Ala Pro Gly Tyr Ser Met Ile Ile Lys
65 70 75 80
His Pro Met Asp Phe Gly Thr Met Lys Asp Lys Ile Val Ala Asn Glu
85 90 95
Tyr Lys Ser Val Thr Glu Phe Lys Ala Asp Phe Lys Leu Met Cys Asp
100 105 110
Asn Ala Met Thr Tyr Asn Arg Pro Asp Thr Val Tyr Tyr Lys Leu Ala
115 120 125
Lys Lys Ile Leu His Ala Gly Phe Lys Met Met Ser Lys
130 135 140
<210> 2
<400> 2
000
<210> 3
<400> 3
000
<210> 4
<400> 4
000
<210> 5
<400> 5
000
<210> 6
<400> 6
000
<210> 7
<400> 7
000
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<400> 9
000
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<400> 16
000
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<400> 27
000
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<400> 30
000
<210> 31
<400> 31
000
<210> 32
<400> 32
000
<210> 33
<400> 33
000
<210> 34
<400> 34
000
<210> 35
<400> 35
000
<210> 36
<400> 36
000
<210> 37
<400> 37
000
<210> 38
<400> 38
000
<210> 39
<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<400> 42
000
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<400> 49
000
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<400> 51
000
<210> 52
<400> 52
000
<210> 53
<400> 53
000
<210> 54
<400> 54
000
<210> 55
<400> 55
000
<210> 56
<400> 56
000
<210> 57
<400> 57
000
<210> 58
<400> 58
000
<210> 59
<400> 59
000
<210> 60
<400> 60
000
<210> 61
<400> 61
000
<210> 62
<400> 62
000
<210> 63
<400> 63
000
<210> 64
<400> 64
000
<210> 65
<400> 65
000
<210> 66
<400> 66
000
<210> 67
<400> 67
000
<210> 68
<400> 68
000
<210> 69
<400> 69
000
<210> 70
<400> 70
000
<210> 71
<400> 71
000
<210> 72
<400> 72
000
<210> 73
<400> 73
000
<210> 74
<400> 74
000
<210> 75
<400> 75
000
<210> 76
<400> 76
000
<210> 77
<400> 77
000
<210> 78
<400> 78
000
<210> 79
<400> 79
000
<210> 80
<400> 80
000
<210> 81
<400> 81
000
<210> 82
<400> 82
000
<210> 83
<400> 83
000
<210> 84
<400> 84
000
<210> 85
<400> 85
000
<210> 86
<400> 86
000
<210> 87
<400> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<400> 91
000
<210> 92
<400> 92
000
<210> 93
<400> 93
000
<210> 94
<400> 94
000
<210> 95
<400> 95
000
<210> 96
<400> 96
000
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<400> 100
000
<210> 101
<400> 101
000
<210> 102
<400> 102
000
<210> 103
<400> 103
000
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<400> 105
000
<210> 106
<400> 106
000
<210> 107
<400> 107
000
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<400> 110
000
<210> 111
<400> 111
000
<210> 112
<400> 112
000
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
<400> 116
000
<210> 117
<400> 117
000
<210> 118
<400> 118
000
<210> 119
<400> 119
000
<210> 120
<400> 120
000
<210> 121
<400> 121
000
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<400> 123
000
<210> 124
<400> 124
000
<210> 125
<400> 125
000
<210> 126
<400> 126
000
<210> 127
<400> 127
000
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<400> 130
000
<210> 131
<400> 131
000
<210> 132
<400> 132
000
<210> 133
<400> 133
000
<210> 134
<400> 134
000
<210> 135
<400> 135
000
<210> 136
<400> 136
000
<210> 137
<400> 137
000
<210> 138
<400> 138
000
<210> 139
<400> 139
000
<210> 140
<400> 140
000
<210> 141
<400> 141
000
<210> 142
<400> 142
000
<210> 143
<400> 143
000
<210> 144
<400> 144
000
<210> 145
<400> 145
000
<210> 146
<400> 146
000
<210> 147
<400> 147
000
<210> 148
<400> 148
000
<210> 149
<400> 149
000
<210> 150
<400> 150
000
<210> 151
<400> 151
000
<210> 152
<400> 152
000
<210> 153
<400> 153
000
<210> 154
<400> 154
000
<210> 155
<400> 155
000
<210> 156
<400> 156
000
<210> 157
<400> 157
000
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<400> 159
000
<210> 160
<400> 160
000
<210> 161
<400> 161
000
<210> 162
<400> 162
000
<210> 163
<400> 163
000
<210> 164
<400> 164
000
<210> 165
<400> 165
000
<210> 166
<400> 166
000
<210> 167
<400> 167
000
<210> 168
<400> 168
000
<210> 169
<400> 169
000
<210> 170
<400> 170
000
<210> 171
<400> 171
000
<210> 172
<400> 172
000
<210> 173
<400> 173
000
<210> 174
<400> 174
000
<210> 175
<400> 175
000
<210> 176
<400> 176
000
<210> 177
<400> 177
000
<210> 178
<400> 178
000
<210> 179
<400> 179
000
<210> 180
<400> 180
000
<210> 181
<400> 181
000
<210> 182
<400> 182
000
<210> 183
<400> 183
000
<210> 184
<400> 184
000
<210> 185
<400> 185
000
<210> 186
<400> 186
000
<210> 187
<400> 187
000
<210> 188
<400> 188
000
<210> 189
<400> 189
000
<210> 190
<400> 190
000
<210> 191
<400> 191
000
<210> 192
<400> 192
000
<210> 193
<400> 193
000
<210> 194
<400> 194
000
<210> 195
<400> 195
000
<210> 196
<400> 196
000
<210> 197
<400> 197
000
<210> 198
<400> 198
000
<210> 199
<400> 199
000
<210> 200
<400> 200
000
<210> 201
<400> 201
000
<210> 202
<400> 202
000
<210> 203
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 203
caagaagcac aagaagcaca 20
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 204
cttgtgcttc ttgcccatgg 20
<210> 205
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 205
cttcttgtgc ttcttgccca 20
<210> 206
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 206
acaagaagca caaggccgag 20
<210> 207
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 207
ctcgtaggac gagcgccact 20
<210> 208
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 208
cgagtggcgc tcgtcctacg 20
<210> 209
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 209
gagtggcgct cgtcctacga 20
<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 210
aggcttctcc aggggcttgt 20
<210> 211
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 211
agattatgcc gacaagcccc 20
<210> 212
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 212
accttcagga ctagctttag 20
<210> 213
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 213
agctttagag gcttctccag 20
<210> 214
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 214
ctagctttag aggcttctcc 20
<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 215
tagctttaga ggcttctcca 20
<210> 216
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 216
ctaaagctag tcctgaaggt 20
<210> 217
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 217
gcctctaaag ctagtcctga 20
<210> 218
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 218
cttcacttcc tccgaccttc 20
<210> 219
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 219
aagctagtcc tgaaggtcgg 20
<210> 220
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 220
agtgaagtga ctgaactctc 20
<210> 221
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 221
gtgactgaac tctcaggatc 20
<210> 222
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 222
atagtaactg gagtcgtggc 20
<210> 223
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 223
catcatagta actggagtcg 20
<210> 224
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 224
tgacctgtca tcatagtaac 20
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 225
actccagtta ctatgatgac 20
<210> 226
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 226
ctttgtgcct ctctcgctca 20
<210> 227
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 227
ggtcagacca tgagcgagag 20
<210> 228
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 228
gaagaagaag aagtccgaga 20
<210> 229
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 229
gtccagatgc ttctccttct 20
<210> 230
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 230
gtccgagaag gagaagcatc 20
<210> 231
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 231
ggagaagcat ctggacgatg 20
<210> 232
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 232
tgaggaaaga aggaagcgaa 20
<210> 233
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 233
atctggacga tgaggaaaga 20
<210> 234
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 234
agaagaagcg gaagcgagag 20
<210> 235
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 235
gaagaagcgg aagcgagaga 20
<210> 236
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 236
ccgcccagga agagaagaag 20
<210> 237
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 237
agagagggag cactgtgaca 20
<210> 238
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 238
agggagcact gtgacacgga 20
<210> 239
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 239
gagggagcac tgtgacacgg 20
<210> 240
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 240
gcactgtgac acggagggag 20
<210> 241
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 241
gaggctgacg actttgatcc 20
<210> 242
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 242
aggctgacga ctttgatcct 20
<210> 243
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 243
tccacctcca ccttcttccc 20
<210> 244
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 244
cgactttgat cctgggaaga 20
<210> 245
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 245
ctttgatcct gggaagaagg 20
<210> 246
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 246
tgatcctggg aagaaggtgg 20
<210> 247
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 247
tcctgggaag aaggtggagg 20
<210> 248
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 248
cggactggcc gatctggggg 20
<210> 249
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 249
acgctcggac tggccgatct 20
<210> 250
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 250
aggtggagcc gcccccagat 20
<210> 251
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 251
cgctcggact ggccgatctg 20
<210> 252
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 252
gctcggactg gccgatctgg 20
<210> 253
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 253
cacgctcgga ctggccgatc 20
<210> 254
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 254
tgtgtccggc acgctcggac 20
<210> 255
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 255
ctggctgtgt ccggcacgct 20
<210> 256
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 256
atcggccagt ccgagcgtgc 20
<210> 257
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 257
cacccttgcc tggctgtgtc 20
<210> 258
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 258
cgagcgtgcc ggacacagcc 20
<210> 259
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 259
tgttccagga gttgctgaat 20
<210> 260
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 260
cacacctatt cagcaactcc 20
<210> 261
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 261
gctggcggag gaagtgttcc 20
<210> 262
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 262
tttacctctg aagctggcgg 20
<210> 263
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 263
ccccggttta cctctgaagc 20
<210> 264
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 264
acttcctccg ccagcttcag 20
<210> 265
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 265
caggaaaagc aaaaaatcca 20
<210> 266
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 266
gctttcagaa aagatcccca 20
<210> 267
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 267
aggaaaagca aaaaatccat 20
<210> 268
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 268
ggaaaagcaa aaaatccatg 20
<210> 269
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 269
ggagcaattg catccgtgac 20
<210> 270
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 270
gtcacggatg caattgctcc 20
<210> 271
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 271
tttattatca ttgaatatcc 20
<210> 272
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 272
aatgataata aaacatccca 20
<210> 273
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 273
ataaaacatc ccatggattt 20
<210> 274
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 274
ttcatggtgc caaaatccat 20
<210> 275
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 275
tttcatggtg ccaaaatcca 20
<210> 276
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 276
taatgaatac aagtcagtta 20
<210> 277
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 277
caagtcagtt acggaattta 20
<210> 278
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 278
ataatgcaat gacatacaat 20
<210> 279
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 279
aacttgtagt acacggtatc 20
<210> 280
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 280
cttcgccaac ttgtagtaca 20
<210> 281
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 281
agataccgtg tactacaagt 20
<210> 282
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 282
gcgaagaaga tccttcacgc 20
<210> 283
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 283
tcatcttaaa gcctgcgtga 20
<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 284
ttctcagcag gcagctcttt 20
<210> 285
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 285
caatgaagat acagctgttg 20
<210> 286
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 286
actggtacaa cttcagggac 20
<210> 287
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 287
cttgtactgg tacaacttca 20
<210> 288
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 288
acttgtactg gtacaacttc 20
<210> 289
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 289
ttggcagttt ctacttgtac 20
<210> 290
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 290
tacctgataa cttctctact 20
<210> 291
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 291
agccgagtag agaagttatc 20
<210> 292
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 292
agctgcatgt ttgagcctga 20
<210> 293
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 293
gctgcatgtt tgagcctgaa 20
<210> 294
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 294
aagctgcagg cattcccttc 20
<210> 295
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 295
ggtactgtcc gtcaagctgc 20
<210> 296
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 296
agggaatgcc tgcagcttga 20
<210> 297
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 297
cttgacggac agtaccgcag 20
<210> 298
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 298
cgccagcacg tgctcctctg 20
<210> 299
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 299
taccgcagag gagcacgtgc 20
<210> 300
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 300
agaggagcac gtgctggcgc 20
<210> 301
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 301
ggagcacgtg ctggcgctgg 20
<210> 302
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 302
agcacgcagc tgacgaagct 20
<210> 303
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 303
gcacgcagct gacgaagctc 20
<210> 304
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 304
cagctgacga agctcgggac 20
<210> 305
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 305
aagctcggga caggatcaac 20
<210> 306
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 306
ccttgccgcc tgggaggaac 20
<210> 307
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 307
aggatcaacc ggttcctccc 20
<210> 308
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 308
atcaaccggt tcctcccagg 20
<210> 309
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 309
gcactacctt gccgcctggg 20
<210> 310
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 310
agagcactac cttgccgcct 20
<210> 311
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 311
ccggttcctc ccaggcggca 20
<210> 312
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 312
tcctcttcag atagcccatc 20
<210> 313
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 313
atgggctatc tgaagaggaa 20
<210> 314
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 314
gggctatctg aagaggaacg 20
<210> 315
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 315
tgggctatct gaagaggaac 20
<210> 316
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 316
tatctgaaga ggaacgggga 20
<210> 317
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 317
atctgaagag gaacggggac 20
<210> 318
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 318
tgttgaccac gctgtagagc 20
<210> 319
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 319
gctctacagc gtggtcaaca 20
<210> 320
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 320
cgggagcctg ctctacagcg 20
<210> 321
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 321
cgtggtcaac acggccgagc 20
<210> 322
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 322
cccaccatca gcgtccggct 20
<210> 323
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 323
acggccgagc cggacgctga 20
<210> 324
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 324
gggcacccac catcagcgtc 20
<210> 325
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 325
gccgagccgg acgctgatgg 20
<210> 326
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 326
ccatgtccgt gttgcagagg 20
<210> 327
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 327
ccgagccgga cgctgatggt 20
<210> 328
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 328
cgagctcaag tccaccgggt 20
<210> 329
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 329
gcgagctcaa gtccaccggg 20
<210> 330
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 330
agagcgagct caagtccacc 20
<210> 331
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 331
gagagcgagc tcaagtccac 20
<210> 332
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 332
gaagcctggg agtagcttac 20
<210> 333
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 333
ctctccagta agctactccc 20
<210> 334
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 334
agcccagcgt ggtgaagcct 20
<210> 335
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 335
aagcccagcg tggtgaagcc 20
<210> 336
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 336
actcccaggc ttcaccacgc 20
<210> 337
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 337
ctcccaggct tcaccacgct 20
<210> 338
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 338
ctcgtctttg aagcccagcg 20
<210> 339
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 339
cactggagag aaaggtgact 20
<210> 340
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 340
gcactggaga gaaaggtgac 20
<210> 341
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 341
agtagtggca ctggagagaa 20
<210> 342
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 342
cgaaagcgca gtagtggcac 20
<210> 343
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 343
ctgcatcgaa agcgcagtag 20
<210> 344
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 344
atgcagaata attcagtatt 20
<210> 345
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 345
agtatttggc gacttgaagt 20
<210> 346
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 346
cgacttgaag tcggacgaga 20
<210> 347
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 347
gagctgctct actcagccta 20
<210> 348
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 348
cacgcctgtc tcatctccgt 20
<210> 349
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 349
tcagcctacg gagatgagac 20
<210> 350
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 350
caggcgtgca gtgtgcgctg 20
<210> 351
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 351
ccgcggcccc tctagcctgc 20
<210> 352
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 352
catccttcac aaactcctgc 20
<210> 353
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 353
tagcctgcag gagtttgtga 20
<210> 354
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 354
caggagtttg tgaaggatgc 20
<210> 355
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 355
aggagtttgt gaaggatgct 20
<210> 356
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 356
tgggagctac agcaagaaag 20
<210> 357
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 357
gagctacagc aagaaagtgg 20
<210> 358
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 358
gaaagtggtg gacgacctcc 20
<210> 359
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 359
cgcctgtgat ctggtccagg 20
<210> 360
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 360
ctccgcctgt gatctggtcc 20
<210> 361
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 361
gacctcctgg accagatcac 20
<210> 362
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 362
ctcctggacc agatcacagg 20
<210> 363
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 363
gctggaagag cgtcctagag 20
<210> 364
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 364
tgcagcccac ctgcttcagc 20
<210> 365
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 365
gacgctcttc cagctgaagc 20
<210> 366
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 366
ctcttccagc tgaagcaggt 20
<210> 367
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 367
gctcttccag ctgaagcagg 20
<210> 368
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 368
cctccagatg aagccaaggt 20
<210> 369
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 369
gcttcatctg gaggcttcat 20
<210> 370
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 370
ggcttcatct ggaggcttca 20
<210> 371
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 371
cttaccttgg cttcatctgg 20
<210> 372
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 372
aaacttacct tggcttcatc 20
<210> 373
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 373
gaagcctcca gatgaagcca 20
<210> 374
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 374
tcctagggtg tccccaacct 20
<210> 375
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 375
cctagggtgt ccccaacctg 20
<210> 376
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 376
gtgtctgtct ccacaggttg 20
<210> 377
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 377
tgtgtctgtc tccacaggtt 20
<210> 378
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 378
ccacaggttg gggacaccct 20
<210> 379
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 379
agagctgctg ctgtctccta 20
<210> 380
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 380
cagagctgct gctgtctcct 20
<210> 381
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 381
agacagcagc agctctgttc 20
<210> 382
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 382
atccacagaa acgtcgggat 20
<210> 383
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 383
gagatatcca cagaaacgtc 20
<210> 384
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 384
ggagatatcc acagaaacgt 20
<210> 385
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 385
gtcctatccc gacgtttctg 20
<210> 386
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 386
tctccatgct cagctctctg 20
<210> 387
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 387
ctcacccaga gagctgagca 20
<210> 388
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 388
atctccatgc tcagctctct 20
<210> 389
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 389
tatctccatg ctcagctctc 20
<210> 390
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 390
atgtcctgtt tacacaggga 20
<210> 391
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 391
ttacacaggg aaggtgaaga 20
<210> 392
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 392
agttcaaatg gctgtcgtca 20
<210> 393
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 393
tgacgacagc catttgaact 20
<210> 394
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 394
aagttcaaat ggctgtcgtc 20
<210> 395
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 395
tcgtctcatc caagttcaaa 20
<210> 396
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 396
tgagacgacg aagctcctgc 20
<210> 397
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 397
gtgcttcgtg caggtcctgc 20
<210> 398
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 398
gcaggacctg cacgaagcac 20
<210> 399
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 399
gctccgcctg tgcttcgtgc 20
<210> 400
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 400
ggacctgcac gaagcacagg 20
<210> 401
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 401
cacgaagcac aggcggagcg 20
<210> 402
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 402
aggcggagcg cggcggctct 20
<210> 403
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 403
agggagctga ggttggacga 20
<210> 404
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 404
gttggacagg gagctgaggt 20
<210> 405
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 405
aggcgttgga cagggagctg 20
<210> 406
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 406
ccctctcgga ggcgttggac 20
<210> 407
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 407
cctctcggag gcgttggaca 20
<210> 408
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 408
ctggtccctc tcggaggcgt 20
<210> 409
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 409
ccctgtccaa cgcctccgag 20
<210> 410
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 410
cctgtccaac gcctccgaga 20
<210> 411
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 411
gtggtgctgg tccctctcgg 20
<210> 412
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 412
caggtggtgc tggtccctct 20
<210> 413
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 413
gcatctcacc caggtggtgc 20
<210> 414
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 414
cgagagggac cagcaccacc 20
<210> 415
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 415
gagagggacc agcaccacct 20
<210> 416
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 416
gtgggggcat ctcacccagg 20
<210> 417
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 417
ccccgacact caggcgagaa 20
<210> 418
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 418
tccccgacac tcaggcgaga 20
<210> 419
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 419
agcccttctc gcctgagtgt 20
<210> 420
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 420
ctggctgctc cccgacactc 20
<210> 421
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 421
cccttctcgc ctgagtgtcg 20
<210> 422
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 422
gcccttctcg cctgagtgtc 20
<210> 423
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 423
taggggtcgt gggtgacgtc 20
<210> 424
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 424
aagaaactca taggggtcgt 20
<210> 425
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 425
gaagaaactc ataggggtcg 20
<210> 426
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 426
gagactgaag aaactcatag 20
<210> 427
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 427
ggagactgaa gaaactcata 20
<210> 428
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 428
tggagactga agaaactcat 20
<210> 429
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 429
tcttcagtct ccagagcctg 20
<210> 430
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 430
ttggcagagg ccgcaggctc 20
<210> 431
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 431
taggtcttgg cagaggccgc 20
<210> 432
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 432
ctagagttag gtcttggcag 20
<210> 433
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 433
ggtggtctag agttaggtct 20
<210> 434
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 434
gtagcgaacg tgtccggcgt 20
<210> 435
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 435
gaccggaacg atctcgcgta 20
<210> 436
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 436
ggcagtcgtt cggttgatat 20
<210> 437
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 437
gcttgagcac atacgcgaat 20
<210> 438
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 438
gtggtagaat aacgtattac 20
<210> 439
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 439
gtcatacatg gataaggcta 20
<210> 440
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 440
gatacacgaa gcatcactag 20
<210> 441
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 441
gaacgttggc actacttcac 20
<210> 442
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 442
gatccatgta atgcgttcga 20
<210> 443
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 443
gtcgtgaagt gcattcgatc 20
<210> 444
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 444
gttcgactcg cgtgaccgta 20
<210> 445
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 445
gaatctaccg cagcggttcg 20
<210> 446
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 446
gaagtgacgt cgattcgata 20
<210> 447
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 447
gcggtgtatg acaaccgccg 20
<210> 448
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 448
gtaccgcgcc tgaagttcgc 20
<210> 449
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 449
gcagctcgtg tgtcgtactc 20
<210> 450
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 450
gcgccttaag agtactcatc 20
<210> 451
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 451
gagtgtcgtc gttgctccta 20
<210> 452
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 452
gcagctcgac ctcaagccgt 20
<210> 453
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 453
gtatcctgac ctacgcgctg 20
<210> 454
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 454
gtgtatctca gcacgctaac 20
<210> 455
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 455
gtcgtcatac aacggcaacg 20
<210> 456
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 456
gtcgtgcgct tccggcggta 20
<210> 457
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 457
gcggtcctca gtaagcgcgt 20
<210> 458
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 458
gctctgctgc ggaaggattc 20
<210> 459
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 459
gcatggagga gcgtcgcaga 20
<210> 460
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 460
gtagcgcgcg taggagtggc 20
<210> 461
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 461
gatcacctgc attcgtacac 20
<210> 462
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 462
gcacacctag atatcgaatg 20
<210> 463
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 463
gttgatcaac gcgcttcgcg 20
<210> 464
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 464
gcgtctcact cactccatcg 20
<210> 465
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 465
gccgaccaac gtcagcggta 20
<210> 466
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 466
ggatacggtg cgtcaatcta 20
<210> 467
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 467
gaatccagtg gcggcgacaa 20
<210> 468
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 468
gcactgtcag tgcaacgata 20
<210> 469
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 469
gcgatcctca agtatgctca 20
<210> 470
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 470
gctaatatcg acacggccgc 20
<210> 471
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 471
ggagatgcat cgaagtcgat 20
<210> 472
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 472
ggatgcactc catctcgtct 20
<210> 473
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 473
gtgccgagta ataacgcgag 20
<210> 474
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 474
gagattccga tgtaacgtac 20
<210> 475
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 475
gtcgtcacga gcaggattgc 20
<210> 476
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 476
gcgttagtca cttagctcga 20
<210> 477
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 477
gttcacacgg tgtcggatag 20
<210> 478
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 478
ggataggtga ccttagtacg 20
<210> 479
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 479
gtatgagtca agctaatgcg 20
<210> 480
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 480
gcaactattg gaatacgtga 20
<210> 481
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 481
gttaccttcg ctcgtctata 20
<210> 482
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 482
gtaccgagca ccacaggccg 20
<210> 483
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 483
gtcagccatc ggatagagat 20
<210> 484
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 484
gtacggcact cctagccgct 20
<210> 485
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 485
ggtcctgtcg tatgcttgca 20
<210> 486
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 486
gccgcaatat atgcggtaag 20
<210> 487
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 487
gcgcacgtat aatcctgcgt 20
<210> 488
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 488
gtgcacaaca cgatccacga 20
<210> 489
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 489
gcacaatgtt gacgtaagtg 20
<210> 490
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 490
gtaagatgct gctcaccgtg 20
<210> 491
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 491
gtcggtgatc caacgtatcg 20
<210> 492
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 492
gagctagtag gacgcaagac 20
<210> 493
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 493
gtacgtggaa gcttgtggcc 20
<210> 494
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 494
gagaactgcc agttctcgat 20
<210> 495
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 495
gccattcggc gcggcacttc 20
<210> 496
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 496
gcacacgacc aatccgcttc 20
<210> 497
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 497
gaggtgatcg attaagtaca 20
<210> 498
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 498
gtcactcgca gacgcctaac 20
<210> 499
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 499
gcgctacgga atcatacgtt 20
<210> 500
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 500
ggtaggacct cacggcgcgc 20
<210> 501
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 501
gaactgcatc ttgttgtagt 20
<210> 502
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 502
gatcctgatc cggcggcgcg 20
<210> 503
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 503
ggtatgcgcg atcctgagtt 20
<210> 504
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 504
gcggagctag agagcggtca 20
<210> 505
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 505
gaatggcaat tacggctgat 20
<210> 506
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 506
gtatggtgag tagtcgcttg 20
<210> 507
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 507
gtgtaattgc gtctagtcgg 20
<210> 508
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 508
ggtcctggcg aggagccttg 20
<210> 509
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 509
gaagataagt cgctgtctcg 20
<210> 510
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 510
gtcggcgttc tgttgtgact 20
<210> 511
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 511
gaggcaagcc gttaggtgta 20
<210> 512
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 512
gcggatccag atctcattcg 20
<210> 513
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 513
ggaacatagg agcacgtagt 20
<210> 514
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 514
gtcatcatta tggcgtaagg 20
<210> 515
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 515
gcgactagcg ccatgagcgg 20
<210> 516
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 516
ggcgaagttc gacatgacac 20
<210> 517
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 517
gctgtcgtgt ggaggctatg 20
<210> 518
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 518
gcggagagca ttgacctcat 20
<210> 519
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 519
gactaatgga ccaagtcagt 20
<210> 520
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 520
gcggattaga ggtaatgcgg 20
<210> 521
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 521
gccgacggca atcagtacgc 20
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 522
gtaacctctc gagcgataga 20
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 523
gacttgtatg tggcttacgg 20
<210> 524
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 524
gtcactgtgg tcgaacatgt 20
<210> 525
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 525
gtactccaat ccgcgatgac 20
<210> 526
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 526
gcgttggcac gatgttacgg 20
<210> 527
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 527
gaaccagccg gctagtatga 20
<210> 528
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 528
gtatactagc taaccacacg 20
<210> 529
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 529
gaatcggaat agttgattcg 20
<210> 530
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 530
gagcacttgc atgaggcggt 20
<210> 531
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 531
gaacggcgat gaagccagcc 20
<210> 532
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 532
gcaaccgaga tgagaggttc 20
<210> 533
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 533
gcaagatcaa tatgcgtgat 20
<210> 534
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 534
acggaggcta agcgtcgcaa 20
<210> 535
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 535
cgcttccgcg gcccgttcaa 20
<210> 536
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 536
atcgtttccg cttaacggcg 20
<210> 537
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 537
gtaggcgcgc cgctctctac 20
<210> 538
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 538
ccatatcggg gcgagacatg 20
<210> 539
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 539
tactaacgcc gctcctacag 20
<210> 540
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 540
tgaggatcat gtcgagcgcc 20
<210> 541
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 541
gggcccgcat aggatatcgc 20
<210> 542
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 542
tagacaaccg cggagaatgc 20
<210> 543
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 543
acgggcggct atcgctgact 20
<210> 544
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 544
cgcggaaatt ttaccgacga 20
<210> 545
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 545
cttacaatcg tcggtccaat 20
<210> 546
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 546
gcgtgcgtcc cgggttaccc 20
<210> 547
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 547
cggagtaaca agcggacgga 20
<210> 548
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 548
cgagtgttat acgcaccgtt 20
<210> 549
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 549
cgactaaccg gaaacttttt 20
<210> 550
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 550
caacgggttc tcccggctac 20
<210> 551
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 551
caggagtcgc cgatacgcgt 20
<210> 552
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 552
ttcacgtcgt ctcgcgacca 20
<210> 553
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 553
gtgtcggatt ccgccgctta 20
<210> 554
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 554
cacgaactca caccgcgcga 20
<210> 555
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 555
cgctagtacg ctcctctata 20
<210> 556
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 556
tcgcgcttgg gttatacgct 20
<210> 557
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 557
ctatctcgag tggtaatgcg 20
<210> 558
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 558
aatcgactcg aacttcgtgt 20
<210> 559
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 559
cccgatggac tataccgaac 20
<210> 560
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 560
acgttcgagt acgaccagct 20
<210> 561
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 561
cgcgacgact caacctagtc 20
<210> 562
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 562
ggtcaccgat cgagagctag 20
<210> 563
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 563
ctcaaccgac cgtatggtca 20
<210> 564
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 564
cgtattcgac tctcaacgcg 20
<210> 565
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 565
ctagccgccc agatcgagcc 20
<210> 566
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 566
gaatcgaccg acactaatgt 20
<210> 567
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 567
acttcagttc ggcgtagtca 20
<210> 568
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 568
gtgcgatgtc gcttcaacgt 20
<210> 569
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 569
cgcctaattt ccggatcaat 20
<210> 570
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 570
cgtggccgga accgtcatag 20
<210> 571
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 571
accctccgaa tcgtaacgga 20
<210> 572
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 572
aaacggtacg acagcgtgtg 20
<210> 573
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 573
acatagtcga cggctcgatt 20
<210> 574
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 574
gatggcgctt cagtcgtcgg 20
<210> 575
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 575
ataatccgga aacgctcgac 20
<210> 576
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 576
cgccgggctg acaattaacg 20
<210> 577
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 577
cgtcgccata tgccggtggc 20
<210> 578
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 578
cgggcctata acaccatcga 20
<210> 579
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 579
cgccgttccg agatacttga 20
<210> 580
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 580
cgggacgtcg cgaaaatgta 20
<210> 581
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 581
tcggcatacg ggacacacgc 20
<210> 582
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 582
agctccatcg ccgcgataat 20
<210> 583
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 583
atcgtatcat cagctagcgc 20
<210> 584
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 584
tcgatcgagg ttgcattcgg 20
<210> 585
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 585
ctcgacagtt cgtcccgagc 20
<210> 586
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 586
cggtagtatt aatcgctgac 20
<210> 587
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 587
tgaacgcgtg tttccttgca 20
<210> 588
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 588
cgacgctagg taacgtagag 20
<210> 589
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 589
cattgttgag cgggcgcgct 20
<210> 590
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 590
ccgctattga aaccgcccac 20
<210> 591
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 591
agacacgtca ccggtcaaaa 20
<210> 592
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 592
tttacgatct agcggcgtag 20
<210> 593
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 593
ttcgcacgat tgcaccttgg 20
<210> 594
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 594
ggttagagac taggcgcgcg 20
<210> 595
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 595
cctccgtgct aacgcggacg 20
<210> 596
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 596
ttatcgcgta gtgctgacgt 20
<210> 597
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 597
tacgcttgcg tttagcgtcc 20
<210> 598
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 598
cgcggcccac gcgtcatcgc 20
<210> 599
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 599
agctcgccat gtcggttctc 20
<210> 600
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 600
aactagcccg agcagcttcg 20
<210> 601
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 601
cgcaaggtgt cggtaaccct 20
<210> 602
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 602
cttcgacgcc atcgtgctca 20
<210> 603
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 603
tcctggatac cgcgtggtta 20
<210> 604
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 604
atagccgccg ctcattactt 20
<210> 605
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 605
gtcgtccggg attacaaaat 20
<210> 606
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 606
taatgctgca cacgccgaat 20
<210> 607
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 607
tatcgcttcc gattagtccg 20
<210> 608
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 608
gtaccatacc gcgtaccctt 20
<210> 609
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 609
taagatccgc gggtggcaac 20
<210> 610
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 610
gtagacgtcg tgagcttcac 20
<210> 611
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 611
tcgcggacat agggctctaa 20
<210> 612
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 612
agcgcagata gcgcgtatca 20
<210> 613
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 613
gttcgcttcg taacgaggaa 20
<210> 614
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 614
gacccccgat aacttttgac 20
<210> 615
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 615
acgtccatac tgtcggctac 20
<210> 616
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 616
gtaccattgc cggctcccta 20
<210> 617
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 617
tggttccgta ggtcggtata 20
<210> 618
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 618
tctggcttga cacgaccgtt 20
<210> 619
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 619
cgctaggtcc ggtaagtgcg 20
<210> 620
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 620
agcacgtaat gtccgtggat 20
<210> 621
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 621
aaggcgcgcg aatgtggcag 20
<210> 622
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 622
actgcggagc gcccaatatc 20
<210> 623
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 623
cgtcgagtgc tcgaactcca 20
<210> 624
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 624
tcgcagcggc gtgggatcgg 20
<210> 625
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 625
atctgtccta attcggatcg 20
<210> 626
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 626
tgcggcgtaa tgcttgaaag 20
<210> 627
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 627
cgaacttaat cccgtggcaa 20
<210> 628
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 628
gccgtgttgc tggatacgcc 20
<210> 629
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 629
taccctccgg atacggactg 20
<210> 630
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 630
ccgttggact atggcgggtc 20
<210> 631
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 631
gtacggggcg atcatccaca 20
<210> 632
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 632
aagagtagta gacgcccggg 20
<210> 633
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 633
aagagcgaat cgatttcgtg 20
<210> 634
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 634
tcaacaccag tgcctgacgg 20
<210> 635
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 635
aaagtagctt cactctctcg 20
<210> 636
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 636
gagccaacca atagatgtcc 20
<210> 637
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 637
gcgccgccat gaacctagag 20
<210> 638
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 638
acaaaggttg gaacagaacc 20
<210> 639
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 639
ggtgaccggg ttattgatgt 20
<210> 640
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 640
ttagtggagg actacagagc 20
<210> 641
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 641
acatatagcc cgtaaagctg 20
<210> 642
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 642
cgttggcgat gatctccacg 20
<210> 643
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 643
tggccttttc tacctcgcgc 20
<210> 644
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 644
aatggagata ctcatctggg 20
<210> 645
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 645
gaagcccgtc cagaaagtgt 20
<210> 646
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 646
caatctgagg aactccacga 20
<210> 647
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 647
aggctgcggc gcccacgaga 20
<210> 648
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 648
actttgacca ggccttgcta 20
<210> 649
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 649
accttccata actgccacgc 20
<210> 650
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 650
cgaggcgtac atacccaagg 20
<210> 651
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 651
atggtacggc caaatcaaga 20
<210> 652
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 652
tcttgtaatc ccatacgcgt 20
<210> 653
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 653
attcacagga cacagagaat 20
<210> 654
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 654
ccagggctcc atcctcaaga 20
<210> 655
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 655
tgagctgcac caaagagacg 20
<210> 656
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 656
atgtctgcag atgtacccct 20
<210> 657
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 657
cgaagataac gcggatacct 20
<210> 658
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 658
gctgcaggcc gagtacaccg 20
<210> 659
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 659
acaagtggga ggcttacctg 20
<210> 660
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 660
gcagcgtaca gggatgatca 20
<210> 661
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 661
gcagtagcgc ttcaggccca 20
<210> 662
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 662
caaatggtgg ggtaacagaa 20
<210> 663
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 663
gaaaggaact ggctaccgtt 20
<210> 664
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 664
agggcttccg ttacaagatg 20
<210> 665
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 665
gaacaagcaa cacctaaaag 20
<210> 666
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 666
tgaggagaag gaacggctca 20
<210> 667
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 667
ggaagaatgc agagtataag 20
<210> 668
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 668
ggaatttgag gaactcctga 20
<210> 669
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 669
gctcaccggc catccaggaa 20
<210> 670
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 670
actggccagg aacgatgcga 20
<210> 671
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 671
gcagctccaa gatcttccca 20
<210> 672
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 672
gaatgagtac acagaacgga 20
<210> 673
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 673
ggagcaggac aaggtcgggg 20

Claims (180)

1.一种化合物，所述化合物具有式I的结构：
A-L-B
式I，
其中
L具有式II的结构：
A1–E1–F–E2–A2,
式II
A1为接头与A之间的键；
A2为B与所述接头之间的键；
E1和E2中的每一个独立地为不存在、CH2、O或NCH3；并且
F是任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2–10亚杂环基；
B是降解部分；并且
A具有式III的结构：
Figure FDA0004146281250000011
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10碳环基；
Z1是CR2或N；
R2是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
X1是N或CH，并且X2是C-R7”；或者X1是C-R7”，并且X2是N或CH；
R7”是
Figure FDA0004146281250000021
任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的砜、任选取代的磺酰胺、具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基；
R7’是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C10环丙基；
X3是N或CH；
X4是N或CH；
G”是
Figure FDA0004146281250000022
任选取代的C3-C10碳环基、C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
G’是任选取代的C3-C10亚碳环基、C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；并且
A1为A与所述接头之间的键，
其中G″为
Figure FDA0004146281250000031
或R7″为/>
Figure FDA0004146281250000032
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C3-C10碳环基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是H。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0004146281250000033
Figure FDA0004146281250000034
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0004146281250000035
Figure FDA0004146281250000036
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1是任选取代的C3-C10碳环基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0004146281250000037
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H或
Figure FDA0004146281250000038
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1是H。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0004146281250000041
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z1是N。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z1是CR2。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R2是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C6-C10芳基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2是H、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2是H、F或
Figure FDA0004146281250000042
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是N，并且X2是C-R7”。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是CH，并且X2是C-R7”。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是C-R7”，并且X2是N。
21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是C-R7”，并且X2是CH。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R7”是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、具有3至6个原子的任选取代的碳环基或具有3至6个原子的任选取代的杂环基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R7”是任选取代的C1-C6烷基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000051
Figure FDA0004146281250000052
25.如权利要求22所述的化合物，其中R7”是任选取代的C1-C6杂烷基。
26.如权利要求22所述的化合物，其中R7”是任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的氨基。
27.如权利要求25或26所述的化合物，其中R7”是–NR3R4或–OR4，其中R3是H或任选取代的C1-C6烷基，并且R4是任选取代的C1-C6烷基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R7”是–NR3R4。
29.如权利要求28所述的化合物，其中X1是N，并且X2是C-NR3R4。
30.如权利要求28所述的化合物，其中X1是C-NR3R4，并且X2是N。
31.如权利要求27所述的化合物，其中R7是-OR4。
32.如权利要求31所述的化合物，其中X1是N，并且X2是C-OR4。
33.如权利要求31所述的化合物，其中X1是C-OR4，并且X2是N。
34.如权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R3是H。
35.如权利要求27至34中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0004146281250000053
36.如权利要求27至35中任一项所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0004146281250000061
37.如权利要求22所述的化合物，其中R7”是具有3至6个原子的任选取代的碳环基。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000062
Figure FDA0004146281250000063
39.如权利要求22所述的化合物，其中R7”是具有3至6个原子的任选取代的杂环基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000064
Figure FDA0004146281250000065
41.如权利要求22所述的化合物，其中R7”是任选取代的砜或任选取代的磺酰胺。
42.如权利要求41所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000066
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000067
Figure FDA0004146281250000071
44.如权利要求43所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000072
Figure FDA0004146281250000073
45.如权利要求44所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000074
Figure FDA0004146281250000075
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000076
47.如权利要求46所述的化合物，其中G'是任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中G'是任选取代的C6-C10亚芳基。
49.如权利要求48所述的化合物，其中G'是
Figure FDA0004146281250000077
其中
RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000081
并且
Figure FDA0004146281250000082
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，
其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者
Figure FDA0004146281250000083
被A1取代。
50.如权利要求49所述的化合物，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基；或者RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000084
并且
Figure FDA0004146281250000085
是任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，
其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者
Figure FDA0004146281250000086
被A1取代。
51.如权利要求50所述的化合物，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
52.如权利要求51所述的化合物，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、F、Cl、
Figure FDA0004146281250000091
Figure FDA0004146281250000092
53.如权利要求52所述的化合物，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、F、
Figure FDA0004146281250000093
Figure FDA0004146281250000094
54.如权利要求53所述的化合物，其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的每一个独立地是H、A1、F、Cl、
Figure FDA0004146281250000095
Figure FDA0004146281250000096
55.如权利要求54所述的化合物，其中RG3'是A1。
56.如权利要求54所述的化合物，其中RG1'是H；RG2'是
Figure FDA0004146281250000097
RG3'是A1；RG4'是
Figure FDA0004146281250000098
并且RG5'是H。
57.如权利要求54所述的化合物，其中RG1'是H；RG2'是
Figure FDA0004146281250000099
RG3'是A1；RG4'是H；并且RG5'是/>
Figure FDA00041462812500000910
58.如权利要求54所述的化合物，其中RG1'是H；RG2'是
Figure FDA00041462812500000911
RG3'是A1；RG4'是Cl或F；并且RG5'是H。
59.如权利要求54所述的化合物，其中RG1'是H；RG2'是
Figure FDA0004146281250000101
RG3'是A1；RG4'是H；并且RG5'是H。
60.如权利要求54所述的化合物，其中RG1'是H；RG2'是
Figure FDA0004146281250000102
RG3'是A1；RG4'是
Figure FDA0004146281250000103
并且RG5'是H。
61.如权利要求50所述的化合物，其中RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000104
并且
Figure FDA0004146281250000105
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A1取代，
其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者
Figure FDA0004146281250000106
被A1取代。
62.如权利要求50所述的化合物，其中RG1'和RG2'、RG2'和RG3'、RG3'和RG4'和/或RG4'和RG5'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000107
并且
Figure FDA0004146281250000108
是任选取代的C2-C9杂芳基，其任选地被A1取代，
其中RG1'、RG2'、RG3'、RG4'和RG5'中的一个是A1，或者
Figure FDA0004146281250000109
被A1取代。
63.如权利要求61所述的化合物，其中G'是
Figure FDA00041462812500001010
Figure FDA00041462812500001011
Figure FDA0004146281250000111
其中RG6'是H、A1或任选取代的C1-C6烷基。
64.如权利要求62所述的化合物，其中G'是
Figure FDA0004146281250000112
Figure FDA0004146281250000113
其中RG6'是H、A1或任选取代的C1-C6烷基。
65.如权利要求63或64所述的化合物，其中RG6'是H、A1或
Figure FDA0004146281250000114
66.如权利要求65所述的化合物，其中RG6'是H。
67.如权利要求47所述的化合物，其中G'是任选取代的C2-C9亚杂芳基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中G'是
Figure FDA0004146281250000115
Figure FDA0004146281250000116
其中
RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG7'和RG8'、RG8'和RG9'、RG9'和RG10'和/或RG10'和RG11'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000121
并且
Figure FDA0004146281250000122
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，
其中RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的一个是A1；或者
Figure FDA0004146281250000123
被A1取代。
69.如权利要求68所述的化合物，其中RG7'、RG8'、RG9'、RG10'和RG11'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
70.如权利要求68或69所述的化合物，其中G'是
Figure FDA0004146281250000124
71.如权利要求68至70中任一项所述的化合物，其中RG7'是H；RG8'是
Figure FDA0004146281250000125
RG9'是A1；并且RG11'是H。
72.如权利要求67所述的化合物，其中G'是
Figure FDA0004146281250000126
Figure FDA0004146281250000131
其中
RG12'、RG13'和RG14'中的每一个独立地是H、A1、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG12'和RG14'与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000132
并且
Figure FDA0004146281250000133
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A1取代，
其中RG12'、RG13'和RG14'中的一个是A1，或者
Figure FDA0004146281250000134
被A1取代。
73.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R7”是
Figure FDA0004146281250000135
74.如权利要求73所述的化合物，其中G”是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
75.如权利要求74所述的化合物，其中G”是任选取代的C6-C10芳基。
76.如权利要求75所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000136
其中
RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
77.如权利要求76所述的化合物，其中RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基；或者RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
78.如权利要求77所述的化合物，其中RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
79.如权利要求78所述的化合物，其中RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、F、Cl、
Figure FDA0004146281250000141
Figure FDA0004146281250000142
Figure FDA0004146281250000151
80.如权利要求79所述的化合物，其中RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、F、
Figure FDA0004146281250000152
Figure FDA0004146281250000153
81.如权利要求80所述的化合物，其中RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的每一个独立地是H、F、Cl、
Figure FDA0004146281250000154
Figure FDA0004146281250000155
82.如权利要求81所述的化合物，其中RG1、RG2、RG3、RG4和RG5中的两个或更多个是H。
83.如权利要求82所述的化合物，其中RG1是H；RG2是
Figure FDA0004146281250000156
RG3是/>
Figure FDA0004146281250000157
RG4是
Figure FDA0004146281250000158
并且RG5是H。
84.如权利要求82所述的化合物，其中RG1是H；RG2是
Figure FDA0004146281250000159
RG3是/>
Figure FDA00041462812500001510
RG4是H；并且RG5是/>
Figure FDA00041462812500001511
85.如权利要求82所述的化合物，其中RG1是H；RG2是
Figure FDA00041462812500001512
RG3是/>
Figure FDA00041462812500001513
RG4是Cl或F；并且RG5是H。
86.如权利要求82所述的化合物，其中RG1是H；RG2是
Figure FDA00041462812500001514
RG3是/>
Figure FDA00041462812500001515
RG4是H；并且RG5是H。/>
87.如权利要求82所述的化合物，其中RG1是H；RG2是
Figure FDA0004146281250000161
RG3是/>
Figure FDA0004146281250000162
RG4是
Figure FDA0004146281250000163
并且RG5是H。
88.如权利要求77所述的化合物，其中RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂环基。
89.如权利要求77所述的化合物，其中RG1和RG2、RG2和RG3、RG3和RG4和/或RG4和RG5与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C2-C9杂芳基。
90.如权利要求88所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000164
Figure FDA0004146281250000165
其中RG6是H或任选取代的C1-C6烷基。
91.如权利要求89所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000166
Figure FDA0004146281250000171
其中RG6是H或任选取代的C1-C6烷基。
92.如权利要求90或91所述的化合物，其中RG6是H或
Figure FDA0004146281250000172
93.如权利要求92所述的化合物，其中RG6是H。
94.如权利要求74所述的化合物，其中G”是任选取代的C2-C9杂芳基。
95.如权利要求94所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000173
Figure FDA0004146281250000174
其中
RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG7和RG8、RG8和RG9、RG9和RG10和/或RG10和RG11与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基。
96.如权利要求95所述的化合物，其中RG7、RG8、RG9、RG10和RG11中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基或任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基。
97.如权利要求95或96所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000181
98.如权利要求97所述的化合物，其中RG7是H；RG8是
Figure FDA0004146281250000182
RG9是H；并且RG11是H。
99.如权利要求88所述的化合物，其中G”是
Figure FDA0004146281250000183
Figure FDA0004146281250000184
其中
RG12、RG13和RG14中的每一个独立地是H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C3-C6碳环基、任选取代的-C1-C3烷基-C2-C5杂环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RG12和RG14与各自所连接的碳原子一起组合形成任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基。
100.如权利要求73至99中任一项所述的化合物，其中R7'是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
101.如权利要求100所述的化合物，其中R7'是H或任选取代的C1-C6烷基。
102.如权利要求101所述的化合物，其中R7'是H、
Figure FDA0004146281250000191
/>
Figure FDA0004146281250000192
103.如权利要求102所述的化合物，其中R7'是H或
Figure FDA0004146281250000193
104.如权利要求103所述的化合物，其中R7'是H。
105.如权利要求103所述的化合物，其中R7'是
Figure FDA0004146281250000194
106.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIa的结构：
Figure FDA0004146281250000195
或其药学上可接受的盐。
107.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIc的结构：
Figure FDA0004146281250000201
或其药学上可接受的盐。
108.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIe的结构：
Figure FDA0004146281250000202
或其药学上可接受的盐。
109.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIf的结构：
Figure FDA0004146281250000211
或其药学上可接受的盐。
110.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIg的结构：
Figure FDA0004146281250000212
或其药学上可接受的盐。
111.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIh的结构：
Figure FDA0004146281250000213
Figure FDA0004146281250000221
或其药学上可接受的盐。
112.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIj的结构：
Figure FDA0004146281250000222
或其药学上可接受的盐。
113.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIn的结构：
Figure FDA0004146281250000223
或其药学上可接受的盐。
114.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIo的结构：
Figure FDA0004146281250000231
或其药学上可接受的盐。
115.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIs的结构：
Figure FDA0004146281250000232
或其药学上可接受的盐。
116.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIu的结构：
Figure FDA0004146281250000233
Figure FDA0004146281250000241
或其药学上可接受的盐。
117.如权利要求1至105中任一项所述的化合物，其中A具有式IIIv的结构：
Figure FDA0004146281250000242
或其药学上可接受的盐。
118.如权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中所述降解部分是泛素连接酶结合部分。
119.如权利要求118所述的化合物，其中所述泛素连接酶结合部分包括Cereblon配体、IAP(细胞凋亡的抑制剂)配体、小鼠双微体2同源物(MDM2)或冯希佩尔-林道(VHL)配体、或其衍生物或类似物。
120.如权利要求119所述的化合物，其中所述式AA的结构具有式A的结构：
Figure FDA0004146281250000243
其中
Y1是
Figure FDA0004146281250000251
RA5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RA6是H或任选取代的C1-C6烷基；并且RA7是H或任选取代的C1-C6烷基；或者RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合形成任选取代的C3-C6碳环基或任选取代的C2-C5杂环基；或者RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合形成任选取代的C3-C6碳环基或任选取代的C2-C5杂环基；
RA8是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个独立地是H、A2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RA1和RA2、RA2和RA3和/或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000252
并且
Figure FDA0004146281250000253
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A2取代，
其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者
Figure FDA0004146281250000254
被A2取代；或其药学上可接受的盐。
121.如权利要求120所述的化合物，RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个独立地是H、A2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；或者RA1和RA2、RA2和RA3和/或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000261
并且
Figure FDA0004146281250000262
是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，它们中的任一个任选地被A2取代，
其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者
Figure FDA0004146281250000263
被A2取代，或其药学上可接受的盐。
122.如权利要求121所述的化合物，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个是H、A2、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-O-C3-C6碳环基、羟基、任选取代的氨基；或者RA1和RA2、RA2和RA3或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成
Figure FDA0004146281250000264
并且
Figure FDA0004146281250000265
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A2取代，
其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者
Figure FDA0004146281250000266
被A2取代。
123.如权利要求122所述的化合物，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的每一个独立地是H、A2、F、
Figure FDA0004146281250000267
或者RA1和RA2、RA2和RA3或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合形成/>
Figure FDA0004146281250000268
并且
Figure FDA0004146281250000269
是任选取代的C2-C9杂环基，其任选地被A2取代，
其中RA1、RA2、RA3和RA4中的一个是A2，或者
Figure FDA00041462812500002610
被A2取代。
124.如权利要求120至123中任一项所述的化合物，其中Y1是
Figure FDA0004146281250000271
/>
125.如权利要求124所述的化合物，其中Y1是
Figure FDA0004146281250000272
126.如权利要求124所述的化合物，其中Y1是
Figure FDA0004146281250000273
127.如权利要求126所述的化合物，其中Y1是
Figure FDA0004146281250000274
Figure FDA0004146281250000275
128.如权利要求127所述的化合物，其中Y1是
Figure FDA0004146281250000276
129.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A1的结构：
Figure FDA0004146281250000277
或其药学上可接受的盐。
130.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A2的结构：
Figure FDA0004146281250000278
或其药学上可接受的盐。
131.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A3的结构：
Figure FDA0004146281250000281
/>
或其药学上可接受的盐。
132.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A4的结构：
Figure FDA0004146281250000282
或其药学上可接受的盐。
133.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A5的结构：
Figure FDA0004146281250000283
或其药学上可接受的盐。
134.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A6的结构：
Figure FDA0004146281250000291
或其药学上可接受的盐。
135.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A7的结构：
Figure FDA0004146281250000292
或其药学上可接受的盐。
136.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A8的结构：
Figure FDA0004146281250000293
或其药学上可接受的盐。
137.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A9的结构：
Figure FDA0004146281250000301
或其药学上可接受的盐。
138.如权利要求120至128中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构具有式A10的结构：
Figure FDA0004146281250000302
或其药学上可接受的盐。
139.如权利要求120至138中任一项所述的化合物，其中所述式A的结构是
Figure FDA0004146281250000303
/>
Figure FDA0004146281250000304
Figure FDA0004146281250000311
Figure FDA0004146281250000312
或其衍生物或类似物。
140.如权利要求139所述的化合物，其中所述式A的结构是
Figure FDA0004146281250000313
141.如权利要求140所述的化合物，其中所述式A的结构是
Figure FDA0004146281250000314
或其衍生物或类似物。
142.如权利要求1至141中任一项所述的化合物，其中所述接头具有所述式II的结构：
A1–E1–F–E2–A2，
式II
A1是所述接头与A之间的键；
A2是B与所述接头之间的键；
E1和E2中的每一个独立地为不存在、CH2、O或NCH3；并且
F具有以下结构：
Figure FDA0004146281250000321
143.如权利要求1至142中任一项所述的化合物，其中E1不存在。
144.如权利要求1至142中任一项所述的化合物，其中E1是CH2。
145.如权利要求1至142中任一项所述的化合物，其中E1是O。
146.如权利要求1至142中任一项所述的化合物，其中E1是NCH3。
147.如权利要求1至146中任一项所述的化合物，其中E2不存在。
148.如权利要求1至146中任一项所述的化合物，其中E2是CH2。
149.如权利要求1至146中任一项所述的化合物，其中E2是O。
150.如权利要求1至146中任一项所述的化合物，其中E2是NCH3。
151.如权利要求1至150中任一项所述的化合物，其中所述接头包含以下结构：
Figure FDA0004146281250000331
152.如权利要求1至151中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有表1中的化合物D1-D66中的任一者的结构，或其药学上可接受的盐。
153.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至152中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
154.一种抑制细胞中的BRD9的水平的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物接触。
155.一种抑制细胞中的BRD9的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物接触。
156.如权利要求154或155所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
157.如权利要求156所述的方法，其中所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌或急性骨髓性白血病(AML)。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
159.如权利要求158所述的方法，其中所述肉瘤是软组织肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、成人纤维肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、纤维粘液样肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性间叶瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、粘液纤维肉瘤或低级别横纹肌肉瘤。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述肉瘤是滑膜肉瘤。
161.一种治疗有需要的受试者中的BAF复合物相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物。
162.一种治疗有需要的受试者中的SS18-SSX融合蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物。
163.一种治疗有需要的受试者中的BRD9相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物。
164.如权利要求161至163中任一项所述的方法，其中所述病症是癌症。
165.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物。
166.如权利要求164或165所述的方法，其中所述癌症是恶性横纹肌样瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌或AML。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
168.如权利要求156或166所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
169.如权利要求156或166所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
170.如权利要求169所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
171.如权利要求156或166所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
172.如权利要求156或166所述的方法，其中所述癌症是AML。
173.如权利要求167所述的方法，其中所述肉瘤是软组织肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、成人纤维肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、纤维粘液样肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性间叶瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、粘液纤维肉瘤或低级别横纹肌肉瘤。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述肉瘤是滑膜肉瘤。
175.如权利要求161至163中任一项所述的方法，其中所述病症是感染。
176.一种治疗有需要的受试者中的感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求153所述的药物组合物。
177.如权利要求175或176所述的方法，其中所述感染是病毒感染。
178.如权利要求177所述的方法，其中所述病毒感染是被逆转录病毒科、嗜肝DNA病毒科、黄病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、乳头瘤病毒科、细小病毒科、多瘤病毒科、副粘病毒科或披膜病毒科的病毒感染。
179.如权利要求177或178所述的方法，其中所述病毒感染是科芬-西里斯、神经纤维瘤病或多发性脑膜瘤。
180.如权利要求154至179中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物经口施用。
CN202080105583.8A 2020-07-29 2020-07-29 化合物及其用途 Pending CN116322780A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2020/044043 WO2022025880A1 (en) 2020-07-29 2020-07-29 Compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116322780A true CN116322780A (zh) 2023-06-23

Family

ID=80036029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080105583.8A Pending CN116322780A (zh) 2020-07-29 2020-07-29 化合物及其用途

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4188447A1 (zh)
JP (1) JP2023536139A (zh)
CN (1) CN116322780A (zh)
WO (1) WO2022025880A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3265453B1 (en) * 2015-03-05 2022-06-29 Boehringer Ingelheim International GmbH New pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain brd9
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
WO2017007612A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2017223452A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP4188447A1 (en) 2023-06-07
WO2022025880A1 (en) 2022-02-03
JP2023536139A (ja) 2023-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020160192A1 (en) Compounds and uses thereof
WO2020160193A2 (en) Compounds and uses thereof
US11773085B2 (en) Methods and compounds for treating disorders
WO2020160196A1 (en) Compounds and uses thereof
WO2020160198A1 (en) Compounds and uses thereof
WO2021022163A2 (en) Compounds and uses thereof
US11851445B2 (en) Compounds and uses thereof
CN116867785A (zh) 化合物及其用途
US20240150348A1 (en) Brd9 degraders and uses thereof
US20230072053A1 (en) Compounds and uses thereof
CN116322780A (zh) 化合物及其用途
US11767330B2 (en) Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
CN118043053A (zh) 治疗癌症的方法
JP2023520589A (ja) 化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20230623