CN116867785A - 化合物及其用途 - Google Patents

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J·邓
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Abstract

本公开内容表征了可用于治疗BAF复合物相关的障碍的化合物和方法。

Description

化合物及其用途
背景
本发明涉及可用于调节BRG1-或BRM-相关的因子(BAF)复合物的化合物。具体地，本发明涉及可用于治疗与BAF复合物功能相关的障碍的化合物。
染色质调节对于基因表达至关重要，并且ATP依赖性的染色质重塑是这样的基因表达发生的机制。人开关/蔗糖不可发酵的(Switch/Sucrose Non-Fermentable，SWI/SNF)染色质重塑复合物(也被称作BAF复合物)具有两种SWI2-样ATP酶，称为BRG1(Brahma-相关基因-1)和BRM(Brahma)。转录活化因子BRG1(也被称作ATP依赖性的染色质重塑因子SMARCA4)由染色体19上的SMARCA4基因编码。BRG1在某些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。BRM(也被称作可能的全局转录活化因子SNF2L2和/或ATP依赖性的染色质重塑因子SMARCA2)由染色体9上的SMARCA2基因编码，并且已表明对于以BRG1功能丧失突变为特征的细胞中的肿瘤细胞生长至关重要。BRG和/或BRM的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤抑制。
发明内容
本发明表征了可用于调节BAF复合物的化合物。在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗与BAF复合物的改变相关的障碍，例如，与BRG1和BRM蛋白中的一种或两种的改变相关的障碍。本发明的化合物，单独或与其它药学活性剂组合，可以用于治疗这样的障碍。
在一个方面，本发明提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式I，
其中
X是卤素(例如，F、Cl、Br或I)；
X1不存在或者是O或NR1；
k是0、1、2或3；
n是0、1或2；
R1是H或任选地被取代的C1-C6烷基；
L1是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C6亚烯基或任选地被取代的C2-C6亚炔基；
L2不存在或者是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C20亚杂烷基或任选地被取代的C2-C9亚杂环基；
每个L3独立地是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基、任选地被取代的C3-C10亚碳环基、任选地被取代的C3-C10亚碳环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基、任选地被取代的C6-C10亚芳基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C6亚炔基、O或NR1；且
D是降解部分。
在某些实施方案中，k是0。在某些实施方案中，k是1。
在某些实施方案中，X1不存在。在某些实施方案中，X1是O或NR1。
在某些实施方案中，R1是任选地被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是H。
在某些实施方案中，L1是任选地被取代的C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，L1是
在某些实施方案中，L2不存在。
在某些实施方案中，L2存在。在某些实施方案中，L2是任选地被取代的C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，L2是
在某些实施方案中，L2是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基。
在某些实施方案中，L2是
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。
在某些实施方案中，至少一个L3是任选地被取代的C3-C10亚碳环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C20亚杂烷基、O或NR1。在某些实施方案中，至少一个L3是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基。
在某些实施方案中，至少一个L3是
亚苯基、O或NR1。
在某些实施方案中，n是0。
在某些实施方案中，所述降解部分是泛素连接酶结合部分。在某些实施方案中，所述泛素连接酶结合部分包含Cereblon配体、IAP(细胞凋亡的抑制剂)配体、小鼠双微体2同系物(MDM2)或vonHippel-Lindau配体。
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A的结构：
其中
Y1是
RA5是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RA6是H或任选地被取代的C1-C6烷基；且RA7是H或任选地被取代的C1-C6烷基；或RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合以形成任选地被取代的C3-C6碳环基或任选地被取代的C2-C5杂环基；或RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合以形成任选地被取代的C3-C6碳环基或任选地被取代的C2-C5杂环基；
RA8是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RA1、RA2、RA3和RA4中的每个独立地是H、A2、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C2-C9杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C2-C9杂芳基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、任选地被取代的-O-C3-C6碳环基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；或RA1和RA2、RA2和RA3、和/或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合以形成且/>是任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，其中任一个任选地被A2取代，
其中RA1、RA2、RA3和RA4之一是A2，或被A2取代；且
A2是所述降解部分和所述连接基之间的键。
在某些实施方案中，RA5是H或甲基。在某些实施方案中，RA5是H。
在某些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4中的每个独立地是H或A2。在某些实施方案中，RA1是A2且RA2、RA3和RA4中的每个是H。在某些实施方案中，RA2是A2且RA1、RA3和RA4中的每个是H。在某些实施方案中，RA3是A2且RA1、RA2和RA4中的每个是H。在某些实施方案中，RA4是A2且RA1、RA2和RA3中的每个是H。
在某些实施方案中，Y1是
在某些实施方案中，RA6是H。
在某些实施方案中，RA7是H。
在某些实施方案中，Y1是
在某些实施方案中，RA8是H或任选地被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，RA8是H或甲基。在某些实施方案中，RA8是甲基。
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A2的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A4的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A5的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A6的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A8的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有式A10的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：
在某些实施方案中，部分具有式C的结构：
其中
L4是-N(RB1)(RB2)、
RB1是H、A2、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RB2是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RB3是A2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C1-C6烷基C3-C10碳环基或任选地被取代的C1-C6烷基C6-C10芳基；
RB4是H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C1-C6烷基C3-C10碳环基或任选地被取代的C1-C6烷基C6-C10芳基；
RB5是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
v2是0、1、2、3或4；
每个RB6独立地是A2、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C2-C9杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C2-C9杂芳基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；
RB7和RB8中的每个独立地是H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C6-C10芳基；
RB9是H或任选地被取代的C1-C6烷基；且
A2是所述降解部分和所述连接基之间的键；
其中RB1、RB3和RB6中的一个且仅一个是A2。
在某些实施方案中，所述降解部分具有式C1的结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有式C2的结构：
在某些实施方案中，RB9是任选地被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，RB9是甲基。在某些实施方案中，RB9键合至(S)-立体中心。在某些实施方案中，RB9是氢。
在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：
在某些实施方案中，所述降解部分具有以下结构：
在某些实施方案中，所述降解部分是
在某些实施方案中，所述降解部分包含以下结构
其中A2是所述降解部分和所述连接基之间的键。
在某些实施方案中，k是0。
在某些实施方案中，所述化合物是选自表1中的化合物1至105及其药学上可接受的盐的化合物。
表1.本发明的化合物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在某些实施方案中，所述化合物具有至少5的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。在某些实施方案中，所述化合物具有至少7的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。在某些实施方案中，所述化合物具有至少10的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。在某些实施方案中，所述化合物具有至少15的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。在某些实施方案中，所述化合物具有至少20的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。在某些实施方案中，所述化合物具有至少25的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。在某些实施方案中，所述化合物具有至少30的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
在一个方面，本发明表征了一种药物组合物，其包含前述化合物中的任一种和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明表征了一种降低细胞中BAF复合物的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗BAF复合物相关障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药物组合物。
在某些实施方案中，所述BAF复合物相关障碍是癌症。
在另一个方面，本发明表征了一种抑制BRM的方法，所述方法包括使细胞与有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在另一个方面，本发明表征了一种抑制BRG1的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在另一个方面，本发明表征了一种抑制BRM和BRG1的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗与BRG1功能丧失突变有关的障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药物组合物。
在某些实施方案中，所述与BRG1功能丧失突变有关的障碍是癌症。在其它实施方案中，所述对象被确定为具有BRG1功能丧失障碍，例如，被确定为具有BRG1功能丧失癌症(例如，所述癌症已经被确定为包括具有BRG1功能丧失的癌细胞)。
在另一个方面，本发明表征了一种在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。
在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药物组合物。
在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管-胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌或阴茎癌。
在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌。
在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症是药物抗性的癌症或已经对先前疗法(例如，威罗菲尼(vemurafenib)、达卡巴嗪、CTLA4抑制剂、PD1抑制剂、干扰素疗法、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、放射疗法、替莫唑胺、伊立替康、CAR-T疗法、他莫昔芬、/>多西紫杉醇、铂药剂诸如卡铂、紫杉烷诸如紫杉醇和多西他赛、ALK抑制剂、MET抑制剂、/> 吉西他滨、奈拉替尼、PARP抑制剂、ARN810、mTOR抑制剂、托泊替康、/>VEGFR2抑制剂、叶酸盐受体拮抗剂、登西珠单抗、福他布林或PDL1抑制剂)不能应答。
在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症具有或已经被确定具有BRG1突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述BRG1突变是纯合的。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症不具有或已经被确定不具有表皮生长因子受体(EGFR)突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症不具有或已经被确定不具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)驱动突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述癌症具有或已经被确定具有KRAS突变。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述BRG1突变是在蛋白的ATP酶催化结构域中。在前述方法中的任一种的某些实施方案中，所述BRG1突变是在BRG1的C-端处的缺失。
在另一个方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗与BAF有关的障碍(例如，癌症或病毒感染)的方法。该方法包括使细胞与有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药学上可接受的盐或前述药物组合物中的任一种接触。在某些实施方案中，所述障碍是病毒感染，是逆转录病毒科诸如慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒(HIV)和δ逆转录病毒(例如，人T细胞白血病病毒I(HTLV-I)、人T细胞白血病病毒II(HTLV-II))、肝DNA病毒科(例如，乙型肝炎病毒(HBV))、黄病毒科(例如，丙型肝炎病毒(HCV))、腺病毒科(例如，人腺病毒)、疱疹病毒科(例如，人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、人疱疹病毒6(HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘带状疱疹病毒)、乳头瘤病毒科(例如，人乳头瘤病毒(HPV、HPV E1))、细小病毒科(例如，细小病毒B19)、多瘤病毒科(例如，JC病毒和BK病毒)、副粘病毒科(例如，麻疹病毒)、披膜病毒科(例如，风疹病毒)的病毒的感染。在某些实施方案中，所述障碍是CoffinSiris、神经纤维瘤病(例如，NF-1、NF-2或神经鞘瘤病)或多发性脑膜瘤。
在另一个方面，本公开内容提供了一种用于在有此需要的对象中治疗病毒感染的方法。该方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种(例如，BRM/BRG1双重抑制剂化合物或BRM-选择性的化合物)或其药学上可接受的盐或前述药物组合物中的任一种。在某些实施方案中，所述病毒感染是逆转录病毒科诸如慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒(HIV)和δ逆转录病毒(例如，人T细胞白血病病毒I(HTLV-I)、人T细胞白血病病毒II(HTLV-II))、肝DNA病毒科(例如，乙型肝炎病毒(HBV))、黄病毒科(例如，丙型肝炎病毒(HCV))、腺病毒科(例如，人腺病毒)、疱疹病毒科(例如，人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、人疱疹病毒6(HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘带状疱疹病毒)、乳头瘤病毒科(例如，人乳头瘤病毒(HPV、HPV E1))、细小病毒科(例如，细小病毒B19)、多瘤病毒科(例如，JC病毒和BK病毒)、副粘病毒科(例如，麻疹病毒)或披膜病毒科(例如，风疹病毒)的病毒的感染。
在前述方面中的任一个的某些实施方案中，所述化合物是BRM-选择性的化合物。在某些实施方案中，所述BRM-选择性的化合物对BRM的水平和/或活性的抑制是所述化合物对BRG1的水平和/或活性的抑制的至少10倍，和/或所述化合物与BRM的结合是所述化合物与BRG1的结合的至少10倍。例如，在某些实施方案中，BRM-选择性的化合物的IC50或IP50是对BRG1的IC50或IPs0的至多1/10。在前述方面中的任一个的某些实施方案中，所述化合物是BRM/BRG1双重抑制剂化合物。在某些实施方案中，所述BRM/BRG1双重抑制剂化合物对BRM和BRG1二者具有类似的活性(例如，所述化合物对BRM和BRG1的活性在10倍以内(例如，小于5倍、小于2倍)。在某些实施方案中，所述BRM/BRG1双重抑制剂化合物的活性对BRM更大。在某些实施方案中，所述BRM/BRG1双重抑制剂化合物的活性对BRG1更大。例如，在某些实施方案中，BRM/BRG1双重抑制剂化合物对BRM的IC50或IP50是在对BRG1的IC50或IP50的10倍以内。
在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中治疗黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。
在另一个方面，本发明表征了一种在有此需要的对象中减少黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的肿瘤生长的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。
在另一个方面，本发明表征了一种在对象中抑制黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的转移性进展的方法，所述方法包括施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。
在另一个方面，本发明表征了一种在对象中抑制黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的转移性定居的方法，所述方法包括施用有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物。
在另一个方面，本发明表征了一种降低黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌细胞中的BRG1和/或BRM的水平和/或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的前述化合物中的任一种或其药物组合物接触。
在以上方面中的任一个的某些实施方案中，所述黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学细胞是在对象中。
在以上方面中的任一个的某些实施方案中，有效量的化合物使BRG1的水平和/或活性与参照相比降低至少5％(例如，6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。在某些实施方案中，有效量的化合物使BRG1的水平和/或活性与参照相比降低至少50％(例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。在某些实施方案中，有效量的化合物使BRG1的水平和/或活性降低至少90％(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)。
在某些实施方案中，有效量的化合物使BRG1的水平和/或活性与参照相比降低至少5％(例如，6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)持续至少12小时(例如，14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、30小时、36小时、48小时、72小时或更久)。在某些实施方案中，有效量的化合物使BRG1的水平和/或活性与参照相比降低至少5％(例如，6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)持续至少4天(例如，5天、6天、7天、14天、28天或更久)。
在以上方面中的任一个的某些实施方案中，有效量的化合物使BRM的水平和/或活性与参照相比降低至少5％(例如，6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。在某些实施方案中，有效量的化合物使BRM的水平和/或活性与参照相比降低至少50％(例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。在某些实施方案中，有效量的化合物使BRM的水平和/或活性降低至少90％(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)。
在某些实施方案中，有效量的化合物使BRM的水平和/或活性与参照相比降低至少5％(例如，6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)持续至少12小时(例如，14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、30小时、36小时、48小时、72小时或更久)。在某些实施方案中，有效量的化合物使BRM的水平和/或活性与参照相比降低至少5％(例如，6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)持续至少4天(例如，5天、6天、7天、14天、28天或更久)。
在某些实施方案中，所述对象具有癌症。在某些实施方案中，所述癌症表达BRG1和/或BRM蛋白，和/或所述细胞或对象已经被鉴定为表达BRG1和/或BRM。在某些实施方案中，所述癌症表达BRG1蛋白，和/或所述细胞或对象已经被鉴定为表达BRG1。在某些实施方案中，所述癌症表达BRM蛋白，和/或所述细胞或对象已经被鉴定为表达BRM。在某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤、粘膜黑素瘤或皮肤黑素瘤)。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是血液学癌症，例如，多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性T-细胞白血病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、弥散性混合的组织细胞性和淋巴细胞性淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(例如，T-细胞急性成淋巴细胞性白血病或B-细胞急性成淋巴细胞性白血病)、弥漫性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，ER阳性的乳腺癌、ER阴性的乳腺癌、三阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌)。在某些实施方案中，所述癌症是骨癌(例如，尤因肉瘤)。在某些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌(例如，小眼畸形转录因子(MITF)家族易位肾细胞癌(tRCC))。在某些实施方案中，所述癌症是转移性的(例如，所述癌症已经扩散至肝脏)。所述转移性癌症可以包括表现出迁移细胞的迁移和/或侵袭的细胞，和/或包括表现出内皮募集和/或血管生成的细胞。在其它实施方案中，所述迁移性癌症是细胞迁移癌症。在再其它实施方案中，所述细胞迁移癌症是非转移性细胞迁移癌症。所述转移性癌症可以是通过在腹膜、胸膜、心包或蛛网膜下腔的表面播种而扩散的癌症。可替换地，所述转移性癌症可以是通过淋巴系统扩散的癌症，或通过血行扩散的癌症。在某些实施方案中，降低BRG1和/或BRM的水平和/或活性的药剂的有效量是有效抑制癌症向肝脏的转移性定居的量。
在某些实施方案中，所述癌症含有在GNAQ中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在GNA11中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在PLCB4中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在CYSLTR2中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在BAP1中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在SF3B1中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有在EIF1AX中的突变。在某些实施方案中，所述癌症含有TFE3易位。在某些实施方案中，所述癌症含有TFEB易位。在某些实施方案中，所述癌症含有MITF易位。在某些实施方案中，所述癌症含有EZH2突变。在某些实施方案中，所述癌症含有SUZ12突变。在某些实施方案中，所述癌症含有EED突变。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括给所述对象施用抗癌疗法或使所述细胞与抗癌疗法接触，例如，化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、温热疗法或光凝固术。在某些实施方案中，所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂，例如，抗代谢药、抗有丝分裂剂、抗肿瘤抗生素、天冬酰胺-特异性的酶、二膦酸盐、抗肿瘤剂、烷化剂、DNA修复酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、皮质类固醇、脱甲基化剂、免疫调节剂、janus-相关的激酶抑制剂、磷酯酰肌醇3-激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物与用于治疗葡萄膜黑素瘤的另一种抗癌疗法(诸如外科手术、MEK抑制剂和/或PKC抑制剂)组合使用。例如，在某些实施方案中，所述方法进一步包括在施用本发明的化合物之前、之后或同时进行外科手术。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在施用本发明的化合物之前、之后或同时施用MEK抑制剂和/或PKC抑制剂。
在某些实施方案中，抗癌疗法和本发明的化合物在彼此的28天内施用，并且各自以一起有效治疗对象的量施用。
在某些实施方案中，所述对象或癌症具有和/或已经被鉴定为具有BRG1功能丧失突变。
在某些实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性(例如，所述癌症已经被确定为对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性，诸如通过遗传标记，或者可能对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性，诸如已经对化学治疗剂或细胞毒性剂不能应答的癌症)。在某些实施方案中，所述癌症已经对一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂不能应答。在某些实施方案中，所述癌症对以下药剂具有抗性或已经不能应答：达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、曲奥舒凡、福莫司汀、IMCgp100、CTLA-4抑制剂(例如，伊匹木单抗)、PD-1抑制剂(例如，纳武单抗或派姆单抗)、PD-L1抑制剂(例如，阿特朱单抗、阿维鲁单抗或度伐单抗)、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如，索曲妥林或IDE196)。
在某些实施方案中，所述癌症对用于治疗葡萄膜黑素瘤的先前施用的治疗剂(诸如MEK抑制剂或PKC抑制剂)具有抗性或不能应答。例如，在某些实施方案中，所述癌症对促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如，索曲妥林或IDE196)具有抗性或不能应答。
化学术语
本文中采用的术语是为了描述特定实施方案的目的，并不旨在限制。
对于以下化学定义中的任一个，在原子符号后面的数字指示存在于特定化学部分中的该元素的原子总数。如将要理解的，如本文所述的其它原子(诸如H原子)或取代基基团可以根据需要存在以满足原子的化合价。例如，未被取代的C2烷基基团具有式-CH2CH3。当与本文定义的基团一起使用时，对碳原子的数目的提及包括缩醛和缩酮基团中的二价碳，但不包括酰基、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯基团中的羰基碳。对杂芳基基团中的氧、氮或硫原子的数目的提及仅包括形成杂环的一部分的那些原子。
本文中使用的术语“酰基”代表通过如本文定义的羰基基团连接到母体分子基团的H或烷基基团，并且以甲酰基(即甲醛基)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基为例。示例性的未被取代的酰基基团包括1至6、1至11或1至21个碳。
本文中使用的术语“烷基”是指1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至3个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。
亚烷基是二价烷基基团。单独的或与其它基团组合的本文中使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃基团。
单独的或与其它基团组合的本文中使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃基团。
本文中使用的术语“氨基”代表-N(RN1)2，其中每个RN1独立地是H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文描述的其它酰基)，其中这些列举的RN1基团中的每个可以任选地被取代；或两个RN1组合以形成亚烷基或亚杂烷基，且其中每个RN2独立地是H、烷基或芳基。本发明的氨基基团可以是未被取代的氨基(即，-NH2)或被取代的氨基(即，-N(RN1)2)。
本文中使用的术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。这样的基团的例子包括但不限于苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
本文中使用的术语“芳基烷基”代表被芳基基团取代的烷基基团。示例性的未被取代的芳基烷基基团具有7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C10烷基C6-C10芳基或C1-C20烷基C6-C10芳基)，诸如，苄基和苯乙基。在某些实施方案中，所述烷基和所述芳基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于各个基团定义的取代基基团取代。
本文中使用的术语“叠氮基”代表-N3基团。
本文中使用的术语“桥连多环烷基”是指含有1至3个桥的5至20个碳的桥连多环基团。
本文中使用的术语“氰基”代表-CN基团。
本文中使用的术语“碳环基”是指其中环由碳原子形成的非芳族C3-C12单环、二环或三环结构。碳环基结构包括环烷基基团和不饱和的碳环基基团。
本文中使用的术语“环烷基”是指3至10个、优选3至6个碳原子的饱和的、非芳族的和单价的单或多碳环基团。该术语进一步以基团诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基为例。
本文中使用的术语“卤素”意指氟(氟)、氯(氯)、溴(溴)或碘(碘)基团。
本文中使用的术语“杂烷基”是指如本文中定义的烷基基团，其中组分碳原子中的一个或多个已经被氮、氧或硫替代。在某些实施方案中，所述杂烷基基团可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于烷基基团描述的取代基基团取代。杂烷基基团的例子是“烷氧基”，其如在本文中所用是指烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基基团。本文中使用的术语“杂烯基”是指如本文中定义的烯基基团，其中组分碳原子中的一个或多个已经被氮、氧或硫替代。在某些实施方案中，所述杂烯基基团可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于烯基基团描述的取代基基团取代。杂烯基基团的例子是“烯氧基”，其如在本文中所用是指烯基-O-。亚杂烯基是二价杂烯基基团。本文中使用的术语“杂炔基”是指如本文中定义的炔基基团，其中组分碳原子中的一个或多个已经被氮、氧或硫替代。在某些实施方案中，所述杂炔基基团可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于炔基基团描述的取代基基团取代。杂炔基基团的例子是“炔氧基”，其如在本文中所用是指炔基-O-。亚杂炔基是二价杂炔基基团。
本文中使用的术语“杂芳基”是指5至12个原子的芳族单环或多环基团，该基团具有至少一个含有1、2或3个选自氮、氧和硫的环原子的芳族环，且其余环原子是碳。杂芳基基团的一或二个环碳原子可以被羰基基团替代。杂芳基基团的例子是吡啶基、吡唑基(pyrazoyl)、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基(oxaxolyl)和噻唑基。
本文中使用的术语“杂芳基烷基”代表被杂芳基基团取代的烷基基团。示例性的未被取代的杂芳基烷基基团具有7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C2-C9杂芳基、C1-C10烷基C2-C9杂芳基或C1-C20烷基C2-C9杂芳基)。在某些实施方案中，所述烷基和所述杂芳基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于各个基团定义的取代基基团取代。
本文中使用的术语“杂环基”是指具有3至12个原子的单环或多环(例如，二环或三环)基团，该基团具有至少一个含有1、2、3或4个选自N、O或S的环原子的非芳族环，并且没有含任何N、O或S原子的芳族环。杂环基基团的例子包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1，3-二氧杂环己烷基。
本文中使用的术语“杂环基烷基”代表被杂环基基团取代的烷基基团。示例性的未被取代的杂环基烷基基团具有7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C2-C9杂环基、C1-C10烷基C2-C9杂环基或C1-C20烷基C2-C9杂环基)。在某些实施方案中，所述烷基和所述杂环基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文中关于各个基团定义的取代基基团取代。
本文中使用的术语“羟基烷基”代表被-OH基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“羟基”代表-OH基团。
本文中使用的术语“N-保护基”代表意图保护氨基基团在合成程序中免于不希望的反应的那些基团。常用的N-保护基公开在Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis，”第3版(John Wiley&Sons，New York，1999)中。N-保护基包括但不限于酰基、芳酰基或氨基甲酰基基团诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；和手性助剂诸如被保护的或未被保护的D，L，或D，L-氨基酸诸如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含有磺酰基的基团诸如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；形成氨基甲酸酯的基团诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-20二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基基团诸如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁基氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文中使用的术语“硝基”代表-NO2基团。
本文中使用的术语“巯基”代表-SH基团。
所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基基团可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，通常将存在1至4个取代基，除非另外指出。取代基包括，例如：烷基(例如，未被取代的和被取代的，其中所述取代基包括本文描述的任何基团，例如，芳基、卤素、羟基)、芳基(例如，被取代的和未被取代的苯基)、碳环基(例如，被取代的和未被取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，被取代的和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单-或二-烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或巯基。另一种示例性的取代基是氧代。例如，羰基基团是被氧代取代的碳(例如，烷基碳、烯基碳、炔基碳、杂烷基碳、杂烯基碳、杂炔基碳、碳环基碳等)。可替换地，硫可以被1或2个氧代基团取代(例如，在被取代的杂烷基、杂烯基、杂炔基或杂环基基团内的-SO-或-SO2-)。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基基团也可以被烷基(未被取代的和被取代的，诸如芳基烷基(例如，被取代的和未被取代的苄基))取代。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基(例如，被取代的和未被取代的苯基)、碳环基(例如，被取代的和未被取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单-或二-烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基、巯基和氧代。在某些实施方案中，所述取代基本身未被取代。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以下述形式存在：光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物诸如、例如外消旋体，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构的外消旋体，或非对映异构的外消旋体的混合物。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。也就是说，某些公开的化合物可以以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有一个作为手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指互为镜像并且不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并代表在一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。可以制备化合物的对映异构体，例如，通过使用一种或多种众所周知的技术和方法(诸如、例如手性色谱和基于此的分离方法)从外消旋体中分离一种对映异构体。本领域技术人员可以容易地确定用于从外消旋混合物中分离本文所述化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”意指含有两种对映异构体的化合物，其中这样的混合物没有表现出光学活性；即，它们不旋转偏振光的平面。“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥连二环系统相关的在取代基原子取向上不同的异构体。在碳-碳双键的每一侧上的原子(除了H外)可以处于E(取代基位于碳-碳双键的相对侧)或Z(取代基朝向同一侧)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。某些公开的化合物可能以阻转异构形式存在。阻转异构体是由围绕单键旋转受阻产生的立体异构体，其中对旋转的空间张力屏障高至足以允许构象异构体的分离。通过异构体特异性合成或从异构混合物中拆分，可以将本发明的化合物制备为单一异构体。常规拆分技术包括使用光学活性的酸形成异构对的每种异构体的游离碱的盐(随后分步结晶和再生游离碱)，使用光学活性的胺形成异构对的每种异构体的酸形式的盐(随后分步结晶和再生游离酸)，使用光学纯的酸、胺或醇形成异构对的每种异构体的酯或酰胺(随后色谱分离并除去手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体为按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体为按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体为按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。光学纯度百分比是所述对映异构体的重量与所述对映异构体的重量加上其光学异构体的重量之比。按重量计的非对映异构纯度是一种非对映异构体的重量与所有非对映异构体的重量之比。当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体按摩尔分数计的纯度为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体按摩尔分数计的纯度为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体按摩尔分数计的纯度为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数与对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数之比。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数与非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数之比。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且该化合物具有至少一个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖不含相应光学异构体的化合物的对映异构体、该化合物的外消旋混合物、或相对于其相应光学异构体而言富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、许多不含其它非对映异构体对的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物、或其中一种或多种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物。本发明包括所有这些形式。
本公开内容的化合物还包括在中间体化合物或最终化合物中出现的原子的全部同位素。“同位素”是指这样的原子：其具有相同原子数，但是具有由原子核内的不同中子数引起的不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。可以掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可以用于化合物或底物组织分布测定中。因为它们的容易制备和可检测性，氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可以是有用的。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供某些治疗优势，其源自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求)。在某些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H替代，或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代。发射正电子的同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占据。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员已知的。例如，按照与本文描述的本发明化合物所公开的那些相似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备同位素标记的化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于本公开内容中的方法和材料；还可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
定义
在本申请中，除非另外从上下文明白，否则(i)术语“一个(种)”(“a”)可以理解为是指“至少一个(种)”；(ii)术语“或”可以理解为意指“和/或”；且(iii)术语“包含”和“包括”可以理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是单独呈现还是与一个或多个另外组分或步骤一起呈现。
本文中使用的术语“约”和“大约”是指在所描述的值之上或之下10％以内的值。例如，术语“约5nM”指示4.5至5.5nM的范围。
本文中使用的术语“施用”是指将组合物(例如，化合物或包括本文描述的化合物的制品)施用给对象或系统。向动物对象(例如，向人)的施用可以是通过任何适当的途径。例如，在某些实施方案中，施用可以是支气管的(包括通过支气管滴注)、含服的、肠内的、真皮间的、动脉内的、真皮内的、胃内的、骨髓内的、肌肉内的、鼻内的、腹膜内的、鞘内的、肿瘤内的、静脉内的、心室内的、粘膜的、鼻的、口服的、直肠的、皮下的、舌下、局部的、气管的(包括通过气管内滴注)、透皮的、阴道的和玻璃体的。
本文中使用的术语“BAF复合物”是指在人细胞中的BRG1-或HRBM-相关因子复合物。
本文中使用的术语“BAF复合物相关障碍”是指由BAF复合物的活性水平引起或影响的障碍。
本文中使用的术语“BRG1功能丧失突变”是指BRG1中的导致所述蛋白具有降低的活性(例如，BRG1活性降低至少1％，例如BRG1活性降低2％、5％、10％、25％、50％或100％)的突变。示例性的BRG1功能丧失突变包括、但不限于纯合的BRG1突变和在BRG1的C-端处的缺失。
本文中使用的术语“BRG1功能丧失障碍”是指表现出BRG1活性降低(例如，BRG1活性降低至少1％，例如BRG1活性降低2％、5％、10％、25％、50％或100％)的障碍(例如，癌症)。
术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖引起的病症，诸如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。
本文中使用的“组合疗法”或“组合施用”意指，将两种(或更多种)不同的药剂或治疗作为针对特定疾病或病症的确定治疗方案的一部分施用给对象。治疗方案定义了每种药剂的施用的剂量和周期，使得各种药剂对对象的效果发生重叠。在某些实施方案中，两种或更多种药剂的递送是同时的或并行的，并且所述药剂可以共同配制。在某些实施方案中，两种或更多种药剂不共同配制并且作为规定方案的一部分以相继方式施用。在某些实施方案中，两种或更多种药剂或治疗的组合施用使得与障碍相关的症状或其它参数的减少大于单独递送一种药剂或治疗或在不存在其它药剂或治疗的情况下所观察到的结果。两种治疗的效果可以是部分相加的、完全相加的或大于相加的(例如，协同的)。每种治疗剂的相继或基本同时施用可以通过任何适当途径实现，包括、但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织直接吸收。可以通过相同的途径或不同的途径施用治疗剂。例如，可以通过静脉内注射施用所述组合的第一治疗剂，而可以口服施用所述组合的第二治疗剂。
“确定蛋白或RNA的水平”意指通过本领域已知的方法直接地或间接地检测蛋白或RNA。“直接确定”意指进行一个过程(例如，对样品进行测定或试验，或者“分析样品”，如该术语在本文中所定义)以获得物理实体或值。“间接确定”是指从另一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。测量蛋白水平的方法通常包括、但不限于蛋白质印迹法、免疫印迹法、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀、免疫荧光、表面等离子体共振、化学发光、荧光偏振、磷光、免疫组织化学分析、基质辅助的激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱、液相色谱(LC)-质谱、微量细胞计量术、显微术、荧光活化的细胞分选(FACS)和流式细胞计量术、以及基于蛋白性质(包括、但不限于酶活性或与其它蛋白配偶体的相互作用)的测定。测量RNA水平的方法是本领域已知的，且包括、但不限于定量聚合酶链式反应(qPCR)和RNA印迹分析。
“降低BAF复合物的活性”意指降低与BAF复合物相关的活性水平或相关的下游效应。降低BAF复合物的活性的一个非限制性例子是Sox2活化。使用本领域已知的任意方法，例如，在Kadoch等人.Cell，2013，153，71-85中描述的方法，其方法通过引用并入本文，可以测量BAF复合物的活性水平。
本文中使用的术语“降解剂”是指包括降解部分的小分子化合物，其中所述化合物与蛋白(例如，BRG1和/或BRM)以导致所述蛋白降解的方式相互作用，例如，化合物的结合导致蛋白水平的至少5％降低，例如，在细胞或对象中。
本文中使用的术语“降解部分”是指其结合导致蛋白(例如，BRG1和/或BRM)的降解的部分。在一个实施例中，所述部分结合代谢蛋白(例如，BRG1和/或BRM)的蛋白酶或泛素连接酶。
“调节BAF复合物的活性”意指改变与BAF复合物(例如，GBAF)相关的活性水平或相关的下游效应。使用本领域已知的任意方法，例如，在Kadoch等人.Cell，2013，153，71-85中描述的方法，其方法通过引用并入本文，可以测量BAF复合物的活性水平。
“降低BRG1和/或BRM的活性”意指降低与BRG1和/或BRM相关的活性水平或相关的下游效应。抑制BRG1和/或BRM的活性的一个非限制性例子是降低细胞中BAF复合物的水平。使用本领域已知的任意方法，可以测量BRG1和/或BRM的活性水平。在某些实施方案中，降低BRG1和/或BRM的活性的药剂是小分子BRG1和/或BRM降解剂。
“降低BRG1和/或BRM的水平”意指降低细胞或对象中BRG1和/或BRM的水平。使用本领域已知的任意方法，可以测量BRG1和/或BRM的水平。
“水平”意指与参照相比蛋白或编码蛋白的mRNA的水平。该参照可以是如本文所定义的任何有用的参照。蛋白的“降低的水平”或“增加的水平”意指与参照相比蛋白水平的降低或增加(例如，约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多的降低或增加；与参照相比，超过约10％、约15％、约20％、约50％、约75％、约100％或约200％的降低或增加；小于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍或更少的降低或增加；或超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多的增加)。可以以质量/体积(例如，g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相对于样品中总蛋白或mRNA的百分比来表达蛋白的水平。
本文中使用的术语“抑制BRM”是指阻断或降低蛋白的ATP酶催化性结合结构域或溴区结构域的水平或活性。使用本领域已知的方法，例如，BRM ATP酶测定、Nano DSF测定或BRM萤光素酶细胞测定，可以确定BRM抑制。
本文中使用的术语“药物组合物”代表含有本文描述的化合物的组合物，其用药学上可接受的赋形剂一起配制并适合施用给哺乳动物，例如人。通常，药物组合物是在政府管理机构的批准下制造或销售，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。可以配制药物组合物，例如，用于以单位剂型(例如片剂、胶囊剂、囊片、凝胶帽或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，作为乳膏剂、凝胶、洗剂或软膏剂)；用于静脉内施用(例如，作为无微粒栓的无菌溶液和在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或在任何其它药学上可接受的制剂中。
本文中使用的“药学上可接受的赋形剂”是指除本文描述的化合物之外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)，并具有在患者中基本上无毒和非炎症性的性质。赋形剂可以包括，例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(色料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、矫味剂、香味剂、助流剂(流动促进剂)、润滑剂、防腐剂、印刷用油墨、吸着剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”意指化合物(例如，式I的任何化合物)的任何药学上可接受的盐。本文描述的任何化合物的药学上可接受的盐可以包括这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述在Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences 66：1-19，1977和Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编)，Wiley-VCH，2008中。可以在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备盐，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备盐。
本发明的化合物可以具有可电离的基团以便能够制备成药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机或有机酸的酸加成盐，或者在本发明的化合物的酸性形式的情况下，所述盐可以从无机或有机碱制备。经常地，所述化合物作为药学上可接受的盐制备或使用，所述盐制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可以从药学上可接受的无毒的酸和碱制备，包括无机和有机酸和碱。
“参照”意指用于对比蛋白或RNA水平的任何有用参考。参照可以是用于对比目的的任何样品、标准品、标准曲线或水平。参照可以是正常参照样品或参照标准或水平。“参照样品”可以是例如对照，例如预定的阴性对照值，诸如“正常对照”或取自同一对象的先前样品；来自正常健康对象的样品，诸如正常细胞或正常组织；来自没有疾病的对象的样品(例如，细胞或组织)；来自被诊断患有疾病但尚未用本发明化合物治疗的对象的样品；来自已经用本发明的化合物治疗的对象的样品；或在已知正常浓度的经纯化的蛋白或RNA(例如，本文描述的任一种)的样品。“参照标准或水平”意指从参照样品衍生出的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预定值，例如，在健康对照对象中预期的值。通常，将正常对照值表示为范围(“在X和Y之间”)、高阈值(“不高于X”)或低阈值(“不低于X”)。对于特定生物标记物而言具有在正常对照值内的测量值的对象典型地被称作对于该生物标记物而言“在正常限度内”。正常参照标准或水平可以是从下列衍生出的值或数字：没有疾病或障碍(例如，癌症)的正常对象；已经用本发明化合物治疗的对象。在优选的实施方案中，参照样品、标准或水平通过以下标准中的至少一项与样品对象样品匹配：年龄，体重，性别，疾病阶段和总体健康。在正常参照范围内的经纯化的蛋白或RNA(例如，本文描述的任一种)的水平的标准曲线也可以用作参照。
本文中使用的术语”对象”是指可以给其施用根据本发明的组合物的任何生物体，例如，为了实验、诊断、预防和/或治疗目的。典型的对象包括任何动物(例如，哺乳动物诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。对象可能寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将来正在接受治疗，或者是在经过训练的专业人员针对特定疾病或病症护理下的人或动物。
本文中使用的术语“治疗”(″treat″、″treated″或″treating″)意指治疗性治疗或任何措施，其目的是减慢(减轻)不希望的生理状况、障碍或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括、但不限于：症状的减轻；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定状态(即不恶化)；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减慢；病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是完全的)；至少一种可测量的物理参数的改善，患者不一定可辨别；或病症、障碍或疾病的改善或改进。治疗包括引起临床上显著的应答，没有过度的副作用。治疗也包括与如果不接受治疗所预期的存活相比延长存活。本发明的化合物还可以用于“预防性地治疗”或“预防”障碍，例如，在处于发生障碍的增加的风险中的对象中。
在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从描述和从权利要求书中会明白本发明的其它特征、目的和优点。
详细描述
本公开内容表征了可用于抑制BRG1和任选的BRM的化合物。这些化合物可以用于调节BAF复合物的活性，例如用于治疗BAF相关障碍，诸如癌症(例如，BRG1-功能丧失障碍)。本文描述的示例性化合物包括具有根据式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
式I：
其中
X是卤素；
X1不存在或者是O或NR1；
k是0、1、2或3；
n是0、1或2；
R1是H或任选地被取代的C1-C6烷基；
L1是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C6亚烯基或任选地被取代的C2-C6亚炔基；
L2不存在或者是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C20亚杂烷基或任选地被取代的C2-C9亚杂环基；
每个L3独立地是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基、任选地被取代的C3-C10亚碳环基、任选地被取代的C3-C10亚碳环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基、任选地被取代的C6-C10亚芳基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C6亚炔基、O或NR1；且
D是降解部分。
在某些实施方案中，所述化合物具有在表1中的化合物1至105中的任一种的结构或其药学上可接受的盐。
本文描述了其它实施方案，以及用于合成或生产这些化合物的示例性方法。
药物用途
本文描述的化合物可用于本发明的方法中，并且尽管不受理论约束，但据信它们发挥调节BAF复合物的水平、状态和/或活性的能力，即通过抑制活性哺乳动物中在BAF复合物内的BRG1和/或BRM蛋白的活性。BAF复合物相关的障碍包括、但不限于BRG1功能丧失突变相关的障碍。
本发明的一个方面涉及在有此需要的对象中治疗与BRG1功能丧失突变相关的障碍的方法，所述障碍是诸如癌症(例如，非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌)。在某些实施方案中，以有效导致以下一种或多种(例如，两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种)的量和时间施用所述化合物：(a)减小的肿瘤大小，(b)减小的肿瘤生长速率，(c)增加的肿瘤细胞死亡，(d)减小的肿瘤进展，(e)减少的转移灶数目，(f)降低的转移率，(g)减少的肿瘤复发，(h)增加的对象存活，(i)增加的对象无进展存活。
治疗癌症可以导致肿瘤的大小或体积的减小。例如，在治疗之后，肿瘤大小相对于治疗前的其大小减小5％或更大(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)。通过任何可再现的测量方式，可以测量肿瘤的大小。例如，可以将肿瘤的大小测量为肿瘤的直径。
治疗癌症可以进一步导致肿瘤数目的减少。例如，在治疗之后，肿瘤数目相对于治疗前的数目减少5％或更大(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)。通过任何可再现的测量方式，可以测量肿瘤的数目。例如，通过对肉眼可见的肿瘤或以特定放大倍数(例如，2x、3x、4x、5x、10x或50x)进行计数，可以测量肿瘤的数目。
治疗癌症可以导致在远离原发肿瘤部位的其它组织或器官中的转移性小结节的数目的减少。例如，在治疗之后，转移性小结节的数目相对于治疗前的数目减少5％或更大(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)。通过任何可再现的测量方式，可以测量转移性小结节的数目。例如，通过对肉眼可见的转移性小结节或以特定放大倍数(例如，2x、10x或50x)进行计数，可以测量转移性小结节的数目。
与未治疗的对象群体相比，治疗癌症可以导致根据本发明治疗的对象群体的平均存活时间的增加。例如，平均存活时间增加超过30天(超过60天、90天或120天)。通过任何可再现的方式，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过为群体计算在用本发明的化合物治疗开始后的平均存活时间，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过为群体计算在用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后的平均存活时间，也可以测量群体的平均存活时间的增加。
与未治疗的群体相比，治疗癌症还可以导致治疗的对象群体的死亡率的降低。例如，死亡率降低超过2％(例如，超过5％、10％或25％)。通过任何可再现的方式，可以测量治疗的对象群体的死亡率的降低，例如，通过为群体计算在开始用本发明的药学上可接受的盐治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数目。例如，通过为群体计算在用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数目，也可以测量群体死亡率的降低。
通过本发明可以治疗的示例性癌症包括、但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管-胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌和阴茎癌。
组合制剂及其用途
本发明的化合物可以与一种或多种治疗剂组合。具体地，所述治疗剂可以是治疗或预防性治疗本文所述的任何癌症的治疗剂。
组合疗法
本发明的化合物可以单独使用，或者与另外的治疗剂(例如，治疗癌症或与之相关的症状的其它药剂)组合使用，或与治疗癌症的其它类型的治疗组合使用。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可以从单独施用时的标准剂量减小。例如，可以从药物组合和排列凭经验确定剂量，或者可以通过等效线图分析推断剂量(例如，Black等人，Neurology 65：S3-S6，2005)。在这种情况下，当组合时化合物的剂量应该提供治疗效果。
在某些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂(例如，细胞毒性剂或可用于治疗癌症的其它化学化合物)。这些包括烷化剂、抗代谢药、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和有关的抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西紫杉醇。化学治疗剂的非限制性例子包括：烷化剂诸如塞替派和环磷酰胺；磺酸烷基酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基密胺；番荔枝内酯(acetogenins)(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的合成类似物阿多来新、卡泽来新和比泽来新)；念珠藻环肽(尤其是念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成的类似物、KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑素；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲(nitrosurea)诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔抗生素(例如，卡利奇霉素，特别是卡利奇霉素γll和卡利奇霉素ωll(参见，例如，Agnew，Chem.Intl.Ed Engl.33：183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素生色团和有关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、 (多柔比星，包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类诸如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美坦辛类诸如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；/>多糖复合物(JHS NaturalProducts，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；尿烷(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如，/>紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)，/>不含克列莫佛的、白蛋白工程改造的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)，和/>多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，法国)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>长春瑞滨；诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维A酸类诸如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一种的药学上可接受的盐或酸。两种或更多种化学治疗剂可以用于要与本文描述的第一治疗剂组合施用的混合物中。组合化学疗法的合适给药方案是本领域中已知的并且描述于，例如，Saltz等人.(1999)Proc ASCO 18：233a和Douillard等人.(2000)Lancet 355：1041-7。
在某些实施方案中，所述第二治疗剂是作为生物制剂的治疗剂，诸如用于癌症治疗中的细胞因子(例如，干扰素或白介素(例如，IL-2))。在某些实施方案中，所述生物制剂是抗血管生成剂，诸如抗-VEGF试剂，例如，贝伐珠单抗在某些实施方案中，所述生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如，激动靶标以刺激抗癌应答或拮抗对癌症而言重要的抗原的单克隆抗体(例如，人源化抗体、全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)。这样的药剂包括Rituxan(利妥昔单抗)；赛尼哌(达克珠单抗)；舒莱(巴利昔单抗)；Synagis(帕利珠单抗)；类克(英夫利昔单抗)；赫赛汀(曲妥珠单抗)；麦罗塔(吉妥珠单抗奥佐米星)；Campath(阿仑珠单抗)；泽娃灵(替伊莫单抗)；Humira(阿达木单抗)；Xolair(奥马珠单抗)；Bexxar(托西莫单抗-I-131)；Raptiva(依法珠单抗)；爱必妥(西妥昔单抗)；安维汀(贝伐珠单抗)；Tysabri(那他珠单抗)；Actemra(托珠单抗)；Vectibix(帕木单抗)；Lucentis(雷珠单抗)；Soliris(依库珠单抗)；Cimzia(培化舍珠单抗)；Simponi(戈利木单抗)；Ilaris(卡那奴单抗)；Stelara(乌司奴单抗)；Arzerra(奥法木单抗)；Prolia(地舒单抗)；Numax(莫维珠单抗)；ABThrax(雷昔库单抗)；Benlysta(贝利木单抗)；Yervoy(伊匹木单抗)；Adcetris(本妥昔单抗)；Perjeta(培妥珠单抗)；Kadcyla(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)；和Gazyva(阿托珠单抗)。也包括抗体-药物缀合物。
所述第二药剂可以是非药物治疗的治疗剂。例如，所述第二治疗剂是辐射疗法、冷冻疗法、热疗和/或肿瘤组织的外科手术切除。
所述第二药剂可以是检验点抑制剂。在一个实施方案中，所述检验点抑制剂是抑制性抗体(例如，单特异性抗体诸如单克隆抗体)。所述抗体可以是例如人源化的或全人的。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是融合蛋白，例如，Fc-受体融合蛋白。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是与检验点蛋白相互作用的药剂，诸如抗体。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是与检验点蛋白的配体相互作用的药剂，诸如抗体。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗-CTLA4抗体诸如伊匹木单抗/Yervoy或曲美木单抗)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是PD-1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，纳武单抗/派姆单抗/皮地利珠单抗/CT-011)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是PDL1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是PDL2的抑制剂(例如，抑制性抗体或Fc融合体或小分子抑制剂)(例如，PDL2/Ig融合蛋白诸如AMP 224)。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂是B7-H3(例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。
在本文描述的任何组合实施方案中，同时或以任一种顺序依次施用所述第一和第二治疗剂。可以在第二治疗剂之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天施用第一治疗剂。
药物组合物
本发明的化合物优选配制成药物组合物，以适合体内施用的生物相容形式施用给哺乳动物，优选人。因此，在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含与合适的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明的化合物。
本发明的化合物可以以游离碱的形式、以盐、溶剂化物的形式和作为前药使用。所有形式均在本发明范围内。如本领域技术人员所理解的，根据本发明的方法，所描述的化合物或其盐、溶剂化物或前药可以以多种形式施用给患者，取决于所选择的施用途径。本发明的化合物可以例如通过口服、胃肠外、含服、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或透皮施用进行施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可以通过在选定的时间段内连续输注来进行。
可以口服施用本发明的化合物，例如，与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起，或者它可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者它可以被压制成片剂，或者它可以与饮食中的食物直接掺合。对于口服治疗施用，本发明的化合物可以与赋形剂掺合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂的形式使用。也可以胃肠外施用本发明的化合物。可以在与表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备本发明的化合物的溶液。也可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO、及其与或不与醇的混合物中以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(2003，第20版)和1999年公开的The United StatesPharmacopeia：The National Formulary(USP 24 NF 19)中。适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是达到可以经由注射器容易地施用的程度的流体。用于鼻施用的组合物可以方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并通常以无菌形式以单剂量或多剂量的量存在于密闭容器中，所述容器可以呈筒的形式，或重新填充用于与雾化装置一起使用。可替换地，所述密闭容器可以是单元分配装置，诸如单剂量鼻吸入器或配备计量阀的气雾剂分配器，所述计量阀意图在使用后抛弃。在剂型包含气雾剂分配器的情况下，它将含有推进剂，其可以是压缩气体，诸如压缩空气，或有机推进剂，诸如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采用泵雾化器的形式。适合用于含服或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体(诸如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶和甘油)一起配制。用于直肠施用的组合物方便地为栓剂形式，所述栓剂含有常规栓剂基质，诸如可可脂。可以肿瘤内地施用本文描述的化合物，例如，作为肿瘤内注射。肿瘤内注射是直接注射到肿瘤脉管系统中，并且特别考虑用于离散的、实体的、可接近的肿瘤。局部的、区域的或全身的施用也可能是适当的。通过向肿瘤施用一次注射或多次注射，例如以大约1cm间隔隔开，可以有利地接触本文描述的化合物。在外科手术干预的情况下，可以在外科手术前使用本发明，诸如使不能手术的肿瘤可进行切除。在适当的情况下也可以应用连续施用，例如，通过将导管植入肿瘤或肿瘤脉管系统中。
如本文中所指出的，可以将本发明的化合物单独地或与药学上可接受的载体组合地施用给动物，例如人，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的施用途径和标准的药学实践决定。
剂量
本发明的化合物和/或包含本发明的化合物的组合物的剂量可以根据许多因素而变化，诸如所述化合物的药效动力学性质；施用模式；接受者的年龄、健康和重量；症状的性质和程度；治疗的频率和并行治疗的类型(如果有的话)；以及所述化合物在要治疗的动物中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定适当的剂量。可以在最初以合适的剂量施用本发明的化合物，所述剂量可以根据临床应答在需要时进行调整。一般而言，当将本发明的化合物以例如0.05mg至3000mg(以固体形式测量)的日剂量施用给人时，可以获得令人满意的结果。剂量范围包括，例如，10-1000mg(例如，50-800mg)。在某些实施方案中，施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的化合物。
可替换地，可以使用患者的体重来计算剂量。例如，施用给患者的化合物或其药物组合物的剂量可以在0.1-100mg/kg(例如，0.25-25mg/kg)的范围内。在示例性的、非限制性的实施方案中，所述剂量可以在0.5-5.0mg/kg(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg)或5.0-20mg/kg(例如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg)的范围内。
实施例
在以下实施例中使用以下缩写。
Ac 乙酰基
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
aq. 水性的
Boc 叔丁氧基羰基
Bu或n-Bu 丁基
CDI 1，1′-羰基二咪唑
DCE或1，2-DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA或DIEA N.N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N.N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
equiv 当量
Et3N或TEA 三乙胺
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h或hr 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
iPr 异丙基
MeOH 甲醇
Me4t-BuXphos 二叔丁基-[2，3，4，5-四甲基-6-(2，4，6-三异丙基苯基)
苯基]磷烷
min 分钟
MTBE 叔丁基甲基醚
n-BuLi 正丁基锂
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
OAc 乙酸酯
Pd/C 炭载钯
PDC 吡啶鎓重铬酸盐
PdCl2(dtbpf)或 二氯[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd(dtbpf)Cl2
PdCl2(dPPf)或 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0
Pd(PPh3)2Cl2 二氯双(三苯基膦)钯(II)
PE 石油醚
PPh3 三苯基膦
Pr 石丙基
Py 吡啶
Rac 外消旋的
Rf 保留因子
r.t.或rt 室温
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
t-Bu 叔丁基
tBuXphos-Pd-G3或 [2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基钯；二叔丁基
tBuXphos Pd G3或 -[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷
t-BuXphos-Pd(gen 3)
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲烷磺酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Xantphos-Pd-G3 [2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；(5-二苯基磷烷
基-9，9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-磷烷
XPhos Pd G3 (2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-
(2′-氨基-1，1′-联苯)]甲磺酸钯(II)
实施例1.2-(6-氨基-5-[二环[1.1.1]戊烷-1-基(甲基)氨基]哒嗪-3-基)苯酚的制备
步骤1：N4-[二环[1.1.1]戊烷-1-基]-6-氯-N4-甲基哒嗪-3，4-二胺的制备
在室温向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(200mg，0.960mmol)和N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-胺(112mg，1.15mmol)在DMSO(1.00mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(18.6mg，0.144mmol)。将得到的混合物在130℃搅拌过夜。将反应混合物通过反相C18快速色谱用下述条件纯化以提供作为白色固体的N4-[二环[1.1.1]戊烷-1-基]-6-氯-N4-甲基哒嗪-3，4-二胺(71mg，32.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝225。
步骤2：2-(6-氨基-5-[二环[1.1.1]戊烷-1-基(甲基)氨基]哒嗪-3-基)苯酚的制备
在室温向N4-[二环[1.1.1]戊烷-1-基]-6-氯-N4-甲基哒嗪-3，4-二胺(30.0mg，0.134mmol)和2-羟基苯基硼酸(36.8mg，0.267mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4.00ml)和H2O(1.00ml)中的搅拌混合物中加入XPhos Pd G3(11.3mg，0.013mmol)和Cs2CO3(131mg，0.401mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物穿过短硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(8mg，21.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.04(s，1H)，7.87(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.25(td，J＝7.6，7.0，1.6Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.38(s，2H)，2.76(s，3H)，2.45(s，1H)，1.97(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝283.25。
实施例2.(3-氨基-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
步骤1：N-[3-(甲基氨甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下在室温向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.40g，6.16mmol)和HOBT(1.00g，7.39mmol)和EDC·HCl(1.42g，7.39mmol)在DCM(60.0mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(3.98g，30.8mmol)。在室温搅拌0.5h以后，将甲胺(2M在THF中，15.4mL，30.8mmol)加入反应混合物中。在室温搅拌16h以后，将得到的混合物用EtOAc稀释并用冰水在0℃淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱纯化以提供作为白色固体的N-[3-(甲基氨甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，54.0％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝241。
步骤2：(3-氨基-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐的制备
将N-[3-(甲基氨甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，3.75mmol)在HCl中在1，4-二氧杂环己烷(20.00mL)和DCM(20.00mL)中的溶液在室温搅拌3h。将得到的混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤两次。将滤饼在减压下干燥。将(3-氨基-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐(750mg，粗制物)不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝141。
实施例3.中间体的制备.
使用常见的起始材料4-溴-6-氯哒嗪-3-胺和适当的胺，根据实施例1中的程序制备表A1中的下述化合物。
表A1.中间体
实施例4. 2-(6-氨基-5-((3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的制备
在8-mL密闭试管中，放入中间体C(40.0mg，0.104mmol)、DCM(2.00mL)和TFA(1.00mL)。将得到的溶液在室温搅拌1h。将固体通过过滤除去并浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(水，ACN，NH4HCO3)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(9.3mg，31％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)14.86(s，1H)，δ7.69(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.4，7.2，1.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.95-6.81(m，3H)，6.30(s，2H)，2.15(s，6H).LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝284.15。
实施例5. 2-(6-氨基-5-[[3-(氨基甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基]哒嗪-3-基)苯酚的制备
使用((3-(((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，根据实施例4中的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，6.89(t，J＝7.7Hz，2H)，6.32(s，2H)，3.10(s，2H)，2.21(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝298.1。
实施例6. 3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈的制备
步骤1：3-[[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基]甲基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈的制备
在室温向3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(2.00g，16.2mmol)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(6.77g，0.032mmol)在DMF(20.0mL)中的搅拌混合物中加入NaH(1.17g，0.049mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌过夜。将残余物通过C18反相快速色谱纯化以提供作为棕黄色固体的3-[[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基]甲基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(2.3g，53.7％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝251.1
步骤2：3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪--4-基]氧基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈的制备
在室温向3-[[(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基]甲基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(30.0mg，0.120mmol)和2-羟基苯基硼酸(33.0mg，0.239mmol)在二氧杂环己烷(3.00mL)和H2O(0.50ml)中的搅拌混合物中加入Xphos Pd G3(10.1mg，0.012mmol)和Cs2CO3(117mg，0.359mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(14mg，37.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.34(s，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.62(s，2H)，4.29(s，2H)，2.39(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝309.15
实施例7：N-[3-(2-羟基乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺的制备
步骤1：2-[3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酸甲酯的制备
在室温向2-[3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酸甲酯盐酸盐(100mg，0.522mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中加入Ac2O(63.9mg，0.626mmol)和TEA(158mg，1.57mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。然后将反应物在室温用水淬灭。将得到的混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为灰白色固体的2-[3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酸甲酯(130mg，粗制物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝198。
步骤2：N-[3-(2-羟基乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺的制备
在室温向2-[3-乙酰氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酸酯(110mg，0.558mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中加入DIBAL-H(1M，2.8mL，2.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h并然后用水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为无色油的N-[3-(2-羟基乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺(88mg，粗制物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝170。
实施例8.中间体的制备
使用常见的起始材料4-溴-6-氯哒嗪-3-胺和适当的醇，根据实施例6中的程序制备表A2中的下述化合物。
表A2.中间体
实施例9. 2-(6-氨基-5-[[3-(氨基甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]甲氧基]哒嗪-3-基)苯酚的制备
在压力罐中向2-(6-氨基-5-[[3-(氰基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]甲氧基]哒嗪-3-基)苯酚(120mg，0.389mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，100mg)。将混合物在30psi的氢气压强下在室温氢化过夜。将反应混合物穿过短硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱用下述条件(MeOH∶水)纯化以提供作为灰白色固体的2-(6-氨基-5-[[3-(氨基甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]甲氧基]哒嗪-3-基)苯酚(29mg，23.9％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝313。
实施例10.N-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺的制备
在25mL圆底烧瓶中，放入2-(6-氨基-5-[[3-(氨基甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]甲氧基]哒嗪-3-基)苯酚(40.0mg，0.141mmol)、DCM(2.00mL)、DIEA(36.5mg，0.282mmol)、Ac2O(14.4mg，0.141mmol)。将得到的溶液在水/冰浴中在0℃搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在2mL的DMF中。将固体滤出。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(5.2mg，11.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.77(s，1H)，8.57(s，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.5，7.2，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝13.9Hz，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.31(s，2H)，2.42(s，6H)，1.81(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝325.9。
实施例11.中间体的制备.
使用适当的胺，按照在实施例10中描述的合成程序合成表A3中的下述化合物。
表A3.中间体
实施例12. 3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
向3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(10.0mg，0.033mmol)在H2O(0.20mL)和MeOH(1.80mL)中的溶液中加入KOH(110mg，1.95mmol)。将得到的溶液在80℃搅拌8h。将粗制的反应溶液直接通过制备型HPLC(水∶MeCN∶FA)纯化以产生作为白色固体的标题化合物(10.3mg，31.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.37-7.12(m，1H)，7.02(s，1H)，6.95-6.71(m，2H)，6.33(s，2H)，6.16(s，1H)，3.45(d，J＝5.5Hz，2H)，1.96(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝327.00。
实施例13. 3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
使用3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈和氢氧化钠，根据实施例12中的程序制备FHT-0015071-001。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.25(td，J＝7.6，7.0，1.5Hz，1H)，6.95-6.84(m，2H)，6.58(s，2H)，4.31(s，2H)，2.08(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝328.15。
实施例14. 3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
向3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(40.0mg，0.130mmol)和K2CO3(36.0mg，0.260mmol)在DMSO(2.00mL)中的溶液中加入H2O2(30％在H2O中，44.3mg，1.30mmol)。将得到的溶液在25℃搅拌15小时。将粗制的反应混合物直接通过制备型HPLC(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以产生作为白色固体的标题化合物(11.2mg，26.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.12(s，1H)，7.87(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.37-7.12(m，2H)，7.02(s，1H)，6.92-6.58(m，3H)，6.32(s，2H)，6.22(t，J＝5.6Hz，1H)，3.46(d，J＝5.6Hz，2H)，1.88(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝326.05。
实施例15. 3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
步骤1：3-[2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
在80℃向3-乙炔基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(450mg，3.00mmol)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(899mg，4.32mmol)在THF中的搅拌混合物中逐滴/逐份加入Pd(PPh3)4(693mg，0.599mmol)和Et3N(5.00mL)，并在80℃搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的3-[2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(120mg，14.4％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝278。
步骤2：3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
在氮气气氛下在室温向3-[2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(120mg，0.432mmol)和2-羟基苯基硼酸(179mg，1.30mmol)在二氧杂环己烷(4.00mL)和H2O(1.00mL)中的搅拌混合物中逐份加入Cs2CO3(422mg，1.30mmol)和XPhos PdG3(73.2mg，0.086mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将粗产物(mg)通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(50mg，34.5％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝336。
步骤3：3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
在氮气气氛下在室温向3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.00mg，0.015mmol)在THF中的搅拌溶液中逐份加入LiOH(1.07mg，0.045mmol)和H2O(0.20mg)。将得到的混合物在氮气气氛下在室温搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(8.5mg，29.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，12.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(ddd，J＝8.4，7.2，1.6Hz，1H)，6.95-6.84(m，4H)，2.38(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝322.20。
实施例16. 3-(2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
步骤1：3-(2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(200mg，0.596mmol)在10MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，200mg)。将混合物在氢气气球下在室温氢化2h。将混合物穿过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以提供作为浅黄色固体的3-(2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(150mg，74.1％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝340。
步骤2：3-(2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
在室温向3-(2-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(200mg，0.589mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌溶液中加入在H2O(2.00mL)中的氢氧化锂一水合物(247mg，5.89mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将粗产物通过制备型HPLC用下述条件(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(4.8mg，2.50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.89(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.30-7.21(m，1H)，6.96-6.88(m，2H)，2.57-2.46(m，2H)，1.95-1.77(m，8H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝326.15。
实施例17. 3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
向3-([3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基)-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(195mg，0.599mmol)在HCl水溶液(12N，10.0mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在90℃搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(90mg，48.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.87(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(s，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.32(s，2H)，2.44(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝313.10。
实施例18. 3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温向3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(28.0mg，0.087mmol)和NH4Cl(14.0mg，0.261mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中加入HATU(66.3mg，0.174mmol)和DIEA(56.3mg，0.436mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(3.5mg，12.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，8.23(s，1H)，7.89(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.31-7.19(m，1H)，7.04(s，1H)，6.96-6.82(m，4H)，2.32(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝321.10。
实施例19.中间体的制备.
使用适当的羧酸，按照在实施例18中描述的合成程序合成表A4中的下述化合物。
表A4.中间体
实施例20. 3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]甲基)-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温向3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(30.0mg，0.092mmol)和甲胺(5.69mg，0.184mmol)在DMF(1.50mL)中的搅拌混合物中加入EDCI(35.1mg，0.184mmol)、HOBT(24.8mg，0.184mmol)和DIEA(35.5mg，0.276mmol)。将得到的混合物在室温搅拌4h。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(21mg，66.7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.38(s，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.25(td，J＝7.6，7.0，1.5Hz，1H)，6.97-6.82(m，2H)，6.56(s，2H)，4.33(s，2H)，2.56(d，J＝4.6Hz，3H)，2.00(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝341.2
实施例21. 3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]甲基)-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
向3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氨基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(44.0mg，0.135mmol)、HOBt(36.5mg，0.270mmol)和EDCI(51.7mg，0.270mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入甲胺盐酸盐(18.3mg，0.270mmol)和DIEA(87.2mg，0.674mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌5h。将粗制的反应混合物直接通过制备型HPLC(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(7.5mg，15.4％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.74(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.27-7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，6.94-6.83(m，2H)，3.52(s，2H)，2.68(s，3H)，2.01(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝340.05。
实施例22. 3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温向3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(28.0mg，0.087mmol)和甲胺盐酸盐(11.8mg，0.174mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入HATU(66.3mg，0.174mmol)和DIEA(56.3mg，0.436mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(7.6mg，26.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.29-7.21(m，1H)，7.01(s，2H)，6.95-6.84(m，2H)，2.57(d，J＝4.6Hz，3H)，2.32(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝335.25。
实施例23.中间体的制备
使用适当的羧酸和胺，按照在实施例22中描述的合成程序合成表A5中的下述化合物。
表A5.中间体
实施例24.(2S，4R)-1-[(2S)-2-(10-氨基癸烷酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(I-1)的制备
步骤1：N-(9-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]壬基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1.00g，0.002mmol)和10-[(叔丁氧基羰基)氨基]癸酸(0.73g，0.003mmol)在DCM(20.0mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(0.90g，0.007mmol)。将混合物在室温搅拌5min，然后加入HATU(1.32g，0.003mmol)。在室温搅拌2h以后，向混合物中加入水并将混合物用DCM萃取四次。将有机级分合并并经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH)纯化以产生N-(9-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]壬基)氨基甲酸叔丁酯(1.67g，92.5％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝700。
步骤2：(2S，4R)-1-[(2S)-2-(10-氨基癸烷酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(I-1)的制备
向N-(9-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]壬基)氨基甲酸叔丁酯(1.67g，2.39mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(2mL，26.9mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。将5％K2CO3溶液(MeOH/水＝5/2)加入反应混合物中，并将pH调至约8-9。将混合物在室温搅拌2h。将最终的混合物在真空下浓缩，并将粗制物质通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供(2S，4R)-1-[(2S)-2-(10-氨基癸烷酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(I-1，1.11g，73.68％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝600.40。
实施例25.中间体的制备
通过与用于制备实施例24中的中间体I-1的途径类似的途径制备在表B1中的下述中间体。
表B1.中间体
实施例26. 5-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2-(2，6--二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮TFA(I-6)的制备
步骤1：5-(2-溴乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
在0℃向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(1.37g，5.00mmol)在THF(35mL)中的溶液中加入2-溴乙醇(0.94g，7.49mmol)、PPh3(1.97g，7.49mmol)和DIAD(1.52g，7.49mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将残余物通过反相18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为黑色固体的5-(2-溴乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.52g，79.82％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝381.38。
步骤2：(1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向5-(2-溴乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.52g，3.99mmol)在ACN(35.0mL)中的溶液中加入N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g，3.99mmol)、KI(0.66g，3.99mmol)和K2CO3(1.65g，12.0mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌2h。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为无色固体的(1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.402g，70.24％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝501。
步骤3：5-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮TFA(I-6)的制备
向(1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.66g，3.32mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以产生作为白色固体的5-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮甲酸盐(I-6，840mg，62.52％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝401.17。
实施例27.中间体的制备
使用适当的取代的溴代醇和N-Boc-二胺，通过与在实施例26中描述的途径类似的途径制备在表B2中的下述中间体。
表B2.中间体
/>
实施例28. 4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮TFA(I-7)的制备
步骤1：3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.87g，9.99mmol)在DCM(50.0mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(0.18g，1.50mmol)、TEA(2.53g，25.0mmol)和对甲苯磺酰氯(2.86g，15.0mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，然后允许温热至室温并搅拌另外5h。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/THF)纯化，以提供作为无色油的3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.65g，77.7％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝342。
步骤2：3-([[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.30g，8.39mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中加入2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(2.86g，8.39mmol)和Na2CO3(1.33g，12.6mmol)。将得到的混合物在干燥氮气气氛下在80℃搅拌5h。将反应物在室温用水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为浅黄色固体的3-([[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.37g，90.6％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝444。
步骤3：4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮TFA(I-7)的制备
向3-([[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.39g，5.39mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化，以提供作为浅黄色固体的4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮TFA(I-7，1.71g，87.7％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝344.12。
实施例29.中间体的制备
使用适当的取代的苯酚和N-Boc-氨基醇，通过与在实施例28中描述的途径类似的途径制备在表B3中的下述中间体。
表B3.中间体
实施例30. 3-[5-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-2，6-二酮TFA(I-11)的制备
步骤1：(2-(2-(2-((3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温向4-羟基-2，2-二甲基-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-醛(1.25g，5.00mmol)和3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮(1.43g，5.00mmol)在MeOH(30.0mL)中的搅拌溶液中加入NaBH3CN(0.63g，9.99mmol)，并将得到的混合物搅拌1h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液在0℃淬灭，将溶剂蒸发，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为黄色固体的(2-(2-(2-((3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g，49.7％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝518。
步骤2：3-[5-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-2，6-二酮TFA(I-11)的制备
将(2-(2-(2-((3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g，2.48mmol)和TFA(8.49g，74.5mmol)在DCM(6.00mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物通过反相C18快速色谱用下述条件(水：ACN)纯化以提供作为浅棕色固体的3-[5-([2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-2，6-二酮TFA(I-11，1.56g，95.1％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝418.20。
实施例31.中间体的制备
使用适当的取代的苯胺和醛，通过与在实施例30中描述的途径类似的途径制备在表B4中的下述中间体。
表B4.中间体
实施例32. 5-[(8-氨基辛基)氨基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮TFA(I-22)的制备
步骤1：N-(8-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基]辛基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在90℃向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(5.00g，18.1mmol)和N-(8-氨基辛基)氨基甲酸叔丁酯(6.64g，27.2mmol)在NMP(50.0mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(7.02g，54.3mmol)。3h以后，向混合物中加入水，随后用EtOAc萃取三次。将残余物通过反相C18快速色谱(水；ACN)纯化以提供作为黄色固体的N-(8-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基]辛基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g，36.69％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝501。
步骤3：5-[(8-氨基辛基)氨基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮三氟乙酸盐(I-22)的制备
在室温向N-(8-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基]辛基)氨基甲酸叔丁酯(3.85g，7.69mmol)在DCM(9.00mL)中的搅拌混合物中加入TFA(3.00mL)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以提供作为黄色固体的I-22(2.22g，56.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.14(s，1H)，6.95(d，1H)，6.88-6.77(m，1H)，5.08-4.98(m，1H)，3.21-3.05(m，1H)，2.95-2.75(m，2H)，2.66-2.51(m，2H)，2.12-1.94(m，1H)，1.63-1.49(m，3H)，1.45-1.31(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝401.21。
实施例33.(4-((3-氨基丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤1：4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯的制备
/>
在0℃向N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(30.6g，162mmol)在DCM(400mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(2.96g，24.2mmol)、TEA(40.9g，404mmol)和对甲苯磺酰氯(46.2g，242mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌5h。将溶液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/THF)纯化以提供作为淡黄色油的4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯(45.6g，82.2％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝344。
步骤2：硫代乙酸S-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)酯的制备
向4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酯(45.6g，133mmol)在ACN(300mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸(15.2g，199mmol)和K2CO3(55.1g，398mmol)。将得到的混合物在室温搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/THF)纯化以提供作为淡黄色油的硫代乙酸S-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)酯(28.7g，87.4％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝248。
步骤3：N-[3-([4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基]硫烷基)丙基]氨基甲酸苄酯的制备
向硫代乙酸S-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)酯(3.60g，14.6mmol)在MeOH(90.0)中的溶液中加入(3-溴丙基)氨基甲酸苄酯(4.36g，16.0mmol)和NaOMe(3.15g，58.2mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将反应物在室温用水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为浅黄色油的N-[3-([4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基]硫烷基)丙基]氨基甲酸苄酯(4.122g，71.42％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝397。
步骤4：N-(3-[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁烷磺酰基]丙基)氨基甲酸苄酯的制备
向N-[3-([4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基]硫烷基)丙基]氨基甲酸苄酯(4.13g，10.4mmol)在MeOH(60.0mL)中的溶液中加入(3.50g，20.8mmol)。将得到的溶液在室温搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为白色固体的N-(3-[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁烷磺酰基]丙基)氨基甲酸苄酯(2g，44.8％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝429。
步骤5：(4-((3-氨基丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-(3-[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁烷磺酰基]丙基)氨基甲酸苄酯(1.95g，4.55mmol)在EtOH(30.0mL)中的溶液中加入甲酸铵(574mg，9.10mmol)和5％Pd(OH)2/C(978mg，6.96mmol)。将得到的溶液在1个大气压的氢气下在60℃搅拌12h。将得到的混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤三次，并将滤液在减压下浓缩以提供作为黑色固体的(4-((3-氨基丙基)磺酰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g，粗制物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝295。
实施例34.N-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤1：N-(2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在干燥氮气气氛下在70℃向N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，28.2mmol)和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(7.17g，0.028mol)在ACN(10.0mL)中的搅拌混合物中加入K2CO3(11.7g，0.085mol)。5h以后，将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为白色固体的N-(2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.20g，82.96％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝351。
步骤2：N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙磺酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在干燥氮气气氛下在室温向N-(2-[[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.20g，23.4mmol)在DCM(100mL)中的搅拌混合物中加入m-CPBA(12.1g，70.2mmol)。然后将反应物用饱和Na2S2O3水溶液在室温淬灭。向得到的混合物中加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相分离并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为白色固体的N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙磺酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(8.40g，87.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝383。
步骤3：N-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在干燥氮气气氛下在80℃向N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙磺酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.40g，8.89mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌混合物中加入水合肼(0.89g，17.8mmol)。将得到的混合物在干燥氮气气氛下在80℃搅拌1h。将得到的混合物过滤，将滤饼用EtOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩以提供作为白色固体的N-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.88g，77.9％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝253。
实施例35. 4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
步骤1：4-([1-[)苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(2.0g，9.1mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，10.2mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaBH(OAc)3(7.6g，35.8mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。将NH4Cl水溶液加入混合物中，并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为无色油的4-([1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，79.1％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝390。
步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-([1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，7.2mmol)和Pd/C(0.28g)在甲醇(30mL)中的溶液在H2气氛下在室温搅拌2h。将得到的混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g定量)LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝256。
实施例36. 7-(3-氨基丙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
从N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯开始，按照在实施例35中的合成方案制备7-(3-氨基丙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝284。
实施例37.N-[2-[3-(2-氨基乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸苄酯的制备
步骤1：N-[2-(3-羟基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
/>
在40℃向间苯二酚(10.0g，90.8mmol)和N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(20.4g，90.8mmol)在DMF(250mL)中的搅拌溶液中逐份加入Cs2CO3(88.8g，272mmol)。将得到的混合物用EtOAc洗涤三次。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶MeOH)纯化以提供作为黄色油的N-[2-(3-羟基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.45g，19.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝254。
步骤2：N-[2-(3-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基]苯氧基)乙基]氨基甲酸苄酯的制备
在氮气气氛下在室温向N-[2-(3-羟基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.30g，17.0mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(3.31g，17.0mmol)在THF(25.0mL)中的搅拌溶液中逐份加入PPh3(6.68g，25.5mmol)和DIAD(5.15g，25.5mmol)。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶MeOH)纯化以提供作为黄色油的N-[2-(3-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基]苯氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(5g，68.4％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝431。
步骤3：N-[2-[3-(2-氨基乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸苄酯的制备
将N-[2-(3-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基]苯氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(2.85g，6.62mmol)和Pd/C(1.43g，13.4mmol)在MeOH(15.0mL)中的溶液在氢气气氛下在50℃搅拌过夜。将得到的混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤三次。将滤液在减压下浓缩以提供作为灰白色油的N-[2-[3-(2-氨基乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸苄酯(2.07g，86.9％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝297。
实施例38.中间体的制备
用适当的胺以与在I-22的制备中描述的方式(实施例32)类似的方式制备在表B5中的下述中间体。
表B5.中间体
/>
/>
实施例39. 4-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基]丁酸(I-29)的制备
步骤1：4-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丁酸叔丁酯的制备
/>
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1，3-二酮(2.00g，7.29mmol)和4-溴丁酸叔丁酯(1.95g，8.752mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入KI(0.12g，0.729mmol)和KHCO3(1.10g，10.9mmol)。将得到的溶液在60℃搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤三次。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。将粗产物通过反相C18快速色谱(水：ACN)纯化以产生作为灰白色固体的4-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丁酸叔丁酯(1.5g，49.4％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝417。
步骤2：4-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基]丁酸(I-29)的制备
向4-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]丁酸叔丁酯(450mg，1.08mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1mL)。将得到的溶液在25℃搅拌2h。将得到的混合物浓缩。这提供作为白色固体的I-29(360mg，92.5％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(t，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，5.12(dd，J＝12.6，5.5Hz，1H)，4.30(t，J＝6.2Hz，2H)，2.95-2.66(m，3H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25-2.18(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝361.10。
实施例40.中间体的制备
用适当的烷基溴以与在中间体I-29的制备中描述的方式(实施例39)类似的方式制备在表B6中的下述中间体。
表B6.中间体
实施例41. 3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(I-34)的制备
步骤1：3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.00g，3.62mmol)在NMP(10.0mL)中的溶液中加入3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙酸叔丁酯(929mg，3.98mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。允许混合物冷却至室温。将得到的混合物用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤五次，并然后用盐水洗涤。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为黄色固体的3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.14g，64.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝490。
步骤2：3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(I-34)的制备
在室温向3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.14g，2.33mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(0.52mL，4.55mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为黄色固体的I-34(896mg，70.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，11.09(s，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(d，1H)，6.61(t，1H)，5.06(dd，1H)，3.65-3.44(m，8H)，2.87(d，1H)，2.59(d，2H)，2.43(t，2H)，2.04(m，1H)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝434.15。
实施例42.中间体的制备
从适当的芳基氟和胺开始以与在中间体I-34的制备中描述的方式(实施例41)类似的方式制备在表B7中的下述中间体。
表B7.中间体
实施例43. 2-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸(I-42)的制备
步骤1：2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(5.50g，20.1mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(3.91g，20.1mmol)在DMF(15.0mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(8.32g，60.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后摄取入水中，用EtOAc萃取三次，并浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为灰白色固体的2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(3.2g，45.2％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝389。
步骤2：[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸的制备
将2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(3.20g，8.24mmol)和干燥HCl在二氧杂环己烷(15.0mL，494mmol)中的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。这提供作为黄色固体的[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸(1.12g)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝289。
步骤3：2-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温向[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酸(670mg，2.02mmol)和2-(氨基甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(260mg，2.02mmol)在DMF(15.0mL)中的搅拌溶液中历时2h逐滴加入HATU(1.15g，3.03mmol)和DIEA(782mg，6.05mmol)。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为黄色油的2-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸甲酯(779mg，78.4％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝444。
步骤4：2-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸(I-42)的制备
将2-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸甲酯(764mg)和HCl/-二氧杂环己烷(4N，5.00mL，20mmol)的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱用下述条件(水∶ACN)纯化以提供作为黄色固体的I-42(338mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，11.12(s，1H)，8.33(t，1H)，7.88(d，1H)，7.46(d，1H)，7.39(dd，1H)，5.13(dd，1H)，4.74(s，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.65-2.52(m，1H)，2.08(s，4H)，1.66(td，1H)，1.48(h，1H)，1.02(td，1H)，0.85(dt，1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝430.05。
实施例44.甲基2-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)甲基]环丙烷-1-甲酸(I-43)的制备
从适当的苯酚开始以与在I-42的制备中描述的方式(实施例43)类似的方式制备作为白色固体的I-43(423mg，35.74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，11.12(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(t，1H)，7.51(d，1H)，7.41(d，1H)，5.17-5.07(m，1H)，4.80(s，2H)，2.60(d，2H)，2.08(s，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.47(d，1H)，1.03(d，1H)，0.84(d，1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝430.12。
实施例45. 6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己酸的制备
步骤1：6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己酸甲酯的制备
向(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，0.697mmol)和6-甲氧基-6-氧代-己酸(93.0μL，0.627mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入HATU(265mg，0.697mmol)和DIEA(485μL，2.79mmol)。将混合物在30℃搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生残余物。将反应物通过反相(0.1％FA条件)纯化并将洗脱液浓缩以除去MeCN。将残余物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供作为无色油的6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己酸甲酯(340mg，85.2％)。LCMS(ESI)m/z＝[M+H]+＝573.6。
步骤2：6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己酸的制备
向6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己酸甲酯(340mg，0.594mmol)在THF/MeOH/H2O(2/1/1，4mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(42.7mg，1.78mmol)。将混合物在30℃搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc洗涤两次。用1N HCl将水相调至pH＝5。然后将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物低压冻干以提供作为白色固体的6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧代己酸(185mg，55.9％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.87(s，1H)，7.47-7.40(m，4H)，4.63-4.49(m，5H)，4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.81-3.79(m，1H)，2.48(s，3H)，2.31-2.27(m，5H)，2.10-2.08(m，1H)，1.66-1.60(m，4H)，1.03(s，9H)。LCMS(ESI)m/z＝[M+H]+＝559.2。
实施例46.中间体的制备
用(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺和适当的羧酸，以与在实施例45中所述类似的方式制备在表B8中的下述中间体。
表B8.中间体
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实施例47.(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷-1-酸的制备
步骤1：3-氧代-1-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-酸的制备
在0℃向2-[2-[2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(1g，3.76mmol)和TEA(1.34mL，9.66mmol)在丙酮(5mL)中的混合物中逐滴加入苄基溴(0.468mL，3.94mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。将混合物过滤并将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩，并将残余物溶解在水中。将混合物用EtOAc萃取三次，然后用HCl(2M)处理以调节pH＝3-5。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以提供作为黄色油的3-氧代-1-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-酸(690mg，51.6％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.25(m，5H)，5.12(s，2H)，4.13(s，2H)，4.08(s，2H)，3.69-3.65(m，4H)，3.64-3.59(m，8H)。
步骤2：(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷-1-酸苄酯的制备
向3-氧代-1-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-酸(572mg，1.61mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入HATU(795mg，2.09mmol)和DIEA(728μL，4.18mmol)。将(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(600mg，1.28mmol)加入混合物中。将混合物在30℃搅拌2h。将混合物在真空下浓缩以产生黄色固体。将残余物通过反相快速色谱(FA条件)纯化以产生作为黄色油的(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷-1-酸苄酯(810mg，72.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.41-7.34(m，10H)，4.77-4.76(m，1H)，4.63-4.47(m，3H)，4.38-4.33(m，1H)，4.22(s，2H)，4.13(d，J＝11.2Hz，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.75-3.59(m，12H)，2.64-2.55(m，1H)，2.54(s，3H)，2.19-2.09(m，1H)，0.97(s，9H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝769.4。
步骤3：(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷-1-酸的制备
向(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷-1-酸苄酯(780mg，1.01mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中加入Pd/C(10％，216mg，0.203mmol)。将混合物用H2净化，然后用H2(15psi)加压，并在25℃搅拌12h，并然后在40℃搅拌8h。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱(NH4OH条件)纯化以产生作为白色固体的(S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-14-氧代-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八烷-1-酸(300mg，42.9％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.90(s，1H)，7.55-7.39(m，4H)，4.62-4.51(m，3H)，4.42-4.35(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，4.08(d，J＝3.6Hz，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.75-3.64(m，13H)，2.52-2.49(m，3H)，2.29-2.21(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.08-1.04(m，9H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝679.2。
实施例48. 1-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二-氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸(I-61)的制备
步骤1：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-烯-1-基氧基)异吲哚-1，3-二酮的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(5.48g，20.0mmol)和烯丙基溴(3.63g，30.0mmol)在DMF(50.0mL)中的溶液中加入KI(332mg，2.00mmol)和KHCO3(3.00g，30.0mmol)。将得到的混合物在65℃搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc)纯化以提供作为黄色-绿色固体的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-烯-1-基氧基)异吲哚-1，3-二酮(6.7g，粗制物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝315。
步骤2：2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙醛的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-烯-1-基氧基)异吲哚-1，3-二酮(3.14g，9.99mmol)在二氧杂环己烷(30.0mL)中的溶液中加入NaIO4(10.7g，50.0mmol)、水(3.00mL)和2，6-二甲基吡啶(3.21g，30.0mmol)。在室温向上述混合物中加入K2OsO4二水合物(0.37g，0.999mmol)。将得到的混合物在室温搅拌另外2h。将反应物在室温用水淬灭，并将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生作为浅棕色固体的2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙醛(1.83g，57.9％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝317。
步骤3：1-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备
向2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙醛(1.83g，5.79mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.07g，5.79mmol)在DMF(35.0mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3.68g，17.4mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为灰白色固体的1-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.16g，41.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝401。
步骤4：1-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸(I-61)的制备
向1-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.16g，2.39mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5h。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的I-61(845mg，73.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.15(d，1H)，7.84(d，1H)，7.47(d，1H)，7.37(dd，1H)，5.12(dd，1H)，4.31(t，2H)，3.02-2.85(m，3H)，2.79(t，2H)，2.66-2.60(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.29-2.12(m，3H)，2.15-1.99(m，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.66-1.47(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝430.15。
实施例49.N-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]-2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺盐酸盐(I-63)的制备
步骤1：2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1，3-二酮(5.50g，20.1mmol)在DMF(65.0mL)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(3.91g，20.1mmol)和K2CO3(8.32g，60.2mmol)。将得到的溶液在室温搅拌12h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为白色固体的2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(5.2g，66.8％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝389。
步骤2：[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(5.32g，13.7mmol)在HCl/二氧杂环己烷(4N，50.0mL，200mmol)中的溶液在室温搅拌12h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为白色固体的[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸(4.66g，100％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝333。
步骤3：N-(2-[[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酸(926mg，2.79mmol)在DCM(35.0mL)中的溶液中加入N-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(908mg，4.18mmol)、HATU(1.59g，4.18mmol)和DIEA(1.08g，8.36mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为浅黄色固体的N-(2-[[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.53g，粗制物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝532。
步骤4：N-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]-2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺盘酸盐(I-63)的制备
在于二氧杂环己烷(20.0mL)中的4NM HCl(123mg，3.39mmol)中，制备N-(2-[[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙酰氨基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.13mmol)的溶液，在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为黄色固体的N-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基]-2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基]乙酰胺(I-63，200mg，41.1％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝432.18。
实施例50.中间体的制备
从适当的取代的苯酚和胺开始，以与在实施例49中所述类似的方式制备在表B9中的中间体。
表B9.中间体
实施例51. 4-(2-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-29)的制备
步骤1：N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯的制备
向2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙烷-1-醇(10.0g，83.9mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(2.29g，13.4mmol)、K2CO3(3.83g，27.7mmol)和水(30.0mL)。将得到的混合物在室温搅拌12h，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将液体在减压下浓缩，并通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为无色油的N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(2.14g，17.5％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝254。
步骤2：N-甲基-N-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酸苄酯的制备
在0℃向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(2.14g，8.45mmol)在DCM(30.0mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(0.15g，1.27mmol)、TEA(2.14g，21.1mmol)和对甲苯磺酰氯(2.42g，12.7mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌另外5h。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/THF)纯化以提供作为无色油的N-甲基-N-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酸苄酯(3.51g，粗制物)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝408。
步骤3：N-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯的制备
/>
向N-甲基-N-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酸苄酯(3.51g，8.61mmol)在DMF(30.0mL)中的溶液中加入2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1，3-二酮(2.36g，8.61mmol)和Na2CO3(1.37g，12.9mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌12h并然后浓缩。将残余物通过反相快速C18色谱在下述条件(水∶ACN)下纯化以提供作为浅黄色固体的N-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(1.53g，34.8％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝510。
步骤4：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]异吲哚-1，3-二酮的制备
向N-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(1.52g，3.00mmol)在EtOH(30.0mL)中的溶液中加入甲酸铵(378mg，5.99mmol)和Pd(OH)2/C(5.43mmol)。将得到的悬浮液在1大气压的氢气下在60℃搅拌12h，然后过滤。将滤饼用MeOH洗涤三次，并将滤液在减压下浓缩以提供作为浅黄色固体的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]异吲哚-1，3-二酮(1.06g，94.8％)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝376。
步骤5：N-(2-[[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙氧基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]异吲哚-1，3-二酮(1.06g，2.82mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(539mg，3.39mmol)和NaBH(OAc)3(1.80g，8.47mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。水溶液后处理后，用DCM萃取，并在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化以提供作为浅黄色固体的N-(2-[[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙氧基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(386mg，26.4％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝519。
步骤6：4-(2-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-29)的制备
向N-(2-[[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]氧基]乙氧基)乙基](甲基)氨基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(511mg，0.985mmol)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入TFA(5.00mL，67.3mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将溶液浓缩并将残余物通过反相C18快速色谱在下述条件(水∶ACN)下纯化以提供作为棕色油的I-29(307mg，73.9％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.70-10.30(m，1H)，8.18(s，1H，甲酸)，7.83(dd，1H)，7.51(dd，2H)，5.09(dd，1H)，4.41-4.32(m，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.63(d，2H)，2.99-2.80(m，3H)，2.65-2.58(m，5H)，2.24(s，3H)，2.08(s，1H)，1.98-2.06(m，1H)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝419。
实施例52. 5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(I-33)的制备
步骤1：3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，14.4mmol)和对甲苯磺酰氯(4.13g，21.7mmol)在DCM中的搅拌溶液中逐份加入DMAP(264mg，2.17mmol)和TEA(4.38g，43.3mmol)。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为棕色油的3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.4g，93.1％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝328。
步骤2：3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.40g，13.4mmol)和KI(0.22g，1.34mmol)在DMF中的搅拌溶液中逐份加入KHCO3(4.04g，40.3mmol)。在100℃搅拌8h以后，将得到的混合物用EtOAc萃取三次，并将有机萃取物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为灰白色固体的3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.73g，30.0％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝430。
步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-33)的制备
将3-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.53g，3.56mmol)和TFA(5.00mL，67.3mmol)在DCM中的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相C18快速色谱在下述条件(水∶ACN)下纯化以提供作为白色固体的I-33(1.08g，96.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.25(s，甲酸，1H)，7.88(d，1H)，7.32(d，2H)，5.30(p，1H)，5.13(dd，1H)，4.31(dd，2H)，3.89(dd，2H)，2.99-2.80(m，1H)，2.68-2.52(m，2H)，2.13-1.97(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝330.05。
实施例53. 5-[7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-35)的制备
步骤1：2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(1.37g，4.99mmol)和2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.81g，7.49mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中加入PPh3(1.97g，7.49mmol)。在0℃向该混合物中历时10min逐滴加入DIAD(1.52g，7.49mmol)。将反应物在室温搅拌另外5h。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相C18快速色谱(水：ACN：FA)纯化以提供作为白色固体的2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.96g，79.0％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝498。
步骤2：5-[7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-35)的制备
/>
向2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.96g，3.94mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5h，然后浓缩，并通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为浅灰色固体的I-35(1.63g，93.1％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，甲酸，1H)，7.84(d，1H)，7.35-7.24(m，2H)，5.12(dd，1H)，5.00(p，1H)，3.00-2.81(m，5H)，2.67-2.43(m，2H)，2.51-2.43(m，3H)，2.16-1.95(m，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.65-1.78(m，4H)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝398.16。
实施例54. 2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-36)的制备
步骤1：4-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温向2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙醛(628mg，1.99mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.99mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.26g，5.96mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h，然后用水淬灭，萃取进DCM中，并浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱在下述条件(水∶ACN∶FA)下纯化以提供作为灰白色固体的4-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(812mg，84.05％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝487。
步骤2：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-36)的制备
向4-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.10g，4.32mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的I-36(1.43g，74.2％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.34(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(d，1H)，7.37(dd，1H)，5.12(dd，1H)，4.30(t，2H)，2.99-2.86(m，5H)，2.77(t，2H)，2.67-2.55(m，5H)，2.13-1.96(m，1H).；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝387.16。
实施例55. 5-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-40)的制备
步骤1：3-([4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(1.10g，3.21mmol)和3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(595mg，3.21mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(2.04g，9.64mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h。水溶液后处理以后，DCM萃取并浓缩，将残余物通过反相C18快速色谱在下述条件(水∶ACN∶FA)下纯化以提供作为浅黄色固体的3-([4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(991mg，60.3％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝512。
步骤2：5-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(I-40)的制备
向3-([4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(991mg，1.94mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水：ACN：FA)纯化以提供作为黄色固体的I-40(702mg，85.3％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.25(s，甲酸，1H)，7.69(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26(dd，1H)，5.08(dd，1H)，4.00(t，2H)，3.66(dd，2H)，3.43(t，4H)，3.11-2.96(m，1H)，2.95-2.79(m，1H)，2.65-2.51(m，4H)，2.50-2.44(m，4H)，2.09-1.96(m，1H).；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝412.19。
实施例56.中间体的制备
从常见的中间体2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐和适当的醛，以与在实施例55中描述的方式类似的方式制备在表B10中的中间体。
表B10.中间体
实施例57. 3-[4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]丙酸(I-41)的制备
步骤1：3-[4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1，3-二酮甲酸盐(5.0g，14.6mmol)和3-溴丙酸叔丁酯(3.6g 17.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液中逐滴加入DIEA(2.8g，21.7mmol)，并将混合物在70℃搅拌6h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为黄色固体的3-[4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(2.1g，30.6％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝471。
步骤2：3-[4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]丙酸(I-41)的制备
将3-[4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(2.1g，4.5mmol)在DCM(20mL)和TFA(5mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相C18快速色谱(水∶MeOH)纯化以提供作为黄色固体的3-[4-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]丙酸(I-41)(0.78g，42.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.03(br，1H)，11.10(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.08(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，3.49-3.40(m，4H)，2.96-2.80(m，1H)，2.67-2.52(m，8H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.07-1.97(m，1H)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝415.10。
实施例58. 5-(2-氨基乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮三氟乙酸盐(I-44)的制备
步骤1：((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(1.0g，3.6mmol)和1，2，3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物(0.98g，4.4mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.94g，7.3mmol)。在80℃搅拌2h以后，加入水，随后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩至干燥，并将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为黄色油状物质的((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g，94.4％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝418。
步骤2：5-(2-氨基乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮；三氟乙酸盐(I-44)的制备
向((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.4mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(5mL)。在室温搅拌2h以后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供作为黄色固体的I-44(750mg，51.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.04(br，3H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.14(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，4.38(t，J＝4.9Hz，2H)，3.35-3.23(m，2H)，2.98-2.81(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝418.10。
实施例59. 4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮三氟乙酸盐(I-81)的制备
步骤1：三氟甲磺酸2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚-1，3-二酮(2.00g，7.29mmol)在DCM(21.0mL)中的搅拌混合物中加入TEA(2.28mL，16.4mmol)和吡啶(2.28mL，28.3mmol)。将反应物冷却至0℃，然后逐滴加入三氟甲基磺酸酐(3.09g，10.9mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2h。将得到的混合物用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释并在室温搅拌0.5h。将得到的混合物过滤，并将滤饼用DCM洗涤以产生作为灰白色固体的三氟甲磺酸2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基酯(1.92g，58.3％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝407。
步骤2：N-[5-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向三氟甲磺酸2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基酯(1.60g，3.94mmol)和N-(戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.02g，11.3mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入CuI(75.0mg，0.394mmol)、DIEA(6.86mL，53.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(276mg，0.394mmol)。将得到的混合物在70℃搅拌1h。将反应物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤三次。将滤液在减压下浓缩，并将残余物摄取入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为灰白色固体的N-[5-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.12g，64.7％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝440。
步骤3：4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮三氟乙酸盐(I-81)的制备
在室温向N-[5-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，2.50mmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中加入TFA(3.00mL)。将得到的混合物在室温搅拌1h，随后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供作为白色固体的I-81(890mg，91.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，7.97-7.73(m，6H)，5.14(dd，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.67(t，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.82-1.94(m，2H).LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝340.12。
实施例60. 4-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃历时30min向4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22.4g，0.09mol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaH(4.4g，0.18mol)。然后在室温将炔丙基溴(32.7g，0.27mol)逐滴加入反应器中，并将混合物搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩至干燥，并将残余物通过反相快速C18色谱(水∶ACN)纯化以产生作为灰白色固体的4-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.9g，57.6％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝283。
实施例61.中间体的制备
用5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮替代三氟甲磺酸2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-4-基酯，用适当的炔烃，按照在实施例59中的方案合成表B11中的下述化合物。
表B11.中间体
实施例62. 3-(6-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙酸甲酸的制备
在室温向5-[2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(12.0g，33.9mmol)和丙烯酸(4.9g，68.1mmol)的搅拌溶液中逐滴加入DIEA(8.8g，68.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过反相快速C18色谱(水：ACN：FA)纯化以提供作为黄色固体的3-(6-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙酸甲酸(1.8g，12.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(br，1H)，8.28(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.06(dd，J＝12.9，5.4Hz，1H)，4.10(s，4H)，4.10(s，5H)，2.95-2.81(m，1H)，2.61-2.59(m，2H)，2.57-2.54(m，1H)，2.19(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05-1.96(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝427.15。
实施例63. 5-[3-(2-氨基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
步骤1：3-(2-[[(苄氧基)羰基]氨基]乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备.
向3-(2-氨基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.2g，47.3mmol)在THF(50.0mL)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(8.07g，47.3mmol)、H2O(50.0mL)和K2CO3(19.61g，142mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc)纯化以提供作为无色油的3-(2-[[(苄氧基)羰基]氨基]乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.23g，25.5％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝351。
步骤2：N-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基]氨基甲酸苄酯的制备
向3-(2-[[(苄氧基)羰基]氨基]乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.23g，12.1mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中加入TFA(10.0mL，135mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN∶NH4HCO3)纯化以提供作为无色油的N-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(4.56g)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝251。
步骤3：N-[2-([1-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)乙基]氨基甲酸苄酯的制备
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(3.30g，11.9mmol)在DMF(45.0mL)中的搅拌溶液中加入N-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(2.99g，11.9mmol)和DIEA(4.63g，35.8mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌2h。将反应物在室温用水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供作为浅黄色固体的N-[2-([1-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(3.41g)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝507。
步骤4：5-[3-(2-氨基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
向N-[2-([1-[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(3.10g，6.12mmol)在ACN(45.0mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(1.55g，14.6mmol)。将得到的混合物在氢气气氛下在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相快速C18色谱纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(391mg，17.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45-8.25(d，1H)，7.71-7.51(m，1H)，7.44-7.25(m，1H)，6.83(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.12-4.99(m，1H)，4.61-4.50(m，1H)，4.27(dd，2H)，3.90(dd，2H)，3.61-3.43(m，2H)，2.98-2.69(m，3H)，2.66-2.51(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝373.14。
实施例64. 5-[2-([3-[(2-氨基乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
步骤1：2-[2-[(3-[[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙氧基]甲基]苯基)甲氧基]乙氧基]氧杂环己烷的制备
向2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙烷-1-醇(9.50g，65.0mmol)在无水THF(75.0mL)中的溶液中加入NaH(2.34g，97.5mmol)。将反应混合物在70℃搅拌。蒸发THF溶剂。将粗制物质溶解在EtOAc中，用水洗涤，用盐水洗涤，并然后经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以产生化合物2-[2-[(3-[[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙氧基]甲基]苯基)甲氧基]乙氧基]氧杂环己烷(13.9g，54.2％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝395。
步骤2：2-([3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙醇的制备
在室温向2-[2-[(3-[[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙氧基]甲基]苯基)甲氧基]乙氧基]氧杂环己烷(13.9g，35.2mmol)在MeOH(15.0mL)中的搅拌溶液中加入DCM(15.0mL)和HCl(30.0mL，987mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将残余物通过反相C18快速色谱纯化以提供作为无色油的2-([3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙醇(5.2g，65.2％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝227。
步骤3：4-甲基苯磺酸2-[[3-([2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]甲基)苯基]甲氧基]乙酯的制备
在0℃向2-([3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙醇(5.20g，23.0mmol)在DCM(80.0mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(421mg，3.45mmol)、TEA(9.30g，91.9mmol)和对甲苯磺酰氯(13.1g，68.9mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2h。将得到的混合物在室温搅拌另外5h。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/THF)纯化以提供作为浅黄色油的4-甲基苯磺酸2-[[3-([2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]甲基)苯基]甲氧基]乙酯(10.3g，83.4％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝535。
步骤4：N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-[[3-([2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]甲基)苯基]甲氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向4-甲基苯磺酸2-[[3-([2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]甲基)苯基]甲氧基]乙酯(10.3g，19.2mmol)在DMF(80.0mL)中的溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(4.58g，21.1mmol)和K2CO3(3.97g，28.8mmol)。将反应混合物在60℃搅拌9h。然后将反应混合物冷却至室温并倒入50mL EtOAc中。然后将EtOAc层用1N HCl水溶液洗涤三次并用盐水洗涤一次。将EtOAc层经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂通过旋转蒸发除去。将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷类∶EtOAc)纯化以提供作为无色油的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-[[3-([2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]甲基)苯基]甲氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.69g，15.2％)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝580。
步骤5：N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-([3-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备.
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-[[3-([2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]甲基)苯基]甲氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.38mmol)和2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(799mg，2.91mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中加入Na2CO3(439mg，4.14mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌5h。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶MeOH)纯化以提供作为无色固体的N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-([3-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(920mg，97.8％)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝682。
步骤6：5-[2-([3-[(2-氨基乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
向N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-([3-[(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)甲基]苯基]甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(920mg)在DCM中的溶液中加入TFA(5.00mL)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(510mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.85(d，1H)，7.48(d，1H)，7.42-7.24(m，5H)，5.13(dd，1H)，4.58(s，2H)，4.50(s，2H)，4.43-4.34(m，2H)，3.83(t，2H)，3.54(t，2H)，2.96-2.82(m，3H)，2.66-2.46(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)；LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝482.18。
实施例65.中间体的制备
使用适当的取代的苯酚，使用实施例64中的程序制备表B12中的下述化合物。
表B12.中间体
实施例66. 2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮三氟乙酸的制备
步骤1：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
在室温向5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.0g，14.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.1g，3.0mmol)和碘化亚铜(I)(0.56g，3.0mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DIEA(19.2g，148mmol)和戊-4-炔-1-醇(3.7g，44.5mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌4h。将得到的混合物过滤并将滤饼用THF洗涤三次。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化以提供作为黄色固体的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.9g，37.6％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝341。
步骤2：5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-I，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔醛的制备
在室温向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(4.0g，11.7mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中逐份加入PCC(5.1g，23.5mmol)。将得到的混合物在室温搅拌8h。将混合物过滤并将滤饼用DCM洗涤三次。将滤液在减压下浓缩以提供作为黄色固体的5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔醛(3.6g，89.8％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝339。
步骤3：4-(5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温向5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)v1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔醛(3.6g，10.6mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.98g，10.6mmol)在MeOH(35.0mL)中的搅拌混合物中逐份加入NaBH3CN(2.7g，42.6mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将得到的混合物加入NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化以提供作为黄色半固体的4-(5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，38.9％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝509。
步骤4：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-(哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮三氟乙酸的制备
在室温向4-(5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.4mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(5mL)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱用下述条件纯化：柱(水∶ACN∶TFA)，以提供作为浅黄色固体的标题化合物(0.80g，66.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.01(br，2H)，7.96-7.85(m，3H)，5.17(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，4.49(br，3H)，3.08(br，3H)，2.90(ddd，J＝16.9，13.9，5.3Hz，1H)，2.66-2.57(m，4H)，2.56-2.53(m，4H)，2.12-2.03(m，1H)，1.98-1.85(m，1H).。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝409.40。
实施例67. 2-(2，6--二氧代哌啶-3-基)-5-[[5-(哌嗪-1-基)戊基]氧基]异吲哚-1，3-二酮的制备
步骤1：5-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在空气气氛下在60℃向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(3.00g，10.9mmol)和2-(4-溴丁基)-1，3-二氧杂环戊烷(2.74g，13.1mmol)在DMF(25.0mL)中的搅拌溶液中逐份加入KHCO3(2.19g，21.9mmol)和KI(272mg，1.64mmol)。将残余物通过反相C18快速色谱(水：ACN)纯化以提供作为灰白色固体的5-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(2.4g，54.5％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝403。
步骤2：5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊醛的制备
将5-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丁氧基]-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(2.40g，5.96mmol)和HCl/1，4-二氧杂环己烷(4N，12.0mL，48mmol)和1，4-二氧杂环己烷(12.0mL)的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步以提供作为灰白色固体的5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊醛(1.92g，89.8％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝359。
步骤3：4-(5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温向5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊醛(1.89g，5.27mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.98g，5.27mmol)在DMF(20.0mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaBH(OAc)3(2.24g，10.5mmol)。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为灰白色固体的4-(5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.46g，52.4％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝529。
步骤4：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-[[5-(哌嗪-1-基)戊基]氧基]异吲哚-1，3-二酮的制备
将4-(5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]戊基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，2.65mmol)和TFA(5.00mL，67.3mmol)在DCM中的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相C18快速色谱(水∶ACN)纯化以提供作为白色固体的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-[[5-(哌嗪-1-基)戊基]氧基]异吲哚-1，3-二酮(724mg，63.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，11.12(s，1H)，9.75(s，2H)，7.85(d，1H)，7.46-7.32(m，2H)，5.12(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.66(s，1H)，3.48(s，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.15(d，2H)，2.99-2.81(m，1H)，2.67-2.52(m，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.88-1.71(m，4H)，1.56-1.40(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝429.15。
实施例68.N-[[3-([[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基]甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]甲基]-3-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)乙氧基]丙酰胺(化合物1)的制备
在室温向2-(6-氨基-5-[[3-(氨基甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]甲氧基]哒嗪-3-基)苯酚(10.00mg，0.032mmol)和3-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)乙氧基]丙酸(13.9mg，0.032mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中加入EDCI(12.3mg，0.064mmol)、HOBT(8.65mg，0.064mmol)和DIEA(12.4mg，0.096mmol)。将得到的混合物在室温搅拌4h。将粗产物通过制备型HPLC(水∶ACN∶FA)纯化以提供作为白色固体的化合物1(7.6mg，32.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.34(s，1H)，11.12(s，1H)，7.92(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.57(s，1H)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.30-7.19(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，6.55(s，2H)，5.12(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，4.30(d，J＝4.2Hz，4H)，3.77(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63-3.54(m，4H)，3.54-3.47(m，2H)，3.16(d，J＝5.7Hz，2H)，2.96-2.82(m，1H)，2.66-2.53(m，2H)，2.31(t，2H)，2.11-1.98(m，1H)，1.70(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝729.35。
实施例69. 2-(6-氨基-5-(2-(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐的制备
在室温向(3-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(150，0.364mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HCl(气体)/1，4-二氧杂环己烷(3.00mL)。将得到的混合物在氮气气氛下在室温搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩。这产生作为浅黄色固体的2-(6-氨基-5-(2-(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(100mg，88.0％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝313。
实施例70.化合物的制备
使用适当的胺和羧酸，按照在实施例68中的方案制备在表C1中的化合物。
表C1.本发明的化合物
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实施例71.N1-(3-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-N4-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)琥珀酰胺(化合物42)的制备
在氮气气氛下在室温向3-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨甲酰基]丙酸(10.0mg，0.019mmol)和2-(6-氨基-5-(2-(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(5.89mg，0.019mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌混合物中加入HATU(8.60mg，0.023mmol)和DIPEA(7.31mg，0.057mmol)。将混合物溶液通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物42(8.7mg，54.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.45(s，1H)，9.06(s，1H)，8.64(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54-7.41(m，4H)，7.38-7.26(m，1H)，7.03-6.92(m，2H)，6.52(s，2H)，5.20(s，1H)，4.63-4.39(m，4H)，4.38-4.23(m，3H)，3.71(d，J＝7.3Hz，2H)，2.52(s，4H)，2.49-2.23(m，3H)，2.18-2.04(m，3H)，2.00-1.89(m，7H)，0.99(s，9H)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝825.10。
实施例72.化合物的制备
使用适当的胺和羧酸，按照在实施例71中的方案制备在表C2中的化合物。
表C2.本发明的化合物
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实施例73.化合物的制备
使用适当的胺和羧酸，按照在实施例22中的方案制备在表C3中的化合物。
表C3.本发明的化合物
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实施例74.本发明的化合物对BRM和BRG1的降解
本实施例证明了本公开内容的化合物在基于细胞的降解测定中降解HiBit-BRM或HiBit-BRG1融合蛋白的能力。
程序：生成了表达HiBiT-BRM的稳定HeLa细胞系。在第0天，将5000个细胞在40μL培养基中接种进384孔细胞培养板的每个孔中。在第1天，用120nL DMSO或120nL的3倍连续DMSO稀释的化合物处理细胞(一式两份10个点，30μM作为最终的最高剂量)。随后将板在标准组织培养箱中温育24h，并在室温平衡15分钟。新鲜制备Nano-Glo HiBiT Lytic检测系统(Promega N3050)试剂，并向每个孔加入20ul。添加这种含LgBit的试剂后，HiBiT和LgBiT蛋白结合形成发光的NanoBiT萤光素酶。将板在室温摇动10分钟，并使用EnVision板读数器(PerkinElmer)读出生物发光。
为了测量BRG1降解，生成了表达HiBit-BRG1和LgBit的稳定HeLa细胞系。然后遵循与上述相同的方案。
使用以下公式计算降解％：％降解＝100％-100％x(Lum样品-LumLC)/(LumHC-LumLC)。将DMSO处理的细胞用作高对照(HC)，并将2μM的已知的BRM/BRG1降解剂标准处理的细胞用作低对照(LC)。将数据拟合至四参数非线性曲线拟合以计算IC50(μM)值，如表3所示。
结果：如下表2所示，本发明的化合物降解BRM和BRG1二者。
表2.BRM/BRG1降解活性
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“+”指示≥1000nM的抑制作用；“++”指示≥100nM的抑制作用；
“+++”指示≥10nM的抑制作用；“++++”指示＜10nM的抑制作用；
“NC”指示未计算；“A”指示最大降解≥75％；
“B”指示最大降解≥50％；且“C”指示最大降解<50％。
其它实施方案
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文，其程度如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物、专利或专利申请通过引用整体并入。在发现本申请中的术语在通过引用并入本文的文件中有不同定义的情况下，则本文提供的定义将用作对该术语的定义。
尽管已经结合其具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步修改，并且本申请意图涵盖本发明的任何变化、应用或改进，其总体上遵循本发明原理并且包括落入本发明所属领域内的已知或常规实践中的本公开内容的偏离，并且可以应用于前文阐述的基本特征，以及遵循权利要求的范围。
其它实施方案是在权利要求书中。

Claims (116)

1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X是卤素；
X1不存在或者是O或NR1；
k是0、1、2或3；
n是0、1或2；
R1是H或任选地被取代的C1-C6烷基；
L1是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C6亚烯基或任选地被取代的C2-C6亚炔基；
L2不存在或者是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C20亚杂烷基或任选地被取代的C2-C9亚杂环基；
每个L3独立地是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基、任选地被取代的C3-C10亚碳环基、任选地被取代的C3-C10亚碳环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基、任选地被取代的C6-C10亚芳基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C6亚炔基、O或NR1；且
D是降解部分。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1不存在。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是O或NR1。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被取代的C1-C6烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
6.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
7.权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是任选地被取代的C1-C6亚烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是
9.权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2不存在。
10.权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2存在。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是任选地被取代的C1-C6亚烷基。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是
13.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基。
14.权利要求13所述的化合物，其中L2是
15.权利要求1至14中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
16.权利要求1至14中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
17.权利要求1至16中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L3是任选地被取代的C3-C10亚碳环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基、任选地被取代的C2-C9亚杂环基-C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C20亚杂烷基、O或NR1。
18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L3是任选地被取代的C1-C20亚杂烷基，
19.权利要求1至18中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L3是 亚苯基、O或NR1。
20.权利要求1至14中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
21.权利要求1至20中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分是泛素连接酶结合部分。
22.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述泛素连接酶结合部分包含Cereblon配体、IAP(细胞凋亡的抑制剂)配体、小鼠双微体2同系物(MDM2)或vonHippel-Lindau配体。
23.权利要求21或22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A的结构：
其中
Y1是
RA5是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RA6是H或任选地被取代的C1-C6烷基；且RA7是H或任选地被取代的C1-C6烷基；或RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合以形成任选地被取代的C3-C6碳环基或任选地被取代的C2-C5杂环基；或RA6和RA7与各自所结合的碳原子一起组合以形成任选地被取代的C3-C6碳环基或任选地被取代的C2-C5杂环基；
RA8是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RA1、RA2、RA3和RA4中的每个独立地是H、A2、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C2-C9杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C2-C9杂芳基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、任选地被取代的-O-C3-C6碳环基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；或RA1和RA2、RA2和RA3和/或RA3和RA4与各自所连接的碳原子一起组合以形成且/>是任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基，其中任一个任选地被A2取代，
其中RA1、RA2、RA3和RA4之一是A2或被A2取代；且
A2是所述降解部分和所述连接基之间的键。
24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA5是H或
25.权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA5是H。
26.权利要求23至25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA1、RA2、RA3和RA4中的每个独立地是H或A2。
27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA1是A2且RA2、RA3和RA4中的每个是H。
28.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA2是A2且RA1、RA3和RA4中的每个是H。
29.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA3是A2且RA1、RA2和RA4中的每个是H。
30.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA4是A2且RA1、RA2和RA3中的每个是H。
31.权利要求23至30中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是
32.权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA6是H。
33.权利要求31或32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA7是H。
34.权利要求23至31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是
35.权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA8是H或任选地被取代的C1-C6烷基。
36.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA8是H或
37.权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA8示
38.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A2的结构：
39.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A4的结构：
40.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A5的结构：
41.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A6的结构：
42.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A8的结构：
43.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式A10的结构：
44.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有以下结构：
45.权利要求23至37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有以下结构：
46.权利要求21或22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式C的结构：
其中
L4是-N(RB1)(RB2)、
RB1是H、A2、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RB2是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
RB3是A2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C1-C6烷基C3-C10碳环基或任选地被取代的C1-C6烷基C6-C10芳基；
RB4是H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C1-C6烷基C3-C10碳环基或任选地被取代的C1-C6烷基C6-C10芳基；
RB5是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C1-C6杂烷基；
v2是0、1、2、3或4；
每个RB6独立地是A2、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C3-C10碳环基、任选地被取代的C2-C9杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C2-C9杂芳基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、羟基、巯基或任选地被取代的氨基；
RB7和RB8中的每个独立地是H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C6-C10芳基；
RB9是H或任选地被取代的C1-C6烷基；且
A2是所述降解部分和所述连接基之间的键；
其中RB1、RB3和RB6中的一个且仅一个是A2。
47.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式C1的结构：
48.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有式C2的结构：
49.权利要求46至48中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB9是任选地被取代的C1-C6烷基。
50.权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB9是甲基。
51.权利要求46至50中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB9键合至(S)-立体中心。
52.权利要求46至49中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB9是氢。
53.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有以下结构：
54.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有以下结构：
55.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有以下结构：
56.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分具有以下结构：
57.权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分是
58.权利要求1至20中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含以下结构
其中A2是所述降解部分和所述连接基之间的键。
59.权利要求1至58中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中k是0。
60.化合物，其选自表1中的化合物1至105及其药学上可接受的盐。
61.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少5的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
62.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少7的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
63.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少10的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
64.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少15的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
65.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少20的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
66.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少25的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
67.权利要求1至60中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有至少30的BRG1 IC50：BRM IC50的比率。
68.药物组合物，其包含权利要求1至67中的任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
69.一种降低细胞中BAF复合物的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物接触。
70.权利要求69所述的方法，其中所述BAF复合物是在癌细胞中。
71.一种在有此需要的对象中治疗BAF复合物相关障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
72.权利要求71所述的方法，其中所述BAF复合物相关障碍是癌症或病毒感染。
73.一种抑制BRM的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物接触。
74.权利要求73所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
75.一种在有此需要的对象中治疗与BRG1功能丧失突变有关的障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
76.权利要求75所述的方法，其中所述与BRG1功能丧失突变有关的障碍是癌症。
77.一种在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物接触。
78.权利要求77所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
79.一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
80.权利要求70、72、73、76、78和79中的任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管-胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌或阴茎癌。
81.权利要求70、72、73、76、78和79中的任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、不明原发灶的癌症、神经胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌。
82.权利要求70、72、73、76、78和79中的任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
83.权利要求70、72、73、76、78和79中的任一项所述的方法，其中所述癌症是软组织肉瘤。
84.一种在有此需要的对象中治疗选自黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌和血液学癌症的癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
85.一种在有此需要的对象中减少选自黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌和血液学癌症的癌症的肿瘤生长的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
86.一种在对象中抑制选自黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌和血液学癌症的癌症的转移性进展的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
87.一种在对象中抑制选自黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌和血液学癌症的癌症的转移性定居的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
88.一种降低选自黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌和血液学癌症细胞的癌症中的BRG1和/或BRM的水平和/或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物接触。
89.权利要求88所述的方法，其中所述细胞是在对象中。
90.权利要求84至89中的任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
91.权利要求84至89中的任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括给所述对象施用抗癌疗法或使所述细胞与抗癌疗法接触。
92.权利要求91所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、温热疗法或光凝固术。
93.权利要求92所述的方法，其中所述抗癌疗法是外科手术。
94.权利要求92所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂。
95.权利要求94所述的方法，其中所述化学治疗剂或细胞毒性剂是抗代谢药、抗有丝分裂剂、抗肿瘤抗生素、天冬酰胺-特异性的酶、二膦酸盐、抗肿瘤剂、烷化剂、DNA修复酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、皮质类固醇、脱甲基化剂、免疫调节剂、janus-相关的激酶抑制剂、磷酯酰肌醇3-激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
96.权利要求94或95所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂是达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、曲奥舒凡、福莫司汀、IMCgp100、CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶抑制剂和/或蛋白激酶C抑制剂。
97.权利要求92至96中的任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法和权利要求1至67中的任一项所述的化合物或权利要求68所述的药物组合物在彼此的28天内施用，并且各自以一起有效治疗对象的量施用。
98.权利要求92至97中的任一项所述的方法，其中所述对象或癌症具有和/或已经被鉴定为BRG1功能丧失突变。
99.权利要求92至98中的任一项所述的方法，其中所述癌症已经对一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂不能应答或在施用一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂以后已经进展。
100.权利要求92至99中的任一项所述的方法，其中所述癌症对一种或多种化学治疗剂具有抗性或据预测对其具有抗性。
101.权利要求99或100所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂或细胞毒性剂是达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、曲奥舒凡、福莫司汀、IMCgp100、CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶抑制剂和/或蛋白激酶C抑制剂。
102.权利要求92至101中的任一项所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
103.权利要求102所述的方法，其中所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。
104.权利要求102所述的方法，其中所述黑素瘤是粘膜黑素瘤。
105.权利要求102所述的方法，其中所述黑素瘤是皮肤黑素瘤。
106.权利要求92至105中的任一项所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
107.权利要求92所述的方法，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性T-细胞白血病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、弥散性混合的组织细胞性和淋巴细胞性淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、弥漫性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
108.权利要求84至101中的任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
109.权利要求84至101中的任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
110.权利要求109所述的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性的乳腺癌、ER阴性的乳腺癌、三阳性的乳腺癌或三阴性的乳腺癌。
111.权利要求84至101中的任一项所述的方法，其中所述癌症是骨癌。
112.权利要求111所述的方法，其中所述骨癌是尤因肉瘤。
113.权利要求84至101中的任一项所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
114.权利要求112所述的方法，其中所述肾细胞癌是小眼畸形转录因子(MITF)家族易位肾细胞癌。
115.一种在有此需要的对象中治疗病毒感染的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的权利要求1至67中的任一项的化合物或权利要求68的药物组合物。
116.权利要求115所述的方法，其中所述病毒感染是逆转录病毒科、肝病毒科、黄病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、乳头状瘤病毒科、细小病毒科、多瘤病毒科、副粘病毒科或披膜病毒科的病毒的感染。
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