MXPA04007564A - Compuestos que modulan la actividad de ppar. - Google Patents

Abstract

Esta invencion describe compuestos que alteran la actividad de PPAR. La invencion tambien describe sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales, y procedimientos para usarlos como agentes terapeuticos para el tratamiento o prevencion de la hiperlipidemia e hipercolesterolemia en un mamifero. La presente invencion tambien describe procedimientos para la preparacion de los compuestos descritos.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE PPAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y formulaciones farmacéuticas que pueden utilizarse para tratar afecciones inducidas por receptores hormonales nucleares, más específicamente, . a compuestos y formulaciones farmacéuticas que modulan la actividad de PPAR.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hipercolesterolemia, hiperlipidemia y diabetes son factores de riesgo bien reconocidos en el comienzo de aterosclerosis y enfermedad cardiaca coronaria. Hipercolesterolemia e hiperlipidemia se caracterizan por niveles excesivamente altos de colesterol y lípidos en sangre. La reserva de colesterol en sangre depende generalmente de la captación dietética de colesterol del el intestino y biosíntesis de colesterol por todo el cuerpo, especialmente por el hígado. La mayor parte del colesterol en plasma se transporta sobre las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) . El riesgo de enfermedad arterial coronaria en el hombre se incrementa cuando aumentan los niveles de LDL y VLDL. Recíprocamente, altos niveles de colesterol transportado en lipoproteínas de alta densidad (HDL) protege contra las enfermedades arteriales coronarias (Am. J. Med., 1977; 62: 707 - 714). Las estatinas representan quizás la clase más importante de fármacos reductores del nivel de lipidos. Estos compuestos inhiben la H G-CoA reductasa que está implicada en la etapa limitante de la velocidad en la biosintesis de colesterol celular. Estatinas representativas incluyen atorvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina . La efectividad de estos compuestos depende de la regulación del receptor de LDL. Otros importantes fármacos antilipidémicos incluyen fibratos tales como gemfibril y clofibrato, secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina y colestipol, probucol y análogos del ácido nicotinico. Hasta la fecha, se han desarrollado un número de agentes antidiabéticos orales. Los fármacos hipoglucémicos más comúnmente utilizados son las sulfonilureas . Las sulfonilureas se utilizan generalmente para estimular la insulina. La metformina de biguanida se usa generalmente para mejorar la sensibilidad insulinica y disminuir la producción de glucosa hepática. La acarbosa se utiliza para limitar la hiperglucemia posprandial. Las tiazolidin-2, 4-dionas se utilizan para incrementar la acción de la insulina sin aumentar la secreción insulinica.

Los Receptores de Activación de la Proliferación de Peroxisomas (PPAR) están implicados en un número de procesos biológicos y estados de enfermedade que incluyen hipercolesterolemia, hiperlipidemia y diabetes. Los PPAR son elementos de la superfamilia de receptores nuclear de los factores de transcripción que incluye receptores de esferoides, tiroideos y de vitamina D. Juegan un papel en el control de la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de lípidos. Además, los PPAR se activan por medio de ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Hay tres subtipos de PPAR PPAR a, PPAR ß (llamado también PPAR d) y PPAR ?. Cada receptor muestra un modelo diferente de expresión tisular y diferencias en la activación mediante compuestos diferentes estructuralmente . PPAR ?, por ejemplo, se expresa más abundantemente en tejido adiposo y a niveles inferiores en el músculo esquelético, corazón, hígado, intestino, riñon, células endoteliales vasculares y células de músculo liso así como macrofagos. Los receptores de PPAR se asocian con la regulación de sensibilidad insulínica y niveles de glucosa en sangre, diferenciación de macrofagos, respuesta inflamatoria y diferenciación celular. De acuerdo con esto, los PPAR se han asociado con obesidad, diabetes, carcinogénesis, hiperplasia, aterosclerosis , hiperlipidemia e hipercolesterolemia. Además, los agonistas de PPAR OÍ rebajan los niveles de triglicéridos en plasma y el nivel de colesterol en LDL y por lo tanto son útiles en el tratamiento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. PPAR ? se asocia con el desarrollo de la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) , hipertensión, enfermedad arterial coronaria, hiperlipidemia y ciertas malignidades. Finalmente, se ha demostrado que la activación de PPAR ß incrementa los niveles de HDL. (Leibowitz, documento de trabajo W097/28149, agosto de 1997) . Más recientemente, se notificó un agonista selectivo de PPAR ß que mostraba un incremento relativo a la dosis en HDL-C de suero y una disminución LDL-C y VLDL-TG en monos rhesus de mediana edad resistentes a la insulina. (W. R. Oliver y col., PNAS, v. 98, pp. 5306 - 5311, 2001) . Se considera todavía que a los agentes antilipidémios y antidiabéticos que tienen una eficacia no uniforme. La eficacia de las terapias antidiabética y antilipidémica es limitada, en parte debido al escaso acatamiento del paciente debido a efectos secundarios inaceptables. Estos efectos secundarios incluyen diarrea y malestar gastrointestinal, y en el caso de antidiabéticos, edema, hipoglucemia y toxicidad hepática. Además, cada tipo de fármaco no actúa igual de bien en todos los pacientes. Por las razones expuestas anteriormente, existe una necesidad de agentes antilipidémicos y antidiabéticos novedosos que puedan utilizarse solos o en combinación. Además, a la hora de formular un tratamiento para la hiperlipidemia en la que el HDL está incrementado y el LDL disminuido se puede desear la activación de PPAR ß solo o en combinación con la simultánea activación de PPAR OÍ y/o PPAR ?.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos capaces de modular la actividad de PPAR. Los compuestos de la presente invención se describen por la fórmula I: I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que W es 0, S, CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno, o -(CH2)P-heterocicloalquileno; Xo y X1 son independientemente 0 o S; Ar1 es un arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0- (CH2 ) PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S (0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR7, -(CH2)mN 8R9 -COR7, -C02H, -C02R7, ó - NR8R9; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, o se unen conjuntamente para formar un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros. R7 independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, S02arilo, o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 5; n es de 0 a 5; y p es de 0 a 2; con las siguientes condiciones; que cuando es 0, n = 1, y R1 es hidrógeno, R2 y R4 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno; que cuando W es 0, n = 1 y R2 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R1 y R4 no son hidrógeno; que cuando W es O, n = 1 y R3 es hidrógeno, R1 y R4 no son hidrógeno o R2 y R4 no son hidrógeno; y que cuando W es 0, n = 1 y R4 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno. En una realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización de la presente invención se proporciona un procedimiento de tratamiento, prevención o control de hipercolesterolemia e hiperlipidemia en un mamífero. El procedimiento comprende la administración a un mamífero en necesidad de los mismos de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención. En otra realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención, o control de obesidad. En otra realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención, o control de hiperglucemia . En otra realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención, o control de aterosclerosis .

En otra realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención, o control de hipertrigliceridemia . En otra realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención, o control de hiperinsulinemia . En otra realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención, o control de diabetes. Para cada estado de enfermedad a tratar, prevenir, o controlar por el procedimiento de la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención al mamífero en necesidad de los mismos. Todavía en otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A no ser que se describa otra cosa, se utilizan las siguientes definiciones; alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc., denotan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solamente el radical de cadena lineal, estando específicamente referido un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" .

El término "alquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 11 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo y los similares. El grupo alquilo también puede sustituirse con uno o más de los sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0 (CH2) 0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -0CF3, -C02H, C02alquilo (Ci-C6) , -NH2, - NHalquilo (Ci-C6) , -CONR' R" , o -N (alquilo (Ci-C6) ) 2f siendo R' y R' ' independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo (Ci-C6) ) . El término "alquilo inferior", como se utiliza en esta memoria descriptiva, se refiere a un subconjunto de alquilo que significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo y los similares. Opcionalmente, en esta memoria descriptiva alquilo inferior se refiere como "alquilo (Ci-Ce) " . El término "haloalquilo", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un radical alquilo inferior, como se ha definido anteriormente, que lleva al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo, o 1, 1, 1-trifluoroetilo y similares. Haloalquilo también puede incluir perfluoroalquilo en el que todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior se sustituyen por átomos de flúor. El término "alquenilo" significa un radical hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y los similares. El término "alquinilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono presentando al menos un triple enlace e incluye, por ejemplo, 1-propinilo, l-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 1-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, 1-dodecinilo y los similares. El término "alquileno" como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono por la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1 , 3-propileno, 2 , 2-dimetilpropileno y los similares. Los grupos alquileno de esta invención pueden sustituirse opcionalmente . El grupo alquileno puede también sustituirse con uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0 (CH2) 0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02 alquilo (Cx-C6) , -NH2, -NHalquilo (Ci-C6) , -CONR'R", o -N (alquilo (Ci-C6) ) 2 , siendo R' y R' ' independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquileno útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno (Ci-Ce) ) . El término "cicloalquileno" como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado cíclico de 3 a 8 átomos de carbono por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los grupos cicloalquileno de esta invención pueden sustituirse opcionalmente. El grupo cicloalquileno puede también sustituirse con uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O (CH2) 0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -0CF3, -C02H, -C02 alquilo (Ci-C6) , -NH2 , - NHalquilo (Ci-C6) , -CONR'R'', o - (alquilo (Ci-C6) ) 2, siendo R' y R' ' independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 elementos. Los grupos cicloalquileno útiles tienen de 3 a 6 átomos de carbono (alquilo (C3-C6) ) · El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo y yodo . El término "heteroátomo" como se utiliza en la presente memoria descriptiva, representa, a menos que se indique otra cosa, oxigeno, nitrógeno o azufre (0, N, o S) asi como sulfoxilo o sulfonilo (SO o SO2) . El término "heterocicloalquileno" como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo cicloalquileno que incluye uno o más heteroátomos tales como oxigeno, azufre o nitrógeno. El término "cadena de hidrocarburo" como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0 (CH2) 0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, (C02alquilo (Ci-C6) ) , -NH2, -NHalquilo (Ci-C6) , -CONR' R' ' , o -N (alquilo (Ci-C6) ) 2, siendo R' y R' ' independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o se unen con untamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros. El término "heterociclo" significa un anillo saturado o insaturado mono- o policiclico (en concreto biciclico) que incorpora uno o más (en concreto 1 - 4) heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Se entiende que un heterociclo se sustituye opcionalmente con -OH, -O (alquilo), SH, S (alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquilcetona, aldehido, nitrilo, fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo (0?-06) . Ejemplos de heterociclos monocíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan a tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tietanilo, oxetarilo sustituidos o no sustituidos. Ejemplos de diheterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a 1-, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-, ó 5-pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5 isoxazolilo, 1-, 3-, ó 5-triazolilo, 1-, 2-, ó 3-tetrazolilo, 2-pirazinilo , 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo, 1- ó 2- piperazinilo, 2-, 3-, ó 4-morfolinilo. Ejemplos de heterociclos bicíclicos apropiados incluyen, pero no se limitan a indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo .

El término "cadena (hidrocarburo-heteroátomo) " como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono se sustituyen con un heteroátomo. La cadena hidrocarburo-heteroátomo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0 (CH2) 0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, CF3, -C02H, C02alquilo (Ci-C6) , -NH2, -NHalquilo (Ci-C6) , -CONR'R", o -N (alquilo (Ci-C6) ) 2, siendo R' y R' ' independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros. El término "heteroalquileno" como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un radical alquileno como se ha definido anteriormente que incluye uno o más heteroátomos tal como oxigeno, azufre o nitrógeno (con la valencia completada con hidrógeno u oxigeno) en la cadena de carbonos o terminando la cadena de carbonos. Los términos "alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" como se usan en la presente memoria descriptiva, se refiere a 0-alquilo o S-alquilo de desde 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido anteriormente para "alquilo inferior".

El término "arilo" como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un anillo aromático que está insustituido u opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02alquilo (Ci-C6) , - (CH2 ) 0-2CF3, -NH2, -NHalquilo (Ci-C5) , S02alquilo, -S02NH2, -CONR'R", o N (alquilo (Ci-C3) ) 2 siendo R' y R' ' independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo y los similares. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos . El heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos enumerados para arilo. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo y los similares . El término "cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos incluyen ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno y los similares. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo los humanos. Ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y cone os . Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se administra a un paciente mejora un síntoma de dislipidemia, diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis , hipertrigliceridemia o hiperinsulinemia . El término "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido o base, orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o haciendo reaccionar separadamente los compuestos purificados en su forma libre con un apropiado ácido o base orgánico o inorgánico y aislando la sal así formada. Sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succcinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y las similares. Éstas también incluyen cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y los similares, así como cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario y de amina incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y los similares. (Véase, por ejemplo, Berge S. M. y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1 - 19, que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia) . La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base. Mientras la base libre puede diferir de la forma de sal en términos de propiedades físicas, tal como solubilidad, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los propósitos de la presente invención.

El símbolo " WA/V " indica un punto de enlace. La presente invención proporciona compuestos capaces de modular la actividad de PPAR. Los compuestos de la presente invención se describen por la fórmula I I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: W es 0, S, CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno, o -(CH2)P-heterocicloalquileno; Xo y X1 son independientemente 0 o S; Ar1 es un arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S (0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR7, - (CH2) m-NR8R9, -COR7, -C02H, -C02R7, ó - NR8R9; R5 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, o se unen conjuntamente para formar un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros.

R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 5; n es de 0 a 5; y p es de 0 a 2; con las siguientes condiciones; que cuando W es O, n = 1, y R1 es hidrógeno, R2 y R4 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno; que cuando es O, n = 1 y R2 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R1 y R4 no son hidrógeno; que cuando es 0, n = 1 y R3 es hidrógeno, R1 y R4 no son hidrógeno o R2 y R4 no son hidrógeno; y que cuando W es 0, n = 1 y R4 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno. Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que W es 0, Ar1 arilo sustituido, y n es 1. Por ejemplo, compuestos de fórmula I en los que W es 0, Ar1 es arilo sustituido, y n es 1 incluyen aquellos en los que Ar1 es 4-trifluorometilfenilo . Otros compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, - (CH2) m-NR8R9, ó (CH2)mOR7; en los que R7 es alquilo, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, o -COalquilo. Por ejemplo tales compuestos incluyen los compuestos en los que R1, R2, R3 y R4 son las siguiente combinaciones mostradas en la tabla 1 a continuación, con tal que R1, R2, R3 y R4 no sean cada uno hidrógeno cuando es O.

Tabla 1 Otros ejemplos de compuestos de fórmula I también incluyen aquellos en los que R2 es hidrógeno; R1, R3 y R4 son independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0- (CH2) PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S (0)palquilo, S-(0)parilo, -(CH2)mOR7, - (CH2) m-NR8R9, - COR7, -C02H, -C02R7, ó - NR8R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos . Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I también incluyen aquellos en los que R2 y R3 son ambos hidrógeno. Por ejemplo compuestos de fórmula I en los que R2 y R3 son hidrógeno incluyen aquellos en los que R2 y R3 son hidrógenos, y R1 y R4 son alquilo inferior, como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, e isobutilo, o alcoxi inferior, como metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi e isobutoxi.. Ejemplos más específicos de compuestos de fórmula I siendo R2 y R3 hidrógeno incluyen aquellos en los que R2 y R3 son hidrógeno, R1 es alquilo inferior, y R4 es alcoxi inferior. Otros ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R10 y R11 son independientemente flúor, fenilo o pirrolilo. Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que W es CR5R6, -(CH2)P-cicloalquileno o - (CH2) p-heterocicloalquileno, R5 y R6 se unen conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros, y p está entre 0 y 2. Por ejemplo, compuestos de fórmula I en los que W es CR5R6, -(CH2) p-cicloalquileno o - (CH2) p-heterocicloalquileno incluyen aquellos en los que es Otros ejemplos, compuestos de fórmula I en los que W es CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno o -(CH2)P-heterocicloalquileno incluyen aquellos en los que Xo y X1 son S . Ejemplos adicionales, compuestos de fórmula I en los que W es CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno o -(CH2)P-heterocicloalquileno incluyen aquellos en los que Ar1 es 4-trifluorometilfenilo . Ejemplos adicionales, compuestos de fórmula I en los que W es CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno o -(CH2)P-heterocicloalquileno incluyen aquellos en los que R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, - CF3, -(CH2)mOR7, o -(CH2)m-NR8R9; R7 es hidrógeno, o alquilo y R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo o -COalquilo. Tales compuestos incluyen aquellos en los que R1, R2, R3 y R4son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, isobutoxi, (CH2)-OCH3, o -NH-COCH3. Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen Ácido {2, 5-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] -fenoxi } acético; Ácido { 5-etil-2-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenoxi } acético; Ácido { 5-isopropil-2-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi } acético; Ácido {2, 6-dimetil-4- [ 4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenoxi } acético; Ácido {5-metoxi-2-metil-4- [ 4-metil-2- ( trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi } acético; Ácido { 2-metoxi-5-metil-4- [ 4-metil-2- ( 4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido {3, 5-dimetil-4- [ 4-metil-2- ( 4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] -fenoxi } acético; Ácido { 3-metoxi-5-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido { 2-isopropil-5-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido {2, 6-diisopropil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi } acético; Ácido 2-metil-2-{4- [ 4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } propiónico ; Ácido 2-{ - [4-metil-2- (4 -trifluorometilfenil) tiazol-5 ilmetilsulfanil] fenil } -ciclopropanocarboxílico; Ácido l-{ - [4-metil-2- ( -trifluorometilfenil ) tiazol-5 ilmetilsulfanil] fenil } -ciclopropanocarboxilico; Ácido l-{ - [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5 ilmetilsulfanil ] fenil } -ciclopentanocarboxilico; Ácido 4-metil-4-{4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] -fenil } pentanoico; Ácido 3— { 4 — [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5 ilmetilsulfanil ] fenoxi } -propiónico; Ácido 2-{3-metoxi-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } -2-metilpropiónico; Ácido 3-metil-3-{4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] -fenil }butirico; Ácido 3-{2, 4-dimetoxi-5- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] fenil }propiónico; Ácido 3-{2, 5-dimetoxi-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenil Jpropiónico; Ácido {2, 4-dimetoxi-5- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] }acético; Ácido 3-{-4- [4-metil-2- ( 4-trifluorometil enil) tiazol 5-ilmetoxi] fenil } -2-pirrol-l-ilpropiónico; Ácido 3-{-4- [4-metil-2- ( -trifluorometilfenil) tiazol 5-ilmetoxi] fenil } -2-fenil-propiónico; Ácido 3-{-4- [4-metil-2- ( 4-trifluorometilfenil) tiazol 5-ilmetilsulfanil] fenil } -2-pirrol-l-ilpropiónico; Ácido 2- [5- (acetilamino) -2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4 (trifluorometil ) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) }metiltio) fenoxi] acético; Ácido 2- [5-fluoro-2-metil-4- ( {4-metil-2- [4 (trifluorometil) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) Jmetiltio) fenoxi] acético; Ácido 2- [5-metoxi-2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4 (trifluorometil ) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) Jmetoxi) feniltio] acético; Ácido 2, 2-difluoro-2- [5-metoxi-2-metil-4- ( {4-metil-2 [4- (trifluorometil) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) )metoxi) feniltio] acético; Ácido 1- [ { 3-metoxi-4- [4-metil-2- (4 (trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] bencil } pirrolidin-2-carboxílico; Ácido ( { 2-metil-4- [4-metil-2- (4- ( trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] -fenoxi } fenilacético; Ácido { 5-cloro-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi } acético; Ácido 2- [5- (metoximetil) -2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4-trifluorometil ) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) }metiltio) fenoxi } acético; Ácido ( 4-{ 4- [4-metil-2- (4 -trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] -fenil } ciclohexilacético; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diaestereoisoméras, enantiómeras y epímeras así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, mediante procedimientos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de los mismos.

En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen en la fórmula I y se proporcionan con esta invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y los similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. La presente invención incluye todos los ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Tales ésteres incluyen los ésteres de alquilo (C-y-Ce) en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Ésteres aceptables también incluyen los ésteres de cicloalquilo (C5-C7) asi como ésteres de arilalquilo tales como, pero no limitados a, bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo (C1-C4) . Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a procedimientos convencionales. Los compuestos de la presente . invención son adecuados para administrarse a un paciente para el tratamiento, control o prevención de diabetes mellitus no insulinodependiente, hipercolesteremia, hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis , hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia . De acuerdo con esto, los compuestos pueden administrarse a un paciente solos o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y. ehículos, todos los cuales se conocen bien en la técnica. Las composiciones pueden administrarse a humanos y/o animales bien oralmente, rectalmente, parenteralmente (intravenosamente, intramuscularmente, o subcutáneamente) , intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, intravesicularmente, localmente (polvos, ungüentos, o gotas) o como pulverización bucal o nasal . Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol , glicerol y los similares) , mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) , y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos .

Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. Se puede asegurar una prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También se puede desear incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. Una prolongada absorción de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se administra con al menos un excipiente usual inerte (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, poli (pirrolidona de vinilo) , sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes tamponadores . Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y los similares. Formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con vainas y recubrimientos tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes de opacidad, y pueden también ser de tal composición que liberen el componente o componentes activos en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Formas de dosificación liquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1 , 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias y las similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, poli (sorbitol de oxietileno) y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y las similares .

Las composiciones para administraciones por vía rectal preferiblemente son supositorios que pueden prepararse mediante mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes apropiados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol , o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, pulverizaciones e inhaladores. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente según se requiera. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, colirios, polvos y soluciones para el ojo. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2.000 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, se prefiere una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosificación especifica usada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de un número de factores que incluyen los requerimientos de un paciente, la gravedad del estado patológico que se trata y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente en particular se conoce bien por los expertos en la técnica.

PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN La presente invención contiene compuestos que pueden sintetizarse de varias formas familiares para un experto en síntesis orgánica. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva pueden sintetizarse según los procedimientos descritos posteriormente y en los ejemplos, junto con los procedimientos utilizados típicamente por un químico sintético, y combinaciones o variaciones de esos procedimientos, que, generalmente, conoce un experto en la técnica de química sintética. La ruta de síntesis de los compuestos de la presente invención no se limita a los procedimientos esbozados posteriormente. Se asume que un experto en la técnica será capaz de utilizar los esquemas esbozados posteriormente para sintetizar los compuestos de las reivindicaciones de esta invención. Los compuestos individuales pueden requerir manipulación de las condiciones con el fin de acomodar diversos grupos funcionales. Se pueden requerir una diversidad de grupos protectores generalmente conocidos por un experto en la técnica. La purificación, si es necesaria, puede realizarse en una columna de gel de sílice y eluirse con el de sistema disolventes orgánicos apropiados. También, puede emplearse HPLC en fase inversa o recristalización. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar : en un disolvente en presencia de una base tal como carbonato de cesio, con el haluro de arilo: en el que: W, Y, n, R1 , R2, R3, R4, Xo, X1 y Ar1 son los mismos que se han definido anteriormente en la fórmula I; R12 es un alquilo inferior; y X es halógeno. El éster resultante se convierte seguidamente en los compuestos de fórmula I mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de ésteres a ácidos, tales como, por ejemplo, por medio de hidrólisis. Haluros de arilo útiles incluyen, por ejemplo, 5-clorometil-4-metil-2- ( 4-trifluorometilfenil ) tiazol . Los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando la ruta de síntesis planteada en el esquema 1 cuando es 0 o S y Xo es S . Con referencia al esquema 1, los compuestos de la fórmula general A se tiocianan con una mezcla de bromo y tiocianato sódico para dar los compuestos de la fórmula general B. Los compuestos de la fórmula general B seguidamente se alquilan con el haloéster C para dar los compuestos de la fórmula general D. Un haloéster C útil es el correspondiente bromoéster. Compuestos de la fórmula general E seguidamente se preparan mediante la reducción de D con ditiotreitol en metanol. Los compuestos de la fórmula general E seguidamente se alquilan con el compuesto haluro IB para formar el compuesto F. Compuestos haluros adecuados IB incluyen, por ejemplo, 5-clorometil-4-metil-2- ( -trifluorometilfenil ) tiazol . Compuestos de la fórmula general F seguidamente se saponifican con LiOH en THF para dar el compuesto final G. , Y, R1, R2, R3 y R4 son los mismos que se han definido anteriormente para la anterior fórmula I; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a los compuestos descritos anteriormente en la fórmula I cuando Xo es S.

Esquema 1 B Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando la ruta de síntesis planteada en el esquema 2 cuando Xo es S. Con referencia al esquema 2, los compuestos de la fórmula general H se desbencilan y seguidamente se hacen reaccionar con 2-cloro-N,N-dimetiltioacetamida para formar el compuesto J. Un procedimiento útil para la etapa 1 es la reacción con gas hidrógeno en presencia de paladio activado con carbono. El compuesto J seguidamente se calienta seguido por una saponificación para formar el compuesto E. Los compuestos de fórmula general E seguidamente se alquilan con el compuesto de haluro IB para formar el compuesto F. Compuestos haluros adecuados IB incluyen, por ejemplo, 5-clorometil-4-metil-2- ( -trifluorometilfenil ) tiazol . Los compuestos de fórmula general F seguidamente se saponifican con LiOH en THF para dar el compuesto final G. , Y, R1, R2, R3 y R4 son los mismos que se han definido anteriormente para la anterior fórmula I; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a los compuestos descritos anteriormente en la fórmula I cuando Xo es S.

Esquema 2 Finalmente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando la ruta de síntesis esbozada en el esquema 3. Con referencia al esquema 3, los compuestos de la fórmula general K se convierten en el éster L. Un procedimiento útil incluye hacer reaccionar el compuesto K con un alcohol en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico aunque se puede utilizar cualquier procedimiento compatible para la esterificación . El éster L seguidamente se hace reaccionar con ácido clorosulfónico para formar el compuesto M. El compuesto seguidamente se reduce para formar el compuesto E. Los compuestos de la fórmula general ? seguidamente se alquilan con el compuesto haluro IB para formar el compuesto F. Compuestos haluros adecuados IB incluyen, por ejemplo, 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometilfenil ) tiazol . Los compuestos de la fórmula general F seguidamente se saponifican con LiOH en THF para dar el compuesto final G. W, Y, R1, R2, R3 y R4 son los mismos que se han definido anteriormente para la anterior fórmula I; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a los compuestos descritos anteriormente en la fórmula I cuando Xo es S.

G Las siguientes descripciones no limitantes también demuestran procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula I .

Ejemplo 1 Síntesis del ácido {2 , 5-riimetil-4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfanil] fenoxi}acético (Compuesto 1) ; Preparación de [4-n.e-ti.l-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-il]metanol (compuesto 1A) 1A Una solución de éster etílico del ácido 4-metil- 2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5- carboxílico (3, 0 g, 9,5 mmoles) en 25 mi de THF a 0°C se trató porción a porción con hidruro de litio y aluminio anteriormente (0,4 g, 10,5 mmoles) . Después de 4 horas, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con agua, seguido de adición de 10 mi de NaOH 6N. La mezcla de reacción seguidamente se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró a vacío. Recristalización con CHCl3/hexanos dio el compuesto de título (2,2 g, 85%) . ? - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,66 (sa, 1H), 4,62 (s, 2H) , 2,31 (s, 3H) Preparación de 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tlazol (compuestolB) IB Se añadió cloruro de metansulfonilo (1,0 mi, 12,9 mmoles) a una solución agitada de [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-il] metanol (2, 2 g, 8,1 mmoles) y trietilamina (2,2 mi, 16,1 mmoles) en 25 mi de THF a 0°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó una vez con 1 x aHCÜ3 sat . , 1 vez con salmuera, se secó (Na2S04) y se retiró el disolvente a vacio para dar 2,0 g (84%) del compuesto de titulo suficientemente puro para uso posterior. XH - R N (DMSO-d6, , 400 MHz) d 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 5,08 (s, 2H) , 2,4 (s, 3H) .

Preparación de 2-5-dimetil-4-tiociana o enol (compuesto1C) 1C El compuesto de titulo se preparó de una manera análoga al compuesto 3A. 1H - RMN (DMSO-dg,, 400 MHz) d 10,0 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 2,3 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) ; EM m/z 180 (m+1) .

Preparación del éster me-bilico del ácido (2 ,5-dimetil- 4-tiocianatofenoxi) acético (compuestolD) El compuesto de titulo se preparó del compuesto 1C de una manera análoga al compuesto 3B. lH - RMN (DMSO-d5, 400 MHz) d 7,07 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H), 4,56 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , (s, 1H) , 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ; EM m/z 252 (m+1) .

Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto 2 , 5-dimetilfenoxi) acético (compuestolE) El compuesto de titulo se preparó a partir del compuesto ID de una manera análoga al compuesto 3C. 1H - RMN (DMSO-d6,, 400 MHz) d 7,07 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,07 (s, 1H) , 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ; EM m/z 227 (M+1).

Preparación del éster metilico del ácido {2 , 5-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi }acético (compuestolF) 1F El compuesto 1E (207 mg, 0,92 mmoles) se disolvió en 5 mi de acetonitrilo anhidro. Se añadió el compuesto IB (294 mg, 1 mmoles) y seguidamente carbonato de cesio (600 mg, 1,84 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultra-rápida en columna proporcionó el compuesto del título. 1ti - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,15 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,76 (s, 2H), 4,22 (s, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) . EM m/z 482 (M+l) .

Preparación del ácido {2 , 5-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 1) El compuesto 1F (360 mg, 0,75 mmoles), se disolvió en 5 mi de THF y 1 mi de agua, se trató con hidróxido de litio monohidratado (95 mg, 2,25 mmoles); se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción seguidamente se acidificó hasta pH 3 aproximadamente con HC1 2N. La reacción seguidamente se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro, se decantaron y se concentraron. El compuesto de título seguidamente se recristalizó con cloroformo/hexanos . p.f. 173 - 176 °C; IR cnf1 (película fina): 2928, 1732, 1328, 1113; XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12,97 (sa, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 6, 00 (s, 2H), 2,04 (s, 3H) ; EM m/z 468 (M+l) . Anal, calculado para C22H20F3 O3S2 C, 56,52; H, 4,31; N, 3,00; encontrado C, 56,55; H, 4,31; N, 2,94.

Ejemplo 2 Sintesis del ácido {5-etil-2-metil-4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetilsulf ñil] - fenoxi ) -acético (Compuesto 2) Preparación de 5-etil-2-metilfenol (compuesto 2A) 2A Una mezcla 3:1 de 1- ( 5-etil-2-metilfenil ) etanona y 1-(2-etil-5-metilfenil) etanona (J. Chem. Soc, 152, 1123) (3,6 g, 22 mmoles) ácido m-cloroperbenzoico (8,4 g, 29 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0,5 g, 2,6 mmoles) en 100 mi de diclorometano se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción seguidamente se enfrió y se lavó con KI (ac.) (2 x 75 mi), NaHS03 (2 x 75 mi), se secó (Na2S04) y se concentró a vacio. El residuo resultante se recogió en E 2Ü y se lavó con NaHCC>3 saturado (1 x 75 mi), se secó (Na2S04) y se concentró a vacio para dar 3,2 g del producto bruto, suficientemente puro para uso posterior. 1H - RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7,11 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,83 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 2,51 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,37 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,23 (s, 6H) , 2,01 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,6 Hz) , 1,08 (t, 3H, J = 7,6 Hz) . El producto bruto seguidamente se disolvió en MeOH (75 mi) y se añadió K2C03 (2,5 g, 18 mmoles) seguido de agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción seguidamente se filtró, el filtrado se recogió y se concentró a vacío. El residuo se recogió en Et2Ü y se lavó con HC1 2M (1 x 50 mi) , salmuera (1 x 50 mi), se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto de título y su regioisomero en forma de una mezcla pura 3:1 suficientemente pura para uso posterior. 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 6,87 (d, 1H, J = 7,3 Hz (compuesto de título)), 6,85 (d, 1H, J = 7,3 Hz) , 6,54 (s, 1H (compuesto de título)), 6,46 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,44 (m, 4H) , 2,37, 2,00 (s, 6H) , 1,06 (m, 6H) .

Preparación de 5-etil-2-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 2B) OH 2B El compuesto 2B se preparó del compuesto 2A de una manera similar a la descrita para el compuesto 3A para dar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: hexanos al 100% a EtOAc/hexano al 20%) y después de recristalización con CHCl3/hexanos ; 0,8 g (29%) del compuesto de título como un regioisomero único.

XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,36 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H), 2,67 (c, 2H, J = 7,4 Hz) , 2,05 (s, 3H) , 1,13 (t, 3H, LJ =7,4 HZ); E m/z 194 (M+l).

Preparación del éster metílico del ácido (5-etil-2-metil-4-tiocianato-fenoxi) acético (compuesto 2C) 2C El compuesto 2C se preparó del compuesto 2B de una manera similar a la descrita para el compuesto 3B para dar 1,1 g (95%) del compuesto de título, bastante puro para uso posterior. 1H - RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 7,46 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,72 (c, 2H, J = 7,5 Hz) , 2,13 (s, 3H) , 1,14 (t,3H, J =7,5 Hz) .

Preparación del éster metílico del ácido (5-etil-4-mercapto-2-metilfenoxi) acético (compuesto 2D) 2D El compuesto 2D se preparó del compuesto 2C de una manera similar a la descrita para el compuesto 3C para dar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: hexanos al 100% a EtOAc/hexano al 30%), 0,3 g (32%) del compuesto de título. XH - R N (DMSO-dg, 400 MHz) d 7,09 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H), 4,81 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,55 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2, 05 (s, 3H) , 0, 99 (t, 3H, J =7, 5 Hz) ; EM m/z 241 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (5-etil-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi) acético (compuesto 2E) 2E El compuesto 2D y 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol se acoplaron de una manera similar a la descrita para el compuesto 1F para proporcionar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: hexanos al 100% a EtOAc/hexanos al 30%), el compuesto de título (0,24 g, 59%) en forma de un sólido amarillo. IR cm-1 (película fina ) : 1749, 1326; XH - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 7,98 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,19 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,24 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 2,54 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,09 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 0,97 (t, 3H, J =7,6 Hz) ; EM m/z 496 (M+l); Anal, calculado para C24H24F3N103S2 C, 58,17; H, 4,88; N, 2,83; encontrado C, 58,19; H, 4,80; N, 2,76.

Preparación del Ácido {5-etil-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifInoróme il-fenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 2) El compuesto 2E se saponificó de la misma manera descrita para el compuesto 1 para dar, después de recristalización con CHCl3/hexanos, el compuesto de título (0,12 g, 96%) en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 169 - 171°C; IR cm"1 (película fina ): 1736, 1325; XH - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 7,98 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,17 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 2,54 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) , 0,97 (t, 3H, J =7,6 Hz); EM m/z 482 (M+l); Anal, calculado para C24H24 F3 1O3S2 0,5 H20 C, 56,31; H, 4,73; N, 2,86; encontrado C, 56,53; H, 4,69; N, 2,68.

Síntesis del ácido {5-isopropil-2-metil-4- [4-metil-2-(4-trifl orometil-fenil) tiazol-5-ilmetilsul añil] fenoxi} acético (compuesto 3) ... 3 Preparación de 5-isopropil-2-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 3A) 3A Una solución rápidamente agitada de 5-isopropil-2-metilfenol (10 g, 67 ióles) , tiocianato sódico (15, 6 g, 214 turnóles) y bromuro sódico (6,8 g, 66 mmoles) en 40 mi de MeOH a 0°C se trató con bromo en 40 mi de MeOH mediante adición gota a gota durante 30 minutos. Después de que se terminara la adición de bromo, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción seguidamente se enfrió y se concentró a vacío hasta 20 mi aproximadamente. El residuo resultante se recogió en EtOAc y se filtró. Se recogió el filtrado y se lavó con Na2C03 saturado (1 x 50 mi), salmuera (1 x 50 mi) se secó (Na2S04) , y el disolvente se retiró a vacío. La purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 35% a EtOAc/hexanos al 55%) dio el compuesto de título (7,9 g, 57%) en forma de un sólido amarillo, p.f. 72 -75°C; 1H - RMN (DMSO-d6, ¦ 400 MHz) d 10,0 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H), 3,31 (m, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 1,14 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ; EM m/z 208 ( +l) .

Preparación del éster metílico del ácido (5-isopropil-2-metil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 3B) Una solución de 5-isopropil-2-metil-4-tiocianatofenol (3,0 g, 14 mmoles), bromoacetato de metilo (0,90 g, 15,4 mmoles), y carbonato de cesio (6,8 g, 21 mmoles) en 50 mi de acetonitrilo se calentó a 60°C durante 3 horas. Seguidamente se añadió la resina depuradora PS-Trisamina a la solución caliente seguido de un calentamiento adicional durante 30 minutos. La mezcla de reacción seguidamente se enfrió y se filtró. Se recogió el filtrado, se diluyó con 100 mi de éter, se lavó con salmuera (1 x 50 mi) , se secó (Na2S04), y se retiró el disolvente a vacío para dar 3,8 g (94%) del compuesto de título en forma de un sólido naranja, bastante puro para uso posterior, p.f. 67 - 69°C; XH - RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 7,46 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H), 4,91 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,31 (m, 1H) , 2,13 (s, 3H) , 1,16 (d, 6H, J = 6,8 Hz); EM m/z 279 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (5-isopropil- 4-mercapto-2-metil-fenoxi) acético (compuesto 3C) Una solución de éster metílico del ácido (5 -isopropil- 4-tiocianatofenoxi) acético (3 g, 10,7 mmoles) , ditiotreitol (2,1 g, 13,9 mmoles) , y KH2P04 (5 ml de una solución 0,02 M) en 40 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 1 hora después de que la cromatografía en película fina (EtOAc/hexanos al 33%) indicaba que la reacción se había completado. La reacción se enfrió y se concentró a vacío hasta 10 ml aproximadamente. El residuo resultante se diluyó con 100 ml de éter y se lavó con salmuera (2 x 50 ml) , se secó (Na2S0 ) , y se retiró el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 25% a EtOAc/hexanos al 55%) dio el compuesto de título (2,0 g, 72%) en forma de un aceite amarillo. 1H - RMN (DMSO-c , 400 Hz) d 7,10 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H), 3,02 (septet, 1H, J = 6,8 Hz) , 2,05 (s, 3H) , 1,08 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ; EM m/z 255 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (5-isopropil-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi) acético (compuesto 3D) 3D El compuesto 3C y 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol (compuesto IB) se acoplaron de una manera similar a la descrita para el compuesto 1F para proporcionar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: EtOAc/hexanos al 10% a EtOAc/hexanos al 35%), el compuesto de título (0,66 g, 82%) en forma de un sólido amarillo. IR cm"1 (película fina ) : 2960, 1763, 1324; XH - RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,23 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 4,80 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 3,31 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,08 (d, 6H, J = 6,8 Hz); EM m/z 510 (M+l); Anal calculado para C25H26F3N1O3S2 C, 58, 92; H, 5,14; N, 2,75; encontrado: C, 58,50; H, 5,39; N, 2,66.

Preparación del ácido {5-isopropil-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] -fenoxi}acético (Compuesto 3) El compuesto 3D se saponificó de la misma manera descrita para el compuesto 1 para dar, después de recristalización con CHCl3/hexanos , el compuesto de titulo (0,24 g, 71%) en forma de un sólido blanco. p.f. 132 - 134°C; IR cm"1 (película fina) : 1744, 1325; XH - RMN (D S0-d5, 400 MHz) d 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,22 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,31 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 0,93 (d, 6H, J = 6,8 Hz); EM m/z 496 ( +l) ; Anal . calculado para C24H24F3 i03S2 0,1 H20 C, 57,96; H, 4,90; N, 2,82; encontrado C, 57,62; H, 4,82; N, 2,68.

Ejemplo4 Síntesis del ácido {2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorontetilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenoxi }acético (Compuesto 4) 4 Preparación de 2 , 6-dimetil-4-tiocianatofenol (compuesto 4A) 4A El compuesto 4A se preparó desde el 2 , 6-dimetilfenol de una manera similar a la descrita para el compuesto 3A. XH - RMN (DMSO-dff, 400 MHz) d 8,96 (s, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 2,13 (s, 6H) .

Preparación del éster metílico del ácido (2 , 6-dimetil-4-tiocianato-fenoxi) acético (compuesto 4B) 4B El compuesto 4B se preparó del compuesto 4A de una manera similar a la descrita para el compuesto 3B para dar 2,5 g (46%) del compuesto de titulo bastante puro para uso posterior. H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,11 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H), 3,63 (s, 3H) , 2,14 (s, 6H) .

Preparación del éster metílico del ácido (4—mercapto-2 , 6-dimetil enoxi) acético (compuesto 4C) 4C El compuesto 4C se preparó del compuesto 4B de una manera similar a la descrita para el compuesto 3C para dar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: hexanos al 100% a EtOAc/hexanos al 30%), 1,8 g (82%) del compuesto de título. XH - R N (DMSO-c , 400 MHz) d 6,90 (s, 2H), 5,51 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); EM m/z 225 (M-l) .

Preparación del éster metílico del ácido {2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 4D) 4D El compuesto 4C y 5-clorometil-4-metil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -tiazol se acoplaron de una manera similar a la descrita para el compuesto 1F para proporcionar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: EtOAc/hexanos al 10% a EtOAc/hexanos al 35%), el compuesto de título (0,61 g, 57%) en forma de un sólido amarillo, p.f. 104 - 105 °C IR cm"1 (película fina ): 1754, 1325; ?? - RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,02 (s, 2H) , 4, 41 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 6H) , E m/z 482 (M+l); Anal, calculado para C23H22F3 103S2 C, 57, 37; H, 4,60; N, 2,91; encontrado C, 57,43; H, 4,55; N, 2,94.

Preparación del ácido {2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 4) El compuesto 4D se saponificó de la misma manera descrita para el compuesto 1 para dar, después de recristalización con CHCl3/hexanos , el compuesto de título (0,29 g, 86%) en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 157 - 158°C; IR cm"1 (película fina): 1738, 1326; LH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,02 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H), 2,22 (s, 3H) , 2,12 (s, 6H) ; EM m/z 468 (M+l); Anal, calculado para C22H20F3 1O3S2 0,2 H20 C, 56,09; H, 4,36; N, 2,97; encontrado C, 55,79; H, 4,22; N, 2,94.

Ejemplo 5 Síntesis del ácido { 5-metoxi-2-metil-4- [ -metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfanil] fenoxi}acético (Compuesto 5) 5 Preparación de 5-metoxi-2-metilfenol (compuesto 5A) 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído (3 g, 19,7 turnóles) , formiato amónico (6,2 g, 99 mmoles) y paladio/carbono (900 mg @ 10 %) se añadieron a 26 mi de ácido acético glacial y se calentó a 110°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se filtró, y se diluyó con agua (100 mi) . El producto bruto se extrajo con cloroformo (3 x 50 mi), se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución resultante se concentró y se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z 139 (M+l) .

Preparación de 5-metoxi-2-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 5B) 5B El compuesto 5B se preparó del compuesto 5A de un manera análoga a la descrita para el ejemplo 3A.. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 10,13 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) 6,54 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,0 (s, 3H) ; EM m/z 19 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 5C) 5C El compuesto 5C se preparó del compuesto 5B de una manera análoga al compuesto 3B.. H - RMN (DMSO-d5, 400 MHz) d 7,33 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) ; EM m/z 268 (M+l) - Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 5D) 5D El compuesto 5D se preparó del compuesto 5C de una manera análoga al compuesto 3C.. 1ti - RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 7,02 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,79 (s, 2H) , 4,41 (s, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) ; EM m/z 243 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido { 5-metoxi-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (compuesto 5E) El compuesto 5E se preparó del compuesto 5D de una manera análoga a la descrita para el compuesto 3D.. 1ti - RMN (D SO-de, 400 MHz) d 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,02 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ; EM m/z 498 (M+l) .

Preparación del ácido { 5-metoxi-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi}acético (compuesto 5) El compuesto 5 se preparó del compuesto 5E de una manera análoga al compuesto 1. p.f. 211 - 213 °C IR cm"1 (película fina) : 2936, 1719, 1328, 1111; XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12,96 (sa), 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 0,4 Hz) , 6,53 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,73 (s,3H), 2,16 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) ; EM m/z 484 ( +l); Anal, calculado para C22H2oF3 04S2 C, 54, 65; H, 4,17; N, 2,90; encontrado C, 54,68; H, 4,15; N, 2,84.

Ejemplo 6 Síntesis del ácido { 2-metoxi-5-metil-4- [ -me il-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi} -acético (Compuesto 6) ; Preparación de 2-metoxi-5-metilfenol (compuesto 6A) 6A El compuesto de titulo se preparó de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído de una manera análoga al compuesto 5A. XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,73 (s, 1H) , 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,53 (s, 1H) , 6,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,65 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ; EM m/z 139 (M+l) .

Preparación de 2-metoxi-5-metil-4-tiocianato-fenol (compuesto 6B) 6B El compuesto de título se preparó del compuesto 6A de una manera análoga al compuesto 3A. XH - RMN (DMSO-d5, 400 MHz) d 9,7 (sa, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,78 (1H), 3,73 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H); EM m/z 196 (M+l).

Preparación del éster metílico del ácido (2-metoxi-5-metil-4-tiocianato-fenoxi) -acético (compuesto 6C) 6C El compuesto de título se preparó del compuesto 6B de una manera análoga al compuesto 3B. 1H - RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7,22 (1H) , 6,97 (s, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ; EM m/z 268 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-2-metoxi-5-metil-fenoxi) -acético (compuesto 6D) 60 El compuesto de título se preparó del compuesto 6C de una manera análoga al compuesto 3C. 1H - RMN (OMSO-de, 400 MHz) d 6,96 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,88 (s, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) ; EM m/z 243 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido { 2-metoxi-5-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (compuesto 6E) El compuesto de titulo se preparó del compuesto 6D de una manera análoga al compuesto 1F. 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,86 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,63 (s,3H), 3,60 (s,3H), 2,15 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) ; m/z 498 (M+l).

Preparación del ácido { 2-metoxi-5-metil-4- [4-metil-2-(4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 6) El compuesto de titulo se preparó del compuesto 6E de una manera análoga al compuesto 1. p.f. 165 - 167 °C; IR cm"1 (película fina): 2904, 1747, 1504, 1326; XH -RMN (DMSO-d¿, 400 MHz) d 12,91 (sa) , 1H) , 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 6,85 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,60 (s,3H), 2,15 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) ; EM m/z 484 (M+l); Anal, calculado para C22H2oF3N04S2 C, 54, 65; H, 4,17; N, 2,90; encontrado C, 54,21; H, 4,03; N, 2,79.

Ejemplo 7 Preparación del ácido {3,5-d-imetil-4- [4-me-til-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi lacé-tico (Compuesto 7) Preparación de 3 , 5-dimetil-4-tiocianatofenol (compuesto 7A) El compuesto 7A se preparó de 3 , 5-dimetilfenol de una manera similar a la descrita para el compuesto 3A. 1H - R N (DMSO-de, 400 MHz) d 9,61 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H) , 2,04 (s, 6H) .

Preparación del éster metílico del ácido (3 , 5-dimetil-4-tiocianatofenoxi) -acético (compuesto 7B) 7B El compuesto 7B se preparó del compuesto 7A de una manera similar a la descrita para el compuesto 3B para dar 2,0 g (95%) del compuesto de titulo bastante puro para uso posterior. XH - RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 6,63 (s, 2H) , 4, 72 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) .

Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-3 , 5-dimetilfenoxi) acético (compuesto 7C) 7C El compuesto 7C se preparó del compuesto 7B de una manera similar a la descrita para el compuesto 3C para dar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: hexanos al 100% a EtOAc/hexanos al 30%), 0,38 g (21%) del compuesto de titulo. H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 6,66 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4,20 (s, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) .

Preparación del éster metílico del ácido {3 , 5-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (compuesto 7D) El compuesto 7C y 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol se acoplaron de una manera similar a la descrita para el compuesto 1F para proporcionar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: EtOAc/hexanos al 10% a EtOAc/hexanos al 35%), el compuesto de titulo (0,62 g, 79%) en forma de un sólido amarillo, p.f. 113°C IR cm-1 (película fina ): 1739, 1325; XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,69 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (s, 2H) , 3,63 (s, 3,H) , 2,25 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) , EM m/z 482 (M+l) ; Anal. calculado para C23H22F3N1O3S2 C, 57,37; H, 4,60; N, 2,91; encontrado C, 57,22; H, 4,55; N, 2,78.

Preparación del ácido {3 , 5-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 7) El compuesto 7D se saponificó de la misma manera descrita para el compuesto 1F para dar, después de recristalización con CHCla/hexanos , el compuesto de titulo (0,22 g, 76%) en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 184 - 185°C; IR cirf1 (película fina): 1746, 1320; lH - RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 6,67 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 2,25 (s, 6H) , 1,94 (s,3H); EM m/z 468 (M+l); Anal, calculado para C22H20F3N1O3S2 C, 56,52; H, 4,31; N, 3,00; encontrado C, 56,19; H, 4,23; N, 2,91.

Ejemplo 8 Síntesis del ácido {3-me oxi-5-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulf ñil] fenoxi}acético (Compuesto 8) 8 Preparación de 3-metoxi-5-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 8A) 8A El compuesto 8A se preparó de 3-metoxi-5-metilfenol de una manera similar a la descrita para el compuesto 3A para dar, después de recristalización con CHCla/hexanos, 1,9 g, (13%) del compuesto de titulo. XH - RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 10,14 (s, 1H) , 6,39 (s, 2H), 3,79 (s,3H), 2,35 (s, 3H) ; EM m/z 196 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (3-metoxi-5-metil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 8B) 8B El compuesto 8B se preparó del compuesto 8A de una manera similar a la descrita para el compuesto 3B para dar 2,2 g, (87%) del compuesto de titulo puro, suficientemente puro para uso posterior. 1H - RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 6,60 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 3,85 (s,3H), 3,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ; EM m/z 268 ( +l) .

Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-3-metoxi-5-metilfenoxi) acético (compuesto 8C) El compuesto 8C se preparó del compuesto 8B de una manera similar a la descrita para el compuesto 3C para dar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 50%) , el compuesto de título (0,82 g, 45%) en forma de un sólido blanco. XH - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 6,46 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,24 (s, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) ; E m/z 243 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido { 3-metoxi-5-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (compuesto 8D) El compuesto 8C y 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -tiazol se acoplaron de una manera similar a la descrita para el compuesto 1F para proporcionar, después de purificación por cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 50%), el compuesto de título (0,71 g, 69%) en forma de un sólido amarillo. IR cm"1 (película fina ): 1766, 1325; XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 6,42 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H), 4,75 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) , EM m/z 498 (M+l); Anal, calculado para C23H22 F3N1O4S2 C, 55,52; H, 4,46; N, 2,82; encontrado C, 55,30; H, 4,44; N, 2,73.

Preparación del ácido {3-metoxi-5-metil-4- [4-metil-2-(4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi} acético (Compuesto 8) El compuesto 8D se saponificó de la misma manera descrita para el compuesto 1F para dar, después de recristalización con CHCl3/hexanos , el compuesto de titulo (0,14 g, 49%) en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 164 - 165°C IR cnf1 ; (película fina) : 1726, 1323; 1ñ - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,41 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,62 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 2,01 (s,3H); EM m/z 484 (M+l) ; Anal, calculado para C22H20F3 1O4 S2 C, 54, 65; H, 4,17; N, 2,90; encontrado C, 54,12; H, 4,06; N, 2,69.

Ejemplo 9 Síntesis del ácido {2-isopropil-5-metil-4- [4-metil-2-(4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi} cético (Compuesto 9) 9 Preparación de 2-isopropil-5-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 9A) El compuesto de título preparó de una manera similar al compuesto 3A. - RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 8,9 (sa, 1H) , 7,37 (s, 6,86 (s, 1H), 3,23 (m, 1H) , 2,38 (s,3H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz) ; EM m/z 208 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (2-isopropil-5-metil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 9B) 9B El compuesto de titulo se preparó del compuesto 9A de una manera análoga al compuesto 3B. 1H - R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,41 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 1,1 (d, 6H, J = 7,2 Hz) ; EM m/z 280 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (2-isopropil-4-mercapto-5-metil-fenoxi) acético (compuesto 9C) 9C El compuesto de titulo se preparó del compuesto 9B de una manera análoga a la del compuesto 3C. 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,37 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 5,0 (s, 1H), 4,85 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,23 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H), 1,12 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ; EM m/z 255 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido {2-isopropil-5-metil-4- [ -metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (compuesto 9D) El compuesto de titulo se preparó del compuesto 9C de una manera análoga a la del compuesto 1F. 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,94 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H), 0,96 (d, 6H, J = 7,2 Hz) ; EM m/z 510 (M+l) .

Preparación del ácido {2-isopropil-5-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi } acético (Compuesto 9) El compuesto de titulo se preparó del compuesto 9D de una manera análoga al compuesto 1. mp 168 - 171°C; IR cm"1 (película fina) : 2956, 2583, 1749, 1326; 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12,94 (sa, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H), 4,66 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 3,11 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 0,98 (d, 6H, J = 7,2 Hz) ; EM m/z 496 (M+l) ; Anal, calculado para C24H24 F3 O3S2 C, 58,17; H, 4,88; N, 2,83; encontrado C, 57,73; H, 4,62; N, 2,75.

Ejemplo 10 Síntesis del ácido {2 , 6-diisopropil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi} acético (Compuesto 10) 10 Preparación de -diisopropil-4-tiocianatofenol (compuesto 1OA) 10A El XH - RMN (D SO-dg, 400 MHz) d 8,8 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 1,1 (d, 12H, J = 7,2 Hz) ; EM m/z 236 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (2,6-disopropil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 10B) 10B El compuesto de titulo se preparó del compuesto 10A de una manera análoga al compuesto 3B. 1H - RMN (DMSO-dg, 400 Hz) d 7,37 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,23 (s, 2H) , 1,12 (d, 12H, J = 6,8 Hz); EM m/z 308 (M+l) .

Preparación del éster metílico del ácido (2 , 6-diisopropil-4-mercaptofenoxi) -acético (compuesto 10C) 1ÓC El compuesto de título se preparó del compuesto 10B de una manera análoga a la del compuesto 3C. 1H - RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 7,37 (s, 2H) , 4,88 (s, 1H) , 4,49 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,23 (m, 2H) , 1,12 (d, 12H, J = 6,8 Hz); EM m/z 283 (M+l).

Preparación del éster metílico del ácido {2,6-diisopropil-4- [4-metil-2- (4-trifl orometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (compuesto 10D) 10D El compuesto de título se preparó del compuesto 10C de una manera análoga a la del compuesto 1F. 1H - RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 7,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (s, 2H) , 4,3 (m, 4H) , 3,66 (s, 3H) , 3,13 (m, 2H) , 2,04 (3H), 1,01 (d, 12H, J = 7,2 Hz); EM m/z 538 (M+l).

Preparación del ácido {2 , 6-diisopropil-4- [4-metil-2-(4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi)acético (Compuesto 10) El compuesto de título se preparó del compuesto 10D de una manera análoga al compuesto 1. p.f. 161 - 163°C; IR cm"1 (película fina) : 2966, 1739, 1438, 1323; ½ -RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12,93 (sa, 1H) , 7,8 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,00 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,12 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 1,01 (d, 12H, J = 7,2 Hz); EM m/z 524 (M+l); Anal. calculado para C26H28 F3NO3S2 C, 59, 64; H, 5,39; N, 2,67; encontrado C, 58,82; H, 5,54; N, 2,48.

Ejemplo 11 Síntesis del ácido 2-metil-2- { 4- [4-metil-2- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil}propiónico (Compuesto 11) 11 Preparación del éster metílico del ácido 2- (4- benciloxifenil) -2-metilpropiónico (11A) 1). ácido ( 4-benciloxifenil) acético (10 g, 41 inmoles) se disolvió en MeOH (100 mi) y seguidamente se trató con H2SO (5 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. El MeOH se evaporó y el residuo se diluyó con agua y éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se condensaron para proporcionar el producto (10,24 g, 97%) en forma de cristales blancos. EM: 257 (M + 1) + 2) . A una suspensión de NaH (2,34 g, 58,5 mmoles) en TFH (150 mi) se añadió a una solución del éster anterior (5,0 g, 19,8 mmoles) en THF (50 mi) seguido por adición gota a gota de yoduro de metilo (6,65 g, 47 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (100 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con éter ( 2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con gS0 y se evaporaron para dar un sólido amarillo como el producto deseado 11A (4,37 g, 79%) . EM: 285 (M + 1) + Preparación del éster metílico del ácido 2- (4- dimetiltiocarbamoiloxifenil) -2-metil-propiónico (11B) 11B 1) . El compuesto llA (2,08 g, 7,31 mmoles) se disolvió en MeOH (50 mi) y se sometió a condiciones de hidrogenación catalizada por Pd/C al 20%. Después de 17 horas, se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado para dar el producto deseado (1,85 g, 100%) como un sólido blanco. 2). El compuesto fenólico obtenido anteriormente (1,0 g, 5,15 mmoles) se disolvió en dioxano (10 mi) seguido de la adición de Et3N (1,04 g, 10,3 mmoles), DMAP (63 mg, 0,52 mmoles) y cloruro de dimetil tiocarbamoilo (0,76 g, 6,18 mmoles) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y H20 (100 mi). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO^ y se condensaron para dar el producto deseado 11B en forma de un aceite marrón (1,61 g, 100%) E : 282 (M + 1) + Preparación del éster metílico del ácido 2- (4- mercaptofenil) -2-metilpropionico uc 1) . El compuesto 11B (1,61 g, 5,15 mmoles) en tetradecano (20 mi) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se decantó y el residuo se lavó con hexano . Seguidamente se recogió en EtOAc (100 mi) y se lavó con ¾0, se secó sobre gSO^ y se condensó para dar el producto deseado en forma de un sólido marrón (0,15 g) . Se recogieron más cristales (0,39 g) de la solución de tetradecano que se había decantado primero. El rendimiento total de la reacción fue 34% (0,54 g) . EM: 282 (M + 1) + 2) . El producto anterior (0,54 g, 1,92 mmoles) se disolvió inmediatamente en MeOH (5 mi) y se trató con NaOMe (0,114 g, 2,11 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y EM indicó la presencia del producto deseado 11C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. EM: 209 (M - 1) + Preparación del ácido 2-metil-2-{4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil Ipropiónico (Compuesto 11) 1) . Se añadió a la mezcla anterior una solución del cloruro IB (0,25 g, 0,86 mmoles) en MeOH (10 mi) y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. Seguidamente se separó el MeOH por medio de un rotavapor y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con H20. El disolvente se secó sobre MgS04 y se condensó para dar el producto en bruto en forma de aceite. Se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc/Hexanos al 10% para proporcionar el producto bruto (0,22 g, 24%) en forma de un aceite amarillo. E : 466 (M + 1) + 2). El éster metílico anterior (0,22 g, 0,4 mmoles) se disolvió en THF (10 mi) y se trató con LiOH.H20 (0,1 g, 2 mmoles) . Después de reflujo durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con HC1 acuoso (1N) . Se retiró el disolvente y se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se secó el filtrado sobre MgS04 y se condensó para dar el producto deseado, el compuesto 11, el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0,17 g, 96%). EM: 452 (M + 1) + ,CHN: calculado: C 58, 52, H 4,46, N 3, 10; encontrado: C 58,65, H 4,33, N 3,04.

Ejemplo 12 Síntesis del ácido 2-{4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) -tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil}eiclopropanocarboxilico (Compuesto 12) 12 Preparación del éster metílico del ácido 2- fenilciclopropanocarboxilico (compuesto 12A) 12A Se disolvió ácido 2-fenilciclopropanocarboxilico (5 g, 30,86 mmoles) en MeOH (100 mi) y seguidamente se trató con H2S04 (2 mi) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. El MeOH se evaporó y el residuo se diluyó con agua y éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSC y se condensaron para proporcionar el producto 12A (5,3g, 97%) en forma de cristales blancos. EM: 177 (M + 1) + Preparación del éster metílico del ácido 2 clorosulfonilfenil) -ciclopropanocarboxilico (compu 12B) 12B Se enfrió ácido clorosulfónico (10 mi) hasta 0°C. Seguidamente el compuesto 12A (2,0 g 11,36 mmoles) se añadió durante 30 minutos, La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió sobre hielo (100 g) . La solución turbia se extrajo con éter (2 x 100 mi) . Los extractos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite marrón que se pasó a través de una capa de gel de sílice para proporcionar el producto deseado 12B (2,96 g, 95%) en forma de placas blancas. 1R - RMN (CDC13) : d 7,95 (2H, m) , 7,29 (2H, m) , 3,74 (3H, s), 2,68 (1H, m) , 2,03 (1H, m) , 1,78 (1H, m) , 1,41 (1H, m) .

Preparación del éster metílico del ácido 2- (4- mercaptofenil) -ciclopropanocarboxilico (compuesto 12C) 12C El producto anterior 12B se sometió a reflujo con polvo de estaño (4,4 g, 37,7 mmoles) en MeOH (10 mi) y HC1 4M/dioxano (10 mi). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo con CH2CI2 (100 mi) . Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto de tiol 12C en forma de un aceite amarillo (1,06 g, 70%) . EM: 207 (M - 1) + Preparación del éster metílico del ácido 2- [4- (4- me il-2-p-toliltiazol-5- ilsulfañil) fenil}ciclopropanocarboxilico (Compuesto 12D) 12D El producto 12C (1,06 g, 5,09 mmoles) se disovió en acetonitrilo (80 mi) con el cloruro IB (1,3 g, 4,4 mmoles) y CS2CO3 (3,3 g, 1,07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron éter (50 mi) y agua y se continuó la agitación durante otros 5 minutos . Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron hasta un aceite. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluida con EtOAc y hexanos para dar el producto deseado, el compuesto 12D en forma de un aceite amarillo espeso (1,1 g, 47%). E : 464 (M + 1) + Preparación del ácido l-{4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil}ciclopropanocarboxilico (Compuesto 12) A la solución del éster metílico anterior, compuesto 12D (0,38 g, 0,82 mmoles) en MeOH (7 mi) y THF (7 mi) se añadió LiOH.H20 (69 mg, 1,64 mmoles). Después de reflujo durante la noche, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se separaron los disolventes mediante un rotavapor. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HC1 1N. La solución turbia se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) y los extractos se secaron con gS04 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía para proporcionar un sólido amarillo, que posteriormente se lavó con éter para producir el producto deseado en forma de cristales amarillentos (116 mg, 31%) . EM: 450 (M + 1) + Ejemplo 13 Síntesis del ácido l-{4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil }ciclopropanocarboxilico (Compuesto 13) Preparación del éster metílico del ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (compuesto 13A) 13A El compuesto 13A se produjo siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 12A, sustituyendo el ácido 2-fenilciclopropanocarboxilico con el compuesto ácido 1-fenil-ciclopropanocarboxilico . El compuesto 13A se preparó en rendimiento cuantitativo. EM: 177 ( + 1) + Preparación del éster metílico del ácido clorosulfonil-fenil) -ciclopropanocarboxilico (compuesto 13B) 13B El compuesto 13B se preparó análogamente al compuesto 12B. 57% de rendimiento. EM: 239 (M - Cl) + .

Preparación del éster metílico del ácido l-(4- mercapto-fenil) -ciclopropanocarboxilico (compuesto 13C) El compuesto 13C se preparó análogamente al compuesto 12C.

Preparación del éster metílico del ácido l-{4-[4- metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil }ciclopropanocarboxilico (compuesto 13D) : 1 D El compuesto 13D se preparó análogamente al compuesto 12D utilizando el producto en bruto 13C. El rendimiento fue 12% en dos etapas.. EM para 13D: 464 (M + 1) + .

Preparación del ácido l-{4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil}ciclopropanocarboxilico (Compuesto 13) El compuesto 13 se preparó análogamente al compuesto 12. El compuesto 13 se preparó con un rendimiento de 54%. EM: 450 (M + 1) +.

Ejemplo 14 Síntesis del ácido l-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}ciclopentanocarboxílico (Compuesto 14) Preparación del éster metílico del ácido 1-fenilciclopentanonocarboxílico (compuesto 14A) El compuesto 14A se produjo siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 12A, sustituyendo el ácido 2-fenilciclopropanocarboxilico con el compuesto ácido 1-fenil-ciclopentanocarboxilico . El compuesto 14A se preparó en rendimiento cuantitativo. EM: 205 (M + 1) + Preparación del éster metílico del ácido l-(4- clorosulfonilfenil) -ciclopentanocarboxílico (compuesto 14B) 14B El compuesto 14B se preparó análogamente al compuesto 12B. Rendimiento de 50%. EM: 267 (M - Cl) +.

Preparación del éster metílico del ácido l-(4- mercaptofenil) -ciclopentanocarboxílico (compuesto 14C) 14C El compuesto 14C se preparó análogamente al compuesto 12C.

Preparación del éster metílico del ácido l-{4- [4-metil-2 (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfañil] feniljciclopentanocarboxílico (Compuest 14D) 14D El compuesto 14D se preparó análogamente al compuesto 12D utilizando el producto bruto 14C. El rendimiento fue 31% en dos etapas.. EM para 14D: 492 (M + 1) + .

Preparación de ácido l-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] -fenil } ciclopentanocarboxilico (Compuesto 14) El compuesto 14 se preparó análogamente al compuesto 12 con un rendimiento de 80%. EM: 478 (M + 1) +.

Ejemplo 15 Síntesis del ácido 4-metil-4-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}pentanoico (Compuesto 15) Preparación del éster etílico del ácido 4-metil-4-fenilpentanoico (compuesto 15A) 15A El compuesto 15A se preparó por hidrogenación del correspondiente crotonato catalizado por Pd/C (10%) con 93% de rendimiento. EM: 221 (M + 1) + .

Preparación del éster etílico del ácido 4- (4- clorosulfonilfenil) -4-metilpentanoico (compuesto 15B) El compuesto 15B se preparó análogamente al compuesto 12B. Rendimiento de 85%. EM : 283 (M - Cl) \ Preparación del éster etílico del ácido 4- (4- mercaptofenil) -4-metilpentanoico (compuesto 15C) 15C compuesto 15C se preparó análogamente al compuesto 12C Preparación del éster etílico del ácido 4-metil-4-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil }pentanoico (Compuesto 15D) 15D El compuesto 15D se preparó análogamente al compuesto 12D utilizando el producto bruto 15C. El rendimiento fue 21% en dos etapas.. EM para 15D: 508 (M + 1) + .

Preparación del ácido 4-metil-4-{ - [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil }pentanoico (Compuesto 15) El compuesto 15 se preparó análogamente al compuesto 12. El compuesto 15 se preparó con un rendimiento de 38%. EM: 480 (M + 1) +.

Ejemplo 16 Síntesis del ácido 3- { 4- [4-me i1-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenoxi}propiónico (Compuesto 16); Preparación del éster metílico del ácido 3-fenoxipropionico (compuesto 16A) 16A El compuesto 16A está comercialícente disponible en Aldrich de Milwaukee, Wisconsin.

Preparación del éster metílico del ácido 3-(4-clorosulfonilfenoxi)propiónico (compuesto 16B) 16B El compuesto 16B se preparó análogamente al compuesto 12B. Rendimiento de 69%.

Preparación del éster metílico del ácido 3- (4- mercaptofenoxi) -propiónico (compuesto 16C) 16C El compuesto 16C se preparó análogamente al compuesto 12C.

Preparación del éster metílico del ácido 3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi}propiónico (Compuesto 16D) 16D El compuesto 16D se preparó análogamente al compuesto 12D utilizando el producto bruto 16C. El compuesto 16D se preparó con un rendimiento de 49%. EM: 211 (M - 1) + .

Síntesis del ácido 3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenoxi}propiónico (Compuesto 16) El compuesto 16 se preparó tratando el éster con HBr concentrado con un 17% de rendimiento. EM: 454 (M + 1 ) + .

Ejemplo 17 Síntesis del ácido 2-{3-metoxi-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}-2-metilpropiónico (Compuesto 17) 17 Preparación del éster metílico del ácido 2- (3-metoxifenil) -2-metilpropiónico (compuesto 17A) 17A El compuesto 17A se preparó análogamente al compuesto 11A. EM: 209 (M + 1) + .

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-clorosulfonil-3-metoxifenil) -2-metil-propiónico (compuesto 17B) El compuesto 17B se preparó análogamente al compuesto 12B. Rendimiento de 39%. EM: 271 (M - Cl) + .

Preparación del éster metílico del ácido 2- (4- mercapto-3-metoxifenil) -2-metil-propiónico (Compuesto 17C) El compuesto 17C se preparó análogamente al compuesto 12C. Utilizado en forma de aceite impurificado. EM: 239 (M - 1) + Preparación del ester metílico del ácido 2- {3-metoxi-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -2-m tilpropiónico (Compuesto 17D) 17D El compuesto 17D se preparó análogamente al compuesto 12D. El rendimiento fue del 12% después de una purificación por cromatografía ultra-rápida en columna. EM: 496 (M + 1) + .

Preparación del ácido 2- { 3-metoxi-4- [ -metil-2- (4-triflucrómetilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}-2-metilpropiónico (Compuesto 17) El compuesto 17 se preparó análogamente al compuesto 12. El compuesto 17 se preparó con un 50% de rendimiento. EM: 482 (M + 1) + .

Ejemplo 18 Síntesis del ácido 3-metil-3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}butxrico; (Compuesto 18) 18 Preparación del éater metílico del ácido 3-metil-3-fenilbutírico (Compuesto 18A) El compuesto 18A se preparó análogamente al compuesto 11A. Rendimiento de 96%. EM: 179 (M + 1 ) + .

Preparación de 2-me il-2-fenilpropan-l-ol (Compuesto 18B) 18B El compuesto 18B se preparó análogamente al compuesto 1A. Rendimiento cuantitativo. EM: 133 (M - H20) + Preparación de 3-metil-3-fenilbutironitrilo (Compuesto 18C) 18C Se añadió cloruro de metansulfonilo a una solución agitada del compuesto 18B disuelto en CH2C12 y trietilamina a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.

Seguidamente se diluyó con CH2C12 y se lavó una vez de NH4C1 sat. , una vez salmuera, se secó (MgS04) y se retiró el disolvente a vacio para dar 2,68 g (88%) del compuesto metansulfonado . El intermedio metansulfonado obtenido anteriormente se disolvió en DMSO y se añadió cianuro sódico. La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se seperó en fases con éter. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y se condensaron para dar el producto en bruto en forma de un aceite. Se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc/hexanos al 10% para proporcionar el compuesto deseado 18C en forma de aceite transparente (0,26 g, 26%). EM: 160 (M + 1) + Preparación de cloruro de 4- (2-ciano-l , 1-dimetiletil) -bencenosulfonilo (Compuesto 18D) I8D El compuesto 18D se preparó análogamente al compuesto 12B. Rendimiento de 71%. EM: 222 (M - Cl) + .

Preparación de 3- (4-mercaptofenil) -3-metilbutironitrilo (Compuesto 18E) 18E El compuesto 18E se preparó análogamente al compuesto 12C. Rendimiento de 92%. EM: 252 (M + 1) + .

Preparación de 3-metil-3- {4- [ -meti1-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil}butironitrilo (Compuesto 18F) 18F El compuesto 18F se preparó análogamente al compuesto 12D El rendimiento fue 20% después de una purificación po cromatografía ultra-rápida en columna.. EM: 447 (M + 1) + .

Preparación del ácido 3-metil-3- { 4- [4-metil-2- (4- trifluorornetilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] enil}bu írico; (Compuesto 18) A el compuesto 18F agitado en 2-metoxi-etanol se le añadió una solución de NaOH al 30%. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se retiró a vacío para dar el producto bruto en forma de un aceite oscuro. Se purificó por cromatografía en gel de sílice eluída con EtOAc/Hexanos al 15% para proporcionar el compuesto deseado 18 en forma de un sólido amarillo. (0,014 g, 8%) . EM: 466 (M + 1 ) + Ejemplo 19 Síntesis del ácido 3- {2 , 4-dimetoxi-5- [4-meti1-2- (4- trifluorornetilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil }propiónico (Compuesto 19) Preparación del éster etílico del ácido 3- (2,4-dimetoxifenil) propiónico (Compuesto 19?) 19A Se añadió 2 , -dimetoxibenzaldehído en THF a una solución agitada de hidruro sódico y fosfonoacetato de trietilo en THF a 0°C. Después de 15 minutos, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron hasta un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo. EM: 237 (M + 1) + El compuesto 19A seguidamente se preparó por hidrogenación del aceite insaturado catalizada por Pd/C (10%) con un rendimiento de 88%. EM: 239 (M + 1) + Preparación del éster etílico del ácido 3- (5-clorosulfonil 2 , 4-dimetoxifenil) -propiónico (Compuesto 19B) 19B El compuesto 19B se preparó análogamente al compuesto 12B. Rendimiento de 52%. EM: 301 (M - Cl) + Preparación del éster etilico del ácido 3- (5-mercapto-2 , 4-dimetoxifenil)propiónico (Compuesto 19C) 19C El compuesto 19C se preparó análogamente al compuesto 12C. Se utilizó como aceite impurificado. EM: 271 (M + 1) + Preparación del éster etílico del ácido 3-{2,4- dimetoxi-5- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol- 5-ilmetilsulfanil] fenil}propiónico (Compuesto 19D) El compuesto 19D se preparó análogamente al compuesto 12D El rendimiento fue de 45% después de una purificación po cromatografía ultra-rápida en columna EM: 526 (M + 1) + Preparación del ácido 3-{2 , 4-dimetoxi-5- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}propiónico (Compuesto 19) El compuesto 19 se preparó análogamente al compuesto 12. El compuesto 19 se preparó con un rendimiento de 54%. EM: 498 (M + 1) + Ejemplo 20 Síntesis del ácido 3- {2 , 5-dimetoxi-4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenil}propiónico (Compuesto 20) 20 Preparación del éster etilico del ácido 3- (2,5-dimetoxifenil) propiónico (Compuesto 20?) 20A El compuesto 20A se preparó análogamente al compuesto 19A. Rendimiento de 94%. EM: 239 (M + 1) + Preparación del éster etílico del ácido 3- (4-clorosulfonil-2 , 5-dimetoxifenil) -propiónico (Compuesto 20B) 20B El compuesto 20B se preparó análogamente al compuesto 12B Rendimiento de 88%. EM: 301 ( - Cl) + Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-mercapto-2 , 5 dimetoxifenil) ropiónico (Compuesto 20C) 20C El compuesto 20C se preparó análogamente al compuesto 12C. Usado como aceite impurificado. EM: 271 (M +1) + Preparación del éster etílico del ácido 3-{2,5- dimetoxi-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] feniljpropiónico (Compuesto 20D) 20D El compuesto 20D se preparó análogamente al compuesto 12D. El rendimiento fue 26% después de una purificación por cromatografía ultra-rápida en columna. EM: 526 (M +1) + Preparación del ácido 3-{2 , 5-dimetoxi-4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) -tiazol-5- ilmetilsul añil] enil}propiónico (Compuesto 20) El compuesto 20 se preparó análogamente al compuesto 12. El compuesto 20 se preparó con rendimiento de 98%. EM: 498 (M +1) + Ejemplo 21 Síntesis del ácido {2 , 4-dimetoxi-5- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfanil] fenil}acético (Compuesto 21) 21 Preparación del éster metílico del ácido (2,4 dimetoxifenil) acético (Compuesto 21A) El compuesto 21A se preparó análogamente al compuesto 12A Rendimiento cuantitativo. EM: 211 (M + 1) + Preparación del éster metílico del ácido (5-clorosulfonil 2 , 4-dimetoxifenil) acético (Compuesto 21B) 21B El compuesto 21B se preparó análogamente al compuesto 12B Rendimiento de 83%. EM: 307 (M + 1) + Preparación del éster metílico del ácido (5-mercapto-2 , 4 dimetoxi-fenil) acético (Compuesto 21C) 21C compuesto 21C se preparó análogamente al compuesto 12C. utilizó en forma de aceite impurificado. EM: 243 (M + 1) Preparación del éster metílico del ácido {2,4- dimetoxi-5- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol- 5-ilmetilsulfanil] fenil} acético (Compuesto 21D) El compuesto 21D se preparó análogamente al compuesto 12D. El rendimiento fue del 25% después de una cromatografía ultra-rápida en columna. EM: 498 (M + 1) + Preparación del ácido {2 , 4-dimetoxi-5- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsul anil] fenil }acético (Compuesto 21) El compuesto 21 se preparó análogamente al compuesto 12. El compuesto 21 se preparó con un rendimiento del 82%. EM: 484 (M + 1) + Ejemplo 22 Síntesis del ácido 3-{ -4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetoxi] -fenil}-2- pirrol-l-ilpropiónico (compuesto 22) Preparación del éster metílico del ácido 3- {4- [4- metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetoxi] fenil}-2-pirrol-l-ilpropiónico (compuesto 22A) El compuesto 22A se preparó según el procedimiento del ejemplo 1F utilizando éster metílico del ácido 3- (4-hidoxifenil) -2-pirrol-lil-propiónico . EM: 501 (M + 1) + Preparación del ácido 3-{4- [4-metil-2- (4- trifluorometilfenil) iazol-5-ilmetoxi] fenil}-2-pirrol- 1-ilpropiónico (compuesto 22) El compuesto 22 se preparó según el procedimiento del ejemplo 1 utilizando el compuesto 22A. EM: 487 (M + 1) + Ejemplo 23 Síntesis del ácido 3- {-4- [4-me il-2- (4-trifluorometilfenil) iazol-5-ilmetoxi] -fenil}-2-fenilpropiónico (Compuesto 23) Preparación del éster metílico del ácido 3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetoxi] fenil}-2-fenilpropiónico (compuesto 23A) 23A El compuesto 23A se preparó según el procedimiento del ejemplo 1F utilizando éster metílico del ácido 3-(4-hidoxifenil) -2-fenilpropiónico . EM: 512 (M + 1) + Preparación del ácido 3- { 4- [4-metil-2-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetoxi] fenil}-2-fenilpropiónico (compuesto 23) El compuesto 23 se preparó según el procedimiento del ejemplo 1 utilizando el compuesto 23A. EM: 498 (M + 1) Ejemplo 24 Síntesis del ácido 3-{-4- [4-metil-2- (4-tri luorometilfenil) iazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}-2-pirrol-l-ilpropiónico (Compuesto 24) 24 Preparación del éster metílico del ácido 3-(4-dimetilcarbamoilsulfanilfenil) -2-pirrol-l-ilpropiónico (Compuesto 24A) 24A Ester metílico del ácido 3- ( 4-hidroxifenil ) -2-fenilpropiónico, Et3N, 4-dimetilaminopiridina y cloruro de dimetiltiocarbamoilo en dioxano se sometieron a reflujo durante 16 horas. Después de retirar la mayoría del disolvente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. . Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 4-dimetiltiocarbamoiloxifenilpropiónico que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Éster metílico del ácido 4-dimetiltiocarbamoiloxifenilpropiónico en THF se añadió gota a gota en una solución de tetradecano a reflujo, y se mantuvo a reflujo durante otras 3 horas. Se decantó el disolvente después de enfriar hasta temperatura ambiente, quedando un aceite que se lavó varias veces con hexano. Se purificó por cromatografía ultra-rápida en columna para proporcionar el compuesto 24A. E : 333 (M + 1) + Preparación del ácido 3-{4- [4-methtyl-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil}-2-pirrol-l-ilpropiónico (Compuesto 24) Una solución del compuesto 24A en MeOH y NaOH sometió a reflujo durante 5 horas. Seguidamente añadió el 5-clorometil-4-metil-2- ( 4-trifluorometil- fenil ) -tiazol y la mezcla se sometió a reflujo durante otra hora. Se retiró el disolvente y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultra-rápida en columna para proporcionar el compuesto 24. EM: 503 (M + 1) + Ejemplo 25 Síntesis del ácido 2- [5- (acetilamino) -2-metil-4- ({4- metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5- il) }metiltio) fenoxi] acético (Compuesto 25) Preparación de (2-amino-4-hidroxi-5- metilfenil) tiocarbonitrilo (Compuesto 25A) 2SA A una mezcla de 5-amino-2-metilfenol, tiocianato sódico y bromuro sódico en metanol anhidro, se añadió le gota a gota bromo en metanol durante 30 minutos y se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico saturado hasta alcanzar pH 7, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron, y se purificaron utilizando cromatografía en fase normal para producir el producto de título. XH - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9,72 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 5,59 (s, 2H) , 1,98 (s, 3H) .

Preparación de 2- (3-amino-4-cianotio-6-metilfenoxi) acetato de metilo (Compuesto 25B) El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B con el producto del ejemplo 25a, bromoacetato de metilo y carbonato de cesio en acetonitrilo. 1R - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 7,20 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 5,71 (s, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) .

Preparación de 2- [5- (acetilamino) -4- cianotio metilfenoxi] acetato de metilo (Compuesto 25C) 25C Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 25B y anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente durante la noche, seguidamente se añadió acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró para dar el compuesto 25C. XH - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 7,55 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) .

Preparación de 2- [5- (acetilamino) -2-metil-4-sulfanilfenoxi] acetato de metilo (Compuesto 25D) Una mezcla del producto del ejemplo 25C, ditiotreitol y potasio 0,2M en metanol se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar . se añadió acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró, y se purificó utilizando cromatografía en fase normal para producir el producto de titulo. XH - RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9,26 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) .

Preparación de 2- [5- (acetilamino) -2-metil-4- ( { 4-metil- 2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5- 11) }metiltio) fenoxi] acetato de metilo (Compuesto 25E) 25E El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1F con el producto del ejemplo 25D, 5- (clorometil) -4-metil-2- [4- (trifluorometil ) fenil] -1, 3- tiazol y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro. XH - RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,25 (s, 1H) , 7,92 (m, 3H) , 7,68 (d, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 3,81 (s,3H), 2,20 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) . EM m/z 524, 83 (M + 1) .

Preparación del ácido 2- [5- (acetilamino) -2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5- il) }metiltio) fenoxi] acético (Compuesto 25) El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1 con el producto del ejemplo 25E e hidróxido de litio monohidratado en mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1). EM m/z 510,75 (M + 1).

Ejemplo 26 Síntesis del ácido 2- [5-fluoro-2-metil-4- ( { -metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5-il) }me iltío) fenoxi] acético (Compuesto 26) 26 Preparación de 5-fluoro-2-metilfenol (Compuesto 26A) 26A Se calentó una mezcla de 5-fluoro-2-metilfenilamina en ácido sulfúrico concentrado y agua hasta que se obtuvo una solución transparente, seguidamente se enfrió hasta 0°C, se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de nitrito sódico en agua se añadió gota a gota durante 15 minutos, seguidamente se vertió en una solución saturadade sulfato de cobre saturado en ebullición y se calentó durante 15 minutos, se enfrió y se extrajo con acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró para dar el compuesto 26A con buena pureza. XH - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,05 (t, 1H) , 6,56 (m, 2H) , 4, 92 (s, 1H) , 2,19 (s, 3H) .

Preparación de (2-fluoro-4-hidroxi-5-metilfenil) tiocarbonitrilo (Compuesto 26B) 26B El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 3A con el producto del ejemplo 26a, tiocianato sódico, bromuro sódico y bromo en metanol anhidro. 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz ) d 7,35 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 2,22 (s, 3H) .

Preparación de 2- (4-cianotio-5-fluoro-2- metilfenoxi) acetato de metilo (Compuesto 26C) 26C El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B con el producto del ejemplo 26B, bromoacetato de metilo y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro. XH - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,40 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,26 (5, 3H) .

Preparación de 2- (5-fluoro-2-metil-4-sul anilfenoxi) acetato de metilo (Compuesto 26D) El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 3C con el producto del ejemplo 26C, ditiotreitol y fosfato diácido de potasio 0,2 M en metanol anhidro. 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,21 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 5,10 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 3, 69 (s, 3H) , 2, 10 (s, 3H) .

Preparación de 2- [5-fluoro-2-metil-4- ( { 4-metil-2-[4- (trifluororne il) fenil] - (l,3-tiazol-5-il) }metiltio) fenoxi] acetato de metilo (Compuesto 26E) 26E El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1F con el producto del ejemplo 26D, 5- (clorometil) -4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3- tiazol, y carbonato de cesio en 15 mi de acetonitrilo anhidro. XH - RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,98 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 4,12 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) .

Preparación del ácido 2- [5-fluoro-2-metil-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5-il) }metiltio) enoxi] acético (Compuesto 26) El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1 con el producto del ejemplo 26E e hidróxido de litio monohidratado en mezcla de tetrahidriofurano/agua (10:1). EM m/z 471,72 (M + 1).

Ejemplo 27 Síntesis del ácido 2- [5-metoxi-2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4-(trifluorometil) fenil] - (l,3-tiazol-5-il) }metoxi) feniltio] acético (Compuesto 27) 27 Preparación de (4-hidroxi-5-metoxi-2-metilfenil) tiocarbonitrilo (Compuesto 27A) 27A El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 6B con 2-metoxi-5-metilfenol, tiocianato sódico, bromuro sódico y bromo en metanol. H - RMN (DMS0-d6, 400 ???) d 9,78 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) .

Preparación de [5-metoxi-2-metil-4- ( {4-metil-2- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5-il) }metoxi) fenil] tiocarbonitrilo (Compuesto 27B) 27B El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1F con el producto del ejemplo 27A, 5-(clorometil) -4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol, y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro XH - RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 8,14 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H),3,80 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) . Preparación de 2- [5-metoxi-2-metil-4- ( { 4-me il-2- [4-(trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5-il) }metoxi) feniltio] acetato de metilo (Compuesto 27C) 27C El producto del ejemplo 27B, y sulfuro sódico en metanol anhidro se sometió a reflujo durante 2 horas, seguidamente se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro y se añadieron bromoacetato de metilo y carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, seguidamente se enfrió y se filtró a través de Celite®, se concentró, se purificó utilizando cromatografía en fase normal. 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8,04 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,52 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) . EM m/z 498 (M + 1) .

Preparación del ácido 2- [5-metoxi-2-me il-4- ( {4-metil- 2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1.3-tiazol-5-il) }metoxi) feniltio] acético (Compuesto 27) El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 con el producto del ejemplo 27C e hidróxido de litio monohidratado en mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1). EM m/z 483,87 (M + 1).

Ejemplo 28 Síntesis del ácido 2 ,2-difluoro-2- [5-metoxi-2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) enil] - (1 , 3-tiazol-5- il) }metoxi) feniltio] acético (Compuesto 28) Preparación de disulfuro de 5-metoxi-2-metil-4- metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetoxi) benceno (Compuesto 28?) 28A El compuesto de titulo se preparo del compuesto 27B y fosfato diácido de potasio 0,2 M en metanol de manera análoga al ejemplo 3C. lH - RMN (DMS0-ds, 400 MHz) d 8,13 (d, 4H) , 7,88 (d, 4H) , 7,10 (s, 2H) , 6,98 (s, 2H) , 5,38 (s, 4H) , 3,70 (s, 6H) , 2,50 (s, 6H) , 2,25 (s, 6H) .

Preparación de 2 ,2-difluoro-2- [5-metoxi-2-metil-4- ({4- metil-2- [4- (trifluorometil) -fenil] - (1 , 3-tiazol-5- il)metoxi) feniltio] acetato de etilo (Compuesto 28B) 28B La mezcla del producto del ejemplo 28A, trifenilfosfina, HC1 en agua y dioxano se calentó a 60°C durante 12 horas, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro, se añadió 2-bromo-2 , 2-difluoroacetato de etilo y carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguidamente se filtró a través de Celite ®. Se concentró el filtrado y se purificó utilizando cromatografía en fase normal para proporcionar el producto de título XH - RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,03 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,25 (c, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H) .

Preparación del ácido 2 ,2-difluoro-2- [5-metoxi-2- metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) -fenil] -(1,3- tiazol-5-il)metoxi) feniltio] cético (Compuesto 28) El producto del ejemplo 28B se disolvió en una mezcla de metanol y agua, seguidamente se trató con hidróxido sódico. Después de agitar a 70°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 3 con HC1 1N. Se recogió el precipitado blanco mediante filtración, se lavó posteriormente con agua y hexanos y se secó a vacio para proporcionar el producto de titulo. EM m/z 520 (M + 1).

Ejemplo 29 Síntesis del ácido 1- [ {3-metoxi-4- [4-metil-2 (4-(trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil]bencil}pirrolidina-2-carboxílico (Compuesto 29) Preparación del éster O- (4-formil-2metoxifenil) del ácido dimetiltiocarbámico (Compuesto 29?) A una solución de vainillina en dioxano, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de dimetiltiocarbonilo, trietilamina y DMAP. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se mantuvo asi 16 horas, seguidamente se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, seguidamente se concentró. Se purificó el residuo mediante recristalización en MeOH y agua para dar el compuesto 29A en forma de sólido blanco, (p.f. 126 - 1276°C) Analizado por Ci3Hi5N02 : Calculado: C, 55,21%; H, 5,48%; N, 5,85%; encontrado: C, 55,17%; H, 5,42%; N, 5,92%.

Preparación de 4-mercapto-3-metoxibenzaldehido (Compuesto 29B) 29B El compuesto 29A se calentó hasta 230 - 240°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, seguidamente se enfrió hasta temperatura ambiente. El residuo se disolvió en metano, se colocó bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución de hidróxido sódico en agua acuoso al 50% en agua. La mezcla resultante se. sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con HC1 2N y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, EtOAc/Hexano al 10%) para dar el compuesto 29B en forma de un aceite amarillo. RMN (400 Hz, CDC13) d 3,96 (s, 3H) , 4,16 (s, 1H) , 7, 32 - 7, 40 (m, 3H) , 9,87 (s, 1H) . EM: (M + 1) 169.

Preparación de 3-metoxi-4- [4-metil-2 (4- ( rifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] benzaldehído (Compuesto 29C) 29C A una solución de 29B en acetonitrilo, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 5-clorometil-4-metil-2- ( 4-trifluorometilfenil) tiazol seguido de carbonato de cesio. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua. El precipitado se recogió mediante filtración, se secó, se disolvió en éter etílico y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, EtOAc/Hexano al 20%) para dar el compuesto 29C en forma de un sólido amarillo. RMN (CDC13, 400 MHz) d 2,55 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H), 4,74 (s, 2H) , 7, 46 - 7, 50 (m, 1H) , 7,68 -7,72 (m, 3H), 8,08 - 8,11 (m, 2H) , 8,20 - 8,23 (m, 1H) , 9,89 (s, 1H) . EM: (M + 1) 424.

Preparación del éster metílico del ácido l-{3-metoxi-4- [4-metil-2- (4- (trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil]bencil}pirrolidina-2-carboxilico (Compuesto 29D) 29? A una solución de 29C en THF y ?,?' -dimetiletilenurea bajo atmósfera de nitrógeno se añadió clorhidrato de DL-metilprolina . La mezcla resultante se agitó hasta claridad, seguidamente se añadió ácido acético glacial gota a gota seguido de triacetoxiborohidruro sódico en pequeñas porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se inactivo con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentró a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, EtOAc/Hexano al 20%) para dar el compuesto 29D en forma de un sólido amarillo. RMN (400 MHz, CDC13) d 2,02 - 2,20 (m, 2H) , 2,22 - 2,40 (m, 2H), 2,51 (s, 3H) , 2,62 - 2,80 (m, 1H) , 3,38 -3,45 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 4,02 - 4,18 (m, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 6,68 - 6,71 (m, 1/2H) , 6,68 - 6,71 (m, 1/2H) , 6,88 -6,91 (m, 1/2H) , 7,18 (d, J = 7Hz, 1/2H) , 7,43 (d, J = 7Hz, 1/2H) , 7,63 - 7,69 (m, 3H) , 8,00 (d, J = 4,2H). EM: (M + 1) 537.

Preparación del ácido 1- [ {3-metoxi-4- [4-metil-2- (4-(trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil]bencil}pirrolidina-2-carboxílico (Compuesto 29) A una solución de 29D en metanol se añadió hidróxido de litio monohidratado . La mezcla resultante se calentó a reflujo y se mantuvo durante 16 horas, seguidamente se neutralizó con HC1 acuoso 1N y se diluyó con agua. Se recogió el precipitado, se secó al aire, seguidamente se trituró en EtOAc para dar el compuesto 29 en forma de un sólido blanco. EM: ( + 1) 523.

Ejemplo 30 Síntesis del ácido ( {2-metil-4- [4-metil-2- (4- (trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}fenilacético (Compuesto 30) Preparación de 4-tiocianato-2-metilfenol (Compuesto 30A) 30A El compuesto de título se preparó de manera análoga al compuesto 3A. XH - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 10,1 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 6,77 (d, 1H, J = 8, 1 Hz) , 2, 08 (s, 3H) .

Preparación del éster etílico del ácido (4-tiocianato-2 metilfenoxi) fenilacético (Compuesto 30B) 30B El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al compuesto 3B haciendo reaccionar el compuesto 30A con éster etílico del ácido bromo-fenil-acético . EM: (M + 1) 328.

Preparación del éster etílico del ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi) fenilacético 30C El compuesto de titulo se preparó de manera análoga al compuesto 3C. XH - RMN (D SO-dff, 400 Hz) d 7,51 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 3H) , 7,07 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 5,90 (s, 1H) , 5,03 (s, 1H) , 4,04 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) , 1,04 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .

Preparación del éster etílico del ácido {2-metil-4- [4- metil-2- (4- (trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenoxi}fenilacé ico (Compuesto 30D) El compuesto de título se preparó de manera análoga al compuesto 1F, utilizando el compuesto 30C y IB. EM: (M + 1) 558.

Preparación del ácido ( {2-metil-4- [4-metil-2- (4- (trifluorometilfenil) tiazol-5- ilmetilsulfañil] fenoxi}fenilacético (Compuesto 30) El compuesto 30D se saponificó de la misma manera que la descrita para el compuesto 1F para dar, después de recristalización con CHCl3/hexanos, el compuesto de titulo en forma de sólido, m/z = 530 (M + 1) .

Ejemplo 31 Síntesis del ácido {5-cloro-2-metil-4- [ -meti1-2- (4-tri luorometil-fenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi}acético (Compuesto 31) Preparación de 5-cloro-2-metil-4-tiocianatofenol (Compuesto 31A) El compuesto de titulo se preparó de 5-cloro-2-metil-fenol de una manera análoga al compuesto 3A. E m/z = 199 (M + 1) · Preparación del éster metílico del ácido (5-cloro-2-metil-4-tiocianatofenox ) acético (Compuesto 31B) 3IB El compuesto de título se preparó del compuesto 31A de una manera análoga al compuesto 3B. EM m/z = 245 (M - CN) .

Preoparación del éster metílico del ácido (5-eloro-4-mercapto-2-metilfenoxi) -acético 31C El compuesto de titulo se preparó del compuesto 31B de una manera análoga al compuesto 3C. EM m/z = 245 (M - 1) . Preparación del éster metílico del ácido _{5-cloro-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenoxi} acético (Compuesto 31D) El compuesto 31C y 5-clorometil-4-metil-2- ( 4-trifluorometilfenil) tiazol (compuesto IB) se acoplaron de manera similar a la descrita para el compiuesto 1F para proporcionar, después de purificar mediante cromatografía ultra-rápida en columna (elución de gradiente: EtOAc/Hexanos al 5% a EtOAc/Hexanos al 35%) , el compuesto de título en forma de un sólido amarillo. EM m/z = 502 (M + Preparación del ácido {5-cloro-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilxnetilsulfanil] fenoxi } acético (Compuesto 31) El compuesto 31D se saponificó de la misma manera que la descrita para el compuesto 1F para dar, después de recristalización con CHCl3/hexanos, el compuesto de título en forma de sólido. EM m/z = 488 (M + 1) .

Ejemplo 32 Síntesis del ácido 2- [5- (metoximetil) -2-me il-4- ({4- metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5- il) }metiltio) fenoxi}acético (Compuesto 32) 32 Preparación de 5- (hidroximetil) -2-metilfenol (Compuesto 32?) 32A Al ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico en THF se le añadió lentamente complejo borano/THF (solución 1,0 M) a 0°C bajo nitrógeno. Después de terminar la adición, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, seguidamente se calentó a 70°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente de nuevo, se añadió lentamente HC1 1N (150 mi) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacio, se añadió acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró para dar el compuesto 32A con buena pureza. XH - RMN (DMSO-ds, 400 ??) d 9,19 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 5,03 (t, 1H), 4,39 (d, 2H) , 2,08 (s, 3H) .

Preparación de 5- (metoximetil) -2-metilfenol (Compuesto 32B) 32B A una solución agitada del compuesto 32A en metanol se añadió lentamente ácido sufúrico concentrado a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se ajustó el pH hasta 3 ~ 4 con hidróxido sódico 2N y se concentró, seguidamente se añadió acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto 32B con buena pureza. *H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9,23 (sa, 1H) , 7, 00 (d, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) .

Preparación de 5-metoximetil-2-metil-4-tiocianatofenol (Compuesto 32C) 32C A una solución agitada del producto del ejemplo 32B, se añadió tiocianato sódico y bromuro sódico en metanol a 0°C se añadió gota a gota una solución de bromo en metanol. Después de terminar la adición del bromo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguidamente se concentró a vacio. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó utilizando cromatografía en fase normal para producir el producto de título. 1H -RMN (D SO-dff, 400 MHz) d 10,18 (sa, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) .

Preparación del éster metílico del ácido (5- metoximetil-2-metil-4-tiocianato-fenoxi) -acético (Compuesto 32D) 32D La mezcla del producto del ejemplo 32C, bromoacetato de metilo y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®. El filtrado se diluyó con éter dietilico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró para dar el producto 32D. XH - RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 7,58 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) .

Preparación de 2- [5- (metoximetil) -2-metil-4- sul anilfenoxi) acetato de metilo (Compuesto 32E) 32E Una solución del producto del ejemplo 32D, ditiotreitol y fosfato diácido potásico 0,2 M en metanol se sometió a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno, seguidamente se enfrió y se concentró a vacio. El residuo resultante se recogió en éter dietilico y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó utilizando cromatografía en fase normal para proporcionar el producto de título. a? - RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,17 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4, 63 (s, 2H), 4,44 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,45. (s, 1H) , 3,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) .

Preparación de 2- [5- (metoximetil) -2-metil-4- ( {4-metil- 2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1 , 3-tiazol-5- il) }metiltio) fenoxi} acetato de metilo (Compuesto 32F) 32F El compuesto 32E se disolvió en acetonitrilo anhidro, seguidamente se añadió 5- (clorometil) -4-metil-2- [ 4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol seguido de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguidamente se filtró a través de Celite®, se concentró y se purificó utilizando cromatografía en fase normal para proporcionar el compuesto de título. 1H - RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,98 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 4,69 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) .

Preparación del ácido 2- [5- (metoximetil) -2-metil-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1,3. tiazol-5-il) }metilito) fenoxi] acético (Compuesto 32) El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1 con el producto del ejemplo 32F e hidróxido de litio monohidratado en THF y agua. EM m/z 498 (M + 1) .

Síntesis del ácido (4-{4- [4-metil-2- (4-trifluororne il-fenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil }ciclohexilacético (Compuesto 33) : 33 Preparación del éster etílico del ácido [4- (4-clorosulfonil enil) ciclohexil] acético (Compuesto 33A) : 33A El compuesto 33A se preparó como sigue. Se enfrió ácido clorosulfónico hasta 0°C. Seguidamente se añadió éster etílico del ácido ( 4-fenilciclohexil ) acético durante 30 minutos. Se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (100 g) . Se extrajo la solución turbia con éter (2 x 50 mi) . Los extractos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite marrón que se pasó a través de una corta capa de gel de sílice para proporcionar el producto deseado. EM 345 (M + 1)+.

Preparación de éster metílico del ácido [4- (4-mercapto-fenil) -ciclohexil] -acético (Compuesto 33B) : El compuesto 33A se sometió a reflujo con polvo de estaño en MeOH y HC1 4M/dioxano. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo con CH2C12. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el tiol bruto. El éster etílico se transesterificó completamente al éster metílico. EM 263 (M - 1)+.

Preparación del éster me-tilico del ácido (4-{4- [4-metil-2-(4-trifluorornetilfenil) -tiazol-5-ilmetilsulfa il] fenilJciclohexilacético (Compuesto 33C) : 33C El compuesto 33B (mezcla bruta anterior) se disolvió en acetonitrilo con cloruro de 5-clorometil-4-metil-2- (4-( trifluorometil-fenil) tiazol y CS2CO3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron éter y agua y se continuó la agitación durante otros 5 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró a un aceite. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluida con EtOAc y hexanos para dar el producto deseado. E 520 (M Preparación del ácido (4-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometil fenil) tiazol-5-ilmetilsulfañil] fenil } ciclohexilacético (Compuesto 33) : ? una solución del producto 33C en MeOH y THF se añadió LiOH.H20. Después de estar a reflujo durante la noche, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se retiraron los disolventes. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HC1 1N. La solución turbia se extrajo con EtOAc y se secaron los extractos con MgS04 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía para proporcionar el producto deseado. EM 50 6 (M + 1)+.

ENSAYOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la presente invención han demostrado que modulan la actividad de PPAR en los ensayos estándar comúnmente empleados por los expertos en la técnica. De acuerdo con esto, tales compuestos y formulaciones que comprenden dichos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o control de hipercolesterolemia e hiperlipidemia .

A. Mediciones de selectividad 1. Ensayo A. Ensayo de transfecciones transitorias que utilizan la linea celular de hepatoma HepG2. Células HepG2 se transíectaron transitoriamente con plásmidos de expresión que codifican receptores quiméricos de hPPARa, ?????? o hPPARy y un reportero que contiene la secuencia activada cadena arriba (UAS) de levadura cadena arriba del promotor viral ElB que controla un gen reportero de luciferasa. Además, se utilizó el plásmido pRSVp-gal para controlar la eficiencia de transíección. Se desarrollaron células HepG2 en DME suplementario con FBS al 10% y aminoácido no esencial ?µ?. El primer día, las células se distribuyeron en placas de 100 mm a 2,5 x 106 /placa y se incubaron durante la noche a 37°C con CO2 al 5%. El segundo día las células se transíectaron transitoriamente con ADN de plásmidos que codifica un receptor quimérico, el gen reportero de la luciferasa; y ß-gal. En cada placa de 100 mm, se mezclaron 15 ig de ADN reportero de luciferasa (PG5Elb) , 15 iq de ADN receptor quimérico de Gal4-PPAR, y 1,5 pg de ADN de plásmido de ß-gal con 1,4 mi de opti- EM en el tubo. Se añadió 28 µ? de reactivo LipoFectamina-2000 a 1,4 mi de opti-MEM en el tubo, y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. El reactivo Lipofectamina-2000 diluido se combinó con la mezcla de ADN, y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió medio recién preparado a cada placa de 10 mm de células, se añadió gota a gota mezcla de 2,8 mi de Lipofectamina2000-ADN a la placa de 100 mm que contenia 14 mi de medio, y se incubaron a 37°C durante la noche. El tercer día las células tripsinizaron fuera de las placas de 100 mm y se resembraron en placas de 96 pocilios. Las células se sembraron a _2 , 5 x 104 células por pocilio en 150- µ? de medio y se añadió 50µ1 de compuesto diluido en medio. Se añadieron los compuestos de ensayo en el intervalo entre 50 µ? y 50 pM. Después de la adición de los compuestos, las placas se incubaron a 37°C durante 24 horas. Posteriormente las células se lavaron una vez con 100 µ? de PBS, se Usaron y se procesaron para medir la actividad de la luciferasa y ß-gal utilizando el kit de luciferasa Dual-Light de Tropix®, según las recomendaciones del fabricante, sobre un luminómetro EG&G Bethold MicroLumat LB96P. Los valores de CE50 se obtuvieron utilizando el programa de GraphPad Prism™. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad tanto por PPARa como por ????%ß. Según esto, los compuestos de la presente invención deben encontrar considerables aplicaciones terapéuticas para la hipercolesterolemia e hiperlipidemia . Los datos de CE50 de Hep G2-hBeta ("??50-ß") asi como los datos de CE50 de Hep G2-hAlpha ("CE50-c<") de los compuestos de la invención se presentan en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2 E emplo CE50-"ß nM CE50-CC nM 1 14,4 42 2 361, 3 1227,5 3 1281, 0 538 Ejemplo CE50-p nM CEso-a nM 4 23,4 161 5 2,3 121 6 1235, 0 1391 7 472, 5 1338 8 45,3 840 9 891, 3 5751, 5 10 11 48,8 507,3 12 303, 5 135 13 47,6 1098, 2 14 6740, 0 992 15 — 16 1953,2 1229 17 19, 9 5,5 18 803, 0 19 1124, 0 1540 20 34, 9 146 21 1246, 5 442 22 23 24 2000000 2000000 25 2000000 26 0, 07 170, 1 27 _ — B. Efecto de los compuestos PPAR-beta sobre las concentraciones de lipidos y apoproteina Al humana en el ratón transgénico hApoAl Ratones, transgénicos para la apoAl humana, se compraron a los laboratorios Jackson. Todos los animales se alimentaron con pienso normal (Ralston-Purina) y agua a voluntad en habitaciones de temperatura controlada, con un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad comenzando con iluminación a las 6 AM. Durante la fase de tratamiento del estudio a los ratones se les administró una dosis diaria por sonda nasogástrica oral entre las 6 y las 9 AM utilizando un vehículo de suspensión de Carboximetilcelulosa al 1,5% más 0,2 por ciento de Tween-20 (CMC/Tween) que contenía los compuestos especificados. Los animales de control solamente recibieron vehículo. El volumen de vehículo representaba 0,25% del peso corporal. Con anestesia, semanalmente por la mañana se obtenía sangre de la cola en los día indicados por el estudio. A la conclusión, se tomaron muestras de tejido (hígado, intestino, grasa y músculo) para estudiar los efectos sobre los genes que efectúan el metabolismo de lípidos. Cada uno de los compuestos de la presente invención que fueron ensayados provocaban un incremento significativo en HDL con relación a los valores observados para los animales control. Además, estos compuestos daban como resultado niveles de triglicéridos que eran más bajos que los observados en los controles. Los compuestos de la presente invención mostraban un incremento entre 61 y 123 mg/dl de HDL comparado con el incremento de 44 mg/dl en los controles al finalizar el estudio (día 16) . De manera similar, los compuestos de la presente invención mostraban un incremento en el promedio de la relación HDL a (LDL + VLDL) . Esta relación estaba entre 14 y 18,3 al comienzo del estudio. Al finalizar el estudio, se encontró que esta relación estaba entre 11,9 y 83,9. (Los controles caían entre 15, 5 y 11,9).

FORMULACIONES Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos incluyen, por ejemplo, otros agentes para el tratamiento, prevención o control de hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, aterosclerosis , hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia . De esta manera los compuestos se adaptan bien a la formulación para una administración conveniente a mamíferos para la prevención y tratamiento de tales trastornos. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente las formulaciones típicas proporcionadas por la invención. Formulación 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y disuelven en la solución salina para la administración de I - V a un paciente .

Formulación 2 Ingrediente Cantidad Compuesto de fórmulas I- V 0,5 a 800 mg Celulosa microcristalina 400 mg Ácido esteárico 5 mg Dióxido de silicio 10 mg Azúcar de confitería 50 mg Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad fabrica un comprimido que se adapta bien administración oral a un paciente.

Formulación 3 Los ingredientes se combinan y se muelen para proporcionar un material adecuado para rellenar cápsulas de gelatina duras administradas a un paciente.

Formulación 4 Los ingredientes se combinan por medio de fusión y seguidamente se vierten en moldes que contienen 2,5 g del peso total.

Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones de la invención, no se pretende que estas realizaciones ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. Por el contrario, las palabras utilizadas en la memoria descriptiva son palabras de descripción en lugar de limitación, y se entiende que se pueden realizar diversos cambios sin salirse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es O, S, CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno, o (CH2 ) p-heterocieloalquileño; Xo y X1 son independientemente 0 o S; Ar1 es un arilo o heteroarilo no sustituido sustituido; R1 , R2, R3 y R4 son independientemente, alquilo,, alcoxi inferior, haloalquilo, -0- (CH2) PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, - S (0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR7, - (CH2)mNR8R9, -COR7, -C02H, -C02R7, ó - NR8R9, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, o se unen conjuntamente para formar un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros. R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, - S02alquilo, -S02arilo, o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos ; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 5; n es de 0 a 5 ; y p es de 0 a 2; con las siguientes condiciones; que cuando W es 0, n = 1, y R1 es hidrógeno, R2 y R4 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno; que cuando W es 0, n = 1 y R2 es hidrógeno, R1. y R3 no son hidrógeno o R y R4 no son hidrógeno; que cuando W es 0, n = 1 y R3 es hidrógeno, R1 y R4 no son hidrógeno o R y R4 no son hidrógeno; y que cuando W es 0, n = 1 y R4 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R y R3 no son hidrógeno.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es 0, Ar1 es 4-trifluorometilfenilo y n es 1.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es 0; X 0 y X1 son S; Ar1 es 4-trifluorometilfenilo; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (CH2)mNR8R9 ó -(CH2)mOR7; R1 es alquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, o -COalquilo; R10 y R11 son hidrógeno; m es de 0 a 5 ; y n es 1.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que es CR5R6, - (CH2)p-cicloalquileno, o -(CH2)p-heterocicloalquileno; Xo y X1 son independientemente O o S; Ar1 es un arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -O- (CH2) PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, S (O)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR7, (CH2)mNR8R9, -COR7, -C02H, -C02R7, ó - NR8R9; R5 y R6 se unen conjuntamente para formar un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos ; m es de 0 a 5; n es de 0 a 5; y p es de 0 a 2;

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que. W es CR5R6, cicloalquileno, o -(CH2)P- heterocicloalquileno; Xo y X1 son S; Ar1 es 4-trifluorometilfenilo; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, -CF3, -(CH2)mOR7 ó - (CH2)mNR8R9; R5 y R6 se unen conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo o -COalquilo; m es de 0 a 5; y n es 0.

6. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que W es Xo y X1 son S; Ar1 es 4-trifluorometilfenilo; R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, -CF3, -(CH2)mOR7 ó - (CH2)mNR8R9; R7 es independientemente hidrógeno o alquilo R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior m es de 0 a 5; y n es 0.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 4, en el que : R2 y R3 son hidrógeno; y R1 y R4 son alquilo inferior o alcoxi inferior.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 4, en el que R2 y R3 son hidrógeno; R1 es alquilo; y R4 es alcoxi.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 4, en el que R2 y R3 son hidrógeno; R1 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, butilo, n-butilo o isobutilo; y R4 es metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propo butoxi, n-butoxi o isobutoxi.

10. Un compuesto seleccionado del grupo: Ácido {2,5-dimetil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil] fenoxi } acético;: Ácido { 5-etil-2-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido { 5-isopropil-2-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido {2, 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil] fenoxi } acético; Ácido { 5-metoxi-2-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido { 2-metoxi-5-metil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido {3, 5-dimetil-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5- ilmetilsulfanil ] fenoxi } acético; Ácido-- { 3-metoxi-5-metil-4- [4-meti1-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi }acético; Ácido { 2-isopropil-5-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi }acético; Ácido {2, 6-diisopropil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi } acético; Ácido 2-metil-2-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenil }propiónico; Ácido 2-{ 4- [4-metil-2- (4· trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } ciclopropanocarboxílico; Ácido l-{4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } ciclopropanocarboxilico; Ácido l-{4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } ciclopentanocarboxílico; Ácido 4-metil-4-{4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenil }pentanoico; Ácido 3-{4-[4-metil-2-( trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenoxi Jpropiónico; Ácido 2-{3-metoxi-4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] fenil } 2-metil- propiónico; Ácido 3-metil-3-{ 4- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] fenil } butírico; Ácido 3-{2, -dimetoxi-5- [4-metil-2- (4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenil }propiónico; Ácido 3-{2, 5-dimetoxi-4- [4-metil-2- (4 trifluorometil-enil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenil }propiónico; Ácido {2, -dimetoxi-5- [ -metil-2- ( 4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] Jacético; Ácido 3-{-4-[4-metil-2-(4 trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetoxi] fenil } -2-pirrol-l-ilpropiónico; Ácido 3-{-4-[4-metil-2-(4 trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetoxi] fenil } -2-fenilpropiónico; Ácido 3-{-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } -2-pirrol-l-ilpropiónico; Ácido 2- [5- (acetilamino) -2-metil-4- ( { 4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] - (1.3-tiazol-5-il) }metiltio) fenoxi] acético; Ácido 2- [5-fluoro-2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil ) fenil] - (1.3-tiazol-5-il) Jmetiltio) fenoxi ] acético; Ácido 2- [5-metoxi-2-metil-4- ( { 4-metil-2- [ 4- (trifluorometil ) fenil] - (1.3-tiazol-5-il ) }metoxi) feniltio] acético; Ácido 2, 2-difluoro-2- [5-metoxi-2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) }metoxi ) feniltio] acético; Ácido 1- [ {3-metoxi-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil ] encil }pirrolidina-2-carboxilico; Ácido ( {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi} fenilacético; Ácido { 5-cloro-2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil ) tiazol-5-ilmetilsulfanil] fenoxi } acético; Ácido 2- [5- (metoximetil) -2-metil-4- ( {4-metil-2-[4-trifluorometil) fenil] - (1, 3-tiazol-5-il) }metiltio) fenoxi } acético; Ácido (4-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenil } ciclohexilacético; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 4, ó 10 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Un procedimiento para el tratamiento, prevención o control de hiperlipidemia en un mamífero que comprende la administración al mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 10.

13. Un procedimiento para el tratamiento, prevención o control de hipercolesterolemia en un mamífero que comprende la administración al mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 10.

14. Un procedimiento para el tratamiento, prevención o control de aterosclerosis en un mamífero que comprende la administración al mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 10.

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula I. el procedimiento que comprende , hacer reaccionar : con : en la que W es 0, S, CR5R6, - (CH2) p-cicloalquileno, o - (CH2) p-heterocicloalquileno; Xo y X1 son independientemente 0 o S; Ar1 es un arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo, alcoxi inferior, haloalquilo, -0- (CH2) PCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3/ S (O) palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)m0R7, (CH2)mNR8R9, -COR7, -C02H, -C02R7, ó - NR8R9, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, o se unen conjuntamente para formar un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros. R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, - S02alquilo, -S02arilo, o se unen conjuntamente para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos ; R12 es un alquilo inferior; X es halógeno m es de 0 a 5; n es de 0 a 5 ; y p es de 0 a 2; con las siguientes condiciones: que cuando W es 0, n = 1, Y está ausente y R1 es hidrógeno, R2 y R4 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno; que cuando es 0, n 1, Y está ausente y R2 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R1 y R4 no son hidrógeno; que cuando W es 0, n ¦ 1, Y está ausente y R3 es hidrógeno, R1 y R4 no son hidrógeno o R2 y R4 no son hidrógeno; y que cuando es 0, n 1, Y está ausente y R4 es hidrógeno, R1 y R3 no son hidrógeno o R2 y R3 no son hidrógeno.