ES2310650T3 - Derivados de tiazol y oxazol que modulan la actividad de los ppar. - Google Patents
Derivados de tiazol y oxazol que modulan la actividad de los ppar. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2310650T3 ES2310650T3 ES03702943T ES03702943T ES2310650T3 ES 2310650 T3 ES2310650 T3 ES 2310650T3 ES 03702943 T ES03702943 T ES 03702943T ES 03702943 T ES03702943 T ES 03702943T ES 2310650 T3 ES2310650 T3 ES 2310650T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- methyl
- baselineskip
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene una fórmula I: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que: W es CR5R6, -(CH2)p-(cicloalquileno C3-C8), ó -(CH2)p-(heterocicloalquileno C3-C8); Xº y X 1 son independientemente O ó S; Ar 1 es arilo o heteroarilo; R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 son hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C11, -O-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p alquilo C1-C11, S(O)p arilo, -(CH2)mOR 7 , -(CH2)mNR 8 R 9 , -COR 7 , -CO2H, -CO2R 7 , ó -NR 8 R 9 ; R 5 y R 6 están unidos entre sí formando un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; R 7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C11, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 o arilo; R 8 y R 9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C11, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -CO alquilo C1-C11, -CO arilo, cicloalquilo C3-C8, -CO2 alquilo C1-C11, -CO2 arilo, -SO2 alquilo C1-C11, -SO2 arilo, o están unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R 10 y R 11 son independientemente hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 5; n es de 0 a 5; p es de 0 a 2; "arilo" significa un anillo aromático que está insustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2 alquilo C1-C6, -(CH2)0 - 2CF3, -NH2, -NH alquilo C1-C6, -SO2 alquilo C1-C11, -SO2NH2, -CONR''R'''', o -N(alquilo C1-C6) 2 donde R'' y R'''' son independientemente alquilo C1-C11, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 o están unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros; y "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más he-teroátomos que está insustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2 alquilo C1-C6, -(CH2)0 - 2CF3, -NH2, -NH alquilo C1-C6, -SO2 alquilo C1-C11, -SO2NH2, -CONR''R'''', o -N(alquilo C1-C6)2 donde R'' y R'''' son independientemente alquilo C1-C11, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 o están unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros.
Description
Derivados de tiazol y oxazol que modulan la
actividad de los PPAR.
La presente invención se refiere a compuestos y
formulaciones farmacéuticas que se pueden usar para tratar
trastornos mediados por receptores nucleares de hormonas, más
específicamente, con compuestos y formulaciones farmacéuticas que
modulan la actividad de los PPAR.
\vskip1.000000\baselineskip
La hipercolesterolemia, hiperlipidemia, y
diabetes son factores de riesgo bien conocidos en la aparición de
la aterosclerosis y la enfermedad cardiaca coronaria. La
hipercolesterolemia e hiperlipidemia se caracterizan por niveles
excesivamente elevados de colesterolemia y lipidemia. La reserva de
colesterolemia es generalmente dependiente de la absorción de
colesterol de la dieta del intestino y de la biosíntesis de
colesterol en el organismo, especialmente el hígado. La mayoría del
colesterol del plasma lo transportan lipoproteínas que contienen
apolipoproteína B, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL) y
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El riesgo de enfermedad
arterial coronaria en el hombre aumenta cuando se incrementan los
niveles de LDL y VLDL. Inversamente, elevados niveles de colesterol
transportados por lipoproteínas de alta densidad (HDL) son
protectores frente a la enfermedad arterial coronaria (Am. J. Med.,
1977; 62:707-714).
Las estatinas representan quizás la clase más
importante de fármacos lipolipidemiantes. Estos compuestos inhiben
la HMG-CoA reductasa que está implicada en la etapa
limitante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol celular.
Las estatinas representativas incluyen la atorvastatina,
lovastatina, pravastatina, y simvastatina. La eficacia de estos
compuestos depende de la regulación del receptor de LDL. Otros
fármacos importantes antilipidémicos incluyen fibratos tales como
gemfibril y clofibrato, secuestrantes del ácido biliar tales como
colestiramina y colestipol, probucol, y análogos del ácido
nicotínico.
Hasta la fecha, se han desarrollado una serie de
agentes antidiabéticos orales. Los fármacos hipoglucémicos más
comúnmente usados son las sulfonilureas. Las sulfonilureas se usan
generalmente para estimular la insulina. La biguanida metformina se
usa generalmente para aumentar la sensibilidad de la insulina y para
reducir la producción de glucosa hepática. La acarbosa se usa para
limitar la hiperglicemia postprandial. Las 2,4 dionas de
tiazolidina se usan para potenciar la acción de la insulina sin
incrementar la secreción de insulina.
Los Receptores de la Activación del Proliferador
del Peroxisoma (PPAR) están involucrados en una serie de procesos
biológicos y dolencias que incluyen la hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, y diabetes. Los PPAR son miembros de la
superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción
que incluyen receptores de esteroides, de tiroides, y de vitamina
D. Desempeñan un papel controlando la expresión de proteínas que
regulan el metabolismo lipídico. Además, los PPAR son activados por
ácidos grasos y metabolitos e ácidos grasos. Hay tres subtipos de
PPAR, PPAR \alpha, PPAR \beta (también referido como PPAR
\delta), y PPAR \gamma. Cada receptor muestra un patrón
distinto de expresión tisular, y diferencias en la activación
mediante compuestos estructuralmente diversos. El PPAR \gamma,
por ejemplo, se expresa de manera más abundante en el tejido
adiposo y en menores niveles en el músculo esquelético, corazón,
hígado, intestino, riñón, endotelio vascular y células musculares
lisas así como en macrófagos. Los receptores PPAR están asociados
con la regulación de la sensibilidad de la insulina y los niveles
de glucosa en sangre, la diferenciación de los macrófagos, la
respuesta inflamatoria, y la diferenciación celular. En
consecuencia, los PPAR se han asociado con la obesidad, diabetes,
carcinogénesis, hiperplasia, aterosclerosis, hiperlipidemia, e
hipercolesterolemia.
Además, los agonistas de los PPAR \alpha
reducen los triglicéridos plasmáticos y el colesterol LDL y de este
modo son útiles para tratar la hipertrigliceridemia, hiperlipidemia,
y obesidad. PPAR \gamma se asocia con el desarrollo de la
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), hipertensión,
enfermedad coronaria arterial, hiperlipidemia y determinados
tumores. Finalmente, se ha demostrado que la activación de los PPAR
\beta incrementa los niveles de HDL. (Leibowitz, WO97/28149, Ago.
1997). Más recientemente, se informó que un agonista selectivo de
los PPAR \beta había mostrado un incremento del
HDL-C en suero relacionado con la dosis y una
reducción del LDL-C y VLDL-TG en
monos rhesus de mediana edad resistentes a la insulina. (W. R.
Oliver et al., PNAS, v. 28, pp. 5306-5311,
2001).
Todavía se considera que los agentes
antilipidémicos y antidiabéticos tienen una eficacia no uniforme. La
eficacia de las terapias antidiabéticas y antilipidémicas es
limitada, en parte debido a la escasa confianza del paciente debido
a efectos secundarios inaceptables. Estos efectos secundarios
incluyen diarrea y malestar gastrointestinal, y en el caso de los
antidiabéticos, edema, hipoglucemia y hepatoxicidad. Además, cada
tipo de fármaco no funciona igualmente bien en todos los
pacientes.
Por las razones enumeradas anteriormente, existe
una necesidad de agentes antilipidémicos y antidiabéticos nuevos
que se puedan usar por separado o en combinación. Además, la
activación de los PPAR por separado o en combinación con la
activación simultánea de los PPAR \alpha y/o PPAR \gamma puede
ser deseable al formular un tratamiento para la hiperlipidemia en
el cual se incremente la HDL y disminuya la LDL.
El documento WO 02 50047A se refiere a oxazoles
y tiazoles sustituidos como agonistas del HPPAR alfa. El documento
WO 02 092590A se relaciona con derivados del furano y del tiofeno
que activan los receptores activados del proliferador del
peroxisoma humano. El documento WO 02 062774A se relaciona con
derivados del tiazol para tratar trastornos relacionados con los
PPAR. El documento 01 00603A se relaciona con derivados del tiazol
y oxazol que activan el subtipo delta del receptor activado del
proliferador del peroxisoma humano. El documento 02 100403A se
relaciona con moduladores de receptores activados del proliferador
del peroxisoma. El documento EP-A-0
930 299 se relaciona con derivados del ácido propiónico que tienen
acción hipoglucémica.
La presente invención proporciona compuestos
capaces de modular la actividad de los PPAR. Los compuestos de la
presente invención se describen mediante la Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma,
en la que
W es CR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})_{p}-(heterocicloalquileno
C_{3}-C_{8});
Xº y X^{1} son independientemente O ó S;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{11},
-O-(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, -OH,
-SH, -CF_{3}, -S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{11}, S(O)_{p} arilo,
-(CH_{2})_{m}OR^{7},
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}, -COR^{7}, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{7}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando
un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros;
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o arilo;
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, -CO alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO_{2} arilo, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2} arilo, o están unidos
entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos;
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo;
m es de 0 a 5;
n es de 0 a 5;
p es de 0 a 2;
"arilo" significa un anillo aromático que
está insustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'',
o-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros; y "heteroarilo" significa un anillo
aromático que contiene uno o más heteroátomos que está insustituido
u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2},
-NHC_{1}-C_{6} alquilo, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la Fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes, o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización de la presente
invención se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I
para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia e
hiperlipidemia en un mamífero. El uso comprende administrar al
mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de la presente invención.
En otra forma de realización de la presente
invención se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I
para tratar, prevenir, o controlar la aterosclerosis.
Para cada estado de una enfermedad tratable,
prevenible, o controlable mediante el uso de la presente invención,
se administra al mamífero que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención.
Aún en otra forma de realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos
de la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan las siguientes definiciones, a menos que
se describa de otra forma: alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo,
etc. indican grupos lineales y ramificados; pero la referencia a un
radical individual tal como "propilo" solamente comprende el
radical de cadena lineal, estando un isómero de cadena ramificada
específicamente referido como "isopropilo".
El término "alquilo" usado aquí se refiere
a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 11 átomos de
carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo,
tert-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, y similares. Los grupos alquilo útiles
tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo
C_{1}-C_{6}).
El término "alquilo inferior" usado aquí se
refiere a un subconjunto de alquilo que significa un hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, tert-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Opcionalmente, aquí alquilo inferior es referido como ``alquilo
C_{1}-C_{6}).
El término "haloalquilo" usado aquí se
refiere a un radical de alquilo inferior, según se define
anteriormente, que lleva al menos un sustituyente halógeno, por
ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo, ó
1,1,1-trifluoroetilo y similares. Haloalquilo puede
incluir también perfluoroalquilo en el que todos los hidrógenos de
un grupo alquilo inferior se sustituyen por átomos de flúor.
El término "alquenilo" significa un radical
hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 12
átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-metil-3-butenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 3-heptenilo,
1-octenilo, 1-nonenilo,
1-decenilo, 1-undecenilo,
1-dodecenilo, y similares.
El término "alquinilo" significa un radical
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de
carbono que tiene al menos un enlace triple e incluye, por ejemplo,
1-propinilo, 1-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
3-pentinilo,
3-metil-3-butinilo,
1-hexinilo, 3-hexinilo,
3-heptinilo, 1-octinilo,
1-noninilo, 1-decinilo,
1-undecinilo, 1-dodecinilo, y
similares.
El término "alquileno" usado aquí se
refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono
mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo,
metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno,
1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno,
y similares. Los grupos alquileno de esta invención se pueden
sustituir opcionalmente. El grupo alquileno también se puede
sustituir con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre
alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior,
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, halógeno, nitro,
ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH alquilo
C_{1}-C_{6}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están
unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos
alquileno útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno
C_{1}-C_{6}).
El término "cicloalquileno" usado aquí se
refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado
cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono mediante la
eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los grupos cicloalquileno
de esta invención pueden sustituir opcionalmente. El grupo
cicloalquileno también se puede sustituir con uno o más de los
sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
tioalcoxi inferior,
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, halógeno, nitro,
ciano, =O, =S, -OH, -SH, -OCF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH alquilo
C_{1}-C_{6}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están
unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros. Los grupos
cicloalquileno útiles tienen de 3 a 6 átomos de carbono (alquilo
C_{3}-C_{6}).
El término "halógeno" incluye cloro, flúor,
bromo, y yodo.
El término "heteroátomo" usado aquí
representa oxígeno, nitrógeno, o azufre (O, N, ó S) así como un
sulfoxilo o sulfonilo (SO ó SO_{2}) a menos que se indique lo
contrario.
El término "heterocicloalquileno" usado
aquí se refiere a un grupo cicloalquileno que incluye uno o más
heteroátomos tales como oxígeno, azufre, o nitrógeno.
El término "cadena hidrocarbonada" se
refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La
cadena hidrocarbonada está sustituida opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi
inferior, tioalcoxi inferior,
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, halógeno, nitro,
ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH alquilo
C_{1}-C_{6}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están
unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros.
El término "heterociclo" significa un
anillo mono- o policíclico (por ejemplo, bicíclico)
saturado o insaturado que incorpora uno o más (por ejemplo,
1-4) heteroátomos seleccionados entre N, O, y S. Se
sobrentiende que un heterociclo se sustituye opcionalmente con
-OH, -O(alquilo), SH, S(alquilo), amina,
halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquil cetona, aldehído,
nitrilo, fluoroalquilo, nitro, sulfota, sulfóxido o alquilo
C_{1-6}. Los ejemplos de heterociclos
monocíclicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, tienilo,
furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, acetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tietanilo,
oxetarilo. Los ejemplos de diheterociclos monocíclicos incluyen,
pero sin limitarse a, 1-, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo,
1-, 3-, 4-, ó 5-pirazolilo, 2-, 4-, ó
5-tiazolilo, 3-, 4-, ó
5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó
5-oxazolilo, 3-, 4-, ó
5-isoxazolilo, 1-, 3-, ó
5-triazolilo, 1-, 2-, ó
3-tetrazolilo, 2-pirazinilo, 2-,
4-, ó 5-pirimidinilo, 1- ó
2-piperazinilo, 2-, 3-, ó
4-morfolinilo. Los ejemplos de heterociclos
bicíclicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, indolizinilo,
isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó
7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó
7-benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó
7-benzoxazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, ó
7-benzimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-quinolinilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-isoquinolinilo.
El término "cadena de
hidrocarburo-heteroátomo" usado aquí se refiere a
una cadena hidrocarbonada en la que uno o más átomos de carbono
están sustituidos por un heteroátomo. La cadena de
hidrocarburo-heteroátomo está sustituida
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior,
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, halógeno, nitro,
ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH alquilo
C_{1}-C_{6}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están
unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros.
El término "heteroalquileno" usado aquí se
refiere a un radical alquileno como se define anteriormente que
incluye uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre, o
nitrógeno (con valencia completada por hidrógeno u oxígeno) en la
cadena de carbono o al final de la cadena de carbono.
Los términos "alcoxi inferior" y
"tioalcoxi inferior" usado aquí se refieren a un
O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6
átomos de carbono como se definen anteriormente para "alquilo
inferior".
El término "arilo" usado aquí se refiere a
un anillo aromático que es insustituido o está sustituido
opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo
inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro,
ciano, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H,
-CO_{2}C_{1}-C_{6} alquilo,
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo,
-SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o -N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o están
unidos entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros. Los ejemplos
incluyen, pero sin limitarse a, fenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-cloro-3-metilfenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-metilfenilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
3-cloro-4-metilfenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
5-cloro-2-metilfenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
3,4-dimetilfenilo, y similares.
El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos. El heteroarilo
está sustituido opcionalmente con uno o más grupos enumerados para
arilo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a,
tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo,
pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo,
indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y quinazolinilo, y
similares.
El término "cicloalquenilo" significa un
grupo cicloalquilo que tiene uno o más enlaces
carbono-carbono dobles. Los ejemplos incluyen
ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno,
ciclobutadieno, ciclopentadieno, y similares.
El término "paciente" significa todos los
mamíferos incluyendo los humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen
humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, y
conejos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es
una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se
administra a un paciente mejora un síntoma de dislipidemia, diabetes
mellitus, no dependiente de insulina, obesidad, hiperglicemia,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis,
hipertrigliceridemia, o hiperinsulinemia.
El término "una sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a las sales de adición de ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos relativamente no tóxicas de compuestos de
la presente invención. Estas sales se pueden preparar in
situ durante el aislamiento y purificación final de los
compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto
purificado en su forma libre con un ácido o base orgánico o
inorgánico adecuado y aislando la sal formada de este modo. Las
sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y
laurilsulfonato, y similares. Éstas también incluyen cationes
basados en los metales alcalinos y alcalino-térreos,
tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares,
así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amino que
incluyen, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio,
tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge
S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.,
1977; 66:1-19, que se incorpora aquí mediante
referencia). La forma de base libre se puede regenerar poniendo en
contacto la forma salina con una base. Mientras la base libre se
puede distinguir de la forma salina en términos de propiedades
físicas, tales como solubilidad, las sales son equivalentes a sus
bases libres respectivas para los objetos de la presente
invención.
El símbolo 1000 indica un punto
de conexión.
La presente invención proporciona compuestos
capaces de modular la actividad PPAR. Los compuestos de la presente
invención se describen mediante la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma,
en la que
W es CR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})_{p}-(heterocicloalquileno
C_{3}-C_{8});
Xº y X^{1} son independientemente O ó S;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{11},
-O-(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, -OH,
-SH, -CF_{3}, -S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{11}, S(O)_{p} arilo,
-(CH_{2})_{m}OR^{7},
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}, -COR^{7}, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{7}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando
un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros;
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o arilo;
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, -CO alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO_{2} arilo, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2} arilo, o están unidos
entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos;
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo;
m es de 0 a 5;
n es de 0 a 5;
p es de 0 a 2;
"arilo" significa un anillo aromático que
está insustituido u opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros; y "heteroarilo" significa un anillo
aromático que contiene uno o más heteroátomos que está insustituido
u opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula I
incluyen aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}
son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}, o
-(CH_{2})_{m}OR^{7}; en los que R^{7} es
alquilo C_{1}-C_{11}, R^{8} y R^{9} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, o -CO alquilo
C_{1}-C_{11}. Por ejemplo tales compuestos
incluyen aquellos compuestos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3},
y R^{4} son las siguientes combinaciones que se muestran en la
Tabla 1 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos de la Fórmula I
también incluyen aquellos en los que R^{2} es hidrógeno; R^{1},
R^{3}, y R^{4} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo alquilo
C_{1}-C_{11},
-O-(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, -OH,
-SH, -CF_{3}, -S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{11}, S(O)_{p} arilo,
-(CH_{2})_{m}OR^{7},
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}, -COR^{7}, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{7}, o -NR^{8}R^{9}; R^{7} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, o arilo; y R^{8} y R^{9} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, -CO alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO_{2} arilo, -SO_{2}
alquilo, -SO_{2} arilo, o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos.
Ejemplos adicionales de compuestos de la Fórmula
I también incluyen aquellos en los que R^{2} y R^{3} son los
dos hidrógeno. Por ejemplo compuestos de la Fórmula I en los que
R^{2} y R^{3} son hidrógeno incluyen aquellos en los que
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y R^{1} y R^{4} son alquilo
C_{1}-C_{6}, tales como metilo, etilo,
isopropilo, n-propilo, t-butilo,
n-butilo, e isobutilo, o alcoxi
C_{1}-C_{6}, tales como metoxi, etoxi,
isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi,
n-butoxi, e isobutoxi. Ejemplos más específicos de
compuestos de la Fórmula I en los que R^{2} y R^{3} son
hidrógeno incluyen aquellos en los que R^{2} y R^{3} son
hidrógeno, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, y
R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6}.
Otros ejemplos de compuestos de la Fórmula I
incluyen aquellos en los que R^{10} y R^{11} son
independientemente flúor, fenilo o pirrolilo.
Ejemplos adicionales de compuestos de la Fórmula
I también incluyen aquellos en los que W es CR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-
(cicloalquileno C_{3}-C_{8}), ó -(CH_{2})p-(heterocicloalquileno C_{3}-C_{8}), R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros, y p es de 0 a 2. Por ejemplo, compuestos de la Fórmula I en los que W
es CR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno C_{3}-C_{8}), ó -(CH_{2})_{p}-(heterocicloalquileno C_{3}-C_{8}) incluyen aquellos en los que W es
(cicloalquileno C_{3}-C_{8}), ó -(CH_{2})p-(heterocicloalquileno C_{3}-C_{8}), R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros, y p es de 0 a 2. Por ejemplo, compuestos de la Fórmula I en los que W
es CR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno C_{3}-C_{8}), ó -(CH_{2})_{p}-(heterocicloalquileno C_{3}-C_{8}) incluyen aquellos en los que W es
Otros ejemplos, compuestos de la Fórmula I en
los que W es CR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})p-(heterocicloalquileno C_{3}-C_{8}) incluyen aquellos en los que X^{0} y X^{1} son S.
-(CH_{2})p-(heterocicloalquileno C_{3}-C_{8}) incluyen aquellos en los que X^{0} y X^{1} son S.
Ejemplos adicionales, compuestos de la Fórmula I
en los que W es CR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})p-(heterocicloalquileno
C_{3}-C_{8}) incluyen aquellos en los que
Ar^{1} es 4-trifluorometilfenilo.
Más ejemplos, compuestos de la Fórmula I en los
que W es CR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})p-(heterocicloalquileno
C_{3}-C_{8}) incluyen aquellos en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{7}, o
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}; R^{7} es
hidrógeno, ó alquilo C_{1}-C_{11}; y R^{8} y
R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, ó CO alquilo
C_{1}-C_{11}. Tales compuestos incluyen aquellos
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, t-butilo,
n-butilo, o isobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
n-propoxi, t-butoxi,
n-butoxi, isobutoxi,
-(CH_{2})-OCH_{3}, ó
-NH-COCH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula I
incluyen
Ácido
2-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;
Ácido
1-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;
Ácido
1-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclopentanocarboxílico;
Ácido
1-[{3-Metoxi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-bencil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(4-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclohexil)-acético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinados compuestos de la presente invención
poseen uno o más centros quirales y cada centro puede aparecer en
la configuración R ó S. La presente invención incluye todas las
formas diasteroméricas, enantioméricas, y epiméricas así como las
mezclas apropiadas de las mismas. Los esteroisómeros se pueden
obtener, si se desea, mediante procedimientos conocidos en la
técnica como, por ejemplo, la separación de esteroisómeros mediante
columnas cromatográficas quirales. Adicionalmente, los compuestos de
la presente invención pueden aparecer como isómeros geométricos. La
presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti,
entgegen (E), y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de los
mismos.
\global\parskip0.880000\baselineskip
En algunas situaciones, los compuestos pueden
aparecer como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro
de la Fórmula I y vienen proporcionados por esta invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden aparecer tanto en formas no solvatadas como solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los objetos de la
presente invención.
La presente invención incluye todos los ésteres
no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
Fórmula I. Tales ésteres incluyen ésteres de alquilo
C_{1}-C_{6} en los que el grupo alquilo es una
cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen
ésteres de cicloalquilo C_{5}-C_{7} así como
ésteres de arilalquilo tales como, pero sin limitarse a, bencilo. Se
prefieren los ésteres de alquilo C_{1}-C_{4}.
Los ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de acuerdo con procedimientos convencionales.
Los compuestos de la presente invención son
adecuados para ser administrados a un paciente para el tratamiento,
control, o prevención de la diabetes mellitus no dependiente de
insulina, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis,
hipertrigliceridemia, e hiperinsulinemia. En consecuencia, los
compuestos se pueden administrar a un paciente por separado o como
parte de una composición que contenga otros componentes tales como
excipientes, diluyentes, y vehículos, todos ellos bien conocidos en
la técnica. Las composiciones se pueden administrar a humanos y/o
animales por vía oral, rectal, parenteral (intravenosamente,
intramuscularmente, o subcutáneamente), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos, o gotas), o a modo de pulverizador bucal o nasal.
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos, o gotas), o a modo de pulverizador bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente
aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones
o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de vehículos,
diluyentes, disolventes o excipientes acuosos o no acuosos
adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilengicol,
polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los
mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres
orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener
la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un
revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante
el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes, y dispersantes. La prevención de la acción de los
microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol,
fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable
incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y
similares. Se puede llevar a cabo la absorción prolongada de la
forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes retardantes
de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y
gelatina.
Las formas farmacéuticas sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas,
polvos, y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo)
inerte habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a)
cargas o diluyentes, como por ejemplo, almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) ligantes, como,
por ejemplo, carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por
ejemplo, agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca,
ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e)
retardantes de la disolución, como por ejemplo parafina; (f)
acelerantes de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio
cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol de
cetilo y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por
ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo,
talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilen glicoles
sólidos, laurel sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso
de cápsulas, comprimidos, y pastillas, las formas farmacéuticas
también pueden comprender agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina poco o
muy rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de
leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y
similares.
Las formas farmacéuticas sólidas tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas, y gránulos se pueden
preparar con revestimientos y cáscaras, tales como revestimientos
entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener
agentes opacantes, y pueden ser de tal composición que liberen el
compuesto o compuestos activos en una parte determinada del tracto
intestinal de forma retardada. Son ejemplos de composiciones
embebedoras que pueden usarse sustancias poliméricas y ceras. Los
compuestos activos también pueden estar en forma
micro-encapsulada, si se considera apropiado, con
uno o más de los excipientes antes mencionados.
Las formas farmacéuticas líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas farmacéuticas oral pueden contener
diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como
agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes,
como por ejemplo, alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato
de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de
bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de semilla de maíz, aceite de
oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol de
tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos
o sorbitan o mezclas de estas sustancias, y similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además de tales diluyentes inertes, la
composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes
humectantes, emulsionantes y suspensivos, edulcorantes,
aromatizantes, y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes suspensivos, como por ejemplo,
alcoholes de isoestearilo etoxilados, ésteres de polioxietilen
sorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o
mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administraciones rectales
son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando
los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos
no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol, o una cera supositorio, que son sólidos a
temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura corporal y
por lo tanto, se deshacen en el recto o en la cavidad vaginal y
liberan el componente activo.
Las formas farmacéuticas para administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos,
polvos, pulverizadores e inhaladores. El componente activo se mezcla
bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente
aceptable y conservantes, tampones, o propelantes cualesquiera que
se requieran. Las formulaciones oftálmicas, pomadas para ojos,
polvos, y soluciones también se contemplan dentro del alcance de
esta invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar a un paciente a niveles de dosis en el intervalo
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,000 mg al día. Para una
persona adulta normal que tenga un peso corporal de aproximadamente
70 kilogramos, es preferible una dosis en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso
corporal al día. Sin embargo, la dosis específica usada puede
variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de una serie de
factores que incluyen los requerimientos del paciente, la gravedad
de la afección que se esté tratando, y la actividad farmacológica
del compuesto que se esté usando. La determinación de las dosis
óptimas para un paciente particular es bien conocida por los
expertos en la técnica.
La presente invención contiene compuestos que se
pueden sintetizar en una serie de formas familiares para alguien
experto en síntesis orgánica. Los compuestos aquí descritos se
pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación y en los ejemplos, junto con procedimientos utilizados
habitualmente por un químico sintético, y combinaciones o
variaciones de aquellos procedimientos que generalmente son
conocidos por alguien experto en la técnica de la química
sintética. La ruta sintética de los compuestos de la presente
invención no se limita a los procedimientos que se explican a
continuación. Se supone que alguien experto en la técnica será
capaz de usar los esquemas explicados en lo que sigue para
sintetizar compuestos reivindicados en esta invención. Compuestos
particulares pueden requerir manipulación de las condiciones para
contemplar diversos grupos funcionales. Se puede requerir una
variedad de grupos protectores generalmente conocidos por alguien
experto en la técnica. La purificación, de ser necesaria, se puede
llevar a cabo en una columna de gel de sílice eluída con el sistema
de disolvente orgánico apropiado. Además, puede emplearse HPLC de
fase inversa o recristalización.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden
preparar haciendo reaccionar:
en un disolvente en presencia de
una base tal como carbonato de cesio, con el haluro de
arilo:
en la
que:
W, Y, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
X^{0}, X^{1} y Ar^{1} son lo mismo que se define anteriormente
para la Fórmula I;
R^{12} es un alquilo
C_{1}-C_{6}; y
X es un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster resultante se convierte después en los
compuestos de la Fórmula I mediante diversos procedimientos
conocidos en la técnica para la conversión de ésteres en ácidos,
tales como por ejemplo vía hidrólisis. Los haluros de arilo útiles
incluyen, por ejemplo,
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol.
Se pueden preparar compuestos de referencia de
la Fórmula I usando la ruta sintética explicada en el Esquema 1
cuando W es O ó S y X^{0} es S. Con referencia al Esquema 1, los
compuestos de la fórmula general A son tiocinatos con una mezcla de
bromo y tiocianato sódico dando compuestos de la fórmula general B.
Los compuestos de la fórmula general B se alquilan después con el
haloéster C dando compuestos de la fórmula general D. El bromoéster
correspondiente es un haloéster C útil. Los compuestos de la
fórmula general E se preparan después mediante reducción de D con
ditiotreitol en metanol. Los compuestos de la fórmula general E se
alquilan después con el compuesto haluro 1B para formar el
compuesto F. Los compuestos de haluro 1B adecuados incluyen, por
ejemplo,
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol.
Los compuestos de la fórmula general F se saponifican después con
LiOH en THF dando el compuesto final G. W, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} son lo mismo que se define anteriormente para la
Fórmula I; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a
compuestos descritos anteriormente por la Fórmula I cuando X^{0}
es S.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
De manera alternativa, los compuestos de la
Fórmula I se pueden preparar usando la ruta sintética explicada en
el Esquema 2 cuando X^{0} es S. Con referencia al Esquema 2, los
compuestos de la fórmula general H se desbencilan y después se
hacen reaccionar con
2-cloro-N,N-dimetil-tioacetamida
para formar el compuesto J. Un procedimiento útil para el paso 1 es
la reacción con gas hidrógeno en presencia de paladio activado con
carbono. Después se calienta el compuesto J seguido de
saponificación para formar el compuesto E. Los compuestos de la
fórmula general E se alquilan después con un compuesto haluro 1B
para formar el compuesto F. Los compuestos de haluro 1B adecuados
incluyen, por ejemplo,
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol.
Los compuestos de la fórmula general F se saponifican después con
LiOH en el THF dando el compuesto final G. W, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} son lo mismo que se define anteriormente para la
Fórmula I; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a
compuestos descritos anteriormente por la Fórmula I cuando X^{0}
es S.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Finalmente, los compuestos de la Fórmula I se
pueden preparar usando la ruta sintética explicada en el Esquema 3.
Con referencia al Esquema 3, los compuestos de la fórmula general K
se convierten en el éster L. Un procedimiento útil incluye hacer
reaccionar el compuesto K con un alcohol en presencia de un ácido
tal como ácido clorhídrico, aunque se puede usar cualquier
procedimiento compatible para la esterificación. Después se hace
reaccionar el éster L con ácido clorosulfónico para formar el
compuesto M. El compuesto M se reduce entonces para formar el
compuesto E. Los compuestos de la fórmula general E se alquilan
después con un compuesto haluro 1B para formar el compuesto F. Los
compuestos de haluro 1B adecuados incluyen, por ejemplo,
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol.
Los compuestos de la fórmula general F se saponifican después con
LiOH en el THF dando el compuesto final G. W, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} son lo mismo que se define anteriormente para la
Fórmula I; X es un halógeno. El compuesto G corresponde a
compuestos descritos anteriormente por la Fórmula I cuando X^{0}
es S.
\newpage
Esquema
3
Las siguientes descripciones también muestran
procedimientos para la síntesis de compuestos de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se trató una solución de etil éster de ácido
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
(3,0 g, 9,5 mmol) por partes en 25 ml de THF a 0ºC con hidruro de
aluminio de litio (0,4 g, 10,5 mmol). Después de 4 horas, se enfrió
cuidadosamente la mezcla de reacción con agua, seguido de la adición
de 10 ml de NaOH 6N. Después se extrajo la mezcla de reacción con
EtOAc, se secó, y se concentró al vacío. La recristalización en
CHCl_{3}/hexanos produjo el compuesto del título (2,2 g, 85%). RMN
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 8,03
(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,78 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 5,66
(s(a), 1H), 4,62 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml,
12,9 mmol) a una solución agitada de
[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
(2,2 g, 8,1 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 16,1 mmol) en 25 ml de
THF a 0ºC. Después de 3 horas, se diluyó la mezcla de reacción con
diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} saturado 1 x, salmuera 1 x,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío
dando 2,0 g (84%) del compuesto del título lo bastante puro para el
subsiguiente uso. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (d, 2H,
J=8,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,3 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,40
(s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 10,0 (s, 1H), 7,35
(s, 1H), 6,73 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); EM m/z 180
(m+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 1C de manera análoga al compuesto 3B. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,07 (s, 1H), 6,50
(s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17
(s, 3H); EM m/z 252 (m+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 1D de manera análoga al compuesto 3C. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,07 (s, 1H), 6,50
(s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,26 (s, 3H),
2,17 (s, 3H); EM m/z 227 (M+1).
Se disolvió el compuesto 1E (207 mg, 0,92 mmol)
en 5 ml de acetonitrilo anhidro. Se añadió el compuesto 1B (294 mg,
1 mmol) seguido de carbonato de cesio (600 mg, 184 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró
y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna
rápida produjo el compuesto del título. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, 2H, J=8 Hz),
7,76 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,15 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,76 (s, 2H),
4,22 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), EM m/z 482 (M+1).
El compuesto 1F (360 mg, 0,75 mmol), disuelto en
5 ml de THF y 1 ml de agua, se trató con monohidrato de hidróxido
de litio (95 mg, 2,25 mmol); agitando a temperatura ambiente durante
1 hora. Después se acidificó la mezcla de reacción hasta
aproximadamente pH 3 con HCl 2 N. Luego se extrajo la mezcla de
reacción en acetato de etilo (2x20 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se
decantaron y se concentraron. Después se recristalizó el compuesto
del título en cloroformo/hexanos. Pe 173-176ºC; IR
(película fina) cm^{-1}:2928, 1732, 1328, 1113; RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,97
(s(a), 1H), 8,00 (d, 2H, J=8 Hz), 7,76 (d, 2H, J= 8,4 Hz),
7,15 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,17 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 2,04 (s, 3H); EM m/z 468
(M+1). Anal. Calculado para C_{22}H_{20}F_{3}NO_{3}S_{2}C,
56,52; H, 4,31; N, 3,00; encontrado: C, 56,55; H, 4,31; N,
2,94.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Una mezcla 3:1 de
1-(5-etil-2-metil-fenil)-etanona
y
1-(2-etil-5-metilfenil)-etanona
(J. Chem. Soc., 152, 1123) (3,6 g, 22 mmol), ácido
m-cloroperbenzoico (8,4 mg, 29 mmol), y ácido
p-toluenosulfónico (0,5 g, 2,6 mmol) en 100 ml de
diclorometano se calentó a reflujo durante 20 horas. Después se
enfrió la reacción y se lavó con KI (ac.) (2 x 75 ml), NaHSO_{3}
(2 x 75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El
residuo resultante se recogió en Et_{2}O y se lavó con NaHCO_{3}
saturado (1 x 75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al
vacío dando 3,2 g del producto bruto lo bastante puro para el
subsiguiente uso. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,11 (d, 2H,
J=7,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 6,83 (s, 1H),
6,80 (s, 1H), 2,51 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,37 (q, 2H,
J=7,6 Hz), 2,23 (s, 6H), 2,01 (s, 6H), 1,10 (t, 3H,
J=7,6 Hz), 1,08 (t, 3H, J=7,6 Hz). Después se disolvió
el producto bruto en MeOH (75 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} (2,5
mg, 18 mmol) seguido de agitación durante 15 minutos. Luego se
filtró la mezcla de reacción, se recogió el filtrado y se concentró
al vacío. El residuo se recogió en Et_{2}O y se lavó con HCl 2M
(1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se eliminó al vacío dando el compuesto del título y su
regioisómero como una mezcla 3:1 lo bastante pura para el uso
subsiguiente. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,87 (d, 1H,
J=7,3 Hz (compuesto del título)), 6,85 (d, 1H,
J=7,3 Hz), 6,54 (s, 1H (compuesto del título)), 6,46 (d, 2H,
J=7,3 Hz), 2,44 (m, 4H), 2,37, 2,00 (s, 6H), 1,06 (m,
6H).
El compuesto 2B se preparó a partir de 2A de
manera similar a la descrita para el compuesto 3A dando, tras
purificación mediante cromatografía en columna rápida (gradiente de
elución: hexanos al 100% a EtOAc/hexano al 20%) y después
recristalización en CHCl_{3}/hexanos, 0,8 g (29%) del compuesto
del título como regioisómero único. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,36 (s, 1H), 6,77
(s, 1H), 2,67 (q, 2H, J=7,4 Hz), 2,05 (s, 3H), 1,13 (t, 3H,
J=7,4 Hz); EM m/z 194 (M+1).
El compuesto 2C se preparó a partir de 2B de
manera similar a la descrita para el compuesto 3B dando 1,1 g (95%)
del compuesto del título lo bastante puro para el uso subsiguiente.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
7,46 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,72 (q, 2H,
J=7,5 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J=7,5 Hz).
El compuesto 2D se preparó a partir de 2C de
manera similar a la descrita para el compuesto 3C dando, después de
purificar mediante cromatografía en columna rápida (gradiente de
elución: hexanos al 100% a EtOAc/hexano al 30%), 0,3 g (32%) del
compuesto del título. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,09 (s, 1H), 6,72
(s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,55 (q, 2H, J=7,5 Hz),
2,05 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J=7,5 Hz); EM m/z 241
(M+1).
Se acoplaron el compuesto 2D y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
de manera similar a la descrita para el compuesto 1F para
proporcionar, después de purificar mediante cromatografía en columna
rápida (gradiente de elución: hexanos al 100% a EtOAc/hexano al
30%), el compuesto del título (0,24 g, 59%) como un sólido
amarillo. IR (película fina) cm^{-1}: 1749, 1326; RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, 2H,
J=8,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,68
(s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,54 (q, 2H,
J=7,6 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 0,97 (t, 3H,
J=7,6 Hz); EM m/z 496 (M+1); Anal. Calculado para
C_{24}H_{24}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2}C, 58,17; H, 4,88; N,
2,83; encontrado: C, 58,19; H, 4,80; N, 2,76.
El compuesto 2E se saponificó de la misma manera
descrita para el compuesto 1 dando, tras recristalización en
CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título (0,12 g, 96%) como un
sólido amarillo pálido. Pe 169-171ºC; IR (película
fina) cm^{-1}: 1736, 1325; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, 2H,
J=8,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,17 (s, 1H), 6,66
(s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,54 (q, 2H, J=7,6 Hz),
2,09 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,97 (t, 3H, J=7,6 Hz); EM
m/z 482 (M+1); Anal. Calculado para
C_{24}H_{24}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} 0,5 H_{2}O C, 56,31;
H, 4,73; N, 2,86; encontrado: C, 56,53; H, 4,69; N, 2,68.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
Se trató una solución agitada rápidamente de
5-isopropil-2-metil-fenol
(10 g, 67 mmol), tiocianato sódico (15,6 g, 214 mmol), y bromuro
sódico (6,8 g, 66 mmol) en 40 ml de MeOH a 0ºC con bromo en 40 ml de
MeOH mediante adición gota a gota durante 30 minutos. Tras
completar la adición de bromo, se calentó la mezcla de reacción a
50ºC durante 45 minutos. Después se enfrió la mezcla de reacción y
se concentró al vacío hasta aproximadamente 20 ml. El residuo
resultante se recogió en EtOAc y se filtró. El filtrado se recogió y
se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente al
vacío. La purificación mediante cromatografía en columna rápida
(gradiente de elución: 5% de EtOAc/hexanos a 35% de EtOAc/hexanos a
55% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título (7,9 g, 57%) como
un sólido amarillo. Pe 72-75ºC; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 10,0 (s, 1H), 7,37
(s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,14 (d, 6H,
J=6,8 Hz); EM m/z 208 (M+1).
Se calentó una solución de
5-Isopropil-2-metil-4-tiocianato-fenol
(3,0 g, 14 mmol), bromoacetato de metilo (0,90 g, 15,4 mmol), y
carbonato de cesio (6,8 g, 21 mmol) en 50 ml de acetonitrilo a 60ºC
durante 3 horas. Después se añadió resina scavenger
PS-Trisamina a la solución calentada seguida de un
calentamiento adicional de 30 minutos. Luego se enfrió la mezcla de
reacción y se filtró. Se recogió el filtrado, se diluyó con 100 ml
de éter, se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente al vacío dando 3,8 g
(94%) del compuesto del título como un sólido naranja, lo bastante
puro para el uso subsiguiente. Pe 67-69ºC; RMN
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,46
(s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,31 (m, 1H),
2,13 (s, 3H), 1,16 (d, 6H, J=6,8 Hz); EM m/z 279
(M+).
Se calentó una solución de metil éster de ácido
(5-isopropil-2-metil-4-tiocianato-fenoxi)-acético
(3 g, 10,7 mmol), ditiotreitol (2,1 g, 13,9 mmol), y
KH_{2}PO_{4} (5 ml de una solución 0,2M) en 40 ml de MeOH a
reflujo durante 1 hora, tiempo tras el cual la cromatografía de
película fina (EtOAc/hexanos al 33%) indicó que la reacción había
terminado. La reacción se enfrió y concentró al vacío hasta
aproximadamente 10 ml. El residuo resultante se diluyó con 100 ml
de éter y se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente al vacío. La
purificación mediante cromatografía en columna rápida (gradiente de
elución: EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 25% a EtOAc/hexanos
al 55%) dio el compuesto del título (2,0 g, 72%) como un aceite
amarillo. RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6})
\delta 7,10 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,63 (s, 3H),
3,02 (septeto, 1H, J=6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 1,08 (d, 6H,
J=6,8 Hz); EM m/z 255 (M+1).
Se acoplaron el compuesto 3C y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
(compuesto 1B) de manera similar a la descrita para el compuesto 1F
para proporcionar después de purificar mediante cromatografía en
columna rápida (gradiente de elución: EtOAc/hexanos al 10% a
EtOAc/hexanos al 35%), el compuesto del título (0,66 g, 82%) como
un sólido amarillo. IR (película fina) cm^{-1}: 2960, 1763, 1324;
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
7,97 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,23
(s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,61 (s, 3H),
3,31 (m,1H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,08 (d, 6H, J=6,8
Hz); EM m/z 510 (M+1); Anal. Calculado para
C_{25}H_{26}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} C, 58,92; H, 5,14; N,
2,75; encontrado: C, 58,50; H, 5,39; N, 2,66.
El compuesto 3D se saponificó de la misma manera
descrita para el compuesto 1 dando, tras recristalización en
CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título (0,24 g, 71%) como un
sólido blanco. Pe 132-134ºC; IR (película fina)
cm^{-1}: 1744, 1325; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (d, 2H,
J=8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,22 (s, 1H), 6,64
(s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,06 (s, 3H),
2,03 (s, 3H), 0,93 (d, 6H, J=6,8 Hz); EM m/z 496
(M+1); Anal. Calculado para
C_{24}H_{24}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} 0,1 H_{2}O C, 57,96;
H, 4,90; N, 2,82; encontrado: C, 57,62; H, 4,82; N, 2,68.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
El compuesto 4A se preparó a partir de
2,6-dimetilfenol de manera similar a la descrita
para el compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1H), 7,22
(s, 2H), 2,13 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4B se preparó a partir del
compuesto 4A de manera similar a la descrita para el compuesto 3B
dando 2,5 g (46%) del compuesto del título lo bastante puro para el
uso subsiguiente. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,11 (s, 2H), 4,41
(s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,14 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4C se preparó a partir del
compuesto 4B de manera similar a la descrita para el compuesto 3C
dando, tras purificación mediante cromatografía en columna rápida
(gradiente de elución: hexanos al 100% a EtOAc/hexanos al 30%), 1,8
g (82%) del compuesto del título. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,90 (s, 2H), 5,51
(s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); EM m/z 225
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el compuesto 4C y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
de manera similar a la descrita para el compuesto 1F para
proporcionar, después de purificar mediante cromatografía en columna
rápida (gradiente de elución: EtOAc/hexanos al 10% a EtOAc/hexanos
al 35%), el compuesto del título (0,61 g, 57%) como un sólido
amarillo. Pe 104-105ºC; IR (película fina)
cm^{-1}: 1754, 1325; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, 2H,
J=8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,02 (s, 2H), 4,41
(s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); EM
m/z 482 (M+1); Anal. Calculado para
C_{23}H_{22}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} C, 57,37; H, 4,60; N,
2,91; encontrado: C, 57,43; H, 4,55; N, 2,94.
El compuesto 4D se saponificó de la misma manera
descrita para el compuesto 1 dando, tras recristalización en
CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título (0,29 g, 86%) como un
sólido amarillo pálido. Pe 157-158ºC; IR (película
fina) cm^{-1}: 1738, 1326; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, 2H,
J=8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,02 (s, 2H), 4,36
(s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (s, 6H); EM m/z
468 (M+1); Anal. Calculado para
C_{22}H_{20}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} 0,2 H_{2}O C, 56,09;
H, 4,36; N, 2,97; encontrado: C, 55,79; H, 4,22; N, 2,94.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Se añadió
2-Hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
(3 g, 19,7 mmol), formato amónico (6,2 g, 99 mmol) y
paladio/
carbono (900 mg al 10%) a 26 ml de ácido acético glacial y se calentó a 110ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se filtró, y se diluyó con agua (100 ml). El producto bruto se extrajo con cloroformo (3x50 ml), se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución resultante se concentró y se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. EM m/z 139 (M+1).
carbono (900 mg al 10%) a 26 ml de ácido acético glacial y se calentó a 110ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se filtró, y se diluyó con agua (100 ml). El producto bruto se extrajo con cloroformo (3x50 ml), se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución resultante se concentró y se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. EM m/z 139 (M+1).
El compuesto 4B se preparó a partir del
compuesto 4A de manera análoga a la del ejemplo 3A. RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 10,13 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). EM m/z
196 (M+1).
El compuesto 5C se preparó a partir del
compuesto 5B de manera análoga a la descrita para el compuesto 3B.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
7,33 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s,
3H), 2,09 (s, 3H); EM m/z 268 (M+1).
El compuesto 5D se preparó a partir del
compuesto 5C de manera análoga a la descrita para el compuesto 3C.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
7,02 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 3,72 (s,
3H), 3,64 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); EM m/z 243 (M+1).
El compuesto 5E se preparó a partir del
compuesto 5D de manera análoga a la descrita para el compuesto 3D.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
7,98 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,02
(s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
3,64 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta EM m/z 498
(M+1).
El compuesto 5 se preparó a partir del compuesto
5E de manera análoga al compuesto 1. Pe 211-213ºC;
IR (película fina) cm^{-1}: 2936, 1719, 1328, 1111; RMN ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,96
(s(a)), 1H), 7,98 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (d, 2H,
J=8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J=0,4 Hz), 6,53 (s, 1H), 4,71
(s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); EM
m/z 484 (M+1); Anal. Calculado para
C_{22}H_{20}F_{3}NO_{4}S_{2} C, 54,65; H, 4,17; N, 2,90;
encontrado: C, 54,68; H, 4,15; N, 2,84.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
El compuesto título se preparó a partir de
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
de manera análoga al compuesto 5A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (s, 1H), 6,71
(d, 1H, J=8,1Hz), 6,53 (s, 1H), 6,48 (d, 1H,
J=8,1Hz), 3,65 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); EM m/z 139
(M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 6A de manera análoga al compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,97 (s(a),
1H), 7,15 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,3 (s, 3H); EM
m/z 196 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 6B de manera análoga al compuesto 3B. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,22 (s, 1H), 6,97
(s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EM
m/z 268 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 6C de manera análoga al compuesto 3C. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,96 (s, 1H), 6,71
(s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 3H),
2,08 (s, 3H); EM m/z 243 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 6D de manera análoga al compuesto 1F. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, 2H,
J=8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,75
(s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); EM m/z 498 (M+1);
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 6E de manera análoga al compuesto 1. Pe
165-167ºC; IR (película fina) cm^{-1}: 2904,
1747, 1504, 1326; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 12,91 (s(a),
1H), 7,99 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,4 Hz),
6,85 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,60 (s,
3H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); EM m/z 484 (M+1); Anal.
Calculado para C_{22}H_{20}F_{3}NO_{4}S_{2} C, 54,65; H,
4,17; N, 2,90; encontrado: C, 54,21; H, 4,03; N, 2,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
El compuesto 7A se preparó a partir de
3,5-dimetilfenol de manera similar a la descrita
para el compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 9,61 (s, 1H), 6,64
(s, 2H), 2,04 (s, 6H).
El compuesto 7B se preparó a partir del
compuesto 7A de manera similar a la descrita para el compuesto 3B
dando 2,0 g (95%) del compuesto del título lo bastante puro para el
uso subsiguiente. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,63 (s, 2H), 4,72
(s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,08 (s, 6H).
El compuesto 7C se preparó a partir del
compuesto 7B de manera similar a la descrita para el compuesto 3C
dando, tras purificación mediante cromatografía en columna rápida
(gradiente de elución: hexanos al 100% a EtOAc/hexanos al 30%),
0,38 g (21%) del compuesto del título. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,66 (s, 2H), 4,68
(s, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
Se acoplaron el compuesto 4C y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
de manera similar a la descrita para el compuesto 1F para
proporcionar, después de purificar mediante cromatografía en columna
rápida (gradiente de elución: EtOAc/hexanos al 10% a EtOAc/hexanos
al 35%), el compuesto del título (0,62 g, 79%) como un sólido
amarillo. Pe 113ºC; IR (película fina) cm^{-1}: 1739, 1325; RMN
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,99
(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,69 (s,
2H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,94
(s, 3H); EM m/z 482 (M+1); Anal. Calculado para
C_{23}H_{22}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} C, 57,37; H, 4,60; N,
2,91; encontrado: C, 57,22; H, 4,55; N, 2,78.
El compuesto 7D se saponificó de la misma manera
descrita para el compuesto 1F dando, tras recristalización en
CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título (0,22 g, 76%) como un
sólido amarillo pálido. Pe 184-185ºC; IR (película
fina) cm^{-1}: 1746, 1320; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, 2H,
J=8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,67 (s, 2H), 4,61
(s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,94 (s, 3H); EM m/z
468 (M+1); Anal. Calculado para
C_{22}H_{20}F_{3}N_{1}O_{3}S_{2} 0,2 H_{2}O C, 56,52;
H, 4,31; N, 3,00; encontrado: C, 56,19; H, 4,23; N, 2,91.
Ejemplo de Referencia
8
El compuesto 8A se preparó a partir de
3-metoxi-5-metil-fenol
de manera similar a la descrita para el compuesto 3A dando, tras
recristalización en CHCl_{3}/hexanos, 1,9 g (13%) del compuesto
del título. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 10,14 (s, 1H), 6,39
(s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). EM m/z 196 (M+1).
El compuesto 8B se preparó a partir del
compuesto 8A de manera similar a la descrita para el compuesto 3B
dando 2,2 g (87%) del compuesto del título lo bastante puro para el
uso subsiguiente. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 6,60 (s, 2H), 4,84
(s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); EM m/z
268 (M+1).
El compuesto 8C se preparó a partir del
compuesto 8B de manera similar a la descrita para el compuesto 3C
dando, después de purificar mediante cromatografía en columna rápida
(gradiente de elución: EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 50%),
el compuesto del título (0,82 g, 45%) como un sólido blanco. RMN
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 6,46
(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,64 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); EM m/z 243 (M+1).
Se acoplaron el compuesto 8C y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
de manera similar a la descrita para el compuesto 1F para
proporcionar, después de purificar mediante cromatografía en columna
rápida (gradiente de elución: EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos
al 50%), el compuesto del título (0,71 g, 69%) como un sólido
amarillo. IR (película fina) cm^{-1}: 1766, 1325; RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (d, 2H,
J=8,1 Hz), 7,75 (d, 2H, J=8,1 Hz), 6,42 (s, 1H), 6,37
(s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); EM m/z 498 (M+1); Anal. Calculado
para C_{23}H_{22}F_{3}N_{1}O_{4}S_{2} C, 55,52; H,
4,46; N, 2,82; encontrado: C, 55,30; H, 4,44; N, 2,73.
El compuesto 8D se saponificó de la misma manera
descrita para el compuesto 1F dando, tras recristalización en
CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título (0,14 g, 49%) como un
sólido amarillo pálido. Pe 164-165ºC; IR (película
fina) cm^{-1}: 1726, 1323; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (d, 2H,
J=8,1 Hz), 7,75 (d, 2H, J=8,1 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,35
(s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,12 (s, 3H),
2,01 (s, 3H); EM m/z 468 (M+1); Anal. Calculado para
C_{22}H_{20}F_{3}N_{1}O_{4}S_{2} C, 54,65; H, 4,17; N,
2,90; encontrado: C, 54,12; H, 4,06; N, 2,69.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
El compuesto del título de manera análoga al
compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,9 (s(a),
1H), 7,37 (1H), 6,86 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,12 (d,
6H, J=7,1 Hz); EM m/z 208 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 9A de manera análoga al compuesto 3B. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,41 (s, 1H), 6,86
(s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,38 (s, 3H),
1,1 (d, 6H, J=7,2 Hz); EM m/z 280 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 9B de manera análoga al compuesto 3C. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,37 (s, 1H), 6,86
(s, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,23 (m, 1H),
2,28 (s, 3H), 1,12 (d, 6H, J=6,8 Hz); EM m/z 255
(M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 9C de manera análoga al ejemplo 1F. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, 2H,
J=8 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,74 (s,
1H), 4,76 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,24 (s,
3H), 1,93 (s, 3H), 0,96 (d, 6H, J=7,2 Hz); EM m/z 510
(M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 9D de manera análoga al compuesto 1. Pe
168-171ºC; IR (película fina) cm^{-1}: 2956,
2583, 1749, 1326; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 12,94 (s(a),
1H), 8,00 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,4 Hz),
6,95 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,11 (m,
1H), 2,27 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 0,98 (d, 6H, J=7,2 Hz); EM
m/z 496 (M+1); Anal. Calculado para
C_{24}H_{24}F_{3}NO_{3}S_{2} C, 58,17; H, 4,88; N, 2,83;
encontrado: C, 57,73; H, 4,62; N, 2,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,8 (s, 1H), 7,22
(s, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,1 (d, 12H, J=7,2 Hz); EM m/z
236 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 10A de manera análoga al compuesto 3B. RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,37 (s, 2H),
4,44 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 1,12 (d, 12H,
J=6,8 Hz); EM m/z 308 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 10B de manera análoga al compuesto 3C. RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,37 (s, 2H),
4,88 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 1,12 (d,
12H, J=6,8 Hz); EM m/z 283 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 10C de manera análoga al compuesto 1F. RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (d, 2H,
J=8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,00 (s, 2H), 4,3
(m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,04 (3H), 1,01 (d, 12H,
J=7,2 Hz); EM m/z 538 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 10D de manera análoga al compuesto 1. Pe
161-163ºC; IR (película fina) cm^{-1}: 2966,
1739, 1438, 1323; RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 12,93 (s(a),
1H), 7,8 (d, 2H, J=8 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8 Hz), 7,00
(s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H),
1,01 (d, 12H, J=7,2 Hz); EM m/z 524 (M+1). Anal.
Calculado para C_{26}H_{28}F_{3}NO_{3}S_{2} C, 59,64; H,
5,39; N, 2,67; encontrado: C, 58,82; H, 5,54; N, 2,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
\vskip1.000000\baselineskip
1). Se disolvió ácido
(4-Benciloxi-fenil)-acético
(10 g, 41 mmol) en MeOH (100 ml) y se trató después con
H_{2}SO_{4} (5 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
toda la noche. El MeOH se evaporó y el residuo se diluyó con agua y
éter. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con éter
(2x30 ml). La orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se
condensó para formar el producto (10,24 g, 97%) como cristales
blancos.
MS: 257 (M+1)^{+}
2). A una suspensión de NaH (2,34 g, 58,5 mmol)
en THF (150 ml) se le añadió una solución del éster anterior (5,0
g, 19,8 mmol) en THF (50 ml) seguido de adición gota a gota de
yoduro de metilo (6,65 g, 47 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua (100 ml) y se
separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con éter (2x50 ml).
La orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se evaporó dando un
sólido amarillo como producto deseado 11A (4,37 g, 79%).
MS: 285 (M+1)^{+}
1). El compuesto 11A (2,08 g, 7,31 mmol) se
disolvió en MeOH (50 ml) y se sometió a condiciones de hidrogenación
catalizada por Pd/C al 20%. Después de 17 horas, la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se evaporó dando el producto
deseado como un sólido blanco como (1,85 g, 100%).
2). El compuesto de fenol obtenido anteriormente
(1,0 g, 5,15 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) seguido de
adición de Et_{3}N (1,04 g, 10,3 mmol), DMAP (63 mg, 0,52 mmol) y
tiocarbamoil cloruro de dimetilo (0,76 g, 6,18 mmol). La mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo toda la noche. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente se diluyó la mezcla de reacción con
EtOAc (100 ml) y H_{2}O (100 ml). Se separaron las capas y la
fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La orgánica combinada se
secó sobre MgSO_{4} y se condensó para formar el producto deseado
11B como un aceite marrón (1,61 g, 100%).
MS: 282 (M+1)^{+}
1). Se calentó el compuesto 11B (1,61 g, 5,15
mmol) en tetradecano (20 ml) a reflujo toda la noche. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se decantó y el
residuo se lavó con hexano. Luego se llevó a EtOAc (100 ml) y se
lavó con H_{2}O se secó sobre MgSO_{4} y se condensó para formar
el producto deseado como un sólido tostado (0,15 g). Se recogieron
más cristales (0,39 g) de la solución de tetradecano que había
decantado primero. El rendimiento total de la reacción fue del 34%
(0,54 g).
MS: 282 (M+1)^{+}
2). El producto anterior se disolvió
inmediatamente en MeOH (5 ml) y se trató con NaOMe (0,114 g, 2,11
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche y
el EM indicó la presencia del producto deseado 11C. La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se usó para el siguiente paso
sin purificación.
MS: 209 (M+1)^{+}
1). A la mezcla anterior se le añadió una
solución del cloruro 1B (0,25 g, 0,86 mmol) en MeOH (10 ml) y la
solución resultante se calentó a reflujo toda la noche. Después se
eliminó el MeOH mediante rotavap y el residuo se disolvió en EtOAc
(50 ml) y se lavó con H_{2}O. El disolvente se secó sobre
MgSO_{4} y se condensó para formar el producto bruto como un
aceite. Se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluído con EtOAc/Hexanos al 10% dando el producto bruto (0,22 g,
24%) como un aceite amarillo.
MS: 466 (M+1)^{+}
2). El anterior metil éster (0,22 g, 0,4 mmol)
disuelto en THF (10 ml) y tratado con LiOH.H_{2}O (0,1 g, 2
mmol). Tras reflujo toda la noche, la mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se neutralizó con HCl acuoso (1N). Se
eliminó el disolvente y el sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El
filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se condensó para formar el
producto deseado compuesto 11 como un sólido amarillo (0,17 g,
96%).
MS: 452 (M+1)^{+}, CHN: Calculado: C
58,52, H 4,46, N 3,10; Encontrado: C 58,65, H 4,33, N 3,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2-fenil-ciclopropanocarboxílico (5
g, 30,86 mmol) en MeOH (100 ml) y después se trató con
H_{2}SO_{4} (2 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
toda la noche. El MeOH se evaporó y el residuo se diluyó con agua y
éter. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con éter
(2x30 ml). La orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se
condensó dando el producto compuesto 12A (5,3 g, 97%) como
cristales blancos.
MS: 177 (M+1)^{+}
Se enfrió ácido clorosulfónico (10 ml) a 10ºC.
Después se añadió el compuesto 12A (2,0 g, 11,36 mmol) durante 30
min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se
vertió sobre hielo (100 g). La solución turbia se extrajo con éter
(2x100 ml). Los extractos se secaron con sulfato de magnesio y se
concentraron dando un aceite marrón que se pasó a través de un
lecho corto de gel de sílice proporcionando el producto deseado 12B
(2,96 g, 95%) como láminas blancas.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,95 (2H,
m), 7,29 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,78
(1H, m), 1,41 (1H, m).
Se mantuvo el producto anterior 12B a reflujo
con polvo de estaño (4,4 g, 37,7 mmol) en MeOH (10 ml) y HCl/dioxano
4M (10 ml). Después de 3 horas, se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo (100 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y
evaporaron dando el compuesto tiol 12C como un aceite amarillo (1,06
g, 70%).
Se disolvió el compuesto 12C (1,06 g, 5,09 mmol)
en acetonitrilo (80 ml) con el cloruro 1B (1,3 g, 4,4 mmol) y
Cs_{2}CO_{3} (3,3 g, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió éter (50 ml) y
H_{2}O y prosiguió la agitación durante otros 5 min. Se separaron
las capas y la fase acuosa se extrajo con éter (2x100 ml). La
orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta
formar un aceite. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna eluída con EtOAc y hexanos dando el
producto deseado, compuesto 12D como un aceite amarillo espeso (1,1
g, 47%).
MS: 464 (M+1)^{+}
A la solución del anterior metil éster, el
compuesto 12D (0,38 g, 0,82 mmol) en MeOH (7 ml) y THF (7 ml) se le
añadió LiOH.H_{2}O (69 mg, 1,64 mmol). Después de mantener a
reflujo toda la noche, la solución se enfrió hasta temperatura
ambiente y los disolventes se eliminaron mediante rotavapor. El
residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HCl 1N. La solución
turbia se extrajo con EtOAc (3x50 ml) y los extractos se secaron
sobre MgSO_{4}, y se concentraron. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía dando un sólido amarillo, que se lavó
adicionalmente con éter dando el producto deseado como cristales
amarillentos (116 mg, 31%).
MS: 450 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 13A se elaboró siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12A, sustituyendo el ácido
2-Fenil-ciclopropanocarboxílico por
el compuesto
1-Fenil-ciclopropanocarboxílico. El
compuesto 13A se preparó con rendimiento cuantitativo.
MS: 177 (M+1)^{+}.
El compuesto 13B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. 57% de rendimiento. MS: 239
(M-Cl)^{+}.
El compuesto 13C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C.
El compuesto 13D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D usando el producto bruto compuesto 13C. El
rendimiento fue del 12% en 2 pasos. EM para 15D: 464
(M+1)^{+}
El compuesto 13 se preparó de manera análoga al
compuesto 12. El compuesto 13 se preparó con un 54% de rendimiento.
MS: 450 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 14A se elaboró siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 12A, sustituyendo el ácido
2-Fenil-ciclopentanocarboxílico por
1-Fenil-ciclopentanocarboxílico. El
compuesto 14A se preparó con rendimiento cuantitativo. MS: 205
(M+1)^{+}.
El compuesto 14B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. Rendimiento del 50%. MS: 267
(M-Cl)^{+}.
El compuesto 14C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C.
El compuesto 14D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D usando el producto bruto compuesto 14C. El
rendimiento fue del 31% en 2 pasos. EM para 14D: 492
(M+1)^{+}
El compuesto 14 se preparó de manera análoga al
compuesto 12 con un rendimiento del 80%. MS: 478
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15A se preparó mediante
hidrogenación del crotonato correspondiente catalizada por Pd/C
(10%) con un rendimiento del 93%. MS: 221 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B con un rendimiento del 85%. MS: 283
(M-Cl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D usando el producto bruto compuesto 15C. El
rendimiento fue del 21% en 2 pasos. EM para 17D: 508
(M+1)^{+}.
El compuesto 15 se preparó de manera análoga al
compuesto 12. El compuesto 15 se preparó con un rendimiento del
38%. MS: 480 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 16A está disponible comercialmente
en Aldrich de Milwaukee, Wisconsin.
El compuesto 16B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. Rendimiento del 69%.
El compuesto 16C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C.
El compuesto 16D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D usando el producto bruto compuesto 16C. El compuesto
16D se preparó con un rendimiento del 49%. MS: 211
(M-1)^{+}.
El compuesto 16 se preparó tratando el éster con
HBr concentrado con un rendimiento del 17%. MS: 454
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
El compuesto 17A se preparó de manera análoga al
compuesto 11A. MS: 209 (M+1)^{+}.
El compuesto 17B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. Rendimiento del 39%. MS: 271
(M-Cl)^{+}.
El compuesto 17C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C. Usado como aceite impurificado. MS: 239
(M-1)^{+}.
El compuesto 17D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D. El rendimiento fue del 12% tras purificación en
columna rápida. MS: 496 (M+1)^{+}.
El compuesto 17 se preparó de manera análoga al
compuesto 12. El compuesto 17 se preparó con un rendimiento del
50%. MS: 482(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
El compuesto 18A se preparó de manera análoga al
compuesto 11A. Rendimiento del 96%. MS: 179 (M+1)^{+}.
El compuesto 18B se preparó de manera análoga al
compuesto 1A. Rendimiento cuantitativo. MS: 133
(M-H_{2}O)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metano sulfonilo a una
solución agitada del compuesto 18B disuelto en CH_{2}Cl_{2} y
trietilamina a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con NH_{4}Cl saturado 1 x, salmuera 1 x, se secó (MgSO_{4}) y se
eliminó el disolvente al vacío dando 2,68 g (88%) del compuesto
metanosulfonado. El intermediario metanosulfonado obtenido
anteriormente se disolvió en DMSO y se le añadió cianuro sódico. La
mezcla se calentó a 100ºC toda la noche. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
separó en capas con éter. Se separaron las capas y la fase acuosa
se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se condensaron para formar el producto bruto como un
aceite. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluída
con EtOAc/hexanos al 10% dando el compuesto deseado 18C como un
aceite transparente (0,26 g, 26%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18D se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. Rendimiento del 71%. MS: 222
(M-Cl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18E se preparó de manera análoga al
compuesto 12C. Rendimiento del 92%. MS: 252 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18F se preparó de manera análoga al
compuesto 12D. El rendimiento fue del 20% tras purificación en
columna rápida. MS: 447 (M+1)^{+}.
Se añadió una solución de NaOH al 30% al
Compuesto 18F agitado en 2-metoxi etanol. La mezcla
se calentó a reflujo toda la noche. Se eliminó el disolvente al
vacío para formar el producto bruto como un aceite oscuro. Se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluída con
EtOAc/hexanos al 15% dando el compuesto deseado 18 como un sólido
amarillo (0,014 g, 8%). MS: 466 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
Se añadió
2,4-dimetoxibenzaldehído en THF a una solución
agitada de hidruro sódico y trietil fosfoacetato a 0ºC. Después de
15 min, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo
con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}
y se evaporaron hasta un aceite amarillo en rendimiento
cuantitativo. MS: 239 (M+1)^{+}.
El compuesto 19B se preparó de manera análoga al
compuesto 12. Rendimiento del 52%. MS: 301
(M-Cl)^{+}.
El compuesto 19C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C. Usado como aceite impurificado. MS: 271
(M+1)^{+}.
El compuesto 19D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D. El rendimiento fue del 45% tras purificación en
columna rápida. MS: 526 (M+1)^{+}.
El compuesto 19 se preparó de manera análoga al
compuesto 12. El compuesto 19 se preparó con un rendimiento del
54%. MS: 498 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
El compuesto 20A se preparó de manera análoga al
compuesto 19A. Rendimiento del 94%. MS: 239
(M-Cl)^{+}.
El compuesto 20B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. Rendimiento del 88%. MS: 301
(M-Cl)^{+}.
El compuesto 20C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C. Usado como aceite impurificado. MS: 271
(M+1)^{+}.
El compuesto 20D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D. El rendimiento fue del 26% tras purificación en
columna rápida. MS: 526 (M+1)^{+}.
El compuesto 20 se preparó de manera análoga al
compuesto 12. El compuesto 20 se preparó con un rendimiento del
98%. MS: 498 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
El compuesto 21A se preparó de manera análoga al
compuesto 12A. Rendimiento cuantitativo. MS: 211
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 21B se preparó de manera análoga al
compuesto 12B. Rendimiento del 83%. MS: 307 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 21C se preparó de manera análoga al
compuesto 12C. Usado como aceite impurificado. MS: 243
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 21D se preparó de manera análoga al
compuesto 12D. El rendimiento fue del 25% tras purificación en
columna rápida. MS: 498 (M+1)^{+}.
El compuesto 21 se preparó de manera análoga al
compuesto 12. El compuesto 21 se preparó con un rendimiento del
82%. MS: 484 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 22A se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1F utilizando metil éster de ácido
3-(4-hidroxi-fenil)-2-pirrol-1-il-propiónico.
MS: 501 (M+1)^{+}.
El compuesto 22 se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1 utilizando el compuesto 22A. MS: 487
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 23A se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1F utilizando metil éster de ácido
3-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-propiónico.
MS: 512 (M+1)^{+}.
El compuesto 23 se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1 utilizando el compuesto 23A. MS: 498
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvo a reflujo metil éster de ácido
3-(4-Hidroxi-fenil)-2-fenilpropiónico,
Et_{3}N, 4-dimetilaminopiridina y cloruro de
dimetiltiocarbamoilo en dioxano durante 16 horas. Después de
eliminar la mayor parte del disolvente, se repartió la muestra
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó
con agua, se secó, filtró y evaporó dando metil éster de ácido
4-dimetiltiocarbamoiloxi-fenil-propiónico,
se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se añadió
ácido
4-dimetiltiocarbamoiloxi-fenil-propiónico
en THF gota a gota en una solución a reflujo de tetradecano, que se
mantuvo a reflujo durante otras 3 horas. Se decantó el disolvente
tras enfriar hasta temperatura ambiente, quedando aceite lavado
varias veces con hexano. Se purificó mediante cromatografía en
columna rápida dando el compuesto 24A. MS: 333
(M+1)^{+}.
Una solución del compuesto 24A en MeOH y NaOH se
mantuvo a reflujo durante 5 horas. Después se añadió el
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
y la mezcla se mantuvo a reflujo otra hora. Se eliminó el
disolvente y el producto bruto se purificó mediante cromatografía
en columna rápida dando el compuesto 24. MS: 503
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-amino-2-metilfenol,
se le añadió tiocianato sódico y bromuro sódico en metanol anhidro,
y bromo en metanol gota a gota durante 30 minutos y se dejo agitar a
0ºC durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico saturado para
alcanzar un pH de 7, y el producto bruto se extrajo con acetato de
etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron, y purificaron usando
cromatografía en fase normal proporcionando el producto del título.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
9,72 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 1,98 (s,
3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 3B con el producto del ejemplo 25A bromoacetato
de metilo y carbonato de cesio en acetonitrilo. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,20 (s, 1H), 6,28
(s, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo 25B y
anhídrido acético en piridina se agitó a temperatura ambiente toda
la noche, después se añadió acetato de etilo, se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró dando
el compuesto 25C. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (s, 1H), 6,81
(s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo 25C,
ditiotreitol y potasio 0,2 M en metanol se mantuvo a reflujo durante
1 hora. Tras enfriar, se añadió acetato de etilo, se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró, y se
purificó usando cromatografía en fase normal proporcionando el
producto del título. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 9,26 (s, 1H), 7,25
(s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,12 (s, 3H),
1,95 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1F con el producto del ejemplo 25D,
5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol
y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro. RMN ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,68 (d, 2H),
4,70 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s,
3H), 2,02 (s, 3H). EM m/z 524,83 (M+1).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1 con el producto del ejemplo 25E e hidróxido de
litio monohidrato en mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1). EM
m/z 510,75 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
26
Se calentó una mezcla de
5-fluoro-2-metilfenilamina
en ácido sulfúrico concentrado y agua hasta que se obtuvo una
solución transparente, después se enfrió hasta 0ºC, se añadió una
solución de nitrito sódico en agua gota a gota durante 15 minutos,
luego se vertió en solución de sulfato de cobre saturado y se
calentó durante 15 minutos, se enfrió y se extrajo con acetato de
etilo lavado con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, y se concentró dando el compuesto 26A de buena pureza. RMN
^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta 7,05 (t, 1H), 6,56 (m, 2H),
4,92 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 3A con el producto del ejemplo 26A, tiocinato
sódico, bromuro sódico y bromo en metanol anhidro. RMN ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,41 (s, 1H),
2,22 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 3B con el producto del ejemplo 26B, bromoacetato
de metilo, y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro. RMN ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,68 (s,
2H), 3,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 3C con el producto del ejemplo 26C, ditiotreitol
y dihidrogenofosfato potásico 0,2 M en metanolanhidro. RMN ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta
7,21(d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,69
(s, 3H), 2,10 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1F con el producto del ejemplo 26D,
5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol,
y carbonato de cesio en 15 ml de acetonitrilo anhidro. RMN ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,12 (d,
1H), 6,47 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25
(s, 3H), 2,13 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1 con el producto del ejemplo 26E, e hidróxido
de litio monohidrato en mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1). EM
m/z 471, 72 (M+1).
Ejemplo de Referencia
27
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 6B con
2-metoxi-5-metilfenol,
tiocianato sódico, bromuro sódico, y bromo en, metanol. RMN ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s, 1H),
7,20 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1F con el producto del ejemplo 27A,
5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol,
y carbonato de cesio en 15 ml de acetonitrilo anhidro. RMN ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 8,14 (d,
2H), 7,85 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,80
(s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Se mantuvo a reflujo el producto del ejemplo
27B, y sulfuro sódico en metanol anhidro durante 2 horas, después
se enfrió y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió
en acetonitrilo anhidro, y se añadió bromoacetato de metilo y
carbonato de cesio. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante
2 horas, después se enfrió y se filtró a través de Celite®, se
concentró, se purificó usando cromatografía en fase normal. RMN
^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 2H), 7,70 (d, 2H),
7,08 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). EM m/z 498
(M+1)
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1 con el producto del ejemplo 27C, e hidróxido
de litio monohidrato en mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1). EM
m/z 483,87 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
28
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 27B y dihidrogenofosfato potásico 0,2 M en metanol de
manera análoga al ejemplo 3C. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 8,13 (d, 4H), 7,88
(d, 4H), 7,10 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,38 (s, 4H), 3,70 (s, 6H),
2,50 (s, 6H), 2,25 (s, 6H).
La mezcla del producto del ejemplo 28A,
trifenilfosfina, HCl en agua y dioxano se calentó a 60ºC durante 12
horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró
al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro, y se
añadió
2-bromo-2,2-difluoroacetato
de etilo y carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró a través de
Celite®. El filtrado se concentró, y se purificó usando
cromatografía en fase normal proporcionando el producto del título.
RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 2H), 7,68 (d,
2H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,88
(s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Se disolvió el producto del ejemplo 28B en una
mezcla de metanol y agua, después se trató con hidróxido sódico.
Después de agitar a 70ºC durante 1 hora, se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, y se acidificó hasta pH 3 con
HCl 1 N. Se recogió el precipitado blanco mediante filtración, se
lavó después con agua y hexanos, y se secó al vacío para formar el
producto del título. EM m/z 520 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de vainillina en Dioxano, bajo
atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de dimetiltiocarbonilo,
trietilamina, y DMAP. La mezcla resultante se calentó a reflujo y
se mantuvo a reflujo 16 horas, después se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y
salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, que
después se concentró. El residuo se purificó mediante
recristalización en MeOH y agua dando el compuesto 29A como un
sólido blanco. (pe 126-127ºC) Analizado para
C_{13}H_{15}NO_{2}: Calc: C, 55,21%; H, 5,48%; N, 5,85%;
Encontrado: C, 55,17%; H, 5,42%; N, 5,92%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 29A se calentó a
230-240ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 1
hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente. El residuo se
disolvió en metano, se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno, y se le
añadió solución de hidróxido sódico acuoso al 50% en agua. La
mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 16 horas, se enfrió
hasta temperatura ambiente, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo
con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato
sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/Hexano al 10%)
dando el compuesto 29B como un aceite amarillo. NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,96 (s, 3H), 4,16 (s, 1H),
7,32-7,40 (m, 3H), 9,87 (s, 1H).
MS: (m+1) 169
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 29B en
acetonitrilo, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol
seguido de carbonato de cesio. La mezcla resultante se agitó 16
horas, se diluyó con agua. Se recogió el precipitado mediante
filtración, se secó, se disolvió en etil éter, y se filtró. El
filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/Hexano al 20%) dando el
compuesto 29C como un sólido amarillo. NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,55 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,74 (s, 2H),
7,46-7,50 (m, 1H), 7,68-7,72 (m,
3H), 8,08-8,11 (m, 2H), 8,20-8,23
(m, 1H), 9,89 (s, 1H). MS: (m+1) 424.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 29C en THF y
N,N'-dimetiletilenurea, bajo atmósfera de nitrógeno,
se le añadió hidrocloruro de DL-metilprolina. La
mezcla resultante se agitó hasta quedar transparente, luego se
añadió ácido acético glacial gota a gota seguido de
triacetoxiborohidruro de sodio en pequeñas fracciones durante 30
minutos. La mezcla de reacción se agitó 16 horas, se enfrió con
agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron
con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida (gel de sílice, EtOAc/Hexano al 20%) dando el compuesto 29D
como un sólido amarillo. NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,03-2,20 (m, 2H), 2,22-2,40 (m,
2H), 2,51 (s, 3H), 2,62-2,80 (m, 1H),
3,38-3,45 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),
4,02-4,18 (m, 2H), 4,80 (s, 2H),
6,68-6,71 (m, 1/2H), 6,88-6,91 (m,
1/2H), 7,18 (d, J=7 Hz, 1/2H), 7,43 (d, J=7 Hz, 1/2H),
7,63-7,69 (m, 3H), 8,00 (d, J=4,2 H). MS:
(m+1) 537.
A una solución del compuesto 29D en metanol se
le añadió hidróxido de litio monohidrato. La mezcla resultante se
calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 16 horas, después
se neutralizó con HCl acuoso 1N y se diluyó con agua. Se recogió el
precipitado, se secó al aire, luego se trituró en EtOAc dando el
compuesto 29 como un sólido blanco. MS: (m+1) 523.
\newpage
Ejemplo de Referencia
30
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al compuesto 3A. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 10,1 (s, 1H), 7,36
(s, 1H), 7,30 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,1
Hz), 2,08 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al compuesto 3B haciendo reaccionar el compuesto 30A con
etil éster de ácido
bromo-fenil-acético. MS: (m+1)
328.
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al compuesto 3C. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,51 (d, 2H,
J=8,5 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (d, 1H,
J=10,5 Hz), 5,90 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,15
(s, 3H), 1,04 (t, 3H, J=7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al compuesto 1F, usando el compuesto 30C y el compuesto 1B.
MS: (m+1) 558.
El compuesto 30D se saponificó de la misma
manera que se describe para el compuesto 1F dando, tras
recristalización en CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título
como un sólido. m/z = 530 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
5-cloro-2-metil-fenol
de manera análoga al compuesto 3A. EM m/z = 199 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 31A de manera análoga al compuesto 3B. EM m/z =
245 (M-CN).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 31B de manera análoga al compuesto 3C. EM m/z =
245 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el compuesto 31C y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
(compuesto 1B) de manera similar a la descrita para el compuesto 1F
para proporcionar, tras purificación mediante cromatografía en
columna rápida (gradiente de elución: EtOAc/hexanos al 5% a
EtOAc/hexanos al 35%), el compuesto del título como un sólido
amarillo. EM m/z 502 (M+1).
El compuesto 31D se saponificó de la misma
manera que se describe para el compuesto 1F dando, tras
recristalización en CHCl_{3}/hexanos, el compuesto del título
como un sólido. EM m/z = 488 (M+1).
\newpage
Ejemplo de Referencia
32
Se añadió complejo borano/THF (solución 1,0 M) a
ácido
3-hidroxi-4-metilbenzoico
en THF lentamente a 0ºC bajo nitrógeno. Tras completar la adición,
se dejó que la muestra se calentara hasta temperatura ambiente,
después se calentó a 70ºC durante 2 horas, se enfrió de nuevo hasta
temperatura ambiente, se añadió HCl 1 N (150 ml) lentamente y se
agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al
vacío, después se añadió acetato de etilo, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico, y se concentró dando el compuesto 32A
con buena pureza. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 9,19 (s, 1H), 6,98
(d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,39 (d, 2H),
2,08 (s, 3H).
A una solución agitada del compuesto 32A en
metanol se le añadió ácido sulfúrico concentrado lentamente a
temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo a reflujo toda la noche.
Después de enfriar, se ajustó el pH hasta 3 \sim 4 con hidróxido
sódico 2 N y se concentró, después se añadió acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró
dando el compuesto 32B con buena pureza. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (sa, 1H), 7,00
(d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,23 (s, 3H),
2,10 (s, 3H).
A una solución agitada del producto del ejemplo
32B, tiocianato sódico, y bromuro sódico en metanol a 0ºC ambiente
se le añadió una solución de bromo en metanol gota a gota. Tras
completar la adición de bromo, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró al vacío.
El residuo resultante se recogió en acetato de etilo, se lavó con
solución de bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se concentró, y se purificó usando cromatografía en
fase normal proporcionando el producto del título. RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta 10,18 (sa, 1H),
7,46 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,17 (s,
3H).
La mezcla del producto del ejemplo 32C,
bromoacetato de metilo, y carbonato de cesio en acetonitrilo anhidro
se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se filtró la
mezcla de reacción a través de Celite®. El filtrado se diluyó con
dietil éter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y
se concentró para formar el compuesto 32D. RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,06
(s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,32 (s, 3H),
2,22 (s, 3H).
Una solución del producto del ejemplo 32D,
ditiotreitol, y dihidrogenofosfato potásico 0,2 M en metanol se
mantuvo a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno, después se enfrió y
se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en éter de
dietilo, y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para
formar el producto del título. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta 7,17 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,44 (s, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
El compuesto 32E se disolvió en acetonitrilo
anhidro, después se añadió
5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol
seguido de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, luego se filtró a través de Celite®, se
concentró, y se purificó usando cromatografía en fase normal para
formar el producto del título. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta 7,98 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,80 (s, 1H),
4,69 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,37 (s,
3H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo 1 con el producto del ejemplo 32F e hidróxido de
litio monohidrato en THF y agua. EM m/z = 498 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 33A se preparó como sigue. Se
enfrió ácido clorosulfónico a 0ºC. Después se añadió etil éster de
ácido
(4-Fenil-ciclohexil)-acético
durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas y se vertió en hielo (100 g). La solución turbia es
extrajo con éter (2x50 ml). Los extractos se secaron con sulfato
magnésico y se concentraron dando un aceite marrón que se hizo pasar
a través de lecho corto de gel de sílice proporcionando el producto
deseado. EM 345 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 33A se mantuvo a reflujo con polvo
de estaño en MeOH y HCl/dioxano 4 M. Después de 3 horas, la mezcla
de reacción se vertió sobre hielo con CH_{2}Cl_{2}. Se separaron
las fases y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se evaporaron dando el tiol bruto. El etil éster se
transesterificó totalmente al metil éster. EM 263
(M-1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 33B (mezcla bruta del anterior) se
disolvió en acetonitrilo con
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
cloruro y Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió éter y agua y la
agitación prosiguió durante otros 5 minutos. Se separaron las capas
y se extrajo la capa acuosa con éter. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para formar
un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna eluída con EtOAc y hexanos dando el producto deseado. EM
520 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 33 en MeOH y THF se
le añadió LiOH.H_{2}O. Tras refluir toda la noche, la solución se
enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminaron los disolventes.
El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HCl 1 N. La
solución turbia se extrajo con EtOAc y los extractos se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía para formar el producto deseado. EM 506
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención han
mostrado actividad moduladora de los PPAR en los ensayos normales
empleados habitualmente por los expertos en la técnica. En
consecuencia, tales compuestos y formulaciones que comprenden tales
compuestos son útiles para tratar, prevenir o controlar la
hipercolesterolemia e hiperlipidemia.
Se transfectaron células HepG2 temporalmente con
receptores quiméricos hPPAR\alpha, hPPAR\beta ó hPPAR\gamma
que codifican para plásmidos de expresión y un informador que
contiene la secuencia de activación directa (UAS) de levadura del
promotor viral E1B que controla un gen informador de la luciferasa.
Además, se usó el plásmido pRSV\beta-gal para
controlar la eficacia de la transfección. Las células HepG2 se
cultivaron en DMEM suplementado con FBS al 10% y aminoácido no
esencial 1\muM. El primer día, las células se vertieron en placas
de 100 mm a razón de 2,5x10^{6}/placa y se incubaron toda la noche
a 37ºC/5% de CO_{2}. El segundo día las células se transfectaron
temporalmente con ADN de plásmido que codifica un receptor
quimérico, el gen informador de la luciferasa; y
\beta-gal. Para cada placa de 100 mm, se mezclaron
15 \mug de ADN de informador de luciferasa (PG5E1b), 15 \mug de
ADN de receptor quimérico Ga14-PPAR, y 1,5 \mug de
ADN de plásmido \beta-gal con 1,4 ml de
opti-MEM en el tubo. Se añadieron 28 \mul del
reactivo LipoFectamine-2000 a 1,4 ml de
opti-MEM en el tubo, y se incubó durante 5 minutos a
temperatura ambiente. El reactivo LipoFectamine-2000
diluído se combinó con la mezcla de DNA, y se incubó durante 20
minutos a temperatura ambiente. Después de añadir medio fresco a
cada placa de células de 100 mm, se añadieron 2,8 ml de la mezcla de
LipoFectamine2000-ADN gota a gota a la placa de 100
mm que contenía 14 ml de medio, y se incubó a 37ºC toda la noche. El
tercer día las células se tripsinizaron fuera de las placas de 100
mm y se redistribuyeron en portaobjetos de 96 pocillos. Las células
se distribuyeron a razón de 2,5x10^{4} células por pocillo en 150
\mul de medio y se añadió 50 \mul de compuesto diluído en
medio. Los compuestos de ensayo añadidos estuvieron en el intervalo
de 50 \muM a 50 pM. Tras la adición de los compuestos, las placas
se incubaron a 37ºC durante 24 horas. A continuación se lavaron las
células con 100 \mul de PBS, se lisaron, y se procesaron para
medir la actividad luciferasa y \beta-gal usando
el equipo Dual-Light luciferasa de Tropix®, de
acuerdo con las recomendaciones del fabricante, en un luminómetro
EG&G Bethold MicroLumat LB96P. Se obtuvieron valores de
CE_{50} usando el programa GraphPad Prism^{TM}.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran
actividad para PPAR\alpha y PPAR\beta. En consecuencia, los
compuestos de la presente invención deberían encontrar aplicaciones
terapéuticas considerables para la hipercolesterolemia e
hiperlipidemia. Los datos de CE_{50} de las Hep
G2-hBeta ("CE_{50}-\beta")
así como los datos de CE_{50} de las Hep G2-hAlfa
("CE_{50}-\alpha") de los compuestos de la
invención se presentan en la Tabla 2 a continuación.
Se adquirieron ratones transgénicos para la
apoA1 humana de los laboratorios Jackson. A todos los animales se
les dejó comida normal (Ralston-Purina) y agua ad
libitum en cámaras de temperatura controlada, bajo un ciclo de
12 horas de luz, 12 horas de oscuridad comenzando con luz a las 6 de
la mañana. Durante la fase de tratamiento del estudio se suministró
diariamente a los ratones mediante vía oral entre las 6 y las 9 de
la mañana usando un vehículo de suspensión de carboximetilcelulosa
al 1,5% más Tween-20 al 0,2% (CMC/Tween) que
contiene los compuestos específicos. Los animales control solamente
recibieron vehículo. El volumen del vehículo sólo representaba el
0,25 por ciento del peso corporal. Bajo anestesia, se obtuvo sangre
de la cola semanalmente por la mañana en los días indicados de
estudio. Al término, se tomaron muestras de tejido (hígado,
intestino, grasa, y músculo) para estudiar efectos sobre genes que
llevan a cabo el metabolismo lipídico. Cada uno de los compuestos
de la presente invención que fue probado provocó un aumento
significativo en los HDL sobre los valores observados para los
animales control. Además, estos compuestos causaron niveles de
triglicéridos que eran inferiores a los observados en los
controles. Los compuestos de la presente invención mostraron un
incremento de 61 a 123 \mug/dl en los HDL comparado con un
incremento de 44 mg/dl para los controles al final del estudio (día
16). Igualmente, los compuestos de la presente invención exhibieron
un incremento medio para la relación HDL a (LDL + VLDL). Esta
relación fue de 14 a 18,3 al principio del estudio. Al final del
estudio se encontró que esta relación era de 11,9 a 83,9. (Los
controles cayeron de 15,5 a 11,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar por separado o en combinación con uno o más
agentes terapéuticos. Éstos incluyen, por ejemplo, otros agentes
para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis,
hipertrigliceridemia, e hiperinsulinemia.
Los compuestos son por lo tanto adecuados para
formulación para la administración adecuada a mamíferos para la
prevención y tratamiento de tales trastornos.
Los siguientes ejemplos ilustran mejor
formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y
disuelven en la solución salina para la administración IV al
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y
se comprimen formando un comprimido que es adecuado para
administración oral a un paciente.
Los ingredientes se combinan y muelen dando
material adecuado para rellenar cápsulas de gelatina dura
administradas a un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinan mediante fusión y
después se vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
Aunque se han ilustrado y descrito formas de
realización de la invención, no se pretende que estas formas de
realización ilustren y describan todas las formas posibles de la
invención.
Claims (12)
1. Un compuesto que tiene una fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma,
en la que:
W es CR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})_{p}-(heterocicloalquileno
C_{3}-C_{8});
Xº y X^{1} son independientemente O ó S;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{11},
-O-(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, -OH,
-SH, -CF_{3}, -S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{11}, S(O)_{p} arilo,
-(CH_{2})_{m}OR^{7},
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}, -COR^{7}, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{7}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando
un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros;
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o arilo;
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, -CO alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO_{2} arilo, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2} arilo, o están unidos
entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos;
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, halo, arilo o heteroarilo;
m es de 0 a 5;
n es de 0 a 5;
p es de 0 a 2;
"arilo" significa un anillo aromático que
está insustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros; y "heteroarilo" significa un anillo
aromático que contiene uno o más heteroátomos que está insustituido
u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
W es CR_{5}R_{6}, cicloalquileno
C_{3}-C_{8}, ó
-(CH_{2})-
heterocicloalquileno(C_{3}-C_{8});
Xº y X^{1} son S;
Ar^{1} es
4-trifluorometilfenilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{7}, ó
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9};
R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando
un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R^{7} es hidrógeno, ó alquilo
C_{1}-C_{11};
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{11}, ó
-CO alquilo C_{1}-C_{11};
m es de 0 a 5; y
n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
W es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Xº y X^{1} son S;
Ar^{1} es
4-trifluorometilfenilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3},
-(CH_{2})_{m}OR^{7}, ó
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9};
R^{7} es independientemente hidrógeno, o
alquilo C_{1}-C_{11};
R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6};
m es de 0 a 5; y
n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{2} y R^{3} son hidrógeno; y
R^{1} y R^{4} son alquilo
C_{1}-C_{6} ó alcoxi
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{2} y R^{3} son hidrógeno; y
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{11}; y
R^{4} es alcoxi
C_{1}-C_{11}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{2} y R^{3} son hidrógeno; y
R^{1} es metilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, t-butilo,
n-butilo, o isobutilo; y
R^{4} es metoxi, etoxi, isopropoxi,
n-propoxi, t-butoxi, o
isobutoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre el grupo:
Ácido
2-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;
Ácido
1-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;
Ácido
1-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclopentanocarboxílico;
Ácido
1-[{3-Metoxi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-bencil}-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(4-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-ciclohexil)-acético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o
más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
9. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento para
tratar, prevenir o controlar la hiperlipidemia en un mamífero.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento para
tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia en un
mamífero.
11. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento para
tratar, prevenir o controlar la aterosclerosis en un mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
procedimiento que comprende, hacer
reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W es CR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{p}-(cicloalquileno
C_{3}-C_{8}), ó
-(CH_{2})_{p}-(heterocicloalquileno
C_{3}-C_{8});
Xº y X^{1} son independientemente O ó S;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{11},
-O-(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, -OH,
-SH, -CF_{3}, -S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{11}, S(O)_{p} arilo,
-(CH_{2})_{m}OR^{7},
-(CH_{2})_{m}NR^{8}R^{9}, -COR^{7}, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{7}, ó -NR^{8}R^{9};
R^{5} y R^{6} están unidos entre sí formando
un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros;
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o arilo;
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{11}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, -CO alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -CO_{2} arilo, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2} arilo, o están unidos
entre sí formando un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3
heteroátomos;
m es de 0 a 5;
n es de 0 a 5;
p es de 0 a 2;
"arilo" significa un anillo aromático que
está insustituido u opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros; "heteroarilo" significa un anillo
aromático que contiene uno o más heteroátomos que está insustituido
u opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH,
-CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -NH_{2}, -NH
alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{11}, -SO_{2}NH_{2}, -CONR'R'', o
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} donde R' y R'' son
independientemente alquilo C_{1}-C_{11},
alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12} o están unidos entre sí formando un
anillo de 4 a 7 miembros.
R^{12} es un alquilo inferior; y
X es un halógeno.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36240202P | 2002-03-07 | 2002-03-07 | |
US362402P | 2002-03-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2310650T3 true ES2310650T3 (es) | 2009-01-16 |
Family
ID=27789157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03702943T Expired - Lifetime ES2310650T3 (es) | 2002-03-07 | 2003-02-24 | Derivados de tiazol y oxazol que modulan la actividad de los ppar. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030207924A1 (es) |
EP (1) | EP1482935B1 (es) |
JP (1) | JP2005528348A (es) |
KR (1) | KR20040091693A (es) |
AP (1) | AP2004003124A0 (es) |
AR (1) | AR038881A1 (es) |
AT (1) | ATE405260T1 (es) |
AU (1) | AU2003206059A1 (es) |
BR (1) | BR0308277A (es) |
CA (1) | CA2478520A1 (es) |
CO (1) | CO5601012A2 (es) |
DE (1) | DE60323060D1 (es) |
EA (1) | EA200400943A1 (es) |
EC (1) | ECSP045285A (es) |
ES (1) | ES2310650T3 (es) |
HN (1) | HN2003000090A (es) |
IS (1) | IS7377A (es) |
MA (1) | MA27181A1 (es) |
MX (1) | MXPA04007564A (es) |
NO (1) | NO20044242L (es) |
OA (1) | OA12780A (es) |
PA (1) | PA8567801A1 (es) |
PE (1) | PE20030989A1 (es) |
PL (1) | PL372969A1 (es) |
TN (1) | TNSN04168A1 (es) |
TW (1) | TW200305403A (es) |
UY (1) | UY27695A1 (es) |
WO (1) | WO2003074050A1 (es) |
ZA (1) | ZA200406068B (es) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6875780B2 (en) | 2002-04-05 | 2005-04-05 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation |
US7244763B2 (en) * | 2003-04-17 | 2007-07-17 | Warner Lambert Company Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CN1787817B (zh) * | 2003-05-19 | 2011-09-07 | Irm责任有限公司 | 免疫抑制剂化合物及组合物 |
EP1737809B1 (en) | 2004-02-27 | 2013-09-18 | Amgen, Inc | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
EP1745014B1 (en) | 2004-05-05 | 2011-07-06 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel compounds, their preparation and use |
JP2007536343A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Pparアゴニストとしてのフェノキシ酢酸誘導体 |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
AU2012200214B2 (en) * | 2004-05-14 | 2013-10-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO2005115384A2 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Metabolex, Inc. | Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation |
RU2006145872A (ru) * | 2004-05-25 | 2008-06-27 | Метаболекс, Инк. (Us) | Замещенные триазолы в качестве модуляторов ppar и способы их получения |
US7982050B2 (en) * | 2005-05-07 | 2011-07-19 | Seoul National University Industry Foundation | Process for preparing ligands of PPARdelta and the intermediate compounds for preparing the same |
US7465804B2 (en) | 2005-05-20 | 2008-12-16 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders |
ATE529404T1 (de) | 2005-06-30 | 2011-11-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren |
EP1916234B1 (en) * | 2005-07-29 | 2014-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanecarboxylic acid compound |
AU2006291234A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Amgen Inc. | Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
EA015717B1 (ru) | 2005-12-22 | 2011-10-31 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта |
JP2009132620A (ja) * | 2006-03-07 | 2009-06-18 | Astellas Pharma Inc | フェニルチアゾール誘導体 |
EP1999098A2 (en) | 2006-03-09 | 2008-12-10 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use |
AU2007293028B2 (en) | 2006-09-07 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Heterocyclic GPR40 modulators |
WO2008030618A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Amgen Inc. | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
JP2010524932A (ja) | 2007-04-16 | 2010-07-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸gpr40調節物質 |
BRPI0818253A2 (pt) | 2007-10-10 | 2015-04-07 | Amgen Inc | Moduladores de gpr40 bifenil substituídos |
US20090163481A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-25 | Murphy Brian J | Ppar-delta ligands and methods of their use |
RU2527177C2 (ru) | 2007-12-20 | 2014-08-27 | Энвиво Фармасьютикалз, Инк. | Четырехзамещенные бензолы |
AU2009220163B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-06 | Amgen Inc. | Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
CA2739888C (en) | 2008-10-15 | 2013-11-19 | Amgen Inc. | Spirocyclic gpr40 modulators |
US20120316346A1 (en) * | 2010-02-25 | 2012-12-13 | Snu R & Db Foundation | Selenalzole derivative having ligand which activates peroxisome proliferator activated receptor (ppar), preparing method thereof and usage of the chemical compounds |
US9487493B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-11-08 | Vtv Therapeutics Llc | Use of a PPAR-delta agonist for treating muscle atrophy |
WO2023147309A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Reneo Pharmaceuticals, Inc. | Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
NZ334738A (en) * | 1996-08-19 | 2001-01-26 | Japan Tobacco Inc | Pyridinyl or oxazolyl substituted phenyl-propionic acid derivatives |
GB9914977D0 (en) * | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU2002233271A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-07-01 | Glaxo Group Limited | Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists |
GB0031107D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0111523D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2005502600A (ja) * | 2001-06-07 | 2005-01-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ppar)のモジュレーター |
-
2002
- 2002-12-20 US US10/324,148 patent/US20030207924A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-02-24 EP EP03702943A patent/EP1482935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 ES ES03702943T patent/ES2310650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 AU AU2003206059A patent/AU2003206059A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-24 BR BR0308277-6A patent/BR0308277A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 KR KR10-2004-7013951A patent/KR20040091693A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 EA EA200400943A patent/EA200400943A1/ru unknown
- 2003-02-24 WO PCT/IB2003/000708 patent/WO2003074050A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-24 JP JP2003572567A patent/JP2005528348A/ja not_active Abandoned
- 2003-02-24 DE DE60323060T patent/DE60323060D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-24 PL PL03372969A patent/PL372969A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 AT AT03702943T patent/ATE405260T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 CA CA002478520A patent/CA2478520A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-24 AP APAP/P/2004/003124A patent/AP2004003124A0/en unknown
- 2003-02-24 MX MXPA04007564A patent/MXPA04007564A/es active IP Right Grant
- 2003-02-24 OA OA1200400232A patent/OA12780A/en unknown
- 2003-02-27 PA PA20038567801A patent/PA8567801A1/es unknown
- 2003-03-04 PE PE2003000210A patent/PE20030989A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-05 AR ARP030100737A patent/AR038881A1/es unknown
- 2003-03-06 HN HN2003000090A patent/HN2003000090A/es unknown
- 2003-03-06 TW TW092104790A patent/TW200305403A/zh unknown
- 2003-03-06 UY UY27695A patent/UY27695A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-29 ZA ZA200406068A patent/ZA200406068B/en unknown
- 2004-07-29 IS IS7377A patent/IS7377A/is unknown
- 2004-08-24 CO CO04082302A patent/CO5601012A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-30 MA MA27839A patent/MA27181A1/fr unknown
- 2004-09-03 TN TNP2004000168A patent/TNSN04168A1/fr unknown
- 2004-09-07 EC EC2004005285A patent/ECSP045285A/es unknown
- 2004-10-06 NO NO20044242A patent/NO20044242L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR038881A1 (es) | 2005-02-02 |
ZA200406068B (en) | 2005-09-06 |
TW200305403A (en) | 2003-11-01 |
CA2478520A1 (en) | 2003-09-12 |
ECSP045285A (es) | 2004-10-26 |
JP2005528348A (ja) | 2005-09-22 |
PL372969A1 (en) | 2005-08-08 |
EA200400943A1 (ru) | 2005-02-24 |
WO2003074050A1 (en) | 2003-09-12 |
MA27181A1 (fr) | 2005-01-03 |
AP2004003124A0 (en) | 2004-09-30 |
NO20044242L (no) | 2004-10-06 |
KR20040091693A (ko) | 2004-10-28 |
MXPA04007564A (es) | 2004-11-10 |
IS7377A (is) | 2004-07-29 |
EP1482935B1 (en) | 2008-08-20 |
CO5601012A2 (es) | 2006-01-31 |
DE60323060D1 (de) | 2008-10-02 |
US20030207924A1 (en) | 2003-11-06 |
EP1482935A1 (en) | 2004-12-08 |
HN2003000090A (es) | 2004-05-05 |
PE20030989A1 (es) | 2003-11-29 |
BR0308277A (pt) | 2004-12-28 |
AU2003206059A1 (en) | 2003-09-16 |
UY27695A1 (es) | 2003-10-31 |
TNSN04168A1 (fr) | 2007-03-12 |
ATE405260T1 (de) | 2008-09-15 |
PA8567801A1 (es) | 2003-11-12 |
OA12780A (en) | 2006-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2310650T3 (es) | Derivados de tiazol y oxazol que modulan la actividad de los ppar. | |
US6833380B2 (en) | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation | |
ES2240558T3 (es) | Derivados de tiazol y oxazol como activadores de receptores activados por el proliferador de peroxisoma humano. | |
JP3884290B2 (ja) | Hpparアルファアクチベーターとしての置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体 | |
JP3490704B2 (ja) | チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用 | |
US6867224B2 (en) | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation | |
ES2265448T3 (es) | Tia- y oxazoles y sus uso como activadores de ppars. | |
CZ20031737A3 (cs) | Thiazolové deriváty | |
JP2004517100A (ja) | hPPARアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール | |
ES2296965T3 (es) | Derivados de oxazol/tiazol como activadores del receptor pparh-alfa. | |
US7141591B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists | |
MXPA04007177A (es) | Alimentacion para animales baja en fosforo y metodo para hacer la misma. | |
JP2007508270A (ja) | I.a.ジスリピデミアの治療におけるhppar作用物質として使用するためのチアゾール−2−カルボキシアミド誘導体 |