KR20090129406A - 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 조절자 - Google Patents

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KR20090129406A
KR20090129406A KR1020097017356A KR20097017356A KR20090129406A KR 20090129406 A KR20090129406 A KR 20090129406A KR 1020097017356 A KR1020097017356 A KR 1020097017356A KR 20097017356 A KR20097017356 A KR 20097017356A KR 20090129406 A KR20090129406 A KR 20090129406A
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methyl
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랜스 앨런 페이퍼
티안웨이 마
나단 브라이언 만틀로
로라 프레이 마이클
페세 맘보 모쿠베
찰짜드 몬트로스-라피자데
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050866862-PCT00054
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
R2는 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-CF3, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체, PPARδ, PPARα, 이중 효능제

Description

퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 조절자 {PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR MODULATORS}
교차 참조
본 출원은 2007년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/891261호의 이익을 주장한다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR)는 핵 호르몬 수용체 대가족의 구성원으로, 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자이다. PPAR의 다양한 아형들이 발견되었고, 신규한 치료제의 개발을 위한 표적으로 보고되었다. PPAR 수용체로는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ가 있다. PPARα 및 PPARδ 수용체는 당뇨병, 심혈관 질환, 비만, 및 염증과 관련이 있다. PPARα 및 PPARδ 수용체 둘 다를 조절하는 화합물은 심혈관 질환, 예를 들면 고지혈증, 과트리글리세리드 혈증, 및 죽상동맥경화증에 특히 유용한 것으로 여겨진다. PPARα는, 보고에 의하면 혈장 트리글리세리드를 실질적으로 감소시키고 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤을 적절하게 감소시키는, 최근에 유통되는 고지혈증 피브린산(fibrate) 약물의 표적이다. WO200338553에 개시되어 있는 화합물은 PPARα 수용체의 효능제로 보고되어 있다.
PPARδ 효능 작용은 과트리글리세리드 혈증 및 인슐린 내성에 대한 치료 표 적이다. PPARδ 효능제는 대사 증후군 및 죽상동맥경화증과 관련된 다수의 파라미터를 조절하는데 사용하기 위한 잠재적인 치료제로 개시되어 왔다. 비만이고 당뇨병은 없는 붉은털 원숭이에서, PPARδ 효능제는 순환 트리글리세리드 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키고, 기저 인슐린 수치를 낮추고, HDL 콜레스테롤은 높이는 것으로 보고되어 있다. HDL 콜레스테롤의 증가는 HDL 입자 수의 증가와 관련이 있으며, HDL-관련 아포지단백질 apoA-I, apoA-II, 및 apoC-III의 혈청 수치를 증가시켰고, 공복 인슐린 수치는 감소시켰다. PPARδ 효능제 활성을 표적으로 하는 치료법은 심혈관 질환 및 인슐린 내성 둘 다에 대한 부가적인 치료 옵션을 제공하기 위해 요망된다. 심혈관 질환 및 대사 증후군 관련 증상에 대한 최근의 치료법은 종종 다른 제약 제제와 함께 공동 투여하는 것이다.
다른 치료제와의 공동 투여에 대해 허용가능한 안전성을 제공하면서 PPARα 및 PPARδ 둘 다를 조절하는 화합물이 특히 바람직할 것이다. PXR을 덜 조절하는 PPAR 효능제가 목적하지 않는 약물-약물 상호작용을 최소화할 수 있다. 다른 약물에 부수적으로 제공되는 약물, 또는 세인트 존스 워트(St. John's wort) 또는 그레이프프루트 주스와 같은 식물 추출물과의 조합물조차도 약물 치료를 무효력화하거나 유해 약물 반응을 야기할 잠재력을 갖는다. 따라서, 특정 화합물을 대사하는 효소에 대한 정보를 그의 유도물질 및 억제물질의 정보와 함께 제공하는 것은 부작용의 예측 및 예방을 위한 포장 삽입물이나 약물 정보 시트의 흔한 특징이다. 예를 들어, 항당뇨병 약물 트로글리타존 (레쥴린(Rezulin)™)이 그의 PPAR에 대한 효과에 더하여 프레그난 X 수용체 (PXR)를 활성화시킨다는 발견에 의해, 항당뇨병 약 물 트로글리타존 (레쥴린™)과 관련되었던 문제점들이 부분적으로 설명가능함이 보고되었다. 이후, 트로글리타존 관련 화합물인 로시글리타존은 PXR 활성화에 대해 음성인 것으로 시험되었다. 이에 트로글리타존은 안전 문제로 인해 미국 시장에서 사라진 반면, 로시글리타존은 최근 약물 어밴디아((Avandia)™)로서 미국에서 유통되고 있다. 이와 같이 당업자는 허용가능한 안전성을 가지면서, 낮은 PXR 활성으로 제시되는 바와 같은, 다른 제약 제제와의 약물-약물 상호작용이 낮은 신규한 PPARδ 및 PPARα 효능제의 제공에 대한 문제점과 당면하게 되었다.
본 발명은 PPARδ 및 PPARα의 강력한 이중 효능제를 제공한다. 또한, 본 발명은 본원에서 논의하는 PPAR 및 PXR 검정 방법을 이용하여 PXR을 덜 조절하는 것이 입증된 PPARδ 및 PPARα 이중 효능제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 PXR을 덜 활성화하는 것에 의해 증명되는 바와 같이 목적하지 않은 약물-약물 상호작용 발생은 최소화하면서, PPAR 수용체 활성에 의해 보여지는 바와 같이 심혈관 질환 및 인슐린 내성에 대해 목적하는 치료법을 제공할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 구조의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009050866862-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
R2는 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-CF3, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -H 또는 -CH3이고;
R2가 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-CF3, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 또는 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -H 또는 -CH3이고;
R2가 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, 페닐, 및 3-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-시클로프로필, 2,6-디F-페닐, 2-F-페닐, 및 -CH2CH2-(2-F-페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-F-페닐, 및 2,6-디F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합 물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -H 또는 -CH3이고;
R2가 -H, -C1-C4 알킬, 및 -C1-C3 알킬-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 -C1-C4 알킬, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, 및 1 또는 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -H 또는 -CH3이고;
R2가 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, 및 -CH2CH2CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-C=CH2, -CH2-시클로프로필, 2,6-디F-페닐, 또는 2-F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -H 또는 -CH3이고;
R2가 -CH2CH2CH3, 또는 -CH2CH2CH2CH3이고;
R3이 -2-F-페닐 또는 2,6-디F-페닐인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -H이고;
R2가 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, 페닐, 및 3-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-F-페닐, 2,6-디F-페닐, 또는 -CH2CH2-(2-F-페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 2-F-페닐, -CH2CH3, 2,6-디F-페닐, 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -CH3이고;
R2가 -H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, 페닐, 및 3-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2-C=CH2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2-O-CH3, -CH2-시클로프로필, 2,6-디F-페닐, 2-F-페닐, 및 -CH2CH2-(2-F-페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I로 표시되는 구조의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 입체이정질체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 각각의 수용체를 화학식 I의 구조로 표시되는 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 입체이성질체와 접촉시키는 것에 의한, 프레그난 X 수용체에 대한 자극 효과는 거의 갖지 않으면서 다른 PPAR 수용체 아형에 비해 PPARδ 수용체 및 PPARα 수용체를 선택적으로 조절 하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV를 갖는 중간체, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009050866862-PCT00002
상기 식에서,
R은 -C1-C3 알킬이고;
R1은 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
R2는 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-CF3, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시 클로프로필, -CH2-C=CH2, 또는 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
거울상이성질체의 쌍을 분리시키는데 필요한 적절한 키랄 컬럼, 용출액 및 조건의 선택은 당업자의 통상의 지식 범위 내에 있다. 또한, 통상의 지식의 당업자는 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981], [E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994)], 및 유럽 특허 출원 제EP-A-838448호 (1998년 4월 29일 공개)에 개시되어 있는 바와 같은 널리 공지된 기술 및 과정을 이용하여 화학식 I의 화합물의 특이적 입체이성질체 및 거울상이성질체를 제조할 수 있다. 분할의 예로는 재결정 기술 또는 키랄 크로마토그래피가 있다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 갖고, 다양한 입체이성질체 배열로 존재할 수 있다. 이러한 키랄 중심으로 인해, 본 발명의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체의 혼합물, 및 개별적인 거울상이성질체로 된다. 그러한 모든 라세미체 및 거울상이성질체는 본 발명의 범위에 속한다. 본원의 예들이 본 발명의 특히 바람직한 화합물이다.
"제약상 허용되는 염"이란 임상학적 및/또는 수의학적 용도로 적합하다고 여겨지는 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 이들 염은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염 및 그것을 제조하기 위한 통상적 인 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조하기 바란다. 본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여되는 제약 조성물로 바람직하게 제조된다. 용어 "제약상 허용되는"이란 담체, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 다른 성분과 제약상 상용가능하다는 것을 의미한다. 가장 바람직하게는, 그러한 제형은 경구 투여를 위한 것이다. 그러한 제약 제형 및 그의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조하기 바란다.
정의: THF는 테트라히드로푸란이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, Et2O는 디에틸 에테르이고, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트이고, PPh3은 트리페닐포스핀이고, ADDP는 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘이고, Bu3P는 트리-n-부틸포스핀이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, BBr3은 트리브롬화 붕소이고, TMSOTf는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이고, Pd(OH)2/C는 탄소상의 팔라듐 히드록시드이고, Bn은 벤질이다.
용어 "알킬"은 달리 언급이 없는 한, 지정된 탄소수의 선형 또는 분지형의 포화된 배열의 알킬기를 말한다. C1-C3 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 말한다. C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 말한다. 제조예 및 실시예는 MDL 인포메이션 시스템스, 인크.(MDL Information Systems, Inc.)의 MDL ISIS/Draw 버전 2.5 SP1의 오토놈(AutoNom) 2000을 이용하여 명명한다.
본 발명의 실시예의 합성에 사용한 방법을 반응식 1로 설명한다. 일반적으로, 화학식 II의 알코올 중간체를 미쯔노부 조건 (DEAD/PPh3, ADDP/Bu3P 등) 하에서 화학식 III의 페놀 중간체와 반응시켜 화학식 IV의 에스테르를 형성한다. 화학식 III의 페놀 화합물의 제조에 대해서는, WO2001016120 및 WO2004063166을 참조하기 바란다. 수성 NaOH 또는 LiOH의 존재하에서의 가수분해로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112009050866862-PCT00003
특정 환경하에서는, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 트리아졸론의 N-4 위치에 알릴과 같은 보호기 (PG)를 이용하여 합성 순서를 바꿀 수 있다. 탈보호에 이어 염기 (K2CO3, NaH, DIPEA, 등)의 존재하에서 R3X에 의해 알킬화하여 페널티메이트(penultimate) 에스테르를 수득하고, 이것을 수성 염기 (NaOH 또는 LiOH)의 존재하에서 가수분해하여 산 생성물을 수득한다.
Figure 112009050866862-PCT00004
화학식 II의 알코올 중간체는 (티오이미데이트(thioimidate)를 통해) 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하고, 이것을 알코올 중간체 경로 A라 부른다. α-벤질옥시아미드 화합물 (2)의 산 또는 염화 아실 전구체로부터 수득한 α-벤질옥시아미드 화합물 (2)을 티오아미드 화합물 (3)로 전환시킨다. 메틸 트리플레이트 또는 요오드화 메틸에 의한 알킬화로 티오이미데이트 유도체 화합물 (4)을 생성하고, 이것을 추가로 페닐 히드라진 유도체에 이어 카르보디이미다졸로 처리하여 화합물 (6)을 수득한다. BBr3 또는 수소첨가분해에 의한 화합물 (6)의 탈벤질화는 화학식 IIa의 1차 알코올 중간체 화합물을 생성한다.
알코올 중간체 경로 A
Figure 112009050866862-PCT00005
별법으로, 반응식 4에 나타낸 방법을 이용하여 (세미카르바지드를 통해) 중간체 (6)를 제조할 수 있고, 이것을 알코올 중간체 경로 B라 부른다. 예를 들어, 화합물 (1a)를 그의 아실히드라지드 유도체 화합물 (7)로 전환시키고, 이것을 이소시아네이트에 이어 TMOSTf로 처리하여 트리아졸론 유도체 화합물 (9)을 수득한다. 버크왈드(Buchwald) 조건하에서 아릴 할라이드와의 커플링으로 화합물 (6)을 수득한다. 이어서, 화합물 (6)을 BBr3 또는 수소첨가분해로 탈벤질화하여 화학식 IIa의 1차 알코올 중간체 화합물을 수득한다.
알코올 중간체 경로 B
Figure 112009050866862-PCT00006
반응식 5에서, 화학식 IIa의 화합물을 알데히드 화합물 (8)로 임의로 산화시킨 후, 그리냐르 시약 R2MgX를 첨가하는 것을 통해 2차 알코올 화합물 (9)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009050866862-PCT00007
R2가 수소 이외의 치환체인 경우, 아래에 나타낸 바와 같이 R2가 부착된 탄소에 키랄 중심이 생긴다.
Figure 112009050866862-PCT00008
R2가 수소가 아닌 화합물인 경우, 에스테르 보호된 페널티메이트 중간체 (예를 들어, 화학식 IV)는 라세미체이다. 이때, 라세미 혼합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 2종의 이성질체, 이성질체 1 및 이성질체 2로 분리된다. 이후, 이들 각각은 탈보호되어 최종 생성물로 된다.
알코올 중간체 경로 A를 이용한 제조예
제조예 1
2-벤질옥시-N-이소프로필-아세트아미드
Figure 112009050866862-PCT00009
벤질옥시아세틸 클로라이드 (7.8 mL, 50 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중의 이소프로필아민 (10.7 mL, 125 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 백색 고체를 수득하였다: 10.4 g.
Figure 112009050866862-PCT00010
제조예 2
2-벤질옥시-N-이소프로필-티오아세트아미드
Figure 112009050866862-PCT00011
로손 시약(Lawesson's reagent) (12.1 g, 30 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중의 2-벤질옥시-N-이소프로필-아세트아미드 (10.4 g, 50 mmol) 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 증발 건조시키고, 잔류물을 Et2O/헥산 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0→15％, 헥산 중의 EtOAc)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다: 10.5 g.
제조예 3
2-벤질옥시-N-이소프로필-티오아세트이미드산 메틸 에스테르
Figure 112009050866862-PCT00012
메틸트리플레이트 (10 g, 61 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중의 2-벤질옥시-N-이소프로필-티오아세트아미드 (10 g, 45 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00013
제조예 4
5-벤질옥시메틸-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112009050866862-PCT00014
피리딘 (150 mL) 중의 2-벤질옥시-N-이소프로필-티오아세트이미드산 메틸 에스테르 및 4-트리플루오로메틸페닐 히드라진 (7.9 g, 45 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공 건조하여 오일을 수득하였다. THF 중의 카르보닐 디이미다졸 (11 g, 67.5 mmol)로 환류하에 밤새 처리하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N HCl로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc 0→20％)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 오일로 수득하였다: 11 g. LC-MS: 392 (M+1).
제조예 5
5-히드록시메틸-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112009050866862-PCT00015
에탄올 (240 mL) 중의 5-벤질옥시메틸-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (8.5 g, 21.7 mmol) 및 Pd(OH)2/C (3.3 g)의 혼합물을 수소첨가분해하였다 (H2, 60 psi, 50℃, 18시간). 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여액을 농축시켜 백색 고체 6.5 g을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00016
알코올 중간체 경로 B를 이용한 제조예
제조예 6
벤질옥시-아세트산 히드라지드
Figure 112009050866862-PCT00017
히드라진 수화물 (25 mL) 및 에탄올 (250 mL) 중의 벤질옥시-아세트산 메틸 에스테르 (45 g, 250 mmol) 용액을 4시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대략 50 ml의 부피까지 농축시킨 후, 물과 디에틸 에테르의 1:1 혼합물 (250 mL)에 부었다. 혼합물을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질옥시-아세트산 히드라지드 35 g을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00018
제조예 7
5-벤질옥시메틸-4-(2-플루오로-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112009050866862-PCT00019
2-플루오로페닐 이소시아네이트 (2.49 ml, 22.2 mmol)를 THF (50 ml) 중의 벤질옥시 아세트산 히드라지드 (4.0 g, 22.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 그대로 둔 다음 농축시켜 세미카르바지드를 백색 고체로서 7.04 g 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00020
트리메틸실릴트리플루오로메탄 술포네이트 (5.97 ml, 33.0 mmol)를 톨루엔 (50 ml) 중의 상기에서 수득한 생성물 (3.5 g, 11.0 mmol) 및 트리에틸아민 (7.67 ml, 55.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한 후 23℃로 냉각시키고, 내용물을 포화 중탄산 나트륨 (250 ml)에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0→70％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 5-벤질옥시메틸-4-(2-플루오로-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (2.25 g)을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00021
제조예 8
5-벤질옥시메틸-4-(2-플루오로-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112009050866862-PCT00022
디옥산 (15 ml) 중의 5-벤질옥시메틸-4-(2-플루오로-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (2.25 g, 7.52 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐 요오다이드 (1.24 ml, 8.63 mmol), 및 탄산 칼륨 (2.08 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 5분 동안 질소 기체 거품을 일으켰다. 구리(I) 요오다이드 (0.072 g, 0.38 mmol) 및 트랜스-1,2-아미노 시클로헥산 (0.086 g, 0.75 mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 반응물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 내용물을 포화 중탄산 나트륨 (50 ml)에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2×25 ml) 및 에틸 아세테이트 (2×25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×) 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0→20％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 5-벤질옥시메틸-4-(2-플루오로-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (2.68 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00023
제조예 9
4-(2-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112009050866862-PCT00024
제조예 5에 기재한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여, 수소첨가분해 이후에 5-벤질옥시메틸-4-(2-플루오로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00025
반응식 5의 2차 알코올의 제조예
제조예 10
4-이소프로필-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드
Figure 112009050866862-PCT00026
디클로로메탄 (300 mL) 중의 5-히드록시메틸-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (5.1 g, 17 mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 (18.3 g, 85 mmol), 셀라이트 (18.3 g) 및 4A 분자체 (18.3 g)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 황갈색 고체 4 g을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00027
제조예 11
5-(히드록시-피리딘-3-일-메틸)-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온
Figure 112009050866862-PCT00028
이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.34 mL, 2.67 mmol, THF 중의 2.0 M)를 주위 온도에서 THF (3 mL) 중의 3-브로모피리딘 (262 ㎕, 2.67 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (372 ㎕, 2.67 mmol)을 첨가한 후 THF (3 mL) 중의 4-이소프로필-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 (800 mg, 2.67 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (5→40％ EtOAC/Hex)하여 표제 화합물 485 mg을 수득하였다. ES-MS: 379 (M+1)
합성 방법 1 (반응식 1)
에스테르 보호된 중간체의 형성 후 미쯔노부 반응에 의한 탈보호에 이은 염기성 가수분해
제조예 12
2-{4-[4-이소프로필-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112009050866862-PCT00029
트리-n-부틸포스핀 (598 ㎕, 2.40 mmol), 2-(4-히드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (374 mg, 1.57 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 중의 5-히드록시메틸-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 (481 mg, 1.60 mmol)의 주위 온도 용액에 첨가하고 ??℃까지 냉각시켰다. 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘 (606 mg, 2.40 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 헥산 (100 ml)으로 희석시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (120 g SiO2, 0％→15％ EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 601 mg을 수득하였다. LC-MS: 522 (M+1).
실시예 1
2-{4-[4-이소프로필-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112009050866862-PCT00030
수산화 리튬 (1.69 ml, 3.36 mmol, H2O 중의 2.0 M)을 디옥산 (3 ml) 중의 2-{4-[4-이소프로필-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4] 트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (588 mg, 1.12 mmol)의 주위 온도 용액에 첨가하고, 밤새 50℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O 및 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 H2O로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 539 mg을 수득하였다. LC-MS: 494 (M+1).
합성 방법 2 (반응식 2)
에스테르 보호된 중간체의 형성, N4-탈보호에 이은 알킬화 및 염기성 가수분해
제조예 13
2-메틸-2-{2-메틸-4-[5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112009050866862-PCT00031
팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀 (164 mg, 0.143 mmol)을 디옥산 (47 mL) 중의 2-{4-[4-알릴-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (7.37 g, 14.19 mmol), 트리에틸아민 (4.9 mL, 35.47 mmol), 및 포름산 (1.1 mL, 28.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 거품을 일으켜 혼합물에서 기체를 수회 제거한 후, 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc 10→30％)에 의해 정제하여 표제 생성물 6.2 g을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00032
제조예 14
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112009050866862-PCT00033
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2.5 mL) 중의 2-메틸-2-{2-메틸-4-[5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스테르 (480 mg, 1 mmol), 1-클로로-2-메톡시-에탄 (146 ㎕, 1.6 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.43 mL, 2.5 mmol), 및 요오드화 나트륨 (5 mg)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 용액을 암모늄 아세테이트 포화 용액, 염수, 및 물로 연속적으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실 리카 겔 내에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하면서 (10→30％) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 529 mg을 수득하였다.
Figure 112009050866862-PCT00034
실시예 2
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112009050866862-PCT00035
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (479 mg, 0.889 mmol)를 실온에서 THF과 에탄올의 1 대 1 혼합물 30 mL에 용해시켰다. 수산화 칼륨 2 N 수용액 2.2 mL를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시키고 pH 4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 상을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 및 물로 연속 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 생성물 417 mg을 수득하였다. ES-MS: 510 (M+1).
표 1에서는, 경로 A (반응식 3)에 의해 화학식 IIa의 알코올 중간체를 제조하고 합성 방법 1을 이용하여, 실시예 1에서 기재한 것과 본질적으로 동일하게 실 시예들을 제조하였다. 발명의 개요에서 언급한 구조의 화학식 I의 치환체에 관하여, R1 및 R3은 아래에 나타낸 바와 같고 R2는 수소이다.
Figure 112009050866862-PCT00036
표 2에서는, 경로 A (반응식 3)에 의해 화학식 IIa의 알코올 중간체를 제조하고 합성 방법 2를 이용하여, 실시예 2에서 기재한 것과 본질적으로 동일하게 실시예들을 제조하였다. 발명의 개요에서 언급한 구조의 화학식 I의 치환체에 관하여, R1 및 R3은 아래에 나타낸 바와 같고 R2는 수소이다.
Figure 112009050866862-PCT00037
표 3에서는, 경로 B (반응식 4)에 의해 화학식 IIa의 알코올 중간체를 제조하고 합성 방법 1을 이용하여, 실시예 1에서 기재한 것과 본질적으로 동일하게 실시예들을 제조하였다. 발명의 개요에서 언급한 구조의 화학식 I의 치환체에 관하여, R1 및 R3은 아래에 나타낸 바와 같고 R2는 수소이다.
Figure 112009050866862-PCT00038
표 4에서는, 경로 A (반응식 3)에 의해 화학식 IIa의 알코올 중간체를 제조하고 합성 방법 1을 이용하여, 실시예 1에서 기재한 것과 본질적으로 동일하게 실시예들을 제조하였다. 발명의 개요에서 언급한 구조의 화학식 I의 치환체에 관하여, R1, R2 및 R3은 아래에 나타낸 바와 같다.
Figure 112009050866862-PCT00039
Figure 112009050866862-PCT00040
표 4a: 표 4의 실시예들의 이성질체. 이하의 실시예들은 키랄 HPLC에 의해 라세미 보호된 화합물을 분리하고, 보호된 이성질체들을 수집한 후, 실시예의 수득을 위해 탈보호하여 제조하였다.
Figure 112009050866862-PCT00041
표 5에서는, 경로 B (반응식 4)에 의해 화학식 IIa의 알코올 중간체를 제조하고 합성 방법 1을 이용하여, 실시예 1에서 기재한 것과 본질적으로 동일하게 실시예들을 제조하였다. 발명의 개요에서 언급한 구조의 화학식 I의 치환체에 관하여, R1 및 R2는 아래에 나타낸 바와 같고 R3은 2,6-디-플루오로-페닐이다.
Figure 112009050866862-PCT00042
Figure 112009050866862-PCT00043
표 5a: 표 5의 실시예들의 이성질체. 이하의 실시예들은 키랄 HPLC에 의해 라세미 보호된 화합물을 분리하고, 보호된 이성질체들을 수집한 후, 실시예의 수득을 위해 탈보호하여 제조하였다.
Figure 112009050866862-PCT00044
Figure 112009050866862-PCT00045
표 6에서는, 경로 B (반응식 4)에 의해 화학식 IIa의 알코올 중간체를 제조하고 합성 방법 1을 이용하여, 실시예 1에서 기재한 것과 본질적으로 동일하게 실시예들을 제조하였다. 발명의 개요에서 언급한 구조의 화학식 I의 치환체에 관하여, R1 및 R2는 아래에 나타낸 바와 같고 R3은 2-플루오로-페닐이다.
Figure 112009050866862-PCT00046
Figure 112009050866862-PCT00047
표 6a: 표 6의 실시예들의 이성질체. 이하의 실시예들은 키랄 HPLC에 의해 라세미 보호된 화합물을 분리하고, 보호된 이성질체들을 수집한 후, 실시예의 수득을 위해 탈보호하여 제조하였다.
Figure 112009050866862-PCT00048
Figure 112009050866862-PCT00049
생물학적 검정
결합 및 공동 형질감염 연구
PPARα 수용체의 조절에 대한 화합물의 시험관내 효능을 이하에서 상술하는 과정으로 판단하였다. SPA 기술을 이용하여 PPAR 수용체와 DNA-의존 결합 (ABCD 결합)이 이루어지게 하였다. 본 발명의 화합물에 의한 변위 곡선 및 IC50 값을 산출하기 위해 방사성 리간드로서 삼중수소-표지된 PPARCX 효능제를 사용하였다. 공동 형질감염 검정은 CV-1 세포에서 행하였다. 리포터 플라스미드는 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 아실CoA 옥시다제 (AOX) PPRE 및 TK 프로모터를 함유하였다. CMV 프로모터를 함유하는 플라스미드를 이용하여 적절한 PPAR이 항시적으로 발현되도록 하였다. PPARα의 경우, CV-1 세포의 내생적 PPARγ에 의한 간섭이 문제가 된다. 그러한 간섭을 없애기 위해, 형질감염된 PPAR의 DNA 결합 도메인을 GAL4의 DNA 결합 도메인으로 대체한 GAL4 키메릭 시스템을 사용하였고, AOX PPRE 대신 GAL4 반응 요소를 사용하였다. 공동 형질감염 효능은 PPARα 효능제 참고 분자와 비교하여 판단하였다. 효능은 농도 반응 곡선에 컴퓨터 피팅시켜 판단하거나, 몇몇 경우에는 단일의 고농도의 효능제 (10 μM)에서 판단하였다.
이들 연구를 수행하여 본 발명의 화합물들이 다양한 핵 전사 인자, 특히 huPPARα ("hu"는 "인간"을 말함)에 결합하고/하거나 이를 활성화시키는 능력을 평가하였다. 이들 연구는 본 발명의 화합물의 효능 및 선택성에 관한 시험관내 데이터를 제공하였다. 또한, 본 발명의 화합물의 결합 데이터 및 공동 형질감염 데이터를 huPPARα에 작용하는 유통중인 화합물에 대한 해당 데이터와 비교하였다.
PXR 검정: HuH7 세포에서의 GAL4PXR/GAL4 반응 요소 리포터 검정:
퓨젠(Fugene)을 이용하여 인간 간 세포 HuH7을 공동 형질감염시켰다. 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 5개의 Gal4 결합 부위 및 아데노바이러스의 주요 후기 프로모터(major late promoter)를 함유하는 리포터 플라스미드를 바이러스성 SV40 초기 프로모터를 이용하여 GAL4 DNA 결합 도메인과 인간 SXR 리간드 결합 도메인으로 이루어진 하이브리드 수용체를 항시적으로 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 세포를 T225 ㎠ 플라스크 내의 10％ 활성탄-제거 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 DMEM:F12 (3:1) 배지 중에서 10 ㎍의 총 DNA/106 세포로 형질감염시켰다. 이를 밤새 인큐베이션한 후, 형질감염된 세포를 트립신처리하고, 96 웰 디시 내의 10％ 활성탄-제거 FBS를 함유하는 DMEM:F12 (3:1) 배지 중에서 평판 배양하고, 4시간 동안 인큐베이션한 다음, 1/2 로그 배율로 희석한 시험 화합물 0.8 nM 내지 50 μM에 노출시켰다. 화합물과 함께 24시간 인큐베이션한 후, 세포를 용해시키고 루시페라제 활성을 판단하였다. 데이터를 4 가지 파라미터의 로지스틱스에 피팅시켜 EC50 값을 판단하였다. ％ 효능은 리팜피신으로 얻은 최대 자극과 비교하여 판단하였다.
본원에서 개시한 모든 실시예들은 결합 검정에서 EC50이 PPARδ 수용체에 대해 600 nM 미만이고, PPARα 수용체에 대해 3000 nM 미만인 활성을 보여주었다. 본원에서 개시한 모든 실시예들은 PXR 검정에서 (리팜피신에 의한 최대 자극에 대한) ％ 효능이 70 미만인 활성을 보여주었다. 결합 검정에서 실시예 화합물에 대한 대표적인 데이터를 아래 표 7에 나타낸다.
Figure 112009050866862-PCT00050
Figure 112009050866862-PCT00051

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112009050866862-PCT00052
    상기 식에서,
    R1은 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
    R2는 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-CF3, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -C1-C4 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 C3 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 -H 또는 -CH3이고;
    R2가 -H, -C1-C4 알킬, 및 -C1-C3 알킬-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 -C1-C4 알킬, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, 및 1 또는 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 2-{4-[4-이소프로필-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제형.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 트리글리세리드를 낮추는 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 혈당 수치를 낮추는 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
  13. 심혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 에 따른 화합물의 용도.
  14. 제1항에 따른 화합물을 제조하기 위한 하기 중간체, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112009050866862-PCT00053
    상기 식에서,
    R은 -C1-C3 알킬이고;
    R1은 -H 또는 -C1-C3 알킬이고;
    R2는 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-CF3, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -H, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1 및 R2가 각각 H인 경우, R3은 -C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬-O-CH3, -CH2-시 클로프로필, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-페닐), 및 1 내지 2개의 불소로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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