EP1444212A1 - Substituierte 1h-chinoxalin-2-on-verbindungen und substituierte 4-aryl- und 4-heteroarylcyclohexan-verbindungen - Google Patents

Substituierte 1h-chinoxalin-2-on-verbindungen und substituierte 4-aryl- und 4-heteroarylcyclohexan-verbindungen

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EP1444212A1
EP1444212A1 EP02785285A EP02785285A EP1444212A1 EP 1444212 A1 EP1444212 A1 EP 1444212A1 EP 02785285 A EP02785285 A EP 02785285A EP 02785285 A EP02785285 A EP 02785285A EP 1444212 A1 EP1444212 A1 EP 1444212A1
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EP
European Patent Office
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optionally
formula
diastereomers
enantiomers
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02785285A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Sattlegger
Helmut Buschmann
Michael Przewosny
Werner Enlgberger
Babette-Yvonne Koegel
Hans Schick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments and substituted 4-aryl and 4-heteroarylcyclohexane compounds and processes for their preparation production.
  • medicaments which are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments, preferably as pharmaceutical active ingredients for combating pain, preferably of chronic or neuropathic pain, and for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative diseases, preferably Alzheimer's disease, Huntington's disease or Parkinson's disease,
  • hypoxia or anoxia epilepsy, schizophrenia, psychosis conditioned by elevated levels of amino acids, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, tinnitus, migraine, inflammatory and / or allergic reactions, depression, mental illness, urinary incontinence, itching or diarrhea, or for anxiolysis or anesthesia.
  • this object is achieved by providing the substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the following general formula I and their tautomers, optionally in the form of their diastereomers, pure enantiomers, racemates, non-racemic mixtures of the enantiomers or diastereomers and in each case optionally in the form corresponding bases, salts and solvates, these compounds in particular have a pronounced analgesic effect.
  • the invention therefore relates to substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 identical or different, represent a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic Ci-io radical or a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 - radical, wherein each of the aforementioned radicals optionally can be bonded via an ether bridge, or are hydrogen, a halogen or a hydroxy group,
  • a for a bridge having one of the following formulas: - (CH 2 ) n + 2, - (CH 2 ) n -CH CH-, - (CH 2 ) n COO-, - (CH 2 ) n CONH-, - (CH 2 ) n + ⁇ O (CH 2 ) p CO-, - (CH 2 ) n + ⁇ O-, - (CH 2 ) n + ⁇ NR -, -NH- (CH 2 ) r , wherein n is 0,1, 2 or 3, p is 0 or 1 and r is 0,1 or 2 R 1 'has the meaning given below and the bond to the radical X is always mentioned last and wherein the binding of the radicals X 17 and X 18 is possible only via the three bridges mentioned first and the binding of the radical X 7 via an amide bridge excluded is
  • X is one of the following radicals of the general formulas X 1 to X 18 , in which the free bar symbolizes the bond to bridge A and
  • R represents hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ ⁇ -0 radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C -7 radical, an aryl or heteroaryl radical,
  • R 3 ' for a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ - 10 radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C- 3 .
  • R 4 ' is hydrogen, an aryl or heteroaryl radical, where the aryl or heteroaryl radical may have at least one substituent R 2' as defined above, with the exception of hydrogen,
  • R 5 ' is a radical of the formula -NR 6' 2 , where the two radicals R 6 'may be identical or different and have the following meaning or may form a 3-7-membered ring together with the nitrogen atom connecting them as ring member which may optionally contain at least one oxygen and / or at least one further nitrogen as ring atom, where the nitrogen may have a substituent R 10 ' with the following meaning,
  • R 6 ' is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ - 6 radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 _ 7 radical, an aryl or heteroaryl,
  • R 7 ' is a cyano, amide or carboxylic acid radical
  • R 8 ' is a radical of the formula -NR 9' 2 , where the two radicals R 9 'may be identical or different and have the following meaning or together with the nitrogen atom connecting them can form a 3-7 membered ring as a ring member, which may optionally contain at least one oxygen and / or at least one further nitrogen as ring atom,
  • R 9 ' is hydrogen, a linear or branched aliphatic C ⁇ _ ⁇ o radical
  • R 10 ' is hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ . 10 radical, an aryl or heteroaryl radical and
  • Z represents at least one optionally present oxygen, sulfur or nitrogen as ring atom
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers in which R 2 and R 3 , identical or different, represent a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1-3 radical or a halogen and R 1 and R 4 are each hydrogen, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or
  • Diastereomers in any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • substituted 1 H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers wherein R 3 is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic-C 3 radical or a halogen and R 1 , R 2 and R 4 are each hydrogen, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.
  • substituted 1 H-quinoxalin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 1 and R 3 , the same or different, for a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ - 3 radical or a halogen and R 2 and R 4 are each hydrogen, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio or in each case
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 2 and R 3 are each a methyl group or a chlorine and R 1 and R 4 are each hydrogen, optionally in the form of their Racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or
  • Diastereomers in any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, in particular the
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 3 is a methyl group or a chlorine and R 1 , R 2 and R 4 are each hydrogen, optionally in the form of theirs Racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers in which R 1 and R 3 each represent a methyl group or a chlorine and R 2 and R 4 each represent hydrogen, optionally in the form their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts , or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers in which A represents a bridge of one of the following formulas: -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -COO-, - (CH 2 ) n CONH-, where n is 0, 1 or 2, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in one any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein X is a radical of the following formula
  • Diastereomers in any mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of substituted 1 H-quinoxalin-2-one compounds of the above general formula I, their tautomers or corresponding stereoisomers, characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n have the abovementioned meaning
  • R is an alkyl group, preferably a methyl or ethyl group, in the presence of a base, preferably sodium or potassium hydroxide, in a suitable solvent, preferably an alcohol / water mixture, particularly preferred in a methanol or ethanol / water mixture, saponified and then worked up and, if appropriate, the carboxylic acid of the formula Y-COOH purified,
  • Formula Y-COOR wherein Y has the abovementioned meaning and R is hydrogen or an alkyl group, preferably a methyl or
  • Ethyl group derivatized, characterized in that a) a carboxylic acid or a carboxylic acid ester of the formula Y COOR with the aid of reducing agents, preferably lithium aluminum hydride, in a suitable solvent, preferably tetrahydrofuran, to the corresponding alcohol of the formula Y-CH 2 -OH reduced , b) a carboxylic acid or a carboxylic acid ester of the formula Y-COOR with the aid of reducing agents, preferably diisobutylaluminum hydride, in a suitable solvent, preferably hexane, to give the corresponding aldehyde of the formula
  • Y-CHO reduced c) reacting an alcohol of the formula Y-CH 2 -OH according to a) with a brominating agent, preferably PBr 3 or Pr) 3 PBr 2 , to the corresponding bromide of the formula Y-CH 2 -Br or d) a carboxylic acid of the formula Y -COOH, wherein in the above formula Y n is 0, first with (PhO) 2 -P (O) -N 3 in a suitable solvent at elevated temperature and then with water to the corresponding amine of the formula Y-NH 2 reacted and then worked up and optionally cleans the product,
  • Y has the abovementioned meaning
  • a compound from step D) or a compound of formula X-R ' wherein X and R' have the abovementioned meaning by reacting a) a carboxylic acid of the formula Y-COOH with an amine of the formula X-NH 2 in the presence of a suitable condensing agent, preferably dicyclohexylcarbodiimide,
  • the reaction is preferably carried out in the presence of methylimidazole and 1- (mesitylene-2'-sulfonyl) -3-nitro-1,2,4-triazole in tetrahydrofuran or in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, in a suitable solvent to form an ester bridge.
  • Methylmorphine in dimethylformamide c) a bromide of the formula Y-CH 2 -Br with a compound of the formula X-CO (CH 2 ) p -OH, where p has the abovementioned meaning, under protective gas in the presence of a suitable catalyst, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, in a suitable solvent, preferably dimethylformamide, to form a bridge of the formula -CO (CH 2 ) P -O-CH 2 - reacts, d) an alcohol of the formula Y-CH 2 -OH with a Bromide of the formula
  • Condensing agent preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, in a suitable solvent, preferably dimethylformamide, to form an ether bridge
  • a suitable solvent preferably dimethylformamide
  • a suitable reducing agent preferably sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride
  • a suitable solvent preferably a mixture of tetrahydrofuran and 1, 2-dichloroethane, to form an amino bridge
  • a suitable solvent preferably a mixture of tetrahydrofuran and 1, 2-dichloroethane
  • Catalysts preferably sodium methoxide
  • a suitable solvent preferably dimethylformamide, dimethylsulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran
  • a -CH CH bridge
  • Solvent preferably dimethylformamide, methanol or ethanol, hydrogenated at a temperature between 20 and 100 ° C to form a -CH 2 -CH 2 -Brücke and then worked up and optionally the product is purified.
  • the solvents and reaction conditions used correspond to the solvents and reaction conditions customary for these types of reactions.
  • Phosphonium salts is from M. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); HJ. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) and L. Homer, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A. K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981).
  • the linking of the radical X with the 1 H-quinoxalin-2-one skeleton via the bridge A can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art and is known from the following literature and the literature cited therein: the reaction of carboxylic acids with alcohols or amines in
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I according to the invention and the compounds excluded above, their tautomers and corresponding stereoisomers can be isolated both in the form of their free bases and in the form of corresponding salts.
  • Lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid are converted into the corresponding physiologically acceptable salts.
  • the free bases of the respective compounds of the general formula I according to the invention and the compounds excluded from above, their Tautomers and corresponding stereoisomers can preferably by reacting in a suitable organic solvent, such as butane-2-one (methyl ethyl ketone), dissolved compounds of general formula I or the compounds excluded above, their tautomers or corresponding stereoisomers as free bases with Trimethylsilyl chloride (TMSCI) are converted into the corresponding hydrochlorides.
  • a suitable organic solvent such as butane-2-one (methyl ethyl ketone)
  • TMSCI Trimethylsilyl chloride
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I can be obtained, these can be separated by conventional methods known in the art and optionally isolated. Examples are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure
  • Enantiomers eg by HPLC on a chiral phase or by crystallization with chiral acids, for example (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10 Camphor sulfonic acid, formed diastereomeric salts are separated.
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I according to the invention and substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I in which the radical X 7 is bonded via an amide bridge, in each case their tautomers and corresponding stereoisomers and in each case the corresponding bases, salts and solvates are toxicologically harmless and are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • compositions containing at least one inventive substituted 1H-quinoxalin-2-one compound of general formula I and / or its tautomer and / or at least one substituted 1 H-quinoxalin-2-one compound of general formula I and / or their tautomer, in which the radical X 7 via a
  • compositions according to the invention may also contain mixtures of two or more of the abovementioned compounds.
  • Rest X 7 is bonded via an amide bridge or their tautomers or their corresponding bases, salts or solvates are chiral, they can - as already mentioned - preferably in the form of their racemates, their pure enantiomers, - their pure diastereomers or in the form of a mixture of at least two of the aforementioned stereoisomers in the inventive
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment or prophylaxis of brain edema, psychoses due to increased amino acid levels, AIDS dementia, Tourette's syndrome, encephalomyelitis, tinnitus, migraine, inflammatory and / or allergic reactions.
  • a further subject of the present invention are furthermore medicaments which comprise at least one substituted 1H-quinoxalin-2-one compound according to the invention.
  • compositions according to the invention may also contain mixtures of two or more of the abovementioned compounds.
  • substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers or their corresponding bases, salts or solvates according to the invention are chiral, they can - as already mentioned - preferably in the form of their racemates, their pure enantiomers, their pure diastereomers or in the form of a mixture of at least two of the aforementioned stereoisomers in the medicament of the invention.
  • these medicaments according to the invention are suitable for these medicaments according to the invention.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted 1 H-quinoxalin-2-one invention
  • Stereoisomers in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of its acid or its base or in the form of its salt, in particular a physiological in the form of its solvate, in particular of the hydrate, for the manufacture of a medicament for combating pain, preferably of chronic or neuropathic pain, and for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative diseases, preferably Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease, cerebral infarction, cerebral ischemia, undersupply conditions of the central nervous system, preferably hypoxia or anoxia, epilepsy, schizophrenia, perinatal asphyxia or for anesthesia.
  • neurodegenerative diseases preferably Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease, cerebral infarction, cerebral ischemia, undersupply conditions of the central nervous system, preferably hypoxia or anoxia, epilepsy, schizophrenia, perinatal asphyxia or for anesthesia.
  • the medicaments according to the invention can be used as liquid, semisolid or solid dosage forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, and are administered as such.
  • the medicaments according to the invention usually contain further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which are preferably selected from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents , surfactants, dyes,
  • Preservatives disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example, for infections on the skin, the mucous membranes and the eyes.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Formulations can release the corresponding compounds also delayed.
  • 0.005 to 500 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight of the patient of at least one corresponding compound are administered.
  • Another object of the invention are substituted 4-aryl and 4-heteroarylcyclohexane compounds of general formula II,
  • R 1 is a keto or aldehyde group or a group of the formula -NHR 1 ' , - CO- (CH 2 ) p -OH, - (CH 2 ) r -OH or - (CH 2 ) r -Br, wherein R 1 'has the meaning given below and p is 0 or 1 and r is 0, 1 or 2, R 1 'is hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic Ci-io radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 . Radical, an aryl or heteroaryl radical,
  • R 2 ' is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1 - 10 - residue, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C. 3 7 -rest or an aryl or heteroaryl radical, where all the radicals mentioned above may optionally be bonded via an ether, thioether or -S0 2 bridge, or hydrogen, a halogen, a hydroxy, thiol, cyano or nitro group or a group of the formula
  • R 3 ' is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- M o radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 . 7 -rest, an aryl or heteroaryl radical, where all the radicals mentioned above, optionally via an ether or a
  • Ester bridge can be bonded, hydrogen, a halogen, a
  • Z is at least one optionally present oxygen, sulfur or
  • Nitrogen is the ring atom
  • R is a phenyl or naphthyl radical bonded via an NH bridge
  • R ⁇ 2 ' is hydrogen, a lower alkoxy radical, an amino or a nitro group and
  • R 3 is hydrogen or a hydroxy group.
  • R 1 is a keto, hydroxy or amino group
  • R 2' is a hydroxy group or alkoxy group having a linear or branched one , saturated or unsaturated aliphatic C1 3 - radical
  • R 3 represents a hydroxy group, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, in any Mixing ratio or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • Heteroarylcyclohexan connections 4-hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one,
  • Solvent preferably an ethanol / water mixture to the corresponding alcohol X 1a -CH 2 -OH, then worked up and optionally the product is purified, h) an alcohol of the formula X 1a -CH 2 -OH according to g) or the formula X 1a -OH according to b) with a brominating agent, preferably
  • Triphenylphosphine dibromide in a suitable solvent, preferably acetonitrile, to the corresponding bromide of the formula X 1a -CH 2 -Br or X 1a -Br is reacted, worked up and then, if appropriate, the product is purified, i) optionally the hydroxy group in the 4 position of the cyclohexane ring in the radical X 1a in hydrogen, a halogen, an ether, ester, aryl or heteroaryl group or an aliphatic or cycloaliphatic radical, characterized in that a) a compound from one of the step a) -h) for introducing an ether group with an aliphatic or cycloaliphatic radical
  • Solvent preferably with POCl 3 in dimethylformamide, with PPh 3 / CI 2 , with PPh 3 / Br 2 , with triphenylphosphine / n-chlorosuccinimide or with HCI / ZnCl 2 , ⁇ ) reacting a compound from step ⁇ ) to introduce a hydrogen with hydrogen in the presence of a suitable catalyst, preferably palladium / carbon, in a suitable solvent, ⁇ ) a compound from step ⁇ ) to introduce an aliphatic or cycloaliphatic radical or aryl or Heteroaryl group with an aliphatic or cycloaliphatic boronic acid or boronic acid ester or an aryl or Heteroarylbordihydroxid- compound in the presence of palladium (II) acetate and potassium carbonate in a suitable solvent, preferably a dimethylformamide / water mixture, or ⁇ ) a compound of one of Steps a) -h) for
  • R 1 , R 2 ' and R 3' have the abovementioned meaning, cleans.
  • the starting compounds for the synthesis of compounds having the radical X 1 , 1, 4-cyclohexanedione monoethylene ketal, 4-oxocyclohexanecarboxylic acid and 4-aminocyclohexan-1-one ethylene ketal are known.
  • 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal and 4-oxocyclohexanecarboxylic acid are available on the market or can be prepared by customary methods known to the person skilled in the art Methods are obtained.
  • 4-aminocyclohexan-1-one ethylene ketal is available from H.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) and M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993).
  • mice modified according to I.C Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)).
  • the corresponding literature description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • mice Male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used.
  • groups of 10 animals per dose of substance received 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, production of the solution with the addition of 5% ethanol and Storage in a water bath at 45 ° C) intraperitoneally.
  • the animals were placed individually in observation cages.
  • the number of pain-induced stretching movements was 5-20 minutes after the
  • Phenylquinone dose As control animals were carried, which received only physiological saline solution.
  • 6,7-Dichloro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylic acid was prepared analogously to Example 1. 259 mg (1 mmol) of this carboxylic acid were mixed with 278.4 mg (1 mmol) of 4-amino-2- (N, N-dimethylaminomethyl) -1- (m-methoxyphenyl) cyclohexan-1-ol in the presence of dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-Hydroxybenzotriazole (HOBT) and N-methylmorpholine with a yield of 203 mg (48%) to give 6,7-dichloro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylic acid [3'- (N, N-) dimethylaminomethyl) -4 , -hydroxy-4 '- (m-methoxyphenyl) cyclohexyl] amide.
  • the melting range of the compound was between
  • 6,7-Dichloro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylic acid was prepared analogously to Example 1. 388.5 mg (1.5 mmol) of the acid were dissolved in 30 ml of dry dichloromethane and washed successively with 444.6 mg (1.5 mmol), 1- (mesitylene-2'-sulfonyl) -3-nitro-1,2,4-triazole (MSNT). , 92.4 mg (1.125 mmol) of 1-methylimidazole and 416.1 mg (1.5 mmol) of 2- (N, N-dimethylaminomethyl) -1- (m-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 4-diol.
  • the batch was stirred at room temperature for 72 h, the precipitated solid was filtered off with suction and washed with dichloromethane. To remove unreacted MSNT, it was stirred with dichloromethane at RT for 1 h. To separate a non-polar by-product, the solid was stirred with a mixture of acetone / ethyl methyl ketone (1: 1) at 55 ° C for 30 minutes.
  • Step 1
  • the reaction mixture was poured under ice-cooling into 2N HCl (100 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with Et 2 O (1 ⁇ 50 ml), the extract was washed with water (3 ⁇ 50 ml) and dried over sodium sulfate , After distilling off the solvent, there was 4-hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexan-1 - onethylenketal (25.4 g). To cleave the ketal, the compound was dissolved in THF (150 ml), 1N HCl (150 ml) added under ice-cooling and stirred at room temperature for 16 h.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln sowie substituierte 4-Aryl-und- 4-Heteroarylcyclohexan- Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln sowie substituierte 4-Aryl-und 4-Heteroarylcyclohexan- Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Behandlung von Schmerz hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide, wie beispielsweise das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte
Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression,
Erbrechen, Sedierung, Obstipation sowie Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, die sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, eignen und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson,
Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem,
Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise
Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette- Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhöe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie eingesetzt werden können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Bereitstellung der substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I und deren Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihrer Diastereomeren, reinen Enantiomeren, Racematen, nichtracemischen Gemischen der Enantiomeren oder Diastereomeren sowie jeweils ggf. in Form entsprechender Basen, Salze und Solvate, gelöst, wobei diese Verbindungen insbesondere eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere,
worin
R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-i-io-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3- -Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen,
A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht: -(CH2)n+2-, -(CH2)n-CH=CH-, -(CH2)nCOO-, -(CH2)nCONH-, -(CH2)n+ιO(CH2)pCO-, -(CH2)n+ιO-, -(CH2)n+ιNR -, -NH-(CH2)r steht, worin n für 0,1 ,2 oder 3, p für 0 oder 1 und r für 0,1 oder 2 steht, R1' die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X17 und X18 nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich und die Bindung des Restes X7 über eine Amidbrücke ausgenommen ist,
und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X1 bis X18 steht, worin der freie Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und
X1 X X<
X< Xc xc
X' xc x X 10
X 11 X 12 X 13
X 17 X 18 worin
R für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-ι0-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C -7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R >2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-10- Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder S02-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2F, -CHF2, -CF3 oder -NR1' 2 steht, wobei die beiden Reste R1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-10-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C-3. -Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht,
R4' für Wasserstoff, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R2' mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann,
R5' für einen Rest der Formel -NR6' 2 steht, wobei die beiden Reste R6' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R10' mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann,
R6' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-6-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R7' für einen Cyano-, Amid- oder Carbonsäure-Rest steht,
R8' für einen Rest der Formel -NR9' 2 steht, wobei die beiden Reste R9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann,
R9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen Cι_ιo-Rest steht,
R10' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι.10-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht,
sowie q für 0,1 ,2 oder 3 steht,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bevorzugt sind substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R2 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_3-Rest oder ein Halogen und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-3-Rest oder ein Halogen und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R1 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-3-Rest oder ein Halogen und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt sind substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R2 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der
Hydrate. Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R3 für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R1 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bevorzugt sind ferner substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin A für eine Brücke einer der folgenden Formeln steht: -CH2-, -CH2-CH2-, -COO-, -(CH2)nCONH-, wobei n für 0,1 oder 2 steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Bevorzugt sind ferner substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin X für einen Rest der folgenden Formel steht
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindungen und deren Tautomere:
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3 N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid,
6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid,
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]ester, 6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4,-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]ester,
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4,-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyljpropionamid,
6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4,-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyljpropionamid,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, deren Tautomeren oder entsprechenden Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein gegebenenfalls substituiertes o-Phenylendiamin der allgemeinen
Formel (1), worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
mit einer 2-Ketodicarbonsäure oder einem entsprechenden Mono- oder Dialkylester der allgemeinen Formel (2), worin R für ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, steht und n die vorstehend genannte Bedeutung hat,
in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 90-100°C, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel Y-COOR, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und Y für einen Rest der allgemeinen Formel Y steht, worin der freie Strich die Bindung zum Rest -COOR symbolisiert und „.
worin R1, R2, R3, R4 und n vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
B) gegebenenfalls einen gegebenenfalls vorhandenen Ester der Formel Y- COOR, worin R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumoder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol/Wassergemisch, besonders bevorzugt in einem Methanol oder Ethanol/Wassergemisch, verseift und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Carbonsäure der Formel Y-COOH reinigt,
C) gegebenenfalls eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der
Formel Y-COOR, worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder
Ethylgruppe, steht, derivatisiert, dadurch daß man a) eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der Formel Y- COOR mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH2-OH reduziert, b) eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der Formel Y- COOR mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel
Y-CHO reduziert, c) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr3 oder Pr)3PBr2, zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH2-Br umsetzt oder d) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, wobei in der vorstehend genannten Formel Y n für 0 steht, zunächst mit (PhO)2-P(0)-N3 in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und anschließend mit Wasser zu dem entsprechenden Amin der Formel Y-NH2 umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R', worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und R' für eine funktioneile Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Keton der Formel X=0 1 ) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF " zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X- CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol Wasser- Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X-CH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol X-CH2-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH2-Br bzw. X-Br umsetzt, d) ein Bromid der Formel X-CH -Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR-' worin R" für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R"3P+-CHX" umsetzt, e) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP(0)(OR'")2, worin R™ für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (R"O)2P(0)-CH2-X umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
eine Verbindung aus dem Schritt A), B) oder C), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung aus dem Schritt D) oder einer Verbindung der Formel X-R', worin X und R' die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X-NH2 in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-
Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten
Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1 -(Mesitylen-2'- sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N-
Methylmorphin in Dimethylformamid, c) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO(CH2)p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel -CO(CH2)P-0-CH2- umsetzt, d) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH mit einem Bromid der Formel
X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, e) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einem Alkohol der Formel X- OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten
Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X- NHR1' in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1 ,2- Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, g) ein Amin der Formel Y-NH2, wobei in der vorstehend genannten
Formel Y n für 0 steht, mit einem Bromid der Formel X-(CH2)r-Br in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Caesiumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer -NH- (CH2)r-Brücke umsetzt, h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R"3P+-CHX", worin R" die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt oder i) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der
Formel (R,"0)2P(0)-CH2-X, worin R'" die vorstehend genannte
Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter
Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert- butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer -CH=CH- Brücke umsetzt und j) gegebenenfalls die -CH=CH-Brücke aus dem Schritt h) oder i) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer -CH2-CH2-Brücke hydriert und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.
Die zum Einsatz kommenden Lösungsmittel und Umsetzungsbedingungen entsprechen den für diese Typen von Reaktionen üblichen Lösungsmitteln und Umsetzungsbedingungen.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen zum Aufbau des 1 H-Chinoxalin-2-on- Gerüstes 2-Ketodicarbonsäuren der allgemeinen Formel (2) und gegebenenfalls substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel (1 ) sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Umsetzung von o-Phenylendiaminen mit 2-Ketodicarbonsäuren zur Synthese des 1 H-Chinoxalin-2-on-Gerüstes ist aus E.Campaigne, A. R. McLaughlin, Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, 623 (1983); Platt, Sharp, Journal of Chemical Society, 2129, 2133 (1948); Gore, Hughes, Journal of the American Chemical Society, 77, 5738 (1955); V. Colotta, D. Catarzi, F. Varano,
L. Cecchi, G. Filacchioni, A. Gallo, C. Costagli, Arch. Pharm. Med. Chem., 330,
129 (1997) und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt.
Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktioneilen Gruppen zur Verknüpfung des 1 H-Chinoxalin-2-on-Gerüstes über die Brücke A mit dem Rest X einführen. Die Verseifung von Estern erfolgt nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die übrigen Umsetzungen sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäureestern zu Alkoholen aus O. VogI, M. Pöhm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A.K. Saund, N.K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971 ), die Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäureestern zu Aldehyden aus A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem. Pharm. Bull. 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, CH. Stammer; J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1979), 79; D.H. Rieh, E.T.O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc. 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977) und die Umsetzung von Carbonsäuren zu Aminen aus J. Am. Chem. Soc. 94, 6203 (1972), Tetrahedron, 30, 2151 (1974), Org. React. 3, 337 (1947) und Org. Synth. Coll. 5, 273, (1973).
Verbindungen mit Resten, die unter die allgemeinen Reste X2 - X18 fallen, sind aus der folgenden Literatur bekannt: X2 und X5 aus den deutschen Patentanmeldung P 3217639, X4 aus D. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235
(1972), X3 und X6 aus der deutschen Patentanmeldung P 19525137, X7 und X10 - X14 aus E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J.E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Edition, Wiley-VCH, Weinheim und A.F. Casy, R. T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New York, X8 aus Forsyth, J. Chem. Soc, 127, 1666 (1925) und P. A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990), X9 aus Shui, Synth. Commun., 27, 175 (1997), Balsamo, Chim. Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954), X16 aus den deutschen Patentanmeldungen P 101356366 und P 101356374, X17 aus S.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem.,-10, 812 (1967), X18-aus-der US- amerikanischen Patentanmeldung US 3041344 und van de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964). X15 ist als Metamizol in der Literatur bekannt und am
Markt erhältlich. Aus der Literatur sind Verbindungen X-OH, X-NHR1', X-CO(CH )POH, X-(CH2)2- Br und X=0 bekannt oder sie können aus bekannten, am Markt erhältlichen Verbindungen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden oder nach Methoden, wie sie in der deutschen Patentanmeldung P100494811 beschrieben sind, hergestellt werden.
Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktioneilen Gruppen zur Verknüpfung des Restes X mit dem 1 H-Chinoxalin-2- on-Gerüst über die Brücke A einführen. Diese Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 ; J. Nat. Prod. 44, 557 (1981) und Synth. Commun. 12, 613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 und Chem. Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc, 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977), die Darstellung der Phosphonate und der
Phosphoniumsalze ist aus M. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); HJ. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) und L. Homer, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81 , 415 (1981).
Die Verknüpfung des Restes X mit dem 1 H-Chinoxalin-2-on-Gerüst über die Brücke A kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und ist aus der folgenden Literatur und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen oder Aminen in
Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber.
103, 788 (1970), die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen in Gegenwart von 1-(Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol aus Tetrahedron 36, 3075 (1980), die Veretherung aus Tetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21 ; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987), die reduktive Aminierung aus Org. React. 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91 , 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11 , 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985), die Wittig- oder Wittig-Horner-Emmons-Reaktion aus G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H . Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) und L. Homer, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81 , 415 (1981) und die Hydrierung aus Synthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91 , 2579 (1969).
Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und die vorstehend ausgenommenen Verbindungen, deren Tautomere sowie jeweils entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form entsprechender Salze isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer
Tautomere sowie jeweils entsprechender Stereoisomere können durch
Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer Tautomere sowie jeweils entsprechender Stereoisomere können bevorzugt durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer Tautomeren oder entsprechenden Stereoisomeren als freie Basen mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) in die entsprechenden Hydrochloride überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer Tautomere und jeweils entsprechender Stereoisomere können mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die vorstehend ausgenommenen Verbindungen, deren Tautomere und jeweils die entsprechenden Stereoisomeren können, ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise ihrer Hydrate erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend ausgenommenen Verbindungen oder deren Tautomere nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form von Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem
Druck, bevorzugt MPLC- und HPLG-Verfahren,- sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne
Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils deren Tautomere und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte 1H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeres und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeres, in welcher der Rest X7 über eine
Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen enthalten.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die entsprechenden Verbindungen, in denen der
Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist oder deren Tautomere oder deren entsprechende Basen, Salze oder Solvate chiral sind, können sie - wie bereits aufgeführt - bevorzugt in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, - ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen
Arzneimittel vorliegen. Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, Encephalomyelitis, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen,
Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz, Diarrhöe oder zur Anxiolyse.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-
Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeres, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen enthalten.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere oder deren entsprechende Basen, Salze oder Solvate chiral sind, können sie - wie bereits aufgeführt - bevorzugt in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorliegen.
Vorzugsweise eignen sich diese erfindungsgemäßen Arzneimittel zur
Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, neu rodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, oder zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, perinataler Asphyxie oder zur Anästhesie.
Die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H- Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren
Tautomeren und/oder wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeren, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, Hirnödem, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, Encephalomyelitis, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz, Diarrhöe oder zur Anxiolyse ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-
Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere
Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der
Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, perinataler Asphyxie oder zur Anästhesie.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen,
Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und
Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I oder substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist bzw. deren Tautomere, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare
Zubereitungsformen können die entsprechenden Verbindungen auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I oder der substituierten 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.
Üblicherweise werden 0.005 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer entsprechenden Verbindung appliziert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind substituierte 4-Aryl- und 4- Heteroarylcyclohexan-Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin R1 für eine Keto- oder Aldehydgruppe oder eine Gruppe der Formel -NHR1', - CO-(CH2)p-OH, -(CH2)r-OH oder -(CH2)r-Br steht, wobei R1' die nachstehend genannte Bedeutung hat und p für 0 oder 1 und r für 0, 1 oder 2 steht, R1' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-i-io-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3. -Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-10- Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen C3.7-Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder S02-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel
-CH2F, -CHF2, -CF3 oder -NR 2 steht, wobei die beiden Reste R1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-Mo-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine
Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine
Hydroxygruppe steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder
Stickstoff als Ringatom steht,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate,
mit Ausnahme von cis-4-Amino-1-phenylcyclohexanol, trans-4-Ethanoyl-1- phenylcyclohexan, trans-4-Butanoyl-1 -phenylcyclohexan und Verbindungen der allgemeinen Formel lla,
worin
R für einen über eine NH-Brücke gebundenen Phenyl- oder Naphthylrest steht,
R ϊ2' für Wasserstoff, einen niederen Alkoxyrest, eine Amino- oder eine Nitrogruppe steht und
R3 für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht.
Bevorzugt sind substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen der Formel X1-R', dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine Keto-, Hydroxy- oder Aminogruppe, R2' für eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3- Rest und R3 für eine Hydroxygruppe steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. - - - - - - - -
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten 4-Aryl- und 4-
Heteroarylcyclohexan-Verbindungen: 4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on,
4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol,
4-Amino-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol und 4-Amino-4-(3'- hydroxyphenyl)cyclohexan-1 -ol,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan- Verbindungen der allgemeinen Formel II oder entsprechenden Stereoisomeren, in dem man a) 1 ,4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Aminocyclohexan-1 - onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a=0, X1a-NHR1 oder X1a-C02H, worin X1a für einen Rest der Formel X1a steht und R1', R2' und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und der freie Strich die Bindung zum jeweiligen Rest =0, -NHR1' oder -C02H symbolisiert, reinigt, b) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel X1a-OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 unter Stickstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X1a-NH2 umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X1a-Cθ2H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a-CO-CH2-OH reinigt, e) gegebenenfalls eine Verbindung aus Schritt d) zunächst in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel X1a-(CH2)2-OH und anschließend diese Verbindung mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PPh3/Br2, in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel X1a- (CH2)2-Br umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, f) ein Keton der Formel X1a=0 gemäß a) 1 ) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF4 " zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X1a-CHO umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, g) einen Aldehyd der Formel X1a-CHO gemäß f) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser-Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X1a-CH2-OH umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, h) einen Alkohol der Formel X1a-CH2-OH gemäß g) oder der Formel X1a-OH gemäß b) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise
Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X1a-CH2-Br bzw. X1a-Br umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, i) gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes in dem Rest X1a in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest umwandelt, dadurch daß man α) eine Verbindung aus einen der Schritt a)-h) zur Einführung einer Ethergruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen
Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl- oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt, ß) eine Verbindung aus einem der Schritt a)-h) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise mit POCI3 in Dimethylformamid, mit PPh3/CI2, mit PPh3/Br2, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCI/ZnCI2, umsetzt, γ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, δ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Restes oder Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Boronsäure bzw. Boronsäureester oder einer Aryl- oder Heteroarylbordihydroxid- Verbindung in Gegenwart von Palladium(ll)acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch, umsetzt oder ε) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-h) zur Einführung einer Estergruppe mit einem Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete
Verbindung der Formel X1-R', worin X1 für die Formel X1 steht
und R1, R2' und R3' die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt.
Die Ausgangsverbindungen zur Synthese von Verbindungen mit dem Rest X1, 1 ,4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Oxocyclohexancarbonsäure und 4- Aminocyclohexan-1-onethylenketal, sind bekannt. 1 ,4- Cyclohexandionmonoethylenketal und 4-Oxocyclohexancarbonsäure sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen werden. 4-Aminocyclohexan-1-onethylenketal ist aus H.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) und M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41 , 1971 (1993) bekannt.
Die Umsetzungen zur Synthese von Verbindungen X1-R' erfolgen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die Umsetzung eines Cyclohexanons mit einen chlorierten oder bromierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten ist aus Chem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968) und Indian J. Biochem. 5, 79 (1968) bekannt.
Gegebenenfalls erfolgt eine Derivatisierung der funktionellen Gruppe R1. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 ; J. Nat. Prod. 44, 557 (1981 ) und Synth. Commun. 12, 613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 und Chem. Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc, 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977).
Gegebenenfalls erfolgt eine Veränderung oder ein Austausch der Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes im Rest X1. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Alkylierung der Hydroxygruppe aus R.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); CG. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Amt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987) und
Tetrahedron 35, 2169 (1979), die Arylierung oder Heteroarylierung der
Hydroxygruppe aus Journal of the American Chemical Society, 107, 3891
(1985), die Einführung eines Halogens aus Journal of the American Chemical
Society, 76, 6073 (1954) und Journal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954) und Synthesis, 746 (1980), die Einführung eines Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrestes aus A. Suzuki, Acc Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994), die Umwandlung von Chloriden zu Alkanen aus Journal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958), die Veresterung der Hydroxygruppe aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970).
Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon- induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I.C Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der getesteten Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen - Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 - 20 Minuten nach der
Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhielten.
Die Verbindungen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die Hemmung der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Writhingreaktion behan. Tiere
% Hemmung = 100 Writhingreaktion Kontrolle Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele
Die Ausbeuten der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen wurden nicht optimiert.
Beispiel 1:
Synthese von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3"-
(N.N-dimethylaminomethy ^'-hydroxy^'^m-methoxyphenyl)- cyclohexyljamid-Hydrochlorid
I . Schritt:
Darstellung von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2- carbonsäureethylester
6.81 g (50 mmol) 1 ,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol wurden in 180 ml 2N HCI gelöst und mit 8.7 g (50 mmol) Mesoxalsäurediethylester versetzt. Nach 3h bei 100°C wurde der Ansatz weitere 12h bei 20°C gerührt. Der entstandene
Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute des Rohproduktes 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4- dihydrochinoxalin-2-carbonsäureethylester betrug 7.9 g (32 mmol).
2. Schritt
Darstellung von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure
7,9 g (32 mmol) 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2- carbonsäureethylester wurden mit 4.5 g (80 mmol) Kaliumhydroxid in 60 ml Ethanol und 50 ml Wasser 18 h bei 20°C gerührt. Anschließend wurde mit 2N HCI angesäuert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure betrug 6.87 g (98%). Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 276-285°C
3. Schritt
Darstellung von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-
(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4,-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid-
Hydrochlorid
1.0 g (4.58 mmol) 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurden in 60 ml DMF mit 1.27 g (4.58 mmol) 4-Amino-2-(N,N- dimethylaminomethyl)-1-(m-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol in Gegenwart von 1.89 g (9.16 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1.24 g (9.16 mmol) 1- Hydroxybenzotriazol (HOBT) und 1.0 ml (9.16 mmol) N-Methylmorpholin bei 0°C umgesetzt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionslösung auf 20°C erwärmt und 96h gerührt. Nach Abtrennung der Nebenprodukte wurde das Produkt 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid aus der mit Wasser versetzten und alkalisierten Reaktionslösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Reinigung erfolgte über eine Fällung als Hydrochlorid in Methylethylketon mit Trimethylsilylchlorid. Die Ausbeute betrug 214 mg (69%). Der Schmelzbereich der Verbindung lag zwischen 245-250°C.
Beispiel 2:
Synthese von 6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'- (N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyl]amid
6,7-Dichloro-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurde analog zu Beispiel 1 dargestellt. 259 mg (1mmol) dieser Carbonsäure wurden mit 278.4 mg (1 mmol) 4-Amino-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-1-(m-methoxyphenyl)- cyclohexan-1-ol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1- Hydroxybenzotriazol (HOBT) und N-Methylmorpholin mit einer Ausbeute von 203 mg (48%) zu 6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'- (N,N-dimethylaminomethyl)-4,-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid umgesetzt. Der Schmelzbereich der Verbindung lag zwischen 270-273°C
Beispiel 3:
Synthese von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'- (N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyl]ester
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurde analog Beispiel
1 dargestellt. 1.0 g (4,58 mmol) dieser Carbonsäure wurden mit 272 μl (3,44 mmol) 1-Methylimidazol in 30 ml THF suspendiert. Separat wurden 1 ,27 g (4.58 mmol) 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-1-(m-methoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol und 1 ,35 g 1-(Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol in 25 ml THF gelöst. Die
Gemische wurden vereinigt und 72 h bei 20°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Ether und THF gewaschen. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 281 mg (43%) gewonnen. Der Schmelzbereich der Verbindung lag zwischen 114-118°C
Beispiel 4:
Synthese von 6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-
(N.N-dimethylaminomethy ^'-hydroxy^ m-methoxyphenyl)- cyclohexyl]ester
6,7-Dichloro-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurde analog zu Beispiel 1 dargestellt. 388.5 mg (1.5 mmol) der Säure wurden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 444.6 mg (1.5 mmol), 1- (Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol (MSNT), 92.4 mg (1.125 mmol) 1- Methylimidazol und 416.1 mg (1.5 mmol) 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-1-(m- methoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol versetzt. Der Ansatz wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Beseitigung von nicht umgesetztem MSNT wurde 1 h mit Dichlormethan bei RT gerührt. Um ein unpolares Nebenprodukt abzutrennen, wurde der Feststoff mit einer Mischung aus Aceton/Ethylmethylketon (1 :1 ) bei 55°C 30 min gerührt. Die Ausbeute an 6,7- Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]ester betrug 820 mg (35 %). Das gereinigte Produkt schmolz bei 175-177 °C
Beispiel 5:
Synthese von 6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-
(N^-dimethylaminomethylJ^'-hydroxy^ m-methoxyphenyl)- cyclohexyl]propionamid
Schritt 1 :
Darstellung von 3'-(6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure
Zur Darstellung von 3'-(6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2- yl)propansäure wurden 8.85 g (50 mmol) 1 ,2-Diamino-4,5-dichlorbenzol in 180 ml (20-fache Menge) 2N HCI aufgeschlämmt und teilweise gelöst. 7.3 g (50 mmol) 2-Oxoglutarsäure wurden portionsweise hinzugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb 1 h färbte sich das braune Gemisch hellrosa und es fiel neben dem noch sichtbaren 1 ,2-Diamino-4,5- dichlorbenzol ein heller Feststoff aus. Nach 2 h bei Raumtemperatur waren im DC nur noch Spuren der Ausgangsstoffe nachweisbar. Zur Aufarbeitung wurde der Niederschlag abgesaugt, mit 2N HCI, Wasser und Ether auf der Fritte intensiv gewaschen und dann getrocknet. Das Rohprodukt war noch verunreinigt (unpolarer Fleck im DC). Die Reinigung war durch Umkristallisation aus Aceton möglich. Die Ausbeute betrug 11.99 g (84 %). Die gereinigte 3'-(6,7- Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure schmolz bei 286-289 °C und war weiß.
2. Schritt:
Darstellung von 3"-(6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure- [3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyljamid
287.1 mg (1 mmol) 3'-(6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure wurden in 5 ml trockenem DMF gelöst und 270.3 mg (2 mmol) 1- Hydroxybenzotriazol, 278.4 mg (1 mmol) 4-Amino-2-(N,N- dimethylaminomethyl)-1-(m-methoxyphenyl)-cyclohexanol und 0.22 ml (2 mmol) N-Methylmorpholin hinzugefügt. Das klare Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden unter Rühren 412 mg (2 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen. Bei Erwärmung auf Raumtemperatur fiel ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch färbte sich schwarzgrau und der Niederschlag nahm langsam zu. Nach 4 Tagen wurde der Ansatz aufgearbeitet. Dazu wurde das Reaktionsgemisch 2 h im Kühlschrank gekühlt, der Feststoff (Dicyclohexylhamstoff) abgesaugt und mit kaltem DMF gewaschen. Die Ausbeute betrug 321.0 mg (58 %). Das gereinigte 3"-(6,7-Dichlor-3-oxo-3,4- dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure-[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy- 4'-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]amid schmolz bei 204-207 °C und war beigebraun.
Beispiel e:
Synthese von 6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-
(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyl]propionamid
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 5. Anstelle von 3'-(6,7-Dimethyl-3- oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure wurde 3'-(6,7-Dichlor-3-oxo-3,4- dihydrochinoxalin-2-yl)propansäure verwendet, die nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 aus 1 ,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol und 2- Oxoglutarsäure hergestellt wurde. Die Verbindung hatte einem Schmelzbereich von 188-192°C
Beispiel 7:
Synthese von 4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on
Magnesiumspäne (2,91 g, 0,12 mol) wurde mit trockenem Et20 (40 ml) überschichtet und mit ca. 1/3 des einzusetzenden m-Bromanisol (22,44 g, 15,06 ml, 0,12 mol) versetzt. Nach Anspringen der Grignard-Reaktion wurde das restliche m-Bromanisol gelöst in trockenem Et20 (40 ml) so hinzugetropft, daß der Ansatz gelinde siedete. Anschließend wurde noch 15 h unter Rückfluß gekocht. Zu der auf 0 °C abgekühlten Lösung wurde 1 ,4- Cyclohexandionmonoethylenketal (15,62 g, 0,1 mol) gelöst in Et20 (200 ml) getropft und 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung in 2N HCI (100 ml) gegossen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Et20 (1 x 50 ml) extrahiert, der Extrakt mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels lag 4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1 - onethylenketal (25,4 g) vor. Zur Spaltung des Ketals wurde die Verbindung in THF (150 ml) gelöst, unter Eiskühlung 1 N HCI (150 ml) hinzugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Et2θ (100 ml) wurden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Et2Ü (1 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (150 g Kieselgel, 3 x 1000 ml Hexan/Ethylacetat 2:1). Es konnten 13,89 g (63 %) des Produkts gewonnen werden. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt bei 105-108 °C
Beispiel 8:
Synthese von 4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol
4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on (3 g, 13,6 mmol) wurde in Methanol (70 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumborhydrid (515 mg, 1 ,36 mmol) versetzt. Die Reaktionstemperatur sollte dabei 30 °C nicht übersteigen. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser (20 ml) versetzt. Methanol wurde abdestilliert, Wasser (20 ml) hinzugefügt, mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es konnten 3,0 g (100 %) des Produkts gewonnen werden. Es bleibt zunächst offen, ob ein Gemisch von Diastereoisomeren gebildet wurde und welche Konfiguration das gebildete Diol hat.
Beispiel 9: Synthese von 4-Amino-1 -(3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1 -ol
4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-on (34 mmol, 7,5 g) wurde unter Stickstoff in 225 ml THF vorgelegt und im Eisbad mit Ammoniumtrifluoracetat (47 mmol, 6,23 g) versetzt. Nach Zugabe von 3 ml Eisessig wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (47 mmol, 10,05 g) portionsweise zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml 2N Natronlauge wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 mit einem Laufmittelgemisch aus Methanol und 5%-iger wäßriger NH4OH-Lösung gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels fiel das Produkt in Form farbloser Kristalle an. Es wurden 3,1 g (41 % der Theorie) als Gemisch von cis/trans-lsomeren im Verhältnis 3/1 erhalten. Zur Lagerung kann das erhaltene Amin als Hydrochlorid gefällt werden. Beispiel 10:
Synthese von 4-Amino-1-(3'-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1-ol
4-Amino-1-(3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (1 ,36 mmol, 300 mg) wurde in 6 ml Methansulfonsäure gelöst, Methionin (2 mmol, 303 mg) zugegeben und 26 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. Unter Eiskühlung wurde mit Natriumcarbonat versetzt, mit Essigester extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Es wurde ein farbloser Feststoff gewonnen. Zur Lagerung kann das erhaltene Amin als Hydrochlorid gefällt werden.
Pharmakologische Untersuchungen
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus:
Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde nach obenstehend beschriebenen Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus durchgeführt.
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1 :
Beispiel % Hemmung der Writhing Reaktionen Nr. 10 mg/kg i.v.
1 72
2 55
3 90
4 84

Claims

Patentansprüche
Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere,
worin
R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_ιo-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3. -Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen,
A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht: -(CH2)n+2-, -(CH2)n-CH=CH-, -(CH2)nCOO-, -(CH2)nCONH-, -(CH2)n+ιO(CH2)pCO-, -(CH2)n+10-, -(CH2)n+ιNR1'-, -NH-(CH2)r steht, worin n für 0,1 ,2 oder 3, p für 0 oder 1 und r für 0,1 oder 2 steht, R1' die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X17 und X18 nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich und die Bindung des Restes X7 über eine Amidbrücke ausgenommen ist,
und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X1 bis X18 steht, worin der freie Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und
X1 X' x
X< X* xc
X' x( 8 x X 10
X 11 X 12 X 13
X 17 X 18
worin R1' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-Mo-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-10- Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3. -Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder S02-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2F, -CHF , -CF3 oder -NR1' 2 steht, wobei die beiden Reste R1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-ι0-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine
Hydroxygruppe steht,
R4' für Wasserstoff, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R2' mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann,
R5' für einen Rest der Formel -NR6 2 steht, wobei die beiden Reste R6' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als
Ringglied einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren
Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen
Substituenten R10' mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann, R6' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-|.6-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R7' für einen Cyano-, Amid- oder Carbonsäure-Rest steht,
R8' für einen Rest der Formel -NR9' 2 steht, wobei die beiden Reste R9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann,
R9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen C-MO-
Rest steht,
R10' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-10-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht,
sowie q für 0,1 ,2 oder 3 steht,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-3-Rest oder ein Halogen und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
3. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen
Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
4. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-|.3-Rest oder ein Halogen und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
5. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine
Methylgruppe oder ein Chlor und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen
Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
6. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_3-Rest oder ein Halogen und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder
Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der
Hydrate.
7. Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen
Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der
Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
8. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Brücke einer der folgenden Formeln steht: -CH2-, -CH2-CH2-, -COO- , -(CH2)nCONH-, wobei n für 0,1 oder 2 steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der
Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
9. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß X für einen Rest der folgenden Formel steht:
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
10. Substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 :
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid,
6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]amid,
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4,-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]ester,
6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]ester,
6,7-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyljpropionamid,
6,7-Dichlor-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure-[3'-(N,N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyljpropionamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in
Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate.
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindungen, deren Tautomeren sowie entsprechenden Stereoisomeren gemäß einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) ein gegebenenfalls substituiertes o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel (1), worin R1, R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 haben,
mit einer 2-Ketodicarbonsäure oder einem entsprechenden Mono- oder Dialkylester der allgemeinen Formel (2), worin R für ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, steht und n dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,
in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise
Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei 90-100°C, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete
Verbindung der Formel Y-COOR, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und Y für einen Rest der allgemeinen Formel Y steht, worin der freie Strich die Bindung zum Rest - COOR symbolisiert und
worin R1, R2, R3, R4 und n vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
B) einen gegebenenfalls vorhandenen Ester der Formel Y-COOR, worin R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol/Wassergemisch, besonders bevorzugt in einem Methanol oder Ethanol/Wassergemisch, verseift und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Carbonsäure der Formel Y-COOH reinigt,
C) gegebenenfalls eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel Y-COOR, worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht, derivatisiert, dadurch daß man a) eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel Y- COOR mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH2-OH reduziert, b) eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel Y- COOR mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO reduziert oder c) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr3 oder Ph3PBr2, zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH2-Br umsetzt d) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, wobei in der vorstehend genannten Formel Y n für 0 steht, zunächst mit
(PhO)2-P(0)-N3 in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und anschließend mit Wasser zu dem entsprechenden Amin der Formel Y-NH2 umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R', worin X die in Anspruch 1 oder 9 genannte Bedeutung hat und R' für eine funktioneile Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Keton der Formel X=0 1 ) mit
Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF4 " zu dem entsprechenden, um ein
Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X-CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser-Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol
X-CH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol X-CH2-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise
Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH2-Br bzw. X-Br umsetzt, d) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR"3, worin R" für einen organischen
Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R"3P+-CHX" umsetzt, e) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP(0)(OR'")2, worin R'" für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (R"0)2P(0)-CH2-X umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
eine Verbindung aus dem Schritt A), B) oder C), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung aus dem Schritt D) oder einer Verbindung der Formel X-R', worin X und R' die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X-NH2 in Gegenwart eines geeigneten
Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten
Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1-(Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin in Dimethylformamid, c) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO(CH2)p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel -CO(CH2)p-0-CH2- umsetzt, d) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise
Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, e) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einem Alkohol der Formel X-OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der
Formel X-NHR1' in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1 ,2-Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, g) ein Amin der Formel Y-NH2, wobei in der vorstehend genannten Formel Y n für 0 steht, mit einem Bromid der
Formel X-(CH )r-Br in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Caesiumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer -NH-(CH2)r Brücke umsetzt, h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem
Phosphoniumsalz R"3P+-CHX", worin R" die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan,
Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt oder i) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der Formel (R"'0)2P(0)-CH2-X, worin R™ die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt und j) gegebenenfalls die -CH=CH-Brücke aus dem Schritt h) oder i) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter
Ausbildung einer -CH2-CH2-Brücke hydriert und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.
12. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres, gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von Schmerz.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 zur Bekämpfung von chronischem Schmerz.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 zur Bekämpfung von neuropathischem Schmerz.
16. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-
Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in
Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington.
17. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebraler Ischämie.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralem Infarkt.
20. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem.
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise der Hypoxie oder Anoxie.
22. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Epilepsie.
23. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schizophrenie.
24. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel.
25. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS- Demenz.
26. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe des Tourette- Syndroms.
27. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Encephalomyelitis.
28. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von perinataler Asphyxie.
29. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Tinnitus.
30. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne.
31. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-
Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis
8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen.
32. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen.
33. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in
Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von seelischen Erkrankungen.
34. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Harninkontinenz.
35. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Juckreiz.
36. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von Diarrhöe.
37. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe zur Anxiolyse.
38. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Anästhesie.
39. Verwendung wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der
Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerz, vorzugsweise chronischem oder neuropathischem Schmerz.
40. Verwendung wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres
Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salze, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form eines Solvates, insbesondere des Hydrates, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, zur
Behandlung oder Prophylaxe von cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, perinataler Asphyxie oder zur Anästhesie.
41. Verwendung wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung oder ihres Tautomeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung oder ihres Tautomeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhöe oder zur Anxiolyse.
42. Substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin R1 für eine Keto- oder Aldehydgruppe oder eine Gruppe der Formel - NHR1', -CO-(CH2)p-OH, -(CH2)rOH oder -(CH2)rBr steht, wobei R1' die nachstehend genannte Bedeutung hat und p für 0 oder 1 und r für 0, 1 oder 2 steht,
R für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-ι0-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3-7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_ι0- Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen C3_ -Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder S02-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2F, -CHF2, -CF3 oder -NRV 2 steht, wobei die beiden Reste R1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_-|0-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3- -Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine
Hydroxygruppe steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate,
mit Ausnahme von cis-4-Amino-1-phenylcyclohexanol, trans-4-Ethanoyl- 1 -phenylcyclohexan, trans-4-Butanoyl-1 -phenylcyclohexan und Verbindungen der allgemeinen Formel lla,
worin
R für einen über eine NH-Brücke gebundenen Phenyl- oder Naphthylrest steht,
R2 für Wasserstoff, einen niederen Alkoxyrest, eine Amino- oder eine Nitrogruppe steht und
R j3' für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht.
43. Substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine Keto-, Hydroxy- oder Aminogruppe, R2' für eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_3-Rest und R3' für eine Hydroxygruppe steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer
Solvate, insbesondere der Hydrate.
44. Substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindung gemäß Anspruch 42:
4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on,
4-Hydroxy-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol,
4-Amino-4-(3'-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol
4-Amino-4-(3'-hydroxyphenyl)cyclohexan-1-ol,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aryl- und 4-
Heteroarylcyclohexan-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 41-43, in dem man a) 1 ,4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Aminocyclohexan-1 - onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a=0, X1a-NHR1' oder X1a-C02H, worin X1a für einen Rest der Formel X1a steht und R1', R2' und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und der freie Strich die Bindung zum jeweiligen Rest =0, -NHR1' oder - C02H symbolisiert, reinigt,
b) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel X1a-OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 unter Stickstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X1a-NH2 umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X1a-CO2H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a-CO-CH2-OH reinigt, e) gegebenenfalls eine Verbindung aus Schritt d) zunächst in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel X1a- (CH2)2-OH und anschließend diese Verbindung mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PPh3 Br2, in einem geeigneten
Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel X1a-(CH2)2-Br umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, f) ein Keton der Formel X1a=0 gemäß a) 1 ) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in
Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF4 " zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X1a-CHO umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, g) einen Aldehyd der Formel X1a-CHO gemäß f) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser- Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X1a-CH2-OH umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, h) einen Alkohol der Formel X1a-CH2-OH gemäß g) oder der Formel
X1a-OH gemäß b) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise
Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X1a-CH2-Br bzw. X1a-Br umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des
Cyclohexanringes in dem Rest X1a in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen umwandelt, dadurch daß man α) eine Verbindung aus einen der Schritt a)-h) zur Einführung einer Ethergruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl- oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt, ß) eine Verbindung aus einem der Schritt a)-h) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit POCI3 in Dimethylformamid, mit PPh3/CI2, mit PPh3/Br2, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCI/ZnCI2, umsetzt, γ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, δ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Restes oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatische Boronsäure bzw. Boronsäureester oder einer Aryl- oder Heteroarylbordihydroxid-Verbindung in Gegenwart von Palladium(ll)acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch, umsetzt oder ε) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-h) zur
Einführung einer Estergruppe mit einem Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel X1-R', worin X1 für die Formel X1 steht
und R )l , ι Ri)2' . u ,„nd-ι D R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt.
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