JPH05331151A - キノキサリン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 虚血性脳障害保護作用を有するキノキサリン
−２−オン誘導体を提供する。 【構成】 次式 （式中、Ａは置換もしくは非置換のアリール等を表し、
Ｒ³ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
置換もしくは非置換のアラルキル等を表し、Ｒ⁴は水
素、アリールスルホニルまたは低級アルケニルオキシカ
ルボニル等を表す）で表されるキノキサリン−２−オン
誘導体またはその薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、虚血性脳障害保護作用
を有するキノキサリン−２−オン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノキサリン−２−オン誘導体のうち、
３位にアルキル基を有する化合物として４−アシル−３
−アルキル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサ
リノン（特公昭４５−３８７００号公報）、１−置換−
２−オキソ−３−低級アルキル−１，２−ジヒドロキノ
キサリン（特公昭４５−１９９０７号公報）、１−置換
フェニル−２−オキソ−３−アルキル−１，２−ジヒド
ロキノキサリン（特開昭５５−１１５８７５号公報）、
５または８−置換−２−オキソ−３−メチルキノキサリ
ン（特開昭５５−１６２７８３号公報）および１−置換
アルキル−２−オキソ−３−メチル−１，２−ジヒドロ
キノサリン（特開昭６４−５０８６８号公報）が開示さ
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとうする課題】本発明の目的は、虚
血性脳障害保護作用を有する３−置換アルキルキノキサ
リン−２−オン誘導体を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、Ａは、置換もしくは非置換のアリ
ール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはピリミジ
ルを表し、Ｒ³ は水素、置換もしくは非置換の低級アル
キルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、ｎ
は１〜５の整数を表し、─Ｄ−Ｅ−は

【０００７】

【化５】

【０００８】または

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ⁴ は、水素、低級アルキルスル
ホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、低
級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボ
ニルを表す）を表す〕で表されるキノキサリン−２−オ
ン誘導体またはその薬理学上許容される塩に関する。

【００１１】式（Ｉ）の各基の定義において、置換もし
くは非置換の低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
および低級アルキルスルホニルのアルキル部分として
は、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル等があげられ、置換低級アルキルの置
換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシル、低
級アルコキシカルボニル、環状アルキル等が挙げられ
る。低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルに
おけるアルキル部分は前述の定義と同義であリ、ハロゲ
ンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等があげられ
る。環状アルキルとしては、環状の炭素数３〜６のアル
キル例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等があげられる。

【００１２】置換もしくは非置換のアリールおよびアリ
ールスルホニルのアリール部分はフェニル、ナフチル等
があげられ、置換もしくは非置換のアラルキルとして
は、炭素数７〜１８の例えばベンジル、フェネチル、ベ
ンズヒドリル等があげられ、置換アリールおよび置換ア
ラルキルのアリール部分の置換基は、同一または異なっ
て置換数１〜３の例えばハロゲン、低級アルキル、ニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコ
キシカルボニル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
ハロゲン並びに低級アルキル、低級アルコキシおよび低
級アルコキシカルボニルのアルキル部分は前述の定義と
同義である。

【００１３】低級アルケニルオキシカルボニルのアルケ
ニル部分は炭素数２〜６のビニル、アリル等が挙げられ
る。

【００１４】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
およびマレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩
等の有機酸塩があげられる。

【００１５】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。

【００１６】工程１ 化合物（Ｉ）において、─Ｄ−Ｅ−が

【００１７】

【化７】

【００１８】で表される化合物（Ｉａ）及び、─Ｄ−Ｅ
−が

【００１９】

【化８】

【００２０】（式中、Ｒ^4aは前記Ｒ⁴ の定義中、低級ア
ルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリール
スルホニルを表す）で表される化合物（Ｉｂ）は次の工
程１により得ることができる。

【００２１】

【化９】

【００２２】（式中、Ａ、Ｒ³ 、Ｒ^4aおよびｎは前記と
同義であり、Ｘは脱離基を表す）Ｘで示される脱離基と
しては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基およ
びトルエンスルホニルオキシ基等があげられる。

【００２３】化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）は、
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基の存在下反
応させることにより得ることができる。

【００２４】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の第３級アミン 、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリが用いられ、また反応溶媒
としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール、クロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等のアミ
ド、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の環状エーテル等
が単独又は組合せて用いられる。また必要に応じて、活
性化剤として、例えばテトラブチルアンモニウムブロミ
ド、テトラブチルアンモニウムヨージド等の４級アンモ
ニウムハライドまたは例えばヨウ化ナトリウム、臭化カ
リウム等のハロゲン化アルカリ金属塩を用いる。

【００２５】反応は０℃から反応溶媒の沸点で行われ、
２〜１００時間で終了する。

【００２６】原料化合物(II)は、次の工程ａにしたがっ
て合成できる。

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中、Ｒ^4a、Ｘおよびｎは前記と同義で
あり、Ｒ^3aは水素を除く前記Ｒ³ の定義と同義であり、
Ｗ¹ およびＷ² は同一または異なってハロゲンを表す）
Ｗ¹ およびＷ² として定義されるハロゲンは前記と同義
である。

【００２９】工程ａａ 化合物（IIｂ）は、化合物（Ｖ）を塩基の存在下、１〜
1.2 当量の化合物（VIa)と反応させた後、ハロゲン化ま
たはスルホニル化を行うことにより得ることができる。

【００３０】反応に用いる塩基としては、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルア
ミン等が用いられる。また反応溶媒としては、例えば、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド等を用いることが好ましい。反応は、０〜１００
℃で、１０分から２４時間で終了する。ハロゲン化また
はスルホン化に用いられるハロゲン化剤としては、例え
ばチオニルクロリド、オキシ塩化リン、三臭化リン等が
あげられ、スルホニル化剤としてはメタンスルホニルク
ロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホ
ニルクロリド等があげられる。ハロゲン化は通常０℃か
ら１００℃でジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンなどの溶媒中で行われる。反応時間は１０
分から２４時間で終了する。スルホニル化はハロゲン化
と同様の条件下で行うことができるが、ピリジン、トル
エン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、もしくはこ
れらを溶媒として用いて反応を行うのが好ましい。

【００３１】原料化合物である化合物（Ｖ）は、公知の
方法（ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサ
イアティー ７６巻 ２８７頁 １９５４年）に準じ
て、例えばｏ−フェニレンジアミンとα−ブロモ−γ−
ブチロラクトンより得ることができる。

【００３２】化合物（IIa)は、化合物（IIb ）と1.０〜
2.0 当量の化合物（VII)とを、1.０〜2.０当量の塩基の
存在下、反応させることにりより得ることができる。

【００３３】塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム等を用いることが好ましく、不活
性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、アセトン、メチルエチルケトンなどを用いるこ
とが好ましい。反応は、０〜１００℃で１０分から２４
時間で終了する。

【００３４】工程ａｂ また化合物（IIa)は、化合物（Ｖ）と先に化合物（VII
）とを反応させ化合物(IV)を得、次いで化合物(VIa)
とを反応せせた後、前述のハロゲン化反応またはスルホ
ニル化反応を行うことにより得ることができる。

【００３５】工程２ 化合物（Ｉ）で、Ｒ⁴ が低級アルコキシカルボニルまた
は低級アルケニルオキシカルボニルであり（Ｒ^4b）、Ｒ
³ が水素である化合物（Ｉｃ）およびＲ⁴ が低級アルコ
キシカルボニルまたは低級アルケニルオキシカルボニル
であり（Ｒ^4b）、Ｒ³ が前記と同義のＲ^3aである化合物
（Ｉｄ）は、次に示す工程２により得ることができる。

【００３６】

【化１１】

【００３７】（式中、Ａ、Ｒ^3a、Ｗ² 、Ｘ、Ｒ^4bおよび
ｎは、前記と同義である）

【００３８】化合物（Ｉｃ）は化合物（VIII）と化合物
（III ）とを工程１と同様の方法で反応させることによ
り得ることができる。また化合物（Ｉｄ）は、化合物
（Ｉｃ）と化合物（VII ）とを工程ａａのアルキル化と
同様の方法により得ることができる。

【００３９】なお原料化合物（VIII) は下記の工程ｂの
方法により得ることができる。

【００４０】

【化１２】

【００４１】（式中、Ｒ^4b、Ｗ¹ 、Ｘおよびｎは、前記
と同義である）化合物（Ｖ）に、塩基の存在下、化合物
（VIｂ）を、１から1.2 当量反応させる。反応に用いる
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン等が用いられ、反応溶
媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミドなどを用いることが好まし
い。反応は、０〜１００℃で、１０分から２４時間で終
了する。

【００４２】該反応生成物をハロゲン化もしくはスルホ
ニル化反応に付し、化合物（VIII）を得ることができ
る。ハロゲン化剤としてはたとえばチオニルクロリド、
オキシ塩化リン、三臭化リン等があげられ、スルホニル
化剤としてはメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等があげ
られる。ハロゲン化は通常０〜１００℃でジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で行
われる。該反応は１０分〜２４時間で終了する。スルホ
ン化はハロゲン化と同様の条件下で行うことができる
が、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、も
しくは溶媒として用いて行うのが好ましい。

【００４３】工程３ 化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉ）においてＲ⁴ が水素
である化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉ）においてＲ⁴ が
前記Ｒ^4bの定義と同義である化合物（Ｉｅ）から次の工
程により合成することができる。

【００４４】

【化１３】

【００４５】（式中、Ａ、Ｒ³ 、Ｒ^4bおよびｎは、前記
と同義である）化合物（Ｉｅ）を、通常のアミノ保護基
の脱保護の条件、即ち酸または塩基の存在下加水分解す
ることにより、化合物（Ｉｆ）を得ることができる。

【００４６】反応溶媒としては、水、例えばメタノー
ル、エタノール等の低級アルコール、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の環状エーテル等が好ましく、
酸としては塩酸、硫酸等が、また塩基としては水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリなどが好
ましい。

【００４７】また、Ｒ^4bがアリルオキシカルボニル基で
ある化合物（Ｉｅ）の場合は、文献記載（テトラヘドロ
ン レターズ、２６巻、２４４９−２４５２頁、１９８
５年）の方法に従い、適当な溶媒中、０価パラジウム触
媒存在下、水素源を加えて脱保護することにより、化合
物（Ｉｆ）を得ることができる。

【００４８】反応で用いられる適当な溶媒としては、例
えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン等の環状エーテル、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトンまたはジ
メチルホルムアミド等を単独または混合溶媒として用い
ることができる。０価パラジウム試薬としては、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム等が、また水素
源としてはぎ酸、トリエチルアミンぎ酸塩、水素化トリ
ブチルすず等を用いることが好ましい。

【００４９】化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｆ）に酸化
剤を加えて反応させることにより得ることができる。

【００５０】反応溶媒は前述の溶媒と同じものを用い、
酸化剤としては、二酸化マンガン、クロラニル、過マン
ガン酸カリウム、過酸化水素等が用られる。

【００５１】反応は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは４〜
４０℃で、１〜２４時間で終了する。

【００５２】工程４ また、化合物（Ｉａ）において、Ｒ³ が前記と同義のＲ
^3aである化合物（Ｉａb ）は、化合物（Ｉａ）におい
て、Ｒ³ が水素である化合物（Ｉａａ）より次に示す工
程４により得ることができる。

【００５３】

【化１４】

【００５４】（式中、Ａ、Ｒ^3a、Ｗ² およびｎは、前記
と同義である）化合物（Ｉａｂ）は、化合物（Ｉａａ）
と化合物（VII ）から工程ａａに示したアルキル化と同
様の方法により得ることができる。

【００５５】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。また中間体に
おいては、とくに精製することなく次の反応に供するこ
とも可能である。

【００５６】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の適
当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸を加える方法
により塩を形成させればよい。

【００５７】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。上記
製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表
及び第２表に示す。

【００５８】

【表１】

【００５９】

【表２】

【００６０】

【表３】

【００６１】

【表４】

【００６２】

【表５】

【００６３】

【表６】

【００６４】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて試験例に示す。

【００６５】試験例1.あえぎ(Gasping) の持続時間延長
作用

【００６６】試験化合物を体重２０〜２２ｇの雄性ddy
マウスに対して、経口または腹腔内に投与した。経口投
与は薬物投与１時間後、腹腔内投与は３０分後にそれぞ
れマウスを断頭し、断頭時より切り落された頭のGaspin
g が停止するまでの時間を測定した。試験化合物投与群
と生理食塩水投与の対照群のあえぎの持続時間をスチュ
ーデントのｔ検定により比較し、試験化合物投与により
対照群に対して危険率５％未満（ｐ＜0.05）で有意な持
続時間の延長が生じた場合に脳保護作用が有ると認定し
た。結果は有意差を示す最小有効量（ＭＥＤ）で第３表
に示した。

【００６７】

【表７】

【００６８】

【表８】

【００６９】試験例2.遅発性神経細胞壊死抑制作用

【００７０】虚血による遅発性海馬神経変性に対する各
試験化合物の作用を次のように検討した。８〜１０週齢
の雄性スナネズミを用い、エーテル麻酔下に両側総頚動
脈を露出させ、クレンメで該動脈を５分間閉塞した。血
流再開と同時に生理食塩水に溶解した試験化合物３０mg
／kgを腹腔内投与した。また、対照群には生理食塩水の
みを投与した。血流再開後７日目に3.8 ％緩衝ホルマリ
ン溶液で潅流固定後に大脳を摘出し、病理標本を作成し
た。神経細胞障害の判定は、プレグマの1.9 −2.1mm 後
方に相当するヘマトキシリン−エオジン染色前頭断片
（３〜４μｍ）の各海馬のＣＡＩ錐体細胞の0.7mm 長に
正常像を示す錐体細胞数を数えて行なった。試験化合物
投与群と対照群の正常錐体細胞数に有意（ｐ＜0.05）な
差を認めた場合を、遅発性神経細胞壊死に対する抑制作
用ありとした。結果は有意差を示す最小有効量（ＭＥ
Ｄ）で第４表に示した。

【００７１】

【表９】

【００７２】化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば錠
剤、カプセル剤、シロップ剤等の通常適用される剤形に
調製して経口的に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、
動脈内注射、点滴等による注射剤、坐剤による直腸内投
与のような非経口的投与で投与することができる。それ
らの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化に
は、通常知られた方法が適用され、例えば、各種の賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳
化剤等を含有していてもよい。

【００７３】賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化
剤、等張化剤、乳化剤等として使用する製剤用担体とし
ては、例えば、水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコ
ース、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトース、
でん粉、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル等があげられる。

【００７４】投与量は経口等で１〜900 mg／60kg／日が
適当であり、非経口投与の場合は１〜900 mg／60kg／日
が適当である。

【００７５】以下に実施例、参考例をもって、本発明の
態様を示す。

【００７６】

【実施例】

【００７７】実施例１。 ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−２−オキソ−４−フェニルスルホ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸
塩（化合物１）および３−｛２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物３８）

【００７８】３−（２−クロロエチル）−２−オキソ−
４−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノキサリン（化合物ａ）４．０ｇ（１１．４ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、テトラブチルアンモ
ニウムブロミド３．７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン４．８ｍｌ（３４．２ｍｍｏｌ）および１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン４．４ｇ（２２．
８ｍｍｏｌ）を加えて４０時間加熱還流した。溶媒を留
去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、洗浄し、乾燥
した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
１００：１）にて精製した。最初の分画として化合物１
の遊離塩基が１．５８ｇ（収率２７％）、また２番目の
分画として化合物３８の遊離塩基が１．８４ｇ（収率４
４％）、いずれも黄色非結晶性物質として得られた。

【００７９】化合物１の遊離塩基１．５８ｇをメタノー
ルに溶かし、これに塩化水素で飽和したメタノールを氷
冷下加えた。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加
えて析出した結晶を濾取し、化合物１を塩酸塩として
１．４４ｇ（収率７２％）得た。また、化合物３８も同
様の方法で塩酸塩として得た。

【００８０】（化合物１）。 融点：１０８−１０９℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ・２ＨＣｌ・３．３Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 50.75 ，Ｈ 6.09，Ｎ 8.76。 実測値（％）：Ｃ 50.73 ，Ｈ 5.99，Ｎ 8.54。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1689，1500，1169，755, 594。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.55-1.85(2H,m) 2.45-2.70(6H,m) 2.90-3.1
0(4H,m) 3.80(3H,s) 4.83(1H,dd,J=8Hz,4.5Hz) 6.55-7.
90(13H,m) 。

【００８１】（化合物３８）。 融点：１２０−１２１℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ・３Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 51.33, Ｈ 6.56, Ｎ 11.40 。 実測値（％）：Ｃ 51.19, Ｈ 6.21, Ｎ 10.98 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ：1662, 1611, 1503,1262, 75
6。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.70-2.95(4H,m) 3.00-3.30(8H,m) 3.90(3H,
s) 6.75-7.03(4H,m) 7.23-7.54(3H,m) 7.85(1H,dd,J=8H
z,1Hz)。

【００８２】実施例２。 ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−１−メチル−２−オキソ−４−フ
ェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
キサリン塩酸塩（化合物２）および３−｛２−〔４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
キサリン塩酸塩（化合物３９）

【００８３】３−（２−クロロエチル）−１−メチル−
２−オキソ−４−フェニルスルホニル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノキサリン（化合物ｂ） ２．０ｇ
（５．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａの代わりに用いる以外
は実施例１の方法に準じて化合物２の遊離塩基を無色油
状物として１．２８ｇ（収率４５％）、また化合物３９
の遊離塩基を淡黄色固体として１．０６ｇ（収率５１
％）得た。化合物２および化合物３９の遊離塩基は各々
を実施例１の方法に準じて塩酸塩とした。

【００８４】（化合物２）。 融点：８２−８３℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 57.57 ，Ｈ 6.21，Ｎ 9.59。 実測値（％）：Ｃ 57.51 ，Ｈ 6.33，Ｎ 9.65。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1679, 1500, 1171, 757, 59
0。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.50-1.90(2H,m) 2.40-2.77(6H,m) 2.68(3H,
s) 2.93-3.20(4H,m) 3.87(3H,s) 4.93(1H,dd,J=9Hz,6H
z) 6.77-7.50(12H,m) 7.77(1H,dd,J=7.5Hz,2Hz)。

【００８５】（化合物３９）。 融点：１２０−１２１℃。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・２．５Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 57.45, Ｈ 7.01, Ｎ 12.18 。 実測値（％）：Ｃ 57.39, Ｈ 6.81, Ｎ 11.90 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1645, 1503, 756 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.70-2.95(4H,m) 3.00-3.30(8H,m) 3.90(3H,
s) 6.75-7.03(4H,m) 7.23-7.54(3H,m) 7.85(1H,dd,J=8H
z,1Hz)

【００８６】実施例３。 ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−２−オキソ−４−フェニルスルホ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸
塩（化合物３）および３−｛２−〔４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物５１）

【００８７】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物３及び化合
物５１を塩酸塩として得た。

【００８８】（化合物３）。 融点：１３１−１３２℃。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₇ＦＮ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌ・１．８Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 55.42, Ｈ 5.65, Ｎ 9.94。 実測値（％）：Ｃ 55.50, Ｈ 5.80, Ｎ 9.76。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1694, 1510, 1170, 593 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.55-1.85(2H,m) 2.45-2.70(6H,m) 2.95-3.2
0(4H,m) 4.90(1H,dd,J=8Hz,4.5Hz) 6.60-7.80(13H,m)。

【００８９】（化合物５１）。 融点：１２５−１２７℃。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＦＮ₄ Ｏ・２ＨＣｌ・０．１Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 56.11, Ｈ 5.70, Ｎ 13.09 。 実測値（％）：Ｃ 56.08, Ｈ 5.53, Ｎ 12.78 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1662, 1615, 1509, 755 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.66-2.83(4H,m) 2.98-3.30(8H,m) 6.76-6.9
7(4H,m) 7.20-7.45(3H,m) 7.78(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 。

【００９０】実施例４。 ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−１−メチル−２−オキソ−４−フ
ェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
キサリン塩酸塩（化合物４）および３−｛２−〔４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
キサリン塩酸塩（化合物５２）。

【００９１】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用
いる以外は、実施例２の方法に準じて化合物４及び化合
物５２を塩酸塩として得た。

【００９２】（化合物４）。 融点：９７−９８℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＦＮ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌ・１．３Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 57.05 ，Ｈ 5.78，Ｎ 9.86。 実測値（％）：Ｃ 57.07 ，Ｈ 5.91，Ｎ 9.76。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1674, 1510, 1170, 759, 59
0。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.55-1.93(2H,m) 2.45-2.65(6H,m) 2.67(3H,
s) 3.00-3.22(4H,m) 4.96(1H,dd,J=9Hz,6Hz) 6.77-7.50
(12H,m) 7.77(1H,dd,J=7.5Hz,2Hz) 。

【００９３】（化合物５２）。 融点：１１０−１１２℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＦＮ₄ Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 58.67, Ｈ 6.33, Ｎ 13.03 。 実測値（％）：Ｃ 58.74, Ｈ 6.15, Ｎ 12.55 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1649, 1603, 1510, 755 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.70-2.95(4H,m) 3.10-3.40(8H,m) 3.80(3H,
s) 6.80-6.98(4H,m) 7.25-7.65(3H,m) 7.86(1H,dd,J=8H
z,1Hz)。

【００９４】実施例５。 ３−｛２−〔４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−２−オキソ−４−フェニルスルホニル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化
合物５）および３−｛２−〔４−（２−ピリミジル）−
１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物５４）

【００９５】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用いる以
外は、実施例１の方法に準じて化合物５及び化合物５４
を塩酸塩として得た。

【００９６】（化合物５）。 融点：７１−７２℃。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆ Ｏ₃ Ｓ・２ＨＣｌ・１．３Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 50.14, Ｈ 5.36, Ｎ 14.62 。 実測値（％）：Ｃ 50.13, Ｈ 5.48, Ｎ 14.57 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1687, 1621, 1351, 594 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.60-1.90(2H,m) 2.40-2.70(6H,m) 3.70-3.9
0(4H,m) 4.90(1H,dd,J=8Hz,4.5Hz) 6.47(1H,t,J=4.5Hz)
7.1-7.9(9H,m) 8.30(2H,d,J=4.5Hz) 。

【００９７】（化合物５４）。 融点：１０４−１０５℃。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₆ Ｏ・１．５ＨＣｌ・１．６Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 51.49 ，Ｈ 5.93，Ｎ 20.01 。 実測値（％）：Ｃ 51.62 ，Ｈ 6.07，Ｎ 19.64 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1661, 1609, 1347, 762 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.55-2.75(4H,m) 2.85-3.30(4H,m) 3.70-3.9
0(4H,m) 6.43(1H,t,J=4.5Hz) 7.2-7.4(3H,m) 7.75(1H,d
d,J=8Hz,1Hz) 8.25(2H,d,J=4.5Hz) 。

【００９８】実施例６。 ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−４−メチルスルホニル−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩
（化合物６）

【００９９】化合物ａにかえて３−（２−クロロエチ
ル）−４−メチルスルホニル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物ｃ）を用い
る以外は、実施例１の方法に準じて化合物６を塩酸塩と
して得た。

【０１００】（化合物６）。 融点：８０℃。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 48.53 ，Ｈ 6.12，Ｎ 10.29 。 実測値（％）：Ｃ 48.71 ，Ｈ 6.39，Ｎ 9.84。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1683, 1499, 1161, 755 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ： 1.70-2.10(2H,m) 2.45-2.70(6H,m) 2.77(3
H,s) 2.90-3.20(4H,m) 3.85(3H,s) 4.89(1H,dd,J=8Hz,
4,5Hz) 6.9-7.4(7H,m) 7.68(1H,dd,J=7.5Hz,1.5Hz)

【０１０１】実施例７。 ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−１−メチル−４−メチルスルホニ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキ
サリン塩酸塩（化合物７）

【０１０２】化合物ａにかえて３−（２−クロロエチ
ル）−１−メチル−４−メチルスルホニル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物
ｄ）を用いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物７
を塩酸塩として得た。

【０１０３】（化合物７）。 融点：８９−９１℃。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ・ＨＣｌ・０．６Ｈ₂ Ｏ
として 計算値（％）：Ｃ 54.61, Ｈ 6.42, Ｎ 11.08 。 実測値（％）：Ｃ 54.54, Ｈ 6.70, Ｎ 11.06 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1668, 1501, 1160, 500 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.50-1.90(2H,m) 2.45-2.65(6H,m) 2.73(3H,
s) 2.95-3.20(4H,m) 3.40(3H,s) 3.86(3H,s)4.93(1H,d
d,J=8Hz,4Hz) 6.9-7.8(8H,m) 。

【０１０４】実施例８。 ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−４−メチルスルホニル−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合
物８）

【０１０５】化合物ａにかえて化合物ｃを用い、また１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンにかえて１−
（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、
実施例１の方法に準じて化合物８を塩酸塩として得た。

【０１０６】（化合物８）。 融点：１１３℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＦＮ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌ・１．２Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 51.41, Ｈ 5.83，Ｎ 11.42 。 実測値（％）：Ｃ 51.41, Ｈ 5.90, Ｎ 11.16 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1682, 1510, 1161, 763, 54
7。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.55-1.90(2H,m) 2.40-2.65(6H,m) 2.77(3H,
s) 2.92-3.10(4H,m) 4.90(1H,dd,J=8Hz,4.5Hz) 6.8-7.3
(7H,m) 7.67(1H,dd,J=7.5Hz,1.5Hz)。

【０１０７】実施例９。 ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−１−メチル−４−メチルスルホニ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキ
サリン（化合物９）

【０１０８】化合物ａにかえて化合物ｃを用い、また１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンにかえて１−
（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、
実施例１の方法に準じて化合物９の塩酸塩を得た。

【０１０９】（化合物９）。 融点：１２５℃。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌ・０．６Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 53.51, Ｈ 5.96, Ｎ 11.35 。 実測値（％）：Ｃ 53.47, Ｈ 6.11, Ｎ 10.88 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1673, 1511, 1160, 501 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）（遊離塩基とし
て）。 δ(ppm) ：1.55-1.95(2H,m) 2.35-2.65(6H,m) 2.78(3H,
s) 2.90-3.20(4H,m) 3.42(3H,s) 4.91(1H,m) 6.8-7.8(8
H,m)。

【０１１０】実施例１０。 ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−１−イソブチル−４−メチルスル
ホニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン塩酸塩（化合物１０）および３−｛２−〔４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノキサリン塩酸塩（化合物５３）

【０１１１】化合物ａにかえて３−（２−クロロエチ
ル）−１−イソブチル−４−メチルスルホニル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化
合物ｅ）を用い、また１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンにかえて１−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジンを用いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物１
０及び化合物５３を塩酸塩として得た。

【０１１２】（化合物１０）。 融点（遊離塩基として）：１４８−１５０℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＦＮ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌ・２．５Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 52.67, Ｈ 6.89, Ｎ 9.83。 実測値（％）：Ｃ 52.63, Ｈ 6.92, Ｎ 9.59。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} （遊離塩基として）：1677, 15
11, 1325, 1148, 773, 515。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.90(3H,d,J=6Hz) 0.96(3H,d,J=6Hz) 1.62-
1.90(2H,m) 2.07(1H,m) 2.40-2.60(6H,m) 2.78(3H,s)
2.95-3.15(4H,m) 3.65(1H,dd,J=12Hz,6Hz) 3.95(1H,J=1
2Hz,7.5Hz) 4.88(1H,dd,J=9Hz,6Hz) 6.8-7.35(7H,m) 7.
60(1H,dd,J=7Hz,2Hz) 。

【０１１３】（化合物５３）。 融点（遊離塩基として）：９０−９３℃。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＦＮ₄ Ｏ・ＨＣｌ・２．６Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 58.61, Ｈ 7.21, Ｎ 11.39 。 実測値（％）：Ｃ 58.63, Ｈ 6.99, Ｎ 11.12 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} （遊離塩基として）：1664, 16
02, 1513, 1240, 825, 749。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.00(6H,d,J=7.5Hz) 2.20(1H,m) 2.55-2.85
(4H,m) 2.90-3.32(8H,m)4.10(2H,d,J=9Hz) 6.73-7.10(4
H,m) 7.20-7.60(3H,m) 7.85(1H,dd,J=8Hz,1Hz)

【０１１４】実施例１１。 ４−アリルオキシカルボニル−３−｛２−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
塩酸塩（化合物１１）

【０１１５】４−アリルオキシカルボニル−３−（２−
メチルスルホニルオキシエチル）−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物ｆ）２
０．９６ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌに
溶かし、テトラブチルアンモニウムブロミド１９ｇ（５
９．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２５ｍｌ（１７８
ｍｍｏｌ）および（２−メトキシフェニル）ピペラジン
２３ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を加えて１２時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、
洗浄、乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール５０：１）にて精製し褐色油状物の標記化合
物１９．８１ｇ（収率７４％）を得た。遊離塩基１．９
９ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、氷冷
下塩化水素により飽和した酢酸エチルを加えた。析出し
た結晶を濾取しメタノールにて洗浄し、乾燥すると、化
合物１１を塩酸塩として１．６８ｇ（収率７４％）得
た。

【０１１６】（化合物１１）。 融点：９９−１０１℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・３．０Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 55.50, Ｈ 6.89, Ｎ 10.36 。 実測値（％）：Ｃ 55.61, Ｈ 6.66, Ｎ 10.18 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1690, 1504, 753 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.72-2.07(2H,m) 2.33-2.67(6H,m) 2.90-3.2
0(4H,m) 3.83(3H,s) 4.72(2H,brd,J=6Hz) 5.10-5.52(3
H,m) 5.77-6.23(1H,m) 6.82-7.23(7H,m) 7.63(1H,m)

【０１１７】実施例１２ ４−アリルオキシカルボニル−３−｛２−〔４−（４−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
塩酸塩（化合物１９）

【０１１８】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用
いる以外は、実施例１１の方法に準じて化合物１９を塩
酸塩として得た。

【０１１９】（化合物１９）。 融点：７８−８０℃。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌ・２．５Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 55.54, Ｈ 6.21, Ｎ 10.80 。 実測値（％）：Ｃ 55.58, Ｈ 6.48, Ｎ 10.72 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1690, 1506, 759 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.67-2.00(2H,m) 2.23-2.73(6H,m) 2.93-3.2
7(4H,m) 4.75(2H,brd,J=6Hz) 5.12-5.50(3H,m) 5.77-6.
27(1H,m) 6.73-7.27(7H,m) 7.70(1H,m) 。

【０１２０】実施例１３。 ４−アリルオキシカルボニル−３−｛２−〔４−（２−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩
酸塩（化合物２３）

【０１２１】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを用い
る以外は、実施例１１の方法に準じて化合物２３を得
た。

【０１２２】（化合物２３）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.75-2.00(2H,m) 2.32-2.70(6H,m) 2.86-3.2
0(4H,m) 4.72(2H,brd,J=6Hz) 5.15-5.50(3H,m) 5.78-6.
23(1H,m) 6.83-7.42(7H,m) 7.69(1H,dd,J=8Hz,1Hz)。

【０１２３】実施例１４。 ４−アリルオキシカルボニル−１−シクロヘキシルメチ
ル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノキサリン（化合物１５）

【０１２４】化合物１１を１９．８ｇ（４４ｍｍｏｌ）
メチルエチルケトン５００ｍｌに溶かし、これに炭酸セ
シウム２８．７ｇ（８８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスル
ホン酸シクロヘキシルメチル１７．７ｇ（６６ｍｍｏ
ｌ）を加えて、４８時間加熱還流した。冷却後、反応液
を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）によ
り精製し褐色油状の化合物１５を遊離塩基として１０．
４２ｇ（収率４３％）得た。

【０１２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基とし
て）。 δ(ppm) ：0.90-2.00(13H,m) 2.36-2.65(6H,m) 2.95-3.
15(4H,m) 3.65-3.90(2H,m) 3.85(3H,s) 4.70(2H,brd,J=
6Hz) 5.06-5.45(3H,m) 5.80-6.20(1H,m) 6.85-7.20(7H,
m) 7.60(1H,m) 。

【０１２６】実施例１５。 ４−アリルオキシカルボニル−１−ベンジル−３−｛２
−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン塩酸塩（化合物１８）

【０１２７】化合物１１を４．０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）
ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶かし、氷冷下３当量
の水素化ナトリウム０．６４ｇを加えて１０分間攪拌し
た。これに臭化ベンジル１．１ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）
を適下し、室温で１時間反応させた。反応液に水を加
え、クロロホルムにて抽出し、有機層を洗浄、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール １００：１）により精製し褐色
油状物として標記化合物３．２６ｇ（収率６８％）を得
た。この遊離塩基１．５ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）を、ジ
エチルエーテルに溶かしこれに氷冷下塩化水素で飽和し
た酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取した。この結
晶をジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥すると化合物１
８を塩酸塩として１．４９ｇ（収率８９％）得た。

【０１２８】（化合物１８）。 融点：７９−８１℃。 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₄ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 63.62, Ｈ 6.67, Ｎ 9.27。 実測値（％）：Ｃ 63.57, Ｈ 6.89, Ｎ 9.19。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1706, 1673, 1502, 1392, 75
3 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.70-2.00(2H,m) 2.36-2.66(6H,m) 2.95-3.1
0(4H,m) 3.80(3H,s) 4.65(2H,brd,J=6Hz) 4.80(1H,d,J=
15Hz) 5.13-5.45(3H,m) 5.35(1H,d,J=15Hz) 5.77-6.25
(1H,m) 6.70-7.35(12H,m) 7.58(1H,m) 。

【０１２９】実施例１６。 ４−アリルオキシカルボニル−３−｛２−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２
−オキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノキサリン（化合物１２）

【０１３０】臭化ベンジルにかえてよう化プロピルを用
いる以外は、実施例１５の方法に準じて化合物１２を遊
離塩基として得た。

【０１３１】（化合物１２）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.96(3H,t,J=7Hz) 1.46-1.90(6H,m) 2.35-2.
70(6H,m) 2.96-3.15(4H,m) 3.82(3H,s) 3.88(2H,t,J=7H
z) 4.68(2H,brd,J=6Hz) 5.50-5.45(3H,m) 5.72-6.18(1
H,m) 6.72-7.19(7H,m) 7.58(1H,m)。

【０１３２】実施例１７。 ４−アリルオキシカルボニル−１−ブチル−３−｛２−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリン塩酸塩（化合物１３）

【０１３３】臭化ベンジルにかえてよう化ブチルを用い
る以外は、実施例１５の方法に準じて化合物１３を塩酸
塩として得た。

【０１３４】（化合物１３）。 融点：７９−８０℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 56.58, Ｈ 7.20, Ｎ 9.10。 実測値（％）：Ｃ 56.63, Ｈ 7.14, Ｎ 9.29。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1667, 1504, 756 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.98(3H,t,J=7.5Hz) 1.15-2.00(6H,m) 2.38-
2.70(6H,m) 2.96-3.20(4H,m) 3.38(3H,s) 3.95(2H,t,J=
6Hz) 4.75(2H.brd,J=6Hz) 5.13-5.48(3H,m) 5.77-6.25
(1H,m) 6.80-7.35(7H,m) 7.73(1H,m)。

【０１３５】実施例１８。 ４−アリルオキシカルボニル−１−シクロプロピルメチ
ル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノキサリン（化合物１４）

【０１３６】臭化ベンジルにかえてブロモメチルシクロ
プロパンを用いる以外は、実施例１５の方法に準じて化
合物１４を遊離塩基として得た。

【０１３７】（化合物１４）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.36-0.66(4H,m) 1.00-1.32(1H,m)1.60-2.00
(2H,m) 2.35-2.74(6H,m)2.96-3.15(4H,m) 3.82(3H,s)
3.88(2H,dist.-d) 4.70(2H,brd,J=6Hz) 5.05-5.45(3H,
m) 5.72-6.18(1H,m) 6.75-7.20(7H,m) 7.63(1H,m)。

【０１３８】実施例１９。 ４−アリルオキシカルボニル−１−エトキシカルボニル
メチル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物１
６）。

【０１３９】臭化ベンジルにかえてブロモ酢酸エチルを
用いる以外は、実施例１５の方法に準じて化合物１６を
塩酸塩として得た。

【０１４０】（化合物１６）。 融点：９０℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄ Ｏ₆ ・２ＨＣｌ・３．７Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 51.51, Ｈ 6.77, Ｎ 8.29。 実測値（％）：Ｃ 51.53, Ｈ 6.62, Ｎ 8.53。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1661, 1504, 754 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.28(3H,t,J=7.5Hz) 1.55-1.96(2H,m) 2.37-
2.71(6H,m) 2.88-3.20(4H,m) 3.83(3H,s) 4.25(2H,q,J=
7.5Hz) 4.28(1H,d,J=18Hz) 4.73(2H,brd,J=6Hz)4.98(1
H,d,J=18Hz) 5.18-5.52(3H,m) 5.78-6.25(1H,m) 6.78-
7.29(7H,m) 7.73(1H,m) 。

【０１４１】実施例２０。 ４−アリルオキシカルボニル−１−エトキシエチル−３
−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノキサリン（化合物１７）

【０１４２】臭化ベンジルにかえて２−ブロモエチルエ
チルエーテルを用いる以外は、実施例１５の方法に準じ
て化合物１７を遊離塩基として得た。

【０１４３】（化合物１７）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.16(3H,t,J=7.5) 1.53-1.96(2H,m) 2.35-2.
68(6H,m) 3.96-3.18(4H,m) 3.47(2H,q,J=7.5Hz) 3.66(2
H,t,J=6Hz) 3.82(3H,s) 4.07(2H,q,J=6Hz) 4.68(2H,br
d,J=6Hz) 5.06-5.46(3H,m) 5.73-6.20(1H,m) 6.75-7.30
(7H,m) 7.60(1H,m)。

【０１４４】実施例２１。 ４−アリルオキシカルボニル−１−ブチル−３−｛２−
〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕
エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリン塩酸塩（化合物２０）

【０１４５】化合物１１を化合物１９にかえ、臭化ベン
ジルにかえてよう化ブチルを用いる以外は、実施例１５
の方法に準じて化合物２０を塩酸塩として得た。

【０１４６】（化合物２０）。 融点：１３２−１３３℃ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＦＮ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 59.30, Ｈ 7.11, Ｎ 9.88。 実測値（％）：Ｃ 59.32, Ｈ 7.21, Ｎ 9.57。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1708, 1669, 1511, 1394, 75
9 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.92(3H,t,J=7Hz) 1.16-1.96(6H,m) 2.25-2.
56(6H,m) 2.90-3.10(4H,m) 3.90(2H,t,J=9Hz) 4.67(2H,
brd,6Hz) 5.06-5.43(3H,m) 5.70-6.16(1H,m) 6.70-7.23
(7H,m) 7.58(1H,m) 。

【０１４７】実施例２２。 ４−アリルオキシカルボニル−１−エトキシカルボニル
メチル−３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物２
１）

【０１４８】化合物１１を化合物１９にかえ、臭化ベン
ジルにかえてブロモ酢酸エチルを用いる以外は、実施例
１５の方法に準じて化合物２１の塩酸塩を得た。

【０１４９】（化合物２１）。 融点：７４−７６℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＦＮ₄ Ｏ₅ ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 57.36, Ｈ 6.33, Ｎ 9.56。 実測値（％）：Ｃ 57.32, Ｈ 6.32, Ｎ 9.40。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1690, 1511, 1393. 761 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.26(3H,t,J=7.5Hz) 1.50-1.93(2H,m) 2.30-
2.63(6H,m) 2.95-3.16(4H,m) 4.20(2H,q,J=7.5Hz) 4.25
(1H,d,J=18Hz) 4.66(2H,brd,J=6Hz) 4.95(1H,d,J=18Hz)
5.13-5.42(3H,m) 5.72-6.18(1H,m) 6.60-7.20(7H,m)
7.62(1H,m) 。

【０１５０】実施例２３。 ４−アリルオキシカルボニル−１−ベンジル−３−｛２
−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン塩酸塩（化合物２２）

【０１５１】化合物１１を化合物１９にかえる以外は、
実施例１５の方法に準じて化合物２２を塩酸塩として得
た。

【０１５２】（化合物２２）。 融点：１０５−１０６℃。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＦＮ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌ・１．４Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 63.08, Ｈ 6.28, Ｎ 9.49。 実測値（％）：Ｃ 63.09, Ｈ 6.27, Ｎ 9.45。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1711, 1680, 1511, 1393, 75
9 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.55-2.00(2H,m) 2.32-2.65(6H,m) 2.95-3.1
8(4H,m) 4.70(2H,brd,J=6Hz) 4.86(1H,d,J=15Hz) 5.18-
5.57(4H,m) 5.73-6.17(1H,m) 6.78-7.40(12H,m)7.70(1
H,m)。

【０１５３】実施例２４。 ４−アリルオキシカルボニル−３−｛２−〔４−（２−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン塩酸塩（化合物２４）

【０１５４】化合物１１を化合物２３にかえ、臭化ベン
ジルにかえてよう化メチルを用いる以外は、実施例１５
の方法に準じて化合物２４を得た。

【０１５５】（化合物２４）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.73-2.00(2H,m) 3.32-2.70(6H,m) 2.90-3.1
0(4H,m) 3.42(3H,s) 4.74(2H,brd,J=6Hz) 5.15-5.52(3
H,m) 5.77-6.30(1H,m) 6.95-7.45(7H,m) 7.70(1H,dd,J=
8Hz,1Hz) 。

【０１５６】実施例２５。 １−シクロヘキシルメチル−３−｛２−〔４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
（化合物３１）

【０１５７】化合物１５を８．９６ｇ（１６．４ｍｍｏ
ｌ）ＴＨＦ１５０ｍｌに溶かし、０℃ に冷却した。ア
ルゴンガス雰囲気下で、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム０．３ｇを加え、さらに水素化トリブチ
ルすず５．２ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た。０℃ で２時間攪拌したのち、溶媒を減圧留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル １：１）にて精製し、６．６２ｇの淡黄色
油状物として化合物３１を得た（収率８７％）。

【０１５８】（化合物３１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.00-1.90(11H,m) 1.96-2.20(2H,m) 2.55-2.
90(6H,m) 3.05-3.30(4H,m) 3.86(3H,s) 3.70-4.00(3H,
m) 5.5-6.2(1H,br,NH) 6.60-7.05(8H,m) 。

【０１５９】実施例２６。 ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物２５）

【０１６０】化合物１５を化合物１１にかえる以外は、
実施例２５の方法に準じて化合物２５を得た。遊離塩基
１．６ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテルと
酢酸エチルの混合溶媒に溶かし、塩化水素で飽和した酢
酸エチルを氷冷下加え、析出した結晶を濾取した。化合
物２５を塩酸塩として１．１６ｇ（収率５８％）得た。

【０１６１】（化合物２５）。 融点：１１０−１１２℃ 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ・１．１Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 54.93, Ｈ 6.63, Ｎ 12.20 。 実測値（％）：Ｃ 55.03, Ｈ 6.69, Ｎ 11.96 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1668, 1501, 753 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.88-2.22(2H,m) 2.40-2.90(6H,m) 2.95-3.2
8(4H,m) 3.85(3H,s) 3.98(1H,dd,J=8Hz,6Hz) 5.70(1H,b
rs,NH) 6.55-7.20(8H,m) 9.18(1H,brs,NH)

【０１６２】実施例２７。 １−プロピル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物２
６）。

【０１６３】化合物１５を化合物１２にかえる以外は、
実施例２５の方法に準じて化合物２６を遊離塩基として
得た。

【０１６４】（化合物２６）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.96(3H,t,J=7Hz) 1.44-2.22(4H,m) 2.40-2.
90(6H,m) 3.02-3.25(4H,m) 3.85(3H,s) 3.85-4.05(3H,
m) 6.55-7.10(8H,m) 。

【０１６５】実施例２８。 １−ブチル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物
２７）。

【０１６６】化合物１１を化合物１３にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物２７を塩酸塩として得
た。

【０１６７】（化合物２７）。 融点：９３℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 62.01, Ｈ 7.87, Ｎ 11.57 。 実測値（％）：Ｃ 62.08, Ｈ 7.87, Ｎ 11.42 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1640, 1600, 1501, 1243, 74
8 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.98(3H,t,J=7Hz) 1.18-1.85(4H,m) 1.90-2.
20(2H,m) 2.32-2.93(6H,m) 2.96-3.33(4H,m) 3.89(3H,
s) 3.80-4.08(3H,m) 5.84(1H,brs,NH) 6.62-7.20(8H,m)
。

【０１６８】実施例２９。 １−エトキシカルボニルメチル−３−｛２−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリ
ン塩酸塩（化合物２８）。

【０１６９】化合物１１を化合物１６にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物２８を塩酸塩として得
た。

【０１７０】（化合物２８）。 融点：１１３℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 58.19, Ｈ 7.03, Ｎ 10.86 。 実測値（％）：Ｃ 58.23, Ｈ 6.87, Ｎ 10.74 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1734, 1651, 1602, 1502, 10
20, 750 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.27(3H,t,J=7.5Hz) 1.95-2.18(2H,m) 2.46-
2.80(6H,m) 2.95-3.22(4H,m) 3.83(3H,s) 3.90-4.10(1
H,m) 4.20(2H,q,J=7.5Hz) 4.60(2H,s) 6.55-7.00(8H,m)
。

【０１７１】実施例３０。 １−エトキシエチル−３−｛２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物
２９）

【０１７２】化合物１５を化合物１７にかえる以外は、
実施例２５の方法に準じて化合物２９を遊離塩基として
得た。

【０１７３】（化合物２９）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.26(3H,t,J=7.5Hz) 1.96-2.20(2H,m) 2.50-
2.96(6H,m) 3.05-3.30(4H,m) 3.50(2H,t,J=7.5Hz) 3.65
(2H,t,J=6,5Hz) 3.85(3H,s) 3.90-4.10(1H,m) 4.09(2H,
t,J=6.5Hz) 5.50-6.20(1H,br,NH) 6.60-7.20(8H,m)。

【０１７４】実施例３１。 １−シクロプロピルメチル−３−｛２−〔４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
（化合物３０）

【０１７５】化合物１５を化合物１４にかえる以外は、
実施例２５の方法に準じて化合物３０を遊離塩基として
得た。

【０１７６】（化合物３０）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.40-0.66(4H,m) 1.00-1.40(1H,m) 1.92-2.2
0(2H,m) 2.45-2.90(6H,m) 3.00-3.30(4H,m) 3.86(3H,s)
3.75-4.00(3H,m) 6.55-7.15(8H,m)。

【０１７７】実施例３２。 １−ベンジル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物
３２）

【０１７８】化合物１１を化合物１８にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物３２を塩酸塩として得
た。

【０１７９】（化合物３２）。 融点：９５−９６℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・２．６Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 62.29 ，Ｈ 7.13，Ｎ 10.38 。 実測値（％）：Ｃ 62.39 , Ｈ 6.86, Ｎ 10.11 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1645, 1600, 1501, 1453, 75
1 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.05-2.30(2H,m) 2.55-3.00(6H,m) 3.10-3.2
8(4H,m) 3.90(3H,s) 4.00-4.18(1H,m) 5.18(2H,ABq,J=1
6Hz) 6.68-7.09(8H,m) 7.30(5H,s) 。

【０１８０】実施例３３。 ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物３３）。

【０１８１】化合物１１を化合物１９にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物３３を塩酸塩として得
た。

【０１８２】（化合物３３）。 融点：９２−９４℃。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＮ₄ Ｏ・ＨＣｌ・２．５Ｈ₂ Ｏと
して。 計算値（％）：Ｃ 55.11, Ｈ 6.71, Ｎ 12.85 。 実測値（％）：Ｃ 55.01, Ｈ 6.31, Ｎ 12.68 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1668, 1511, 756 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ・1.95-2.17(2H,m) 2.35-2.90(6H,m) 3.00-3.2
0(4H,m) 3.96(1H,dd,J=8Hz,6Hz) 5.57(1H,brs,NH) 6.45
-7.10(8H,m) 8.25(1H,brs,NH) 。

【０１８３】実施例３４。 １−ブチル−３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物
３４）

【０１８４】化合物１１を化合物２０にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物３４を塩酸塩として得
た。

【０１８５】（化合物３４）。 融点：１６０−１６３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1660, 1603, 1512, 1403, 97
6, 753。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.93(3H,dist.-t,J=7Hz) 1.20-1.75(4H,m)
1.85-2.15(2H,m) 2.40-2.80(6H,m) 3.02-3.23(4H,m) 3.
75-3.98(3H,m) 5.62(1H,brs,NH) 6.55-7.06(8H,m)

【０１８６】実施例３５。 １−エトキシカルボニルメチル−３−｛２−〔４−（４
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリ
ン塩酸塩（化合物３５）

【０１８７】化合物１１を化合物２１にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物３５を塩酸塩として得
た。

【０１８８】（化合物３５） 融点：１３０℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＦＮ₄ Ｏ₃ ・２ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 54.43, Ｈ 6.24, Ｎ 10.58 。 実測値（％）：Ｃ 54.44, Ｈ 6.36, Ｎ 10.30 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1750, 1669, 1512, 1394, 11
95, 748 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.26(3H,t,J=7.5) 1.90-2.15(2H,m) 2.40-2.
80(6H,m) 3.05-3.26(4H,m) 3.90-4.06(1H,m) 4.22(2H,
q,J=7.5Hz) 4.60(2H,s) 5.66(1H,brs,NH) 6.50-7.10(8
H,m)。

【０１８９】実施例３６。 １−ベンジル−３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物
３６）

【０１９０】化合物１１を化合物２２にかえる以外は、
実施例２６の方法に準じて化合物３６を塩酸塩として得
た。

【０１９１】（化合物３６）。 融点：１８５℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＦＮ₄ Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 62.72, Ｈ 6.62, Ｎ 10.84 。 実測値（％）：Ｃ 62.72, Ｈ 6.38, Ｎ 10.46 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^{ー 1} ：1668, 1510, 1402, 749 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.06-2.28(2H,m) 2.45-2.96(6H,m) 3.10-3.2
6(4H,m) 3.95-4.15(1H,m) 5.13(2H,ABq,J=16Hz) 5.70(1
H,brs,NH) 6.60-7.10(8H,m) 7.22(5H,s)。

【０１９２】実施例３７。 ３−｛２−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物３７）

【０１９３】化合物１５を化合物２４にかえる以外は、
実施例２５の方法に準じて化合物３７を遊離塩基として
得た。

【０１９４】（化合物３７）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.95-2.25(2H,m) 2.50-2.86(6H,m) 3.08-3.2
5(4H,m) 3.38(3H,s) 3.98(1H,m) 6.67-7.50(8H,m) 。

【０１９５】実施例３８。 １−シクロヘキシルメチル−３−｛２−〔４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−
オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン メタンスルホ
ン酸塩（化合物４０）

【０１９６】１−シクロヘキシルメチル−３−｛２−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
エチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリン（化合物３１）６．５２ｇ（１４．１ｍｍ
ｏｌ）に、クロロホルム１００ｍｌおよびアセトン１０
０ｍｌと、二酸化マンガン２０．９ｇ（２４６ｍｍｏ
ｌ）を加えて室温で１２時間激しく攪拌した。セライト
を用いて吸引濾過し、濾液を濃縮後残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：
１）にて精製し、淡黄色結晶として５．３２ｇ（収率８
２％）の化合物４０の遊離塩基を得た。

【０１９７】この遊離塩基５．３ｇ（１１．５ｍｍｏ
ｌ）をジエチルエーテル１００ｍｌに懸濁し、これにメ
タンスルホン酸１．５ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を加えて１
０分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。この結
晶をジエチルエーテルとエタノールの混合溶媒にて再結
晶し、化合物４０をメタンスルホン酸塩として５．２２
ｇ（収率８２％）白色固体として得た。

【０１９８】（化合物４０）。 融点：１５７−１５９℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＣＨ₃ ＳＯ₃ Ｈ・０．
８Ｈ₂ Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 54.00 ，Ｈ 6.89，Ｎ 8.39。 実測値（％）：Ｃ 54.01 ，Ｈ 6.80，Ｎ 8.11。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1663，1608，1233，1155，103
1，772 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.00-1.90(11H,m) 2.65-2.90(4H,m) 2.95-3.
30(8H,m) 3.85(3H,s) 4.10(2H,d,J=8Hz) 6.70-6.95(4H,
m) 7.12-7.53(3H,m) 7.78(1H,dd,J=8Hz,1Hz)。

【０１９９】実施例３９。 ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１−プロピル−１，
２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物４３）

【０２００】化合物３１を化合物２６にかえる以外は、
実施例３８の方法に準じて化合物４３を得た。この遊離
塩基０．４１ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、ジエチ
ルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒に溶かし、これに塩
化水素で飽和した酢酸エチルを氷冷下加えた。析出した
結晶を濾別、乾燥して、化合物４３を塩酸塩として０．
４１ｇ（収率８１％）の白色粉末として得た。

【０２０１】（化合物４３）。 融点：１２０−１２３℃。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ・１．３Ｈ₂ Ｏ
として 計算値（％）：Ｃ 57.32 _, Ｈ 6.93_, Ｎ 11.14 。 実測値（％）：Ｃ 57.40 _, Ｈ 6.95_, Ｎ 11.04 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1645 1602 1502 1261 756
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.03(3H,t,J=7Hz) 1.55-1.96(2H,m) 2.64-2.
93(4H,m) 2.96-3.32(8H,m) 3.82(3H,s) 4.20(2H,t,J=7.
5Hz) 6.70-7.02(4H,m) 7.15-7.60(3H,m) 7.80(1H,dd,J=
8Hz,1Hz)。

【０２０２】実施例４０。 １−ブチル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリン メタンスルホン酸塩（化合
物４４）

【０２０３】化合物３１を化合物２７にかえる以外は、
実施例３８の方法に準じて化合物４４をメタンスルホン
酸塩として得た。

【０２０４】（化合物４４）。 融点：１４３−１４５℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＣＨ₃ ＳＯ₃ Ｈ・Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 51.41 _, Ｈ 6.71_, Ｎ 8.88。 実測値（％）：Ｃ 51.45 _, Ｈ 6.75_, Ｎ 9.00。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1662_, 1604_, 1194_, 1041_, 754
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.98(3H,t,J=7Hz) 1.15-1.90(4H,m) 2.65-2.
90(4H,m) 2.92-3.30(8H,m) 3.80(3H,s) 4.21(2H,t,J=7.
5Hz) 6.70-7.00(4H,m) 7.05-7.60(3H,m) 7.75(1H,dd,J=
8Hz,1Hz)。

【０２０５】実施例４１ １−エトキシカルボニルメチル−３−｛２−〔４−（２
−メトキシフェニル）−1 −ピペラジニル〕エチル｝−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化
合物４５）。

【０２０６】化合物２６を化合物２８にかえる以外は、
実施例３９の方法に準じて化合物４５を塩酸塩として得
た。

【０２０７】（化合物４５）。 融点：９３−９４℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 55.46 _, Ｈ 6.33_, Ｎ 10.35 。 実測値（％）：Ｃ 55.74 _, Ｈ 6.36_, Ｎ 10.05 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1745, 667, 1604, 1264, 1206,
1019, 758。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.26(3H,t,J=7Hz) 2.73-2.93(4H,m) 3.03-3.
42(8H,m) 3.85(3H,s) 4.23(2H,q,J=7.5Hz) 5.00(2H,s)
6.82-7.08(4H,m) 7.25-7.66(3H,m) 7.81(1H,dd,J=8Hz,1
Hz) 。

【０２０８】実施例４２。 １−エトキシエチル−３−｛２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物４６）

【０２０９】化合物２６を化合物２９にかえる以外は、
実施例３９の方法に準じて化合物４６を塩酸塩として得
た。

【０２１０】（化合物４６）。 融点：７５−７８℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₃ ・２ＨＣｌ・１．８Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 55.41, Ｈ 6.99, Ｎ 10.34 。 実測値（％）：Ｃ 55.38, Ｈ 6.88, Ｎ 10.15 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1659, 1604, 1265, 758 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.14(3H,t,J=7.5Hz) 2.73-2.90(4H,m) 2.96-
3.35(8H,m) 3.48(2H,q,J=7.5Hz) 3.85(2H,t,J=6Hz) 3.8
6(3H,s) 4.46(2H,t,J=6Hz) 6.82-7.08(4H,m) 7.26-7.65
(3H,m) 7.82(1H,dd,J=8Hz,1Hz)。

【０２１１】実施例４３。 １−ベンジル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリン メタンスルホン酸塩（化合
物４７）

【０２１２】化合物３１を化合物３２にかえる以外は、
実施例３８の方法に準じて化合物４７をメタンスルホン
酸塩として得た。

【０２１３】（化合物４７）。 融点：１４０−１４３℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＣＨ₃ ＳＯ₃ Ｈ・Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 54.20 ，Ｈ 6.06，Ｎ 8.43。 実測値（％）：Ｃ 54.19 ，Ｈ 6.01，Ｎ 8.46。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1658, 1604, 1195, 756 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.55-2.70(4H,m) 2.90-3.25(8H,m) 3.86(3H,
s) 5.51(2H,s) 6.65-7.00(4H,m) 7.05-7.55(3H,m) 7.80
(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 。

【０２１４】実施例４４ １−シクロプロピル−３−｛２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物４１）

【０２１５】化合物２６を化合物３０にかえる以外は、
実施例３９の方法に準じて化合物４１を塩酸塩として得
た。

【０２１６】（化合物４１）。 融点：１２４−１２６℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ・１．４Ｈ₂ Ｏ
として。 計算値（％）：Ｃ 58.12, Ｈ 6.79, Ｎ 10.84 。 実測値（％）：Ｃ 58.25, Ｈ 6.81, Ｎ 10.56 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1662, 1651, 1605, 1505, 126
4, 1019, 756 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：0.56(4H,d,J=6Hz) 1.12-1.48(1H,m) 2.68-2.
90(4H,m) 2.95-3.31(8H,m)3.85(3H,s) 4.20(2H,d,J=6H
z) 6.78-7.02(4H,m) 7.20-7.55(3H,m) 7.80(1H,dd,J=8H
z,1Hz) 。

【０２１７】実施例４５。 ３−｛２−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物５５）

【０２１８】化合物２６を化合物３７にかえる以外は、
実施例３９の方法に準じて化合物５５の塩酸塩を得た。

【０２１９】（化合物５５）。 融点：１１５−１１８℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₄ Ｏ・２ＨＣｌ・２．４Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 50.54 ，Ｈ 6.02，Ｎ 11.23 。 実測値（％）：Ｃ 50.61 _, Ｈ 6.29_, Ｎ 10.99 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1645, 1601, 758 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.70-3.30(12H,m) 3.71(3H,s) 6.82-7.60(7
H,m) 7.81(1H,m)。

【０２２０】実施例４６。 １−エチル−３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物４２）

【０２２１】化合物３８を３．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）
ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、氷冷下１．
２当量の水素化ナトリウム０．４ｇを加えて３０分間攪
拌した。これによう化エチル０．６６ｍｌ（８．２ｍｍ
ｏｌ）を適下し、室温で１時間反応させた。さらに６０
℃で５時間攪拌の後、反応液に水を加え、クロロホルム
にて抽出し、有機層を洗浄、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル １００：１）により精製し褐色油状物として標記化
合物０．９７ｇ（収率３０％）を得た。この遊離塩基
を、ジエチルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒に溶か
し、これに氷冷下塩化水素で飽和した酢酸エチルを加
え、析出した結晶を濾取した。この結晶をジエチルエー
テルにて洗浄し、乾燥すると化合物４２を塩酸塩として
１．１ｇ（収率８９％）得た。

【０２２２】（化合物４２）。 融点：９０−９５℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂ Ｏとし
て。 計算値（％）：Ｃ 54.89, Ｈ 6.85, Ｎ 11.13 。 実測値（％）：Ｃ 54.89, Ｈ 7.07, Ｎ 11.13 。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1634，1602，1504，1464，759
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：1.46(3H,t,J=7.5Hz) 2.60-2.91(4H,m) 2.95-
3.30(8H,m) 3.82(3H,s)4.29(2H,q,J=7.5Hz) 6.70-7.05
(4H,m) 7.15-7.55(3H,m) 7.82(1H,dd,J=8Hz,1Hz)

【０２２３】実施例４７。 ３−｛２−〔４−（ベンズヒドリル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサ
リン塩酸塩（化合物４８）

【０２２４】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（ベンズヒドリル）ピペラジンを用いる以
外は、実施例１の方法に準じて化合物４８を塩酸塩とし
て得た。

【０２２５】（化合物４８）。 融点：１７２−１７４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1660, 754, 706。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）。 δ(ppm) ：2.35-2.85(8H,m) 2.90-3.32(4H,m) 4.30(1H,
s) 7.20-7.60(13H,m) 7.85(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 。

【０２２６】実施例４８。 ３−｛２−〔４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物４９）

【０２２７】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
にかえて１−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジンを用いる以外は、実施例１の方法に準じて化
合物４９を塩酸塩として得た。

【０２２８】（化合物４９）。 融点：７５−７８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1650，1504，1222，826 _, 775
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）_。 δ(ppm) ：2.30-2.80(8H,m) 2.90-3.30(4H,m) 4.21(1H,
s) 6.80-7.10(4H,m) 7.20-7.50(7H,m) 7.75(1H,dd,J=8H
z,1Hz)_。

【０２２９】実施例４９。 ３−｛２−〔４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１−メチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物
５０）。 化合物３８にかえて化合物４９を用い、またよう化エチ
ルにかえてよう化メチルを用いる以外は、実施例４６の
方法に準じて化合物５０を塩酸塩として得た。

【０２３０】（化合物５０）。 融点：７９−８１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1651, 1603, 1507, 1221, 754。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ₂
Ｏとして。 計算値（％）：Ｃ 58.54, Ｈ 5.79, Ｎ 9.75。 実測値（％）：Ｃ 58.44, Ｈ 5.49, Ｎ 9.94。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離塩基として）_。 δ(ppm) ：2.30-2.80(8H,m) 2.90-3.30(4H,m) 3.70(3H,
s) 4.23(1H,s) 6.75-7.10(4H,m) 7.20-7.50(7H,m) 7.80
(1H,dd,J=8Hz,1Hz) _。

【０２３１】参考例１。 ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物Ｖ）

【０２３２】ｏ−フェニレンジアミン２１６ｇ（２ｍｏ
ｌ）を、エタノール１．５リットルに溶かし、これにα
−ブロモ−γ−ブチロラクトン３３０ｇ（２ｍｏｌ）と
トリエチルアミン５６０ｍｌ（４ｍｏｌ）を加えて、
２．５時間加熱還流した。これを、室温まで放冷したの
ち、析出した結晶を濾別した。結晶を、酢酸エチルにて
洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮した。残渣に、クロロ
ホルムを加えて氷冷すると、淡黄色結晶が析出した。こ
の結晶を濾別し、クロロホルムで洗浄し、乾燥すると化
合物Ｖ２１０．６ｇ（収率５５％）が得られた。

【０２３３】（化合物Ｖ）。 融点：９５−９６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1646, 1508, 1396, 1310, 107
4, 734。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ）_。 δ(ppm) ：1.80-2.15(2H,m) 3.76(2H,t,J=6Hz) 4.05(1
H,m) 6.50-6.95(4H,m) _。

【０２３４】参考例２。 ３−（２−クロロエチル）−２−オキソ−４−フェニル
スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリ
ン（化合物ａ）

【０２３５】３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合
物Ｖ）１９．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を、ピリジン３００
ｍｌに溶かし、これにベンゼンスルホニルクロリド２
５．６ｍｌ（０．２ｍｏｌ）を滴下したのち室温にて１
０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて放置す
ると白色結晶が析出した。この結晶を濾取し、水洗し乾
燥すると化合物ａが１８．８ｇ（収率５４％）の白色結
晶として得られた。

【０２３６】（化合物ａ）。 融点：１９１−１９３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1688, 1493, 1365, 1180, 724,
593。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）_。 δ(ppm) ：1.70-2.10(2H,m) 3.63(2H,t,J=7.5Hz) 4.85
(1H,dd,J=9Hz,5Hz) 6.65(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 7.03-7.58
(7H,m) 7.75(1H,dd,J=8Hz,1Hz)

【０２３７】参考例３。 ３−（２−クロロエチル）−１−メチル−２−オキソ−
４−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノキサリン（化合物ｂ）

【０２３８】３−（２−クロロエチル）−２−オキソ−
４−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノキサリン（化合物ａ）５．０ｇ（１４．３ｍｍｏ
ｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、こ
れによう化メチル０．８９ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）を
加えて氷冷下攪拌した。ここに、水素化ナトリウム５７
２ｍｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、そのまま
３０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムに
て抽出した。有機層を洗浄、乾燥し溶媒を減圧留去する
と、淡褐色結晶が得られ、これをジイソプロピルエーテ
ルにて洗浄し化合物ｂを４．４２ｇ（収率８５％）得
た。

【０２３９】（化合物ｂ）。 融点：１３６−１３８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1674，1377，1163，591。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）。 δ(ppm) ：1.70-2.05(2H,m) 2.70(3H,s) 3.65(2H,t,J=
7.5Hz) 4.93(1H,dd,J=9Hz,5Hz) 6.78(1H,dd,J=8Hz,1Hz)
7.05-7.55(7H,m) 7.76(1H,dd,J=8Hz,1Hz) _。

【０２４０】参考例４。 ３−（２−クロロエチル）−４−メチルスルホニル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
（化合物ｃ）

【０２４１】ベンゼンスルホニルクロリドにかえてメタ
ンスルホニルクロリドを用いる以外は、参考例２の方法
に準じて化合物ｃを得た。

【０２４２】（化合物ｃ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）_。 δ(ppm) ：1.90-2.22(2H,m) 2.87(3H,s) 3.67(2H,t,J=7
Hz) 5.00(1H,dd,J=9.5Hz,6Hz) 7.05(1H,dd,J=8Hz,1Hz)
7.14-7.48(2H,m) 7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz) _。

【０２４３】参考例５。 ３−（２−クロロエチル）−１−メチル−４−メチルス
ルホニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリン（化合物ｄ） 化合物ａにかえて化合物ｃを用いる以外は、参考例３の
方法に準じて化合物ｄを得た。

【０２４４】（化合物ｄ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）_。 δ(ppm):1.85-2.15(2H,m) 2.75(3H,s) 3.40(3H,s) 3.55
(2H,t,J=7Hz) 4.93(1H,dd,J=9.5Hz,6Hz) 7.00-7.40(3H,
m) 7.56(1H,dd,J=8Hz,1Hz)_。

【０２４５】参考例６。 １−イソブチル−３−（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）−４−メチルスルホニル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合物ｅ）

【０２４６】３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合
物Ｖ）９．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、メチルエチルケト
ン１５０ｍｌに溶解し、これにイソブチルブロミド６．
５ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０ｇ（７
５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１０時間加熱した。反
応液を冷却ののち濾過し、濾液に水を加えて酢酸エチル
で抽出し、有機層を洗浄、乾燥した。溶媒を減圧留去し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール ５０：１）にて粗精製し、４．８
３ｇの油状物を得た。このものを精製することなくジク
ロロメタン２１ｍｌに溶かし、ピリジン３．３ｍｌ（３
９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド２．３ｍｌ
（２９．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。
溶媒を留去し、２Ｎ−塩酸を加えてクロロホルムにて抽
出した。有機層を洗浄、乾燥し溶媒を減圧留去すると、
褐色油状物質として化合物ｅが６．８３ｇ（２段階、収
率３４％）得られた。

【０２４７】（化合物ｅ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）。 δ(ppm) ：0.90(3H,d,J=6Hz) 0.96(3H,d,J=6Hz) 1.55-
2.30(3H,m) 2.78(3H,s) 3.05(3H,s) 3.60(1H,dd,J=14H
z,6Hz) 3.90(1H,J=14Hz,7.5Hz) 4.25(2H,t,J=6Hz)4.90
(1H,dd,J=10Hz,5Hz) 6.97-7.43(3H,m) 7.62(1H,dd,J=8H
z,1Hz)。

【０２４８】参考例７。 ４−アリルオキシカルボニル−３−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン（化合物ｇ）

【０２４９】３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（化合
物Ｖ）１００ｇ（０．５２ｍｏｌ）を、ジメチルホルム
アミド４００ｍｌに溶かし、これにピリジン４９．３ｍ
ｌ（０．６４２ｍｏｌ）を加え０℃で攪拌した。ここ
に、クロロぎ酸アリル５５．２ｍｌ（０．５２ｍｏｌ）
を滴下したのち、２時間攪拌した。溶媒を留去し、水を
加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を洗浄、乾燥した。
溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール ２０：１）に
より精製すると、標記化合物の淡褐色固体１０９．４ｇ
（収率７６％）が得られた。

【０２５０】（化合物ｇ）。 融点：１９１−１９２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1688，1493，1365，724, 593。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）。 δ(ppm):1.40-2.00(2H,m) 3.40(2H,t,J=7Hz) 4.58(2H,
m) 4.90(1H,dd,J=9.5Hz,6Hz) 5.05-5.40(2H,m) 5.70-6.
22(1H,m) 6.75-7.20(3H,m) 7.46(1H,dd,J=8Hz,1Hz) _。

【０２５１】参考例８。 ４−アリルオキシカルボニル−３−（２−メチルスルホ
ニルオキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノキサリン（化合物ｆ）

【０２５２】４−アリルオキシカルボニル−３−（２−
ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノキサリン（化合物ｇ）７１．４ｇ（０．
２６ｍｏｌ）を、ジクロロエタン３００ｍｌに溶かし、
これにピリジン４２．１ｍｌ（０．５２ｍｏｌ）とメタ
ンスルホニルクロリド２８．５ｍｌ（０．３９ｍｏｌ）
を加え０℃で１時間攪拌した。ここに、２Ｎ−塩酸を加
えてクロロホルムにて抽出し有機層を洗浄、乾燥した。
溶媒を留去すると、標記化合物の粗生成物が淡褐色非晶
質固体として５５．６ｇ（収率６０％）得られた。

【０２５３】（化合物ｆ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）_。 δ(ppm):1.80-2.20(2H,m) 3.01(3H,s)4.28(2H,t,J=7Hz)
4.52-4.78(2H,m)5.16-5.58(3H,m)5.80-6.30(1H,m)6.95-
7.40(3H,m)7.50(1H,m)。

【０２５４】

【発明の効果】本発明により神経細胞の虚血性障害に対
して保護作用を有するキノキサリン−２−オン誘導体が
提供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａは、置換もしくは非置換のアリール、置換も
   しくは非置換のアラルキルまたはピリミジルを表し、Ｒ
   ³ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置
   換もしくは非置換のアラルキルを表し、ｎは１〜５の整
   数を表し、─Ｄ−Ｅ−は 【化２】 または 【化３】 （式中、Ｒ⁴ は、水素、低級アルキルスルホニル、置換
   もしくは非置換のアリールスルホニル、低級アルコキシ
   カルボニル、低級アルケニルオキシカルボニルを表す）
   を表す〕で表されるキノキサリン−２−オン誘導体また
   はその薬理学上許容される塩。