DD269620A1 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-(aminomethyl)chinoxalinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-(aminomethyl)chinoxalinen Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht zugaenglicher N-trisubstituierter 2-(Aminomethyl)chinoxaline (Formel I), die insbesondere analgetisch und antiphlogistisch wirksam sind und zur Prophylaxe/Therapie von Schmerz-/Entzuendungszustaenden in der Human-/Veterinaermedizin anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von 2-(Halogenmethyl)chinoxalinen oder deren praeparativer Vorstufen mit primaeren aliphatischen oder cycloaliphatischen Aminen, sekundaeren aliphatischen oder aliphatisch-aromatischen oder carbo- oder heterocyclischen Aminen in indifferenten Loesungsmitteln in Anwesenheit ueberschuessigen Amins oder einer Hilfsbase. Beim Einsatz der Vorstufe entsteht durch Umsetzung mit dem Amin eine Zwischenstufe, die ohne oder nach Isolierung durch Einwirkung von o-Phenylendiaminen zum Chinoxalinsystem cyclisiert wird.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter 2-(Aminomethyl)chinoxaline, die pharmakologisch, vor allem analgetisch und antiphlogistisch, wirksam sind und zur Prophylaxe und/oder Therapie von Schmerz- und/oder Entzündungszuständen in der Human- bzw. Veterinärmedizin anwendbar sind.
N-substituierte 2-(Aminomethyl)chinoxaline können bisher durch Reduktion entsprechender Azomethine erhalten werden (z. B. J. Chem. Soc. 1955,303; 1956,4731; Pharmazie 31 [19761845; Indian J. Chem. 1979, B17,244). Dieses Verfahren hat die Nachteile, daß zur Darstellung der Azomethine der unbeständige Chinoxalin-2-carbaldehyd benötigt wird, daß bei der Hydrierung nur mäßige Ausbeuten erreicht werden und daß das Verfahren nur N-disubstituierto Verbindungen liefert; die N-trisubstituierten Verbindungen sina nach diesem Verfahren nicht zugänglich.
Bekannt ist ferner das Synthoseprinzip der Umsetzung von Halogenmethylheterocyclen mit Aminen In der Chinoxalinreihe blieb dieses Prinzip auf Sonderfall beschränkt, und zwar auf 1 H-Chinoxalin-2-one (J. Chem. Soc. 1955,303; Bull. Chem. Soc. Japan 56 (1983) 326), Chinoxalin-1,4-dioxide (Synthesis 1974,296), zweifach halogenmethyl-substituierte Chinoxaline 'J. Chem. Soc. 1956,2052) und Chinoxalin-6/7-diether (DE OS-Nr. 2722777). Für einfach halogenmethyl-substituierte Chinoxaline ohne Etherfunktion und mit unveränderter Ringstickstoff-Funktion existiert bisher kein diesem Prinzip entsprechendes Verfahren. Die bei der Umsetzung derartiger Chinoxaline mit sekundären Aminen zu erwartenden N-trisubstituierten Verbindungen, die einen besonderen pharmazeutischen Wert besitzen, sind bisher unbekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung solcher Chinoxaline zu finden, die in Position 2 oder 3 eine Aminomethylgruppe besitzen, deren Stickstoff drei Substituenten trägt und somit dem eines tertiären Amins entspricht, mit der Maßgabe, daß im Chinoxalin die Positionen 6 und 7 nicht durch Ethergruppen besetzt öind und daß beide Stickstoff-Funktionen des Chinoxalinsystems unverändert vorliegen, da derartige Verbindungen pharmazeutisch wertvoll, aber bisher nicht zugänglich sind.
— Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu finden, nach dem bisher nicht zugängliche, aber pharmakologisch wertvolle 2-(Aminomethyl)chinoxaline mit unveränderten Ringstickstoff-Funktionen und trisubstituiertem Seitenketten-Stickstoff hergestellt werden können.
— Merkmale der Erfindung .
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel II, in der Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R3 = H.AIkyl, Aryl bedeutenund R4 einen oder mehreregleicheoderverschiedene Substituenten, bevorzugt H, Hal, NO2, CN, CF3, in den Positionen 5,6,7 und/odur 8 des Chinoxalins darstellt, oder deren präparative Vorstufe mit der allgemeinen Formel R3-CX-CO-CH2Hal, in der Hai und R3 die oben angegebene
I II
Bedeutung besitzen und X = O oder NOH bedeutet, mit primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel HNR1R2, in der im Falle sekundärer Amine R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Alkyl- oder Arylgruppen, dir. gegebenenfalls weitere funktioneile Gruppen tragen können, bedeuten oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringteil, der ebenfalls wieder C-substituiert sein kann, charakterisieren bzw. im Falle primärer Amine R1 = H und R2 Alkyl- oder Cycloalkylreste, die gegebenenfalls weitere runktionelle Gruppen tragen können, bedeuten, in indifferenten Lösungsmitteln polaren oder unpolaren Charakters in homogener Phase oder im Zweiphasensystem bei Temperaturen von -80°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 2O0C bis 1000C, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, der entweder durch überschüssiges Amin oder durch Zusatz einer Hilfsbase, bevorzugt NaOH, NaHCO3 oder CH3COONa, aus dem Gleichgewicht entfernt wird, umgesetzt werden, wobei die N-substituierten 2-(Arninomethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Il besitzen und beim Einsatz sekundärer Amine R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie im Amin besitzen bzw. beim Einsatz primärer Amine R1 der allgemeinen Formel Il bei Eliminierung von Hai entspricht und R2 die gleiche Bedeutung wie im Amin besitzt, aus den .'-(HalogenmethyUchinoxalinen direkt bzw. aus den Vorstufen durch anschließende Cyclisierung mit o-Phenylendiamin, das im Kern unsubstituiert oder durch R4 mit gleicher Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Il substituiert sein kann, mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukts entstehen.
Die nach diesem Verfahren zugänglichen N-substituierten 2-{Aminomethyl)chinoxaline oder gegebenenfalls pharmaz lutisch verträgliche Salze derselben besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit bei geringer Toxizität; sie können deshalb als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Schmerz- und/oder Entzündungszuständen, in der Human- bzw. Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel Il sowie deren Vorstufen iJt in der Literatur beschrieben (z.B. Z, obSo. chim. 29 [1959] 2763; J. org. Chemistry 31 (1966) 2613; Z. Chem. 22 [1982] 300; J. Amer. Chem. Soc. 86 [1964] 1830; HeIv. chim. Acta 29 [1946] 1247; Ber. dtsch. chem. Ges. 43 [1910] 1957).
2-(Dimnthylaminomethyl)-3-methyl-chinoxalinIn die Suspension von 1 TI. 2-(Brommethyl)-3-methyl-thinoxa!!.i in 4Tl. Ethanol leitet man Dimethylamln im Überschuß ein, wobei unter Temperaturerhöhung das foste Material in Lösung geht. Nach der Reaktion destilliert man das Ethanol im Vakuum ab, versetzt den Kristallbrei mit Wasser und extrahiert das Produkt mit Ether oder Chloroform. Das nach Trocknung (Na2SO4) und Entfernung des Extraktionsmittels zurückbleibende Öl wird mit 8Tl. Petrolether (Kp. 30 bis 5O0C) aufgenommen und durch Filtration über Aluminiumoxid weitgehend entfärbt. Man engt die Lösung auf etwa ein Zehntel des Volumens ein, läßt im Gefrierschrank auskristallisieren und kristallisiert erneut aus Petrolether um. Ausbeute 82% der Theorie, Schmelzpunkt 47-490C.
2-(Diethylaminomethyl)-3-methyl-chinoxalin
2-(N-Methyl-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin
unter Rückfluß und versetzt das Reaktionsgemisch nach und nach mit 500Tl. Wasser. Das durch Anreiben oder Animpfenkristallisierende Produkt wird aus Methanol bzw. Hexan umkristallisiert. Ausbeute 87 % der Theorie, Schmelzpunkt 91-92°C.
2-(N-Ethyl-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin
Beispiel β
eingeengt, mit 150Tl. Wasser versetzt und durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute 77% der Theorie,
2-Methyl-3-piperidinomethyl-chinoxalin
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt analog Beispiel 1. Ausbeute 75% der
2-Phenyl-3-piperidinomethyl-chinoxalin
Beisp'el 92-Methyl-3-(4-phenyl-piperidinomethyi)chinoxalin
4-Phenyl-piperidin versetzt. Man fügt noch 100Tl. 5%ige Natronlauge hinzu und rührt 10 Stunden bei 5O0C. Die oiganische Phasewird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum abund reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie mit Petrolether (Kp. 30-500C) über Aluminiumoxid im Durchflußextraktorund anschließende Umkristallisation. Ausbeute 81 % der Theorie, Schmelzpunkt 129-13O0C (aus Heptan).
2-(4-Hydroxy-piperidinomethy!)-3-methyl-chinoxalin
heißem Ethanol werden vereinigt, mit 16,8Tl. Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 Stunde unter Rühren und Rückflußgekocht. Man filtriert, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Ether. Der nach
der Theorie, Schmelzpunkt 124-1250C.
2-Hexamethyleniminomethyl-3-methyl-chinoxalin
2-Methyl-3-morpholinomethyl-chinoxalin
2-Methyl-3-morpholinomethyl-chinoxalin
2-Methyl-3-morpholinomethyl-chinoxalin
langsam zufließen und kocht das Ganze noch 1 Stunde unter Rückfluß. Das ausgeschiedene Morpholin-hydrobromid wird heißabgesaugt, mit Heptan ausgekocht und der Wiederverwendung zugeführt. Die Heptan-Lösungen werden vereinigt, in der Hitzemit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab undreinigt das Rohprodukt analog Beispiel 9. Ausbeute 80% der Theorie, Schmelzpunkt 74,5-760C (aus Hexan).
2-Morpholinomethyl-3-phenyl-chinoxalin
2-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolinomethyl)-3-methyl-chinoxalin
mit der warmen Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methylchinoxalin in 350Tl. Ethanol versetzt. Unter weiterem Rühren kochtman 2 Stunden unter Rückfluß, filtriert heiß und engt die Lösung im Vak ium auf etwa ein Viertel des Volumens ein. Das in der
2-{1,2,3,4-Tetrahy roisochinolinomethyl)-3-methyl-chinoxalin
1,4-Bis(3-methyl-chinoxalin-2-Ylmethyl)piperazin'
aus Propan-1-ol umkristallisiert. Ausbeute 38% der Theorie, Schmelzpunkt 204-2060C.
2-[N,N-Bis(3-methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino]ethanol
Man versetzt die heiße Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin in 125Tl. Ethanol mit 10Tl. 2-Amino-ethanol, kocht 1 Stunde unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Aceton bzw. Toluen umkristallisiert. Ausbeute 40% der Theorie, Schmelzpunkt 161-1620C.
warmen Lösung von 23,7Tl. 2 (BrommethyD-3-methyl-chinoxalin in 350Tl. Ethanol versetzt und 2 Stunden unter Rückflußgekocht. Das Produkt wird kalt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Propan-1-ol umkristallisiert. Ausbeute 80% der
1 -Phenyl-3-(4-phenyl-piperidino)propan-1,2-dion
32,2Tl. 4-Phenyl-piperidin werden in Chloroform gelöst und zur Lösung von 22,7Tl. 3-Brom-1-phetiyl-propan-1,2-dion in 100Tl.
2-Phenyl-3-(4-phenyl-piperidinomethyl)chinoxalin 10,8Tl. o-Phenylendiamin und 30,7Tl. 1-Phenyl-3-(4-phenylpiperidino)propan-1,2-dion werden in siedendem Ethanol gelöst, mitverd. Salzsäure angesäuert und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man neutralisiert mit Hydrogencarbonatlösung, zieht das Ethanol im Vakuum ab und kristallisiert das ausgeschiedene Produkt aus Ethanol um. Ausbeute 30% der Theorie, Schmelzpunkt 133-1350C.
2-Phenyl-3-(4 phenyl-piperidinomethyO-e^-dichlor-chlnoxalin
2-Morpholinoinethyl-3-phenyl-chinoxalin
Die Lösung von 22.7Tl. 3-Brom-1 -phenyl-propan-1,2-dion in 250Tl. Chloroform wird mit 17,5Tl. Morpholin versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das ausgeschiedene Morpholin-hydrobromid wird kalt abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 10,8Tl. o-Phenylendiamin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit wenig kaltem Aceton und reinigt das kristalline Material durch Chromatographie mit Petrolether (Kp. 30-50"C) über Aluminiumoxid im Durchflußextraktor. Ausbeute 28% der Pforte, Schmelzpunkt 112-113,50C.
3-Hydroxyimino-1-(4-phenyl-piperidiro)butan-2-on
mit einer Lösung von 18Tl. 1-Brom-3-hydroxyiminobutan-2-on ii 50Tl. Ethanol, erhitzt 5 Minuten zum Sieden, filtriert heiß undversetzt mit 15Tl. Wasser. Das Produkt wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert; es schmilzt ab 1550Cunter Zersetzung. Ausbeute 72% der Theorie.
2-Methyl-3-(4-phenyl-piperidinomethyl)chinoxalin
3-Hydroxyimino-1-morpholino-butan-2-on
2-Methyl-3-morpholinomethyl-chinoxalin
2-Mcthyl-3-morpholinomethyl-chinoxalin-hydrochlorid
24,3Tl. 2-Methyl-3-morpho.'inomethyl-chinoxalin werden in 100TI. Ethanol golöst und bei 100C mit 10TI. konz. Salzsäure versetzt.
Die analgetische Wirksamkeit wird im Essigsäure-Writhing-Test geprüft. Dazu wird Mäusen 0,6%ige Essigsäure intraperitoneal appliziert, wodurch Schmerzstreckungen ausgelöst werden, die im Verlauf von 12 Minuten registriert werden. Den Tieren der Versuchsgruppe wird die zu prüfende Substanz 20 Minuten vor Injektion der Essigsäure oral verabreicht. Die Dosis, bei der die Anzahl der Schmerzstreckungen um 50% im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe vermindert wird, ist in nachfolgender Tabelle beispielsweise für 2-Methyl-3-morpholinomethyl-chinoxalin („A") im Vergleich mit bekannten Wirkstoffen aufgeführt. Substanz EDe0 (Vertrauensintervall) (molkg-1)
(2,4· ΙΟ"6—8,1-10"6) (1,4· 10"4—3,5-10"4) (6,5·10"β—2,2-10"6)
Die antiphlogistische Wirkung wird am Carrageeninödem der Rattenpfote getestet. Nach subcutaner Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Carrageeninsuspension subplantar in die linke Rattenhintsrpfote entsteht eine akute Entzündung, die durch Bestimmung der Pfotendickr mittels Mikrometerschraube quantifiziert wird. Die zu prüfende Substanz wird den Tieren der Verxuchsgruppe 1 Stunde vor der Ödemsetzung pe* os appliziert; in zweistündigen Abständen wird die Pfotendickr gemessen. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe ist d'e Pfoteniückeniunahme bei der Versuchsgruppe gehemmt, wie nachfolgend für beispielsweise 2-Methyl-3-morpholinomethylchinoxalin („A") und das bekannte Antiphlogistikum Phenylbutazon aufgeführt ist. Substanz Dosis Wirkung
(molkg"1) nach3Std. nach5Std.
A 5· 10~4 40% 20%
A | 4,4· | 10"° |
Analgin | 2,2· | ΙΟ"4 |
Morphin | 1,2· | ΙΟ"6 |
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-(Aminomethyl)chinoxalinen oder gegebenenfalls eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxaline oder dg ι en präparative Vorstufen mit den Stickstoffbasen HNR1R2 umgesetzt werden, wobei die N-subsi!tuierten 2-(Aminomethyl)chinoxaline direkt oder bei Einsatz der Vorstuf t durch anschließende Cyclisierung gebildet werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-(Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel Il entsprechen, wobei Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R3 = H, Alkyl, Aryl bedeuten und R4 einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, bevorzugt H, Hal, NO2, CN, CF3 in den Positionen 5,6,7 und/oder 8 des Chinoxaline darstellt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als präparative Vorstufe der 2-(Halogenmethyi)chinoxaline Verbindungen der allgemeinen Formel R3-CX-CO-CH2Hal, in der R3 und Hai die gleiche Bedeutung wie unter Punkt 2 besitzen und X = O oder NOH bedeutet, eingesetzt werden können.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Stickstoffbas^n sekundäre Amine der allgemeinen Formel HNR1R2 ein^osetzt werden, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, und Alkyl- oder Arylgruppen, die gegebenenfalls weitere funktioneile Gruppen tragen können, bedeuten oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringteil, der ebonfalls wieder C-substituiert sein kann, charakterisieren.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Stickstoffbasen primäre Amine der allgemeinen Formel HNR1R2 eingesetzt werden, in der R1 = HundR2Alkyl-oderCycloalkylreste,die gegebenenfalls weitere funktionell Gruppen tragen können, bedeuten.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen in indifferenten Lösungsmitteln polaren oder unpolaren Charakters in homogener Phase oder im Zweiphasensystem bei Temperaturen von -8O0C bis 2500C, bevorzugt aber im Bereich von 200C bis 1000C, durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der bei der Umsetzung der Halogenmethyl-Verbindungen mit den Stickstoff basen HNR1R2 entstehende Halogenwasserstoff entweder durch überschüssige Stickst off base oder durch Zusatz einer Hilfsbase, bevorzugt NaOH, NaHCO3, CH3COONa, aus dem Gleichgewicht entfernt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Endprodukte entstehenden N-substituierten 2-(Aminomethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I entsprechen, wobei beim Einsatz sekundärer Amine (s. Punkt 4I) R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der Stickstoffbase (s. Punkt 41) und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Il (s. Punkt 2!) besitzen bzw. beim Einsatz primärer Amine (s. Punkt 5I)R1 der allgemeinen Formel Il bei Eliminierung von Hai entspricht, R2 die gleiche Bedeutung wie in der Stickstoffbase (s. Punkt 5I) besitzt und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Il (s. Punkt 2!) besitzen.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei Einsatz der Vorstufe (s. Punkt 3!) nach der Umsetzung mit der Stickstoffbase die Cyclisierung zum Chinoxalinsystem mit o-Phenylendiamin, das im Kern unsubstituiert oder durch R4 mit gleicher Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Il (s. Punkt 2I) substituiert sein kann, erfolgt, wobei diese Zweistufensynthese mit oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt werden kann.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD27258185A DD269620A1 (de) | 1985-01-15 | 1985-01-15 | Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-(aminomethyl)chinoxalinen |
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DD27258185A DD269620A1 (de) | 1985-01-15 | 1985-01-15 | Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-(aminomethyl)chinoxalinen |
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ID=5564848
Family Applications (1)
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DD27258185A DD269620A1 (de) | 1985-01-15 | 1985-01-15 | Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-(aminomethyl)chinoxalinen |
Country Status (1)
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DD (1) | DD269620A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10153345A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen |
WO2011093365A1 (ja) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
-
1985
- 1985-01-15 DD DD27258185A patent/DD269620A1/de unknown
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DE10153345A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen |
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