WO2000051985A1 - Fluorures de derives de piperidine substitues en position 4 - Google Patents

Fluorures de derives de piperidine substitues en position 4 Download PDF

Info

Publication number
WO2000051985A1
WO2000051985A1 PCT/JP2000/001232 JP0001232W WO0051985A1 WO 2000051985 A1 WO2000051985 A1 WO 2000051985A1 JP 0001232 W JP0001232 W JP 0001232W WO 0051985 A1 WO0051985 A1 WO 0051985A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acceptable salt
dimethoxy
hydrate
ring
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/001232
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Iimura
Takashi Kosasa
Yoshiharu Yamanishi
Hachiro Sugimoto
Yoshio Takeuchi
Tetsuo Shibata
Eimiko Suzuki
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Priority to AT00906631T priority Critical patent/ATE277011T1/de
Priority to DE60014043T priority patent/DE60014043T2/de
Priority to US09/914,581 priority patent/US6677330B1/en
Priority to EP00906631A priority patent/EP1157989B1/en
Priority to AU28256/00A priority patent/AU2825600A/en
Publication of WO2000051985A1 publication Critical patent/WO2000051985A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, specifically, an acetylcholinesterase inhibitor, more specifically, various senile dementia, cerebrovascular dementia, or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD, Attention Defici t
  • a pharmaceutical specifically, an acetylcholinesterase inhibitor, more specifically, various senile dementia, cerebrovascular dementia, or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD, Attention Defici t
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • ADHD Attention Defici t
  • the present invention relates to novel compounds useful as preventive, therapeutic and ameliorating agents for various senile dementias, more specifically to prevent, treat and ameliorate senile dementia of the Alzheimer type, and to a method for producing the same.
  • Conventional technology Conventional technology
  • senile dementia such as Alzheimer-type senile dementia, cerebrovascular dementia, and attention deficit hyperactivity disorder.
  • senile dementia such as Alzheimer-type senile dementia, cerebrovascular dementia, and attention deficit hyperactivity disorder.
  • the most promising approach is that these diseases are associated with decreased cholinergic function of the brain, and thus inhibit acetylcholine precursors and acetylcholinesterase. It has been proposed to develop from the direction of the drug, and is actually being applied in clinical practice.
  • acetylcholine esterase inhibitors include Donepizil Hydrochloride, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-trindanone) -2-yl] methylpiperidine .
  • Rivastigmine (Rivast igmine, N-ethyl-N-methylcarbamic acid 3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl), metrifonate (Met riionate, (2,2,2-to Lichloro-hydroxyethyl) dimethyl phosphate), tacrine hydrochloride (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine), galanthamine hydrobromide, neostigmine (Neos t igmine) and Physostigmine (Physos t igmine).
  • donezil hydrochloride which is actually used clinically, has been confirmed to have pharmacological effects on diseases, and has sufficient usefulness in terms of side effects and the number of administrations.
  • Others have some drawbacks, such as inadequate effects, unfavorable side effects, frequent administration per day, and inability to administer orally with only injections, other than donezil hydrochloride Currently, there are few options.
  • the object of the present invention is as a medicament, specifically as an acetylcholinesterase inhibitor, more specifically as a preventive, therapeutic or ameliorating agent for various senile dementias, cerebrovascular dementia or attention deficit hyperactivity disorder. More specifically, it is an object of the present invention to provide novel compounds useful as preventive, therapeutic and ameliorating agents for senile dementia of the Algima type 1 as senile dementia, and to provide a method for producing the same. Disclosure of the invention
  • R 1 is the following substituent
  • R 3 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ - 6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, an alkoxy group, 6 alkoxy alkoxy group, a halogenated C doctor 6 alkyl group, hydroxy C 6 alkyl group, shea ⁇ -alkyl group, halogenated (6 alkoxy group, hydroxy d 6 alkoxy group, Shiano ⁇ 6 alkoxy group, a lower Ashiru group, a nitro group, an optionally substituted Yoi Amino groups, Represents an optionally substituted amide group, mercapto group or (: to 6- thioalkoxy group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the bond represented by the following formula represents a single bond or a double bond
  • n 0 or an integer of 1 to 6;
  • n an integer of 1 to 4.
  • R 2 is C 3 _ 8 cycloalkyl methyl group, 2- (alkylene O carboxymethyl) Echiru group or expression
  • ring A represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • R 5 is the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Lil group, alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, an alkoxy group,
  • R 5 is and how two R 5 May form an aliphatic ring, an aromatic ring, a hetero ring or an alkylenedioxy ring;
  • R 1 is a formula
  • R 2 is a formula
  • Ring A may be an aromatic heterocyclic ring
  • Ring A may be a pyridine ring
  • Q may be an integer of 1 or 2.8)
  • the 4-monosubstituted piperidine derivative fluoride is
  • the second feature of the present invention is that
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the 4-substituted piperidine derivative fluoride or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the hydrate thereof according to the above 1).
  • the drug may be an acetylcholinesterase inhibitor
  • the drug may be an agent for treating, preventing or ameliorating various senile dementias, cerebrovascular dementia or attention deficit hyperactivity disorder,
  • the various senile dementias may be Alzheimer-type senile dementia.
  • the present invention provides a method for preventing and treating diseases in which acetyl-cholinesterase inhibition is effective by administering a pharmacologically effective amount of the above-mentioned medicines to a patient, It is a method to prevent, treat and improve dementia, cerebrovascular dementia or attention deficit hyperactivity disorder. Further, the present invention provides a use for producing the above-mentioned medicament and a pharmaceutical composition containing the same.
  • a third feature of the present invention is that
  • R 11 is the following substituent
  • R 2 has the same meaning as defined above;
  • the fluorinating agent is N-fluorobenzenesulfonimide, 3-cyclohexyl-2-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1.tridoxide-1 , 2-benzisothiazol or 2-fluoro-3,3-dimethyl- 2.
  • 3-Dihydro-1,2_benzisothiazole 1,1-dioxide may be used.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer or isotope for convenience.
  • all the geometric isomers and asymmetric carbon atoms occurring in the structure of the compound are referred to.
  • Including isomers such as optical isomers, stereoisomers, and tautomers, mixtures of isomers and isotopes, and are not limited to the description of formulas for convenience, and mixtures of any one isomer Or any one of the isotopes.
  • an optically active compound and a racemic compound having an asymmetric carbon atom in the molecule may exist, but the present invention is not limited thereto, and any of them is included.
  • a crystal polymorph exists, but it is not limited similarly, and any crystal form may be single or a mixture, and may be a hydrate other than an anhydride.
  • R 1 represents any group selected from substituents represented by the following formula. However, this does not apply to the case where the fluoride of the 4-substituted piperidine derivative represented by the formula (I) is tribenzyl-4-[(5,6-dimethoxy-triindanone) -2-yl] methylbiperidine. .
  • R 3 is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, d
  • R 4 represents a hydrogen atom or (: ⁇ 6 alkyl group
  • the bond represented by the following formula represents a single bond or a double bond
  • n 0 or an integer of 1 to 6;
  • n an integer of 1 to 4.
  • p represents an integer of 1 or 2.
  • the “halogen atom” represented by R 3 represents, for example, an atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • the “(: 6 alkyl group” ” represented by R 3 and R 4 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and an n- Straight chain such as butyl group, i-butyl group, tributyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, hexyl group, 1-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, etc. Or a branched alkyl group.
  • Ji 3 _ 8 cycloalkyl group represented by R 3, carbon number of 3 refers to a ring-shaped alkyl group of 8, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl group, a cyclohexyl group, Examples thereof include a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
  • the “(: ⁇ 6 alkoxy group)” for R 3 means a group in which the same group as the “ 6 alkyl group” in the above definition is bonded to an oxygen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a n -A straight-chain or branched alkoxy group such as -propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group and hexyloxy group.
  • C, _ 6 alkoxyalkoxy group represented by R 3 and, put in the definition A group having the same meaning as the C ⁇ s alkoxy group further bonded with "(: alkoxy group”"; for example, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxy And a propoxy group and a propoxy propoxy group.
  • halogenated C i s alkyl group said one or more than one were identical or in "flicking 6 alkyl group” as defined in the alkyl group in the definition are different halogen atoms
  • a bonded group means a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a fluoroethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoroethyl group, or the like.
  • “Hydroxy Ci 6 alkyl group” represented by R 3 means a group in which one or two or more hydroxyl groups are bound to a group having the same meaning as in the above definition (for example, hydroxymethyl Group, hydroxyethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group and the like.
  • the "Shiano Ji ⁇ alkyl group” represented by R 3 means a group wherein one or more of Shiano groups under the same meanings as d _ 6 alkyl group in the definition bound, specifically, For example, a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, a cyanopropyl group and the like can be mentioned.
  • halogenated C ⁇ 6 alkoxy group represented by R 3, the "halogenated C alkyl group” in the halogenated d _ 6 alkyl group that put the same meanings as defined bound to the acid atom group meaning, and the term “hydroxy alkoxy group”, the “hydroxy C ⁇ e alkyl group” as defined in the hydroxy d _ 6 alkyl group in definition is meant bonded groups to an oxygen atom, also “Shiano alkoxy group "Means a group in which a" cyanoalkyl 6 alkyl group "having the same meaning as the above-mentioned cyanoalkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • the “lower acyl group” represented by R 3 is derived from a fatty acid having 1 to 6 carbon atoms. It means a linear or branched acryl group to be derived, and examples thereof include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, and a hexanoyl group.
  • the “optionally substituted amino group” represented by R 3, the nitrogen atom is substituted with a group such as _ 6 alkyl group means an amino group which may further the said Amino groups cyclic And the amino group of Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, an amino group (one NH 2 ), a methylamino group (one NHCH 3 ), a dimethylamino group (—N (CH 3 ) 2 ), a pyrrolidinyl group, a birazolinyl group, ⁇ Lysyl group, piperazinyl group and the like.
  • the “optionally substituted amide group” represented by R 3, the nitrogen atom is substituted with a group such as _ 6 alkyl group means a good amido group, further, the said amide group ring It also includes the amide group of the amine.
  • a group such as _ 6 alkyl group means a good amido group, further, the said amide group ring It also includes the amide group of the amine.
  • the “optionally substituted amide group” for example, an amide group (—CONH 2 ), an N-methylamide group (—CONHCH 3 ), an N, N-dimethylamide group (one CON (CH 3 ) 2 ), N-ethylamide group (—CONHC 2 H 5 ), N, N-getylamide group (—CON (C 2 H 5 ) 2 ), N-methyl-N-ethylamide group (—CON (CH 3 ) C 2 H 5 ), A pyrrolidinylcarbonyl group, a birazolinylcarbony
  • the “( ⁇ 6 thioalkoxy group)” represented by the above R 3 means a group in which a group equivalent to the Cj- 6 alkyl group in the above definition is bonded to a sulfur atom, for example, a methylthio group (1-SCH 3 ), And an ethylthio group (—SC 2 H 5 ).
  • the symbol m represents 0 or an integer of 1 to 6, and m is preferably 0 or an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 0 or 1 to 3. And more preferably 0 or an integer of 1 or 2, and most preferably 0 or 1.
  • the symbol n represents an integer of 1 to 4, and n is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably 1 or 4. Or an integer of 2.
  • the symbol p represents an integer of 1 or 2, and is preferably 1.
  • R 1 is preferably a group represented by the formula:
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a 6- alkyl group , C Bok 6 alkoxy group, a halogenated C ⁇ - 6 alkyl group, hydroxyalkyl 6 alkyl group, Shiano C ⁇ - 6 alkyl group, halogenated alkoxy group, a hydrate proxy C _ 6 alkoxy or Shiano C _ 6 alkoxy group and m a case is 0 or 1 to 5 integer, more preferably R 3 is a hydrogen atom, C j- 6 alkoxy group, a halogenated alkyl group, halogenated an alkoxy group, hydroxy ⁇ - 6 alkoxy group or a Shiano alkoxy group, and m the case is 0 or an integer of 1 to 3, most preferably R 3 is a hydrogen atom or a
  • R 2 represents C 3 - 8 cycloalkylmethyl group, 2, 2- (alkylene Njiokishi) Echiru group or the following formula
  • ring A represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • R 5 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a secondary Bok Lil group, (: I 6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, an alkoxy group, - 6 alkoxyalkoxy group, Ariruokishi group, Ararukiruokishi Group, halogenated C- 6 alkyl group, hydroxy C- 6 alkyl group, cyano (: 6 alkyl group, halogenated ⁇ 6 alkoxy group, hydroxyalkoxy group, cyanoalkoxy group, lower acyl group, nitro group, substituted Represents an optionally substituted amino group, an optionally substituted amide group, a mercapto group or a Ci- 6 thioalkoxy group, and R 5 represents an aliphatic ring, an aromatic ring, or a heterocyclic ring between two R 5 s. Or an alkylenedioxy ring may be formed;
  • the - "8 consequent opening alkyl C 3 ', C 3 in the definition - in -" 8 cycloalkylmethyl group C 3 "of the represented by R 2 means 8 as defined groups in the cycloalkyl group
  • the " ⁇ 3 _ 8 cycloalkylmethyl group” means a group wherein the C 3 _ 8 cycloalkyl Le group is bonded to a methyl group. Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, and a cyclooctylmethyl group. Of these, a cyclohexylmethyl group is more preferred.
  • the “2,2- (alkylenedioxy) ethyl group” represented by R 2 means a group (acetal group) in which a terminal carbon atom of the ethyl group is substituted by a cyclic alkylenedioxy group,
  • 2,2- (ethylenedioxy) ethyl group Rename: (1,3-dioxolan-2-yl) methyl group]
  • 2,2- (propylenedioxy) ethyl group [alias: (1,3-dioxane) -2 -yl) methyl group]
  • 2,2- (Petylenedioxy) ethyl group Name: (1,3-dioxepane) -2-yl) methyl group] among which a 2,2- (ethylenedioxy) ethyl group is more preferred.
  • the ⁇ aryl group '' in the ⁇ aryloxy group '' represented by R 5 means a hydrocarbon ring group constituting an aromatic ring, for example, a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptenylenyl group, Monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl groups such as anthnyl group and phenanthrenyl group are exemplified.
  • the “aryloxy group” means a group in which the aryl group is bonded to an oxygen atom, and examples thereof include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • Arirukiruokishi group represented by R 5, wherein the Ariru group group as defined bound to the ( ⁇ _ 6 alkyl group means the ⁇ reel alkyl group is more oxygen atoms and forming combined groups, Examples include a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropoxy group, and a naphthylmethoxy group.
  • Halogen atom represented by R 5, '(: I 6 alkyl group ",” C 3 8 consequent opening alkyl group ",” ⁇ -6 alkoxy group ", - 6 alkoxyalkoxy group",
  • Halogenated ds alkyl group “hydroxy (: ⁇ 6 alkyl group),“ cyano Cj 6 alkyl group ”,“ halogenated C 6 alkoxy group ”,“ hydroxyalkoxy group ”,“ cyano c ⁇ 6 alkoxy group, lower Ashiru group ", the” optionally substituted amino group ",” optionally substituted amide group "and” Ji!
  • alkoxy group means a group attached to the carbonyl group, and specific examples main Bok alkoxycarbonyl group (- COO CH 3 ) and an ethoxycarbonyl group (—COOC 2 H 5 ).
  • R 5 examples of forming the aliphatic ring in and how two R 5, for example, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, Shikurooku Tan ring and the like.
  • Examples of the formation of an aromatic ring include a benzene ring.
  • examples of the formation of the hetero ring include, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrroyl ring, an imidazole ring, an oxazolyl ring, a thiazolyl ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, Examples include a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a dioxane ring, a dioxolane ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine ring.
  • examples of forming an alkylenedioxy ring include a methylenedioxy group
  • Examples include an ethylenedioxy group and a propylenedioxy group.
  • the “heterocycle” represented by ring A means a ring containing 1 to 4 hetero atoms such as a nitrogen atom, a sulfur atom, an oxygen atom and the like, and a ⁇ 5 to 14 membered aromatic "Heterocycle” and "5- to 10-membered non-aromatic heterocycle”.
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” for example, a monocyclic, bicyclic or heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • 14-membered aromatic heterocycles such as (1) pyrrole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazole, imidazole, indole, isoindole, indolizine, purine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, Nitrogen-containing aromatic heterocycles such as phthalazine, naphthyridine, xoxoline, quinazoline, cinnoline, pteridine, imidazotriazine, birazinopyridazine, acridine, phenanthridine, carbazolyl, carbazoline, perimidine, phenanthine, and phena
  • 5- to 10-membered non-aromatic heterocycle refers to a hydrocarbon ring in which 1 to 4 carbon atoms have been replaced by any heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen. It is meant to further include unsaturated condensed rings.
  • Examples of the "5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, pyrrolidine, pyrroline, piperidine, piperazine, imidazoline, virazolidine, imidazolidine, morpholine, tetrahydropyran, aziridine, oxolane, oxathiolane ring, Examples include phthalimide and succinimide.
  • Ring A is preferably a benzene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, piperazine, or morpholin ring.
  • R 2 is preferably a C 3 8 cycloalkylmethyl group or a formula
  • rings A, R 5 and Q have the same meanings as defined above.
  • R 1 and R 2 can be independently selected from groups based on the respective definitions. It is needless to say that is not limited (except in the case of tribenzyl-4-[(5,6-dimethoxy-trindanone) -2-yl] methylpiperidine).
  • the most preferred embodiments of the compound according to the present invention include the following compounds, salts thereof, and hydrates thereof, but needless to say, the present invention is not limited to these. .
  • the “pharmacologically acceptable salt” in the present invention is not particularly limited as long as it forms an addition salt with the compound of the present invention.
  • examples thereof include hydrofluoric acid, hydrochloride, and bromide.
  • Hydrogen octogenates such as hydrochloride and hydroiodide; inorganic acid salts such as sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate; acetate, oxalate
  • Organic carboxylate such as, maleate, tartrate, fumarate; methanesulfonate, trifluorosulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.
  • Organic sulfonates comprising amino such as aspartate and glutamate Acid salts; salts with amines such as trimethylamine salt, triethylamine salt, proforcein salt, pyridine salt and phenethylbenzylamine salt; alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; magnesium salt and calcium salt And the like, and an alkaline earth metal salt and the like are preferable, and hydrochloride and oxalate are preferable.
  • JP-A-64-79151 (EP-296560-A1), JP-A-55-140149 (EP-487071-A1), JP-A-6-500794, JP-A-6-500794 — Produced in accordance with 510788, JP-T 6-50 8904, JP 5-279355, JP 5-320160, JP 6-116237, JP 6-41070, etc.
  • the 4-substituted piperidine derivative represented by the following formula ( ⁇ ⁇ ) (except for tribenzyl-4-[(5,6-dimethoxy-triindanenone) -2-iryl] methylbiperidine) is fluorinated and required. Can be obtained by salting.
  • R 11 is the following substituent
  • R 3 , R 4 , n, m, p and a bond represented by the following formula have the same meanings as defined above.
  • R 2 has the same meaning as defined above;
  • a strong base is preferable as the base to be used, for example, lithium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide And potassium-t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, but are not particularly limited.
  • fluorinating agent examples include fluorobenzenesulfonimide (NFSI, CAS registration number: 133745-75-2), 3-cyclohexyl-2-fluoro-2-, 3-dihydro-3-methyl -1,2-dioxide-1,2-benzisothiazole (CMIT-F, 186806-24-6, 196106-79-3), 2-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- 1,2-benzisothiazol 1.
  • FPSI fluorobenzenesulfonimide
  • CMIT-F 2-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- 1,2-benzisothiazol 1.
  • Toloxyside (CAS registration number: 124170-23-6), getylamino sulfur trifluoride (DAST, 38078-09-0), ⁇ Jetyl-1, 1, 2, 3 , 3,3-hexafluoropropylamine (Ishikawa reagent), hydrogen fluoride, tetraalkylammonium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, hydrogen fluoride-pyridine (Olar reagent), etc. It is.
  • preferred fluorinating agents include N-fluorobenzenesulfonimide, 3-cyclohexyl-2-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxide-1,2 -Benzisothiazole or 2-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole 1, tridoxide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the above-mentioned strong base or fluorinating agent.
  • THF tetrahydrofuran
  • DME 1,2-dimethyloxane
  • ethyl ether isopropyl ether, butyl ether, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, 1,3-dioxolan, benzene, toluene, xylene, cyclohexane, n-hexane, n-pentane, n-butane, petroleum ether, etc., alone or in a mixture of two or more. There may be.
  • the above is the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the raw material compound in the above reaction may be in the form of a salt or hydrate, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. is not.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) can be converted into a salt which may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
  • Various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention can be purified and isolated by using ordinary separation means (for example, recrystallization, chromatography and the like).
  • an optically active form of the compound of the present invention it can be obtained, for example, by any of the following methods.
  • the compound (I) according to the present invention can be prepared by a commonly used method using tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments. , Ophthalmic ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions and the like. Excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and, where necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH adjusters, preservatives An antioxidant and the like can be used, and a compound is generally formulated by mixing a component generally used as a raw material of a pharmaceutical preparation.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavoring agent After the addition, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are prepared in the usual manner.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides: hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopiryl myristate; Behenyl alcohol Higher alcohols; Silicone resin; Silicone oil; Surfactants such as polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbin fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer Water-soluble polymers such as hydroxyxethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and sorby!
  • Polyhydric alcohols such as cellulose; sugars such as glucose and sucrose; caic anhydride, aluminum magnesium silicate, and caic acid Inorganic powder such as aluminum, and purified water and the like.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, Tragant, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, medalmin, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carbonic acid Calcium, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • lubricants For example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oils, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, while cocoa powder, heart-shaped brains are used as flavoring agents. , Arosan, Heart-strength oil, Ryuen, Cinnamon powder, etc. are used. Of course, these tablets and granules can be coated with sugar and other coatings as necessary.
  • a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is required to contain a pH adjusting agent, a solubilizing agent, a tonicity agent and the like.
  • the method for producing the external preparation is not limited, and it can be produced by an ordinary method. That is, as a base material used in the formulation, it is possible to use various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like. Specific examples of the base materials used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric alcohols.
  • the base material of the external preparation according to the present invention is not limited to these. If necessary, a component having a differentiation-inducing effect, a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, a vitamin, an amino acid, a humectant, a keratolytic agent, and the like can be added.
  • the amount of the base material to be added is an amount that usually gives a concentration set in the production of an external preparation.
  • the form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally according to a commonly used method.
  • the dose of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, type of salt, specific type of disease, and the like.
  • Reference Example 2 3-cyanobenzyl) -4--[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl 1-methylpiperidine Dissolve 0.60 g (2.07 ol) of 4-[(5,6-dimethoxy-triindanone) -2-yl] methylbiperidine in 10 ml of 1,2-dichloroethane, and add 0.30 ml of 3-cyanobenzaldehyde (2.29 t ol). Further, 0.18 ml (3.16 mol) of acetic acid and 0.66 g (3.1 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 2 tribenzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] piperidine
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 3 1-Benzyl-4- [2-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] ethyl] piperidine
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 61%) 1 H-NMR (270 Mz, CDCl 3 ); d (ppm) 1.14-1.48 (5H, mX 1.55-2.12 (6H, m), 2.82-2.94 (2H, mX 3.21 (2H, bsX 3.49 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, sX 6.84 (lH, sX 7.20 (lH, s), 7.22-7.34 (5H, m).
  • Example 4 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (3- In the same manner as in Example 1, a light yellow oily title compound (free form) was obtained. (yield;
  • Example 54 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluoro-tridandanone) -2-iryl] methyl-1- (3-hydrochloride In the same manner as in Example 1, a pale yellow oily title compound (free form) was obtained. (Yield; 67%)
  • Example 6 1-Cyclohexylmethyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-ylyl] methylpiperidine.hydrochloride In the same manner as in Example 1, a pale yellow oily title compound (free form) was obtained. (Yield; 57%)
  • Example 7 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (L_3-dioxolan-2-yl) methylbiperidine.hydrochloride From the 4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methyl-1- (1,3-dioxolan-2-yl) methylbiperidine obtained in Reference Example 1, Examples 1 and The title compound (free form) was obtained in the same manner as a pale yellow oil. (Yield; 65%)
  • Example 9 tri- (3-cyanobenzyl) -4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-tindanone) -2-yl] methylpiperidine.hydrochloride From 1- (3-cyanobenzyl) -4-[(5,6-dimethoxy-triindanone) -2-yl] methylpiperidine obtained in Reference Example 2, a pale yellow oil was obtained in the same manner as in Example 1. The title compound (free form) was obtained. (Yield; 16
  • Example 10 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluorobutindanone) -2-yl 1methyl-tri (2-picolyl) piperidine.dihydrochloride From 4-[(5,6-dimethyloxy-indanone) -2-yl] methyl- (2-picolyl) piperidine obtained in Reference Example 3, The title compound (free form) was obtained as a yellow oil. (Yield; 34%)
  • Example 1 14-[(5.6-Dimethoxy-2-fluoromouth-indanone) -2-yl] methyl-tri (3-nitrobenzyl) piperidine.hydrochloride
  • the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 80%)
  • Example 12 2-Tobenzil-4-[(5-methoxy-2-fluoro-1-indanone) -2-iryl] methylpiperidine hydrochloride In the same manner as in Example 1, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 33%)
  • Example 18 4-[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-tridannone) -2-yl] methyl- (2-fluorobenzyl) piperidine.hydrochloride In the same manner as in Example 1, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil. (Yield: 573 ⁇ 4)
  • Example 19 4-[(5.6-dimethoxy-2-fluoromouth-indanone) -2-yl 1methyl-m- (4-fluorobenzyl) piperidine hydrochloride In the same manner as in Example 1, the title compound (free form) was obtained as a pale yellow oil. (Yield; 533 ⁇ 4)
  • esterase activity was measured according to the method of Ellman et al. 1) .
  • acetylthiocholine as a substrate
  • the analyte and DTNB [5,5'-dithiopis (2-nitrobenzoic acid)] are added, and after incubation, the produced thiocholine reacts with DTNB to form
  • the yellow product was measured as the change in absorbance at 412 nm to determine acetylcholinesterase activity.
  • acetylcholinesterase inhibitory activity of each test compound was determined as a 50% inhibitory concentration (IC 5 ). u ; Ellman. G ⁇ ., Courtney, KD, Andres, V. and Featherstone, RM, (1961), Biochem. Pharmacol., 7, 88-95.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明細書
4一置換ピペリジン誘導体フッ化物
技術分野
本発明は、 医薬として、 具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とし て、 より具体的には各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害 (ADHD, At tent ion Def ici t Hyperact ivi ty Disease)の予防 ·治療 ·改善剤とし て、 各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはァルツハイマー型老年痴呆の予 防 -治療 ·改善剤である有用な新規化合物、 またその製造法に関する。 従来技術
老年人口が急激に増大する中で、 アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆 や脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渴望されている。 これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、 有力な方 向として、 これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、 ァセチ ルコリン前駆物質、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発するこ とが提案され、 実際に臨床でも応用されている。 代表的なアセチルコリンエス テラ一ゼ阻害剤としては、 塩酸ドネぺジル （Donepez i l Hydrochloride, 1-ベン ジル- 4- [ (5, 6-ジメトキシ-卜ィンダノン） -2-ィル]メチルピぺリジン .塩酸塩） . リバスティグミン （Rivast igmine, N-ェチル -N-メチルカルバミン酸 3- [1- (ジメ チルァミノ）ェチル]フエニル） 、 メトリフォネート （Met ri ionate, (2, 2, 2 -ト リクロロ-卜ヒドロキシェチル）リン酸ジメチル） 、 塩酸夕クリン （Tacrine Hydrochloride, 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 9 -ァクリジナミン） 、 臭化水素酸ガラ ン夕ミン （Galanthamine Hydrobromide) 、 ネオスティグミン （Neos t igmine) 、 フィゾスチグミン （Physos t igmine) などがある。 しかしこれらの薬剤の中で、 実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果 が確認され、 しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められる のは塩酸ドネぺジルのみであり、 他のものは効果が十分でない、 好ましくない 副作用がある、 1日の投与回数が多い、 注射剤のみで経口投与不可など、 何ら かの欠点を有しており、 塩酸ドネぺジル以外には、 ほとんど選択肢がないのが 現状である。 上述のように塩酸ドネぺジルは優れた薬剤であるが、 さらに優れ た効果を有するァセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、 臨床における薬 剤選択肢が広がり、 より好ましいことは言うまでもなく、 したがって、 本発明 の目的は、 医薬として、 具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、 より具体的には各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の予 防 ·治療 ·改善剤として、 各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルッハ イマ一型老年痴呆の予防 ·治療 ·改善剤として有用な新規化合物、 またその製 造法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 より優れた効果を有し、 かつ安全性もより高い薬剤を開発す ベく、 永年にわたって種々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。 その結果、 下記式（I)で表わされる新規な 4—置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはそ の薬理学的に許容される塩 （ただし、 卜ベンジル- 4- [ (5， 6-ジメトキシ- 2_フル ォロ- 1-インダノン）- 2-ィル]メチルビペリジンおよびその薬理学的に許容され る塩およびそれらの水和物を除く） またはそれらの水和物が所期の目的を達す ることを見出し、 本発明を完成するに至った。
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1は下記置換基
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 3は同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ^— 6 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 6アルコキシ アルコキシ基、 ハロゲン化 Cい 6アルキル基、 ヒドロキシ C 6アルキル基、 シ ァノ アルキル基、 ハロゲン化 (： 6アルコキシ基、 ヒドロキシ d 6アル コキシ基、 シァノ ^ 6アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基または (：ト 6チォアルコキシ基を示す；
R4は水素原子または アルキル基を示す；
下記式 で表される結合は単結合または二重結合を示す；
mは 0または 1ないし 6の整数を示す；
nは 1ないし 4の整数を示す；
pは 1または 2の整数を示す。 ） から選ばれたいずれかの基を示し； R2は C3_8シクロアルキルメチル基、 、 2- (アルキレンジォキシ）ェチル基ま たは式
Figure imgf000006_0002
(式中、 環 Aはベンゼン環または複素環を示す；
R5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニト リル基、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ基、
_6アルコキシアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲ ン化 C!— 6アルキル基、 ヒドロキシ C — 6アルキル基、 シァノ d— 6アルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒドロキシ (^_6アルコキシ基、 シァノ アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置 換されていてもよいアミド基、メルカプト基または チォアルコキシ基を示 し、 さらに、 R 5は 2つの R 5どうしで脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキ レンジォキシ環を形成してもよい。 ；
Qはそれぞれ 0または 1ないし 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。 すなわち、 本発明の第一の特徴は、
1) 前記式 （I) で表される 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくは その薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物にあり、 さらに、
2) 上記 1) において、 R1は式
Figure imgf000007_0001
(式中、 R3、 mおよび nは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であって もよく、
3) 上記 1) において、 R2は式
Figure imgf000007_0002
(式中、 R 5および qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であってもよ ぐ 4 ) 上記 3 ) において、 環 Aは式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 5および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であってもよ ぐ
5 ) 上記 3 ) において、 環 Aは芳香族複素環であってもよく、
6 ) 上記 3 ) において、 環 Aはピリジン環であってもよく、
7 ) 上記 1 ) ないし 6 ) において、 Qは 1または 2の整数であってもよく、 8 ) 上記 1 ) において、 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物は
(1) 1-ベンジル -4- [ (5, 6-ジエトキシ -2-フルォ口-卜ィンダノン） -2-ィル] メチルビペリジン、
(2) 卜べンジル -4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォ口-卜インダノン）- 2 -ィル] ピぺリジン
(3) 卜べンジル -4 - [2 - [ (5， 6-ジメトキシ- 2 -フルォ口-卜インダノン） - 2-ィ ル]ェチル]ピぺリジン、
(4) 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォ口-卜ィンダノン）- 2-ィル]メチル -1- (3 - フルォロベンジル）ピぺリジン、
(5) 4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォ口-卜ィンダノン） -2 -ィル]メチル- 1 - (3- メチルベンジル）ピぺリジン、
(6) 卜シクロへキシルメチル -4- [ (5， 6 -ジメトキシ -2-フルォロ-卜インダノ ン）- 2-ィル]メチルビペリジン、
(7) 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2 -フルォ口-卜インダノン） - 2-ィル]メチル -卜 (1, 3-ジォキソラン- 2-ィル）メチルビペリジン、
(8) 卜 (4-ベンジルォキシベンジル) -4- [ (5， 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜ィ ンダノン） -2-ィル]メチルピペリジン、
(9) 3- U -ベンジルピペリジン- 4-ィル) -2-フルオロ-卜（2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- ΙΗ-卜ベンズァゼピン- 8-ィル) -卜プロパノン、
(10) 3 -（卜ベンジルピペリジン- 4-ィル) - 2, 2-ジフルォ口-卜（2, 3, 4, 5-テト ラヒドロ- 1H -卜ベンズァゼピン- 8-ィル) -卜プロパノン、
(11) 5, 7 -ジヒドロ- 3- (卜フルォロ- 2- [卜（フエ二ルメチル) - 4-ピベリジ二 ル]ェチル 1 - 6H-ピロ口 [4, 5-f] -l, 2-ベンズイソォキサゾ一ル- 6-オン、
(12) 5， 7-ジヒドロ- 3 - U, 1 -ジフルォロ -2- [卜（フエニルメチル) -4-ピペリ ジニル]ェチル 1 - 6H-ピロ口 [4, 5-f] -L 2-ベンズイソォキサゾール -6-オン、
(13) 1- (2-メチル -6-ベンゾチァゾリル) -3 - [1- (フエニルメチル) -4 -ピぺリ ジニル ] -2-フルォロ-卜プロパノン および
(14) 卜（2-メチル -6-ベンゾチアゾリル) - 3- [卜（フエ二ルメチル) - 4-ピペリ ジニル] -2, 2 -ジフルォ口-卜プロパノンから選ばれたいずれか一種であっても よい。
また、 本発明の第二の特徴は、
9 ) 上記 1 ) 記載の 4—置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬にあり、 さらに、
1 0 ) 上記 9 ) において、 当該医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 であってもよく、
1 1 ) 上記 9 ) において、 当該医薬は各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆ま たは注意欠陥多動障害の治療 ·予防 ·改善剤であってもよく、
1 2 ) 上記 1 1 ) において、 各種老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴 呆であってもよい。
すなわち、 本発明は、 上記医薬の薬理学上有効量を患者に投与し、 ァセチル コリンエステラーゼ阻害が有効な疾患を予防 ·治療'改善する方法、 各種老人性 痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害を予防 ·治療 ·改善する方法であ る。 さらに、 上記医薬を製造することに用いる用途およびそれを含む医薬組成 物である。
また、 本発明の第三の特徴は、
1 3 ) 下記式（II)で表される 4一置換ピぺリジン誘導体をフッ素化し、 必 要に応じて塩にすることを特徴とする上記 1 ) 記載の 4一置換ピペリジン誘導 体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物 （ただ し、 卜べンジル -4- [ (5, 6-ジメトキシ-卜インダノン）- 2-ィル]メチルピペリジン およびその薬理学的に許容される塩およびそれらの水和物を除く） の製造法に ある。
Figure imgf000010_0001
式中、 R 1 1は下記置換基
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(式中、 R3、 R4、 n、 m、 pおよび下記式 で表される結合は前記定義に同意義を示す。 ） から選ばれたいずれかの基を示 す；
R 2は前記定義に同意義を示す；
さらに、
14) 上記 1 3) に記載の製造法において、 フッ素化剤は N-フルォロベン ゼンスルホンイミド、 3-シクロへキシル -2-フルォロ- 2, 3-ジヒドロ- 3 -メチル- 1.卜ジォキシド- 1, 2-ベンズイソチアゾ一ルまたは 2-フルォロ- 3, 3-ジメチル- 2. 3-ジヒドロ- 1， 2_ベンズイソチアゾール 1， 1-ジォキシドであってもよい。 以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意味を説明し、 本発明 を詳細に説明する。
なお、 本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同 位体を表すことがあるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての、 幾何異性 体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 立体異性体、 互変異性体などの異性体、 異 性体混合物および同位体を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合物でもよく、 また、 いずれか一の同位体でもよ い。 したがって、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存 在することがあり得るが、 本発明においては限定されず、 いずれもが含まれる。 さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いずれかの結晶形 単一あるいは混合物であってもよく、 無水物以外に水和物であってもよい。
R 1の意義
前記式 （I ) において、 R 1は下記式で表わされる置換基から選ばれたいずれ かの基を示す。 ただし、 式 （I ) で表わされる 4—置換ピぺリジン誘導体フッ 化物が、 卜べンジル -4 - [ (5, 6-ジメトキシ-卜インダノン）- 2-ィル]メチルビペリ ジンとなる場合を除く。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
式中、 R 3は同一または相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 d
_6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C! 6アルコキシ基、 アルコキ シアルコキシ基、 ハロゲン化。卜6アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ Ci 6アルキル基、 ハロゲン化 C!— 6アルコキシ基、 ヒドロキシ Cい 6ァ ルコキシ基、 シァノ Cい 6アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基または d _ 6チォアルコキシ基を示す；
R 4は水素原子または (：ぃ6アルキル基を示す；
下記式 で表される結合は単結合または二重結合を示す；
mは 0または 1ないし 6の整数を示す；
nは 1ないし 4の整数を示す；
pは 1または 2の整数を示す。
前記 R 3で示される 「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等の原子を示し、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子である。
前記 R 3および R4で示される 「（： 6アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の アルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル 基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 卜ブチル基、 n-ペンチル基、 i-ペンチル基、 ネ ォペンチル基、 へキシル基、 1-メチルプロピル基、 1-メチルブチル基、 2-メチ ルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
前記 R 3で示される 「じ3 _ 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 8の環 状アルキル基を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等があげ られる。
前記 R 3で示される 「(：ぃ6アルコキシ基」 とは、 前記定義における 「 い 6 アルキル基」 に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、 例えばメトキシ 基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n -ブトキシ基、 i-ブトキ シ基、 t-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の直鎖または分 枝状アルコキシ基があげられる。
前記 R 3で示される 「C , _ 6アルコキシアルコキシ基」 とは、 前記定義におけ る C ^ sアルコキシ基に同意義の基にさらに 「(： アルコキシ基」 が結合した 基を意味し、 例えばメトキシメトキシ基、 メトキシエトキシ基、 メトキシプロ ポキシ基、 エトキシメトキシ基、 エトキシエトキシ基、 エトキシプロポキシ基、 プロポキシプロポキシ基等があげられる。
前記 R 3で示される 「ハロゲン化 C i - sアルキル基」 とは、 前記定義における アルキル基に同意義の 「じい 6アルキル基」 に 1または 2個以上の同一ま たは相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、 例えばクロロメチル基、 ジ クロロメチル基、 トリクロロメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル 基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基、 ジフルォロェチル基、 トリフ ルォロェチル基等があげられる。
前記 R 3で示される 「ヒドロキシ C i 6アルキル基」 とは、 前記定義における ( ^ 6アルキル基に同意義の基に 1または 2個以上の水酸基が結合した基を意 味し、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 2, 3-ジヒドロキシプ 口ピル基等があげられる。
前記 R 3で示される 「シァノじ ^アルキル基」 とは、 前記定義における d _ 6アルキル基に同意義の基に 1または 2個以上のシァノ基が結合した基を意味 し、 具体的には例えばシァノメチル基、 シァノエチル基、 シァノプロピル基等 があげられる。
前記 R 3で示される 「ハロゲン化 C^ 6アルコキシ基」 とは、 前記定義におけ るハロゲン化 d _ 6アルキル基に同意義の 「ハロゲン化 C アルキル基」 が酸 素原子に結合した基を意味し、 「ヒドロキシ アルコキシ基」 とは、 前記定 義におけるヒドロキシ d _ 6アルキル基に同意義の 「ヒドロキシ C^ eアルキル 基」 が酸素原子に結合した基を意味し、 また、 「シァノ アルコキシ基」 と は、 前記定義におけるシァノ アルキル基に同意義の 「シァノじ 6アルキ ル基」 が酸素原子に結合した基を意味する。
前記 R 3で示される 「低級ァシル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の脂肪酸から誘 導される直鎖または分枝状ァシル基を意味し、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基等があげられる。
前記 R 3で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 窒素原子が _6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、 さらに、 当該 ァミノ基には環状のアミノ基も含まれる。 当該 「置換されていてもよいアミノ 基」 としては、 例えばアミノ基 （一 NH2) 、 メチルァミノ基 （一 NHCH3) 、 ジメチルァミノ基 （― N(CH3) 2) 、 ピロリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピぺ リジル基、 ピペラジニル基等があげられる。
前記 R3で示される 「置換されていてもよいアミド基」 とは、 窒素原子が _6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、 さらに、 当該 アミド基には環状ァミンのアミド基も含まれる。 当該 「置換されていてもよい アミド基」 としては、 例えばアミド基 （—CONH2) 、 N-メチルアミド基 （― CONHCH3) 、 N，N-ジメチルアミド基 （一 CON(CH3)2) 、 N-ェチルアミ ド基 （― CONHC2H5) 、 N，N-ジェチルアミド基 （—CON (C2H5) 2) 、 N - メチル -N-ェチルアミド基 （― CON (CH3) C2H5) 、 ピロリジニルカルボ二 ル基、 ビラゾリ二ルカルポニル基、 ピペリジルカルボニル基、 ピペラジニルカ ルポニル基等があげられる。
前記 R3で示される 「( ^ 6チォアルコキシ基」 とは、 前記定義における Cj— 6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、 例えばメチルチオ 基 （一 SCH3) 、 ェチルチオ基 （― SC2H5) 等があげられる。
前記式 （I) 中、 R1において、 記号 mは 0または 1ないし 6の整数を示すが、 mとして好ましくは 0または 1ないし 5の整数であり、 より好ましくは 0また は 1ないし 3の整数であり、 さらに好ましくは 0または 1ないし 2の整数であ り、 もっとも好ましくは 0または 1である。 また、 記号 nは 1ないし 4の整数 を示すが、 nとして好ましくは 1ないし 3の整数であり、 より好ましくは 1ま たは 2の整数である。 また、 記号 pは 1または 2の整数を示すが、 pとして好 ましくは 1である。
前記式 （I ) において、 R 1として好ましいのは式
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 3、 mおよび nは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であるが、 かかる場合、 より好ましくは R 3が水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 6ァ ルキル基、 C卜 6アルコキシ基、 ハロゲン化 C^— 6アルキル基、 ヒドロキシ 6アルキル基、 シァノ C^— 6アルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒド ロキシ C _ 6アルコキシ基またはシァノ C _ 6アルコキシ基であり、 かつ mが 0 または 1ないし 5の整数である場合であり、 さらに好ましくは R 3が水素原子、 C j— 6アルコキシ基、 ハロゲン化 アルキル基、 ハロゲン化 アルコキ シ基、 ヒドロキシ ^— 6アルコキシ基またはシァノ アルコキシ基であり、 かつ mが 0または 1ないし 3の整数である場合であり、 もっとも好ましくは R 3 が水素原子または C !— 6アルコキシ基 （例えばメ卜キシ基、 エトキシ基、 n -プロ ポキシ基、 i-プロポキシ基等） であり、 かつ mが 0 、 1または 2である場合で ある。
R 2の意義
前記式（I ) において、 R 2は C 3— 8シクロアルキルメチル基、 2， 2- (アルキレ ンジォキシ）ェチル基または下記式
Figure imgf000017_0002
(式中、 環 Aはベンゼン環または複素環を示す；
R 5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二卜 リル基、 （：ぃ 6アルキル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 —6アルコキシアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲ ン化 C — 6アルキル基、 ヒドロキシ C — 6アルキル基、 シァノ (： 6アルキル基、 ハロゲン化 < ぃ6アルコキシ基、 ヒドロキシ アルコキシ基、 シァノ アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置 換されていてもよいアミド基、メルカプト基または C i— 6チォアルコキシ基を示 し、 さらに、 R 5は 2つの R 5どうしで脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキ レンジォキシ環を形成してもよい。 ；
Qはそれぞれ 0または 1ないし 5の整数を示す。 ） で表わされる基を示す。 ただし、 式 （I ) で表わされる 4 一置換ピぺリジン誘導体フッ化物が、 卜べ ンジル -4- [ ， 6-ジメトキシ -1-インダノン） -2-ィル]メチルビペリジンとなる 場合を除く。
前記 R 2で示される 「C 3— 8シクロアルキルメチル基」 における 「C 3— 8シク 口アルキル基」 とは、 前記定義における C 3— 8シクロアルキル基に同意義の基を 意味し、 当該 「〇3 _ 8シクロアルキルメチル基」 とは、 前記 C 3 _ 8シクロアルキ ル基がメチル基に結合した基を意味する。 例えばシクロプロピルメチル基、 シ クロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シ クロへプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基等があげられ、 これらの中で もシクロへキシルメチル基がより好ましい。
前記 R 2で示される 「2, 2- (アルキレンジォキシ）ェチル基」 とは、 ェチル基の 末端炭素原子が環状アルキレンジォキシ基で置換された基（ァセタール基）を意 味し、 例えば 2, 2- (エチレンジォキシ）ェチル基 リ名： （1, 3-ジォキソラン- 2 -ィ ル）メチル基]、 2， 2- (プロピレンジォキシ）ェチル基 [別名： （1, 3-ジォキサン - 2 - ィル）メチル基]、 2, 2- (プチレンジォキシ）ェチル基 リ名： （1, 3-ジォキセパン - 2-ィル）メチル基]等があげられ、 これらの中でも 2, 2- (エチレンジォキシ）ェチ ル基がより好ましい。
前記 R 5で示される 「ァリールォキシ基」 における 「ァリール基」 とは、 芳香 環を構成した炭化水素環基を意味し、 例えばフエニル基、 インデニル基、 ナフ チル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 アンスニル基、 フエナントレニル基 等の単環式、 二環式または三環式のァリール基があげられる。 当該 「ァリール ォキシ基」 とは、 前記ァリール基が酸素原子と結合した基を意味し、 例えばフ エノキシ基、 ナフチルォキシ基等があげられる。
前記 R 5で示される 「ァラルキルォキシ基」 とは、 前記ァリール基に同意義の 基が (^_6アルキル基と結合し、当該ァリールアルキル基がさらに酸素原子と結 合した基を意味し、 例えばべンジルォキシ基、 フエニルェトキシ基、 フエニル プロポキシ基、 ナフチルメトキシ基等があげられる。
前記 R5で示される 「ハロゲン原子」 、 「(：ぃ 6アルキル基」 、 「C3 8シク 口アルキル基」 、 「 ^ -6アルコキシ基」 、 — 6アルコキシアルコキシ基」 、
「ハロゲン化 d sアルキル基」 、 「ヒドロキシ（：ぃ 6アルキル基」 、 「シァノ Cj 6アルキル基」 、 「ハロゲン化 C 6アルコキシ基」 、 「ヒドロキシ アルコキシ基」 、 「シァノ c ^6アルコキシ基、 「低級ァシル基」 、 「置換され ていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいアミド基」 および 「じ！ チォアルコキシ基」 とは、 前記定義におけるハロゲン原子、 （^_6アルキル基、 C3 8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 C -eアルコキシアルコキシ基、 ハロゲン化 C 6アルキル基、 ヒドロキシ C 6アルキル基、 シァノ C -eアル キル基、 ハロゲン化 (： 6アルコキシ基、 ヒドロキシ Ci_6アルコキシ基、 シァ ノ アルコキシ基、 低級ァシル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換さ れていてもよいアミド基および (^_6チォアルコキシ基にそれぞれ同意義を示 す。 Ci_6アルコキシカルボニル基とは、 前記 — 6アルコキシ基がカルボニル 基と結合した基を意味し、 具体的には例えばメ卜キシカルボニル基 （― COO C H 3) 、 エトキシカルボニル基 （― C O O C 2 H 5) 等を挙げることができる。 前記 R 5の定義において、 2つの R 5どうしで脂肪環を形成した例としては、 例えばシクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロォク タン環等があげられる。 また、 芳香環を形成した例としては、 例えばベンゼン 環等があげられる。 さらに、 ヘテロ環を形成した例としては、 例えばフラン環、 チォフェン環、 ピロ一ル環、 イミダゾ一ル環、 ォキサゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 トリァゾール環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 テトラヒドロフラ ン環、 テトラヒドロピラン環、 ジォキサン環、 ジォキソラン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環等があげられ、 アルキレンジ ォキシ環を形成した例としては、 例えばメチレンジォキシ基、 エチレンジォキ シ基、 プロピレンジォキシ基等があげられる。
前記 R 2において、 環 Aで示される 「複素環」 とは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸 素原子等のへテロ原子を 1ないし 4個含む環を意味し、 「5ないし 1 4員芳香 族複素環」 および 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 が含まれる。
1 ) 「5ないし 1 4員芳香族複素環基」 としては、 例えば窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4個含む単環式、 二環式また は Ξ環式の 5ないし 1 4員芳香族複素環があげられ、 例えば（1) ピロール、 ピ リジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピラゾール、 イミダゾール、 ィ ンドール、 イソインドール、 インドリジン、 プリン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キソキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 プテリジン、 イミダゾトリァジン、 ビラジノピリダジン、 ァクリジン、 フエナントリジン、 カルバゾ一ル、 カルバゾリン、 ペリミジン、 フエナント口リン、 フエナシン環等の含窒素芳香族複素環； （2) チォフェン、 ベンゾチォフェン環等の含硫黄芳香族複素環； （3) フラン、 ピラン、 シクロべ ン夕ピラン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環； （4) チアゾール、 イソチアゾール、 ベンズチアゾ一ル、 ベンズチアジアゾ一ル、 フ エノチアジン、 イソキサゾール、 フラザン、 フエノキサジン、 ピラゾ口ォキサ ゾ一ル、 イミダゾチアゾール、 チエノフラン、 フロピロール、 ピリドォキサジ ン環等のような窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 2個以上の異 種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。
2 ) 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 とは、 1ないし 4個の炭素原子が 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのへテロ原子で置換 された炭化水素環を意味し、 さらに不飽和縮合環をも含む意である。 当該 「5 ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えばピロリジン、 ピロリン、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 イミダゾリジン、 モルフ ォリン、 テトラヒドロピラン、 アジリジン、 ォキシラン、 ォキサチオラン環や、 フタルイミド、 スクシンイミド等があげられる。
3 ) 環 Aとしては、 好ましくはベンゼン、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミ ジン、 ピラジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルフオリン環である。
前記式 （I ) において、 R 2として好ましくは C 3 8シクロアルキルメチル基 または式
Figure imgf000021_0001
(式中、 環 A、 R 5および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であり より好ましくは式
Figure imgf000021_0002
(式中、 環 A、 R 5および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であり さらに好ましくは式
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 5および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基である。 ただ し、 式 （I ) で表わされる 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物が、 1-ベンジル -4- [ (5, 6-ジメトキシ- 1-インダノン）- 2-ィル]メチルビペリジンとなる場合は 除かれる。
以上、 前記式 （I ) における R 1および R 2の意義を示したが、 前記式 （I ) において、 R 1および R 2としては独立して各定義に基づく基を選ぶことができ、 その組合せが限定されるものでないことはいうまでもない （ただし、 卜べンジ ル- 4- [ (5, 6-ジメトキシ-卜ィンダノン） -2-ィル]メチルピぺリジンとなる場合 を除く） 。 本発明にかかる化合物のもっとも好ましい態様としては、 以下にあ げる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられるが、 本発明がこ れらに限定されるものでないことはいうまでもない。
(1) 卜ベンジル- 4- [ (5, 6-ジエトキシ- 2-フルォロ-卜インダノン）- 2-ィル]メ チルピペリジン、
(2) 1 -ベンジル- 4 - [ (5, 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜インダノン）- 2 -ィル]ピ ペリジン、
(3) 1-ベンジル- 4- [2 - [ (5， 6 -ジメトキシ- 2-フルォ口-卜インダノン） - 2 -ィル] ェチル]ピペリジン、
(4) 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォロ-卜インダノン） - 2 -ィル]メチル -卜（3-フ ルォロベンジル）ピぺリジン、
(5) 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-ィンダノン）- 2 -ィル]メチル -1- (3 -メ チルベンジル）ピぺリジン、 (6) 1-シクロへキシルメチル -4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォ口-卜インダノ ン) - 2-ィル]メチルビペリジン、
(7) 4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2 -フルォ口-卜インダノン）- 2 -ィル]メチル -1- (1, 3- ジォキソラン- 2-ィル）メチルピぺリジン、
(8) 卜 (4-ベンジルォキシベンジル) -4- [ (5, 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜イン ダノン) -2-ィル]メチルビペリジン、
(9) 3- (卜ベンジルピペリジン- 4-ィル) -2-フルォ口-卜（2, 3, 4, 5-テトラヒド ロ- 1H-卜ベンズァゼピン- 8 -ィル） -卜プロパノン、
(10) 3 - (1 -ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2, 2-ジフルォロ-卜 (2, 3， 4, 5 -テトラ ヒドロ- 1H -卜ベンズァゼピン- 8 -ィル） -卜プロパノン、
(11) 5, 7-ジヒドロ- 3 - 1トフルォ口- 2- [卜（フエ二ルメチル) - 4 -ピベリジニル] ェチル卜 6H-ピロ口 [4, 5-f] -l, 2-ベンズイソォキサゾール -6-オン、
(12) 5, 7-ジヒドロ- 3- (1,卜ジフルオロ- 2- [1- (フエニルメチル) -4-ピベリジ ニル]ェチル 1 -6H-ピロ口 [4, 5-ί] - 1， 2-ベンズイソォキサゾール -6-オン、
(13) 1- (2 -メチル -6 -べンゾチアゾリル) -3- [1- (フエニルメチル) - 4-ピぺリジ ニル]—2-フルォロ- 1—プロパノン、
(14) 卜（2-メチル -6-ベンゾチアゾリル) - 3- [1- (フエニルメチル） -4-ピペリジ ニル] - 2, 2 -ジフルォ口-卜プロパノン
また本発明における 「薬理学的に許容される塩」 とは、 本発明にかかる化合 物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、 例えばフッ化水素酸 塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などの八ロゲン化水素酸塩；硫酸 塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸 塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩などの有機カルボン酸 塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸 塩などの有機スルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩などのアミノ 酸塩； トリメチルァミン塩、 卜リエチルァミン塩、 プロ力イン塩、 ピリジン塩、 フエネチルベンジルァミン塩などのァミンとの塩；ナトリウム塩、 カリウム塩 などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金 属塩等があげられ、 好ましくは塩酸塩、 シユウ酸塩である。
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、 代表 的な方法として、 例えば以下の方法があげられる。 本発明にかかる化合物がこ れ以外の方法によっても製造可能であることはいうまでもない。
4一置換ピペリジン誘導体のフッ素化
例えば特開昭 64— 79151号公報 （EP— 296560— A1号公報） 、 特開平 55- 140149号公報 （EP— 487071— A 1号公報） 、 特表 平 6— 500794号公報、 特表平 6— 510788号公報、 特表平 6— 50 8904号公報、 特開平 5— 279355号公報、 特開平 5— 320160号 公報、 特開平 6—116237号公報あるいは特開平 6— 41070号公報等 に従って製造した下記式 (Π)で表される 4—置換ピぺリジン誘導体 （ただし、 卜 ベンジル -4- [(5， 6-ジメトキシ-卜インダノン）- 2-イリレ]メチルビペリジンを除 く） をフッ素化し、 必要に応じて塩にすることによって得ることができる。
Figure imgf000024_0001
式中、 R 11は下記置換基
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
(式中、 R3、 R4、 n、 m、 pおよび下記式 で表される結合は前記定義に同意義を示す。 ） 力 選ばれたいずれかの基を示 す； R 2は前記定義に同意義を示す；
この場合一般的には、 まず塩基と反応させ、 次いでフッ素化剤と反応させる ことにより、 好ましい結果が得られる。
前記製造法において、 使用する塩基としては、 強塩基が好ましく、 例えばリ チウム · ビス（卜リメチルシリル）アミド、 n-ブチルリチウム、 リチウムジイソ プロピルアミド、 ナトリウムアミド、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシ ド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム · t-ブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム等があげられるが特に限定されない。 使用するフッ素化剤として は、 例えは フルォロベンゼンスルホンイミド （NFSI， CAS登録番号： 133745- 75-2) 、 3-シクロへキシル -2-フルォ口- 2, 3-ジヒドロ- 3-メチル -1,卜ジォキシ ド- 1, 2-ベンズイソチアゾール (CMIT-F, 同： 186806-24-6, 196106-79-3) 、 2- フルォロ- 3， 3-ジメチル -2, 3-ジヒドロ- 1， 2-ベンズイソチアゾ一ル 1.卜ジォキ シド （CAS登録番号： 124170-23 - 6)、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド (DAST, 同： 38078-09-0) 、 ^ジェチル-1， 1, 2, 3, 3， 3 -へキサフルォロプロピルアミン (石川試薬） 、 フッ化水素、 テトラアルキルアンモニゥムフルオリド、 フッ化 カリウム、 フッ化セシウム、 フッ化水素一ピリジン （オラー試薬） 等があげら れる。 これらの中でも、 好ましいフッ素化剤としては、 N-フルォロベンゼンス ルホンイミド、 3 -シクロへキシル -2-フルォロ- 2, 3-ジヒドロ- 3-メチル -1, 1 -ジ ォキシド- 1, 2-ベンズィソチアゾールあるいは 2-フルォロ -3, 3-ジメチル- 2, 3- ジヒドロ- 1， 2-ベンズイソチアゾール 1,卜ジォキシドがあげられる。 使用する 溶媒は、 上記強塩基あるいはフッ素化剤に対して不活性なものであれば特に限 定されないが、例えばテ卜ラヒドロフラン（THF)、 1, 2-ジメ卜キシェ夕ン（DME, ェ チレングリコ一ルジメチルエーテル）、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 ブチルエーテル、 1, 3-ジォキサン、 1, 4-ジォキサン、 1, 3-ジォキソラン、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 シクロへキサン、 n-へキサン、 n-ペンタン、 n -才 クタン、 石油エーテル等があげられ、 これらは単独でも 2種類以上の混合物で あってもよい。
以上が本発明に係る化合物 （I ) の製造方法であるが、 前記反応における原 料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、 反応を阻害しないものであれば 特に限定されるものではない。 本発明に係る化合物 （I ) がフリー体として得 られる場合は、 前記の化合物 （I ) が形成していてもよい塩の状態に常法に従 つて変換することができる。 本発明に係る化合物 （I ) について得られる種々 の異性体は、 通常の分離手段 （例えば再結晶、 クロマトグラフィー等） を用い ることにより精製し、 単離することができる。 特に、 本発明化合物の光学活性 体が必要な場合には、 例えば以下に掲げるいずれかの方法によって得ることが できる。
( 1) 光学活性なフッ素化剤を用いる。
(2) ラセミ体を光学分割する。
本発明に係る化合物 （I ) は、 慣用されている方法により錠剤、 散剤、 細粒 剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション 剤等の剤に製剤化することができる。 製剤化には通常用いられる賦形剤、 結合 剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸 収促進剤、 界面活性剤、 pH調製剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することがで き、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤 化される。 例えば経口製剤を製造するには、 本発明にかかる化合物またはその 薬理学的に許容される塩と賦形剤、 さらに必要に じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 これらの成分としては例えば、 大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油：流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パ ラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプ 口ピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の 高級アルコール； シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エス テル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシェ チレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤； ヒド ロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリ エチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 メチルセルロースなどの水溶性 高分子；エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソルビ! ^一ルなどの多価ァ ルコール；グルコース、 ショ糖などの糖；無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマ グネシゥム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、 精製水などがあげられる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニト一 ル、 ソルビット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例 えばポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチル セルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロ リドン、 ポリプロピレングリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、 メダルミンなどが、 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セ ルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキ ストリン、 ぺクチン、 カルボキシメチルセルロース ·カルシウム等が、 滑沢剤 としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコ一 ル、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可さ れているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力 油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤 ·顆粒剤には糖衣、 その他必 要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。 また、 シロップ剤 や注射用製剤等の液剤を製造する際には、 本発明にかかる化合物またはその薬 理学的に許容される塩に pH調整剤、 溶解剤、 等張化剤などと、 必要に応じて溶 解補助剤、 安定化剤などを加えて、 常法により製剤化する。 外用剤を製造する 際の方法は限定されず、 常法により製造することができる。 すなわち製剤化に あたり使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用 される各種原料を用いることが可能である。 使用する基剤原料として具体的に は、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アルコール類、 多価アルコ —ル類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙げられ、 さらに 必要に応じ、 pH調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料な どを添加することができるが、 本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限 定されない。 また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌 剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤等の成 分を配合することもできる。 なお上記基剤原料の添加量は、 通常外用剤の製造 にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする 剤を投与する場合、 その形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により経 口投与でも非経口投与でもよい。 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シ ロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤などの剤として製剤化し、 投与する ことができる。 本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体 重、 投与形態 ·塩の種類、 疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができ る。
以下に示す参考例、 実施例 （さらにその薬理学的に許容される塩、 それらの 水和物、 それらを含んでなる医薬または医薬組成物） 、 試験例は例示的なもの であって、 本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限される ものではない。 当業者は、 以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特 許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、 か かる変更は、 本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
参考例 1 4 - [(5，6-ジメトキシ- 1-ィンダノン) -2-ィル]メチル-卜(1,3 -ジォキソ ラン- 2-ィル) _メチルピぺリジン
Figure imgf000030_0001
4-[(5,6-ジメトキシ- 1-ィンダノン)- 2-ィル]メチルビペリジン 1.00g(3.46mmol) を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF) 10mlに溶解し、 トリェチルァミン
0.96mK6.92mmol)と 2-ブロモメチル - 1，3-ジォキソラン 0.43ml(4.13mmol)を加えた。 60 にてー晚攪拌した後室温まで放冷し、水 50mlを加え、酢酸ェチル 50mlにて抽 出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 50ml X 2にて洗浄し、 乾燥 (MgS04) 後、 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (NH-シリ力 ゲル； n-へキサン Z酢酸ェチル系)にて精製し、 さらに酢酸ェチル /n-へキサン から再結晶して、 白色結晶の標題化合物 0.48gを得た。 （収率； 37%)
融点； 125-126で.
1H-N R(400Mz,CDCl3)； δ (ppm) 1.27 - 1.56(4H，m)、 1.64 - 1.78(2H,m)、
1.91(lH,ddd)J=4Hz,J=8Hz,J=13.6Hz)> 2.09(lH,ddt,J=2.8Hz,J=5.6Hz)J=11.6Hz)> 2.58(2H,d,J=4.4HzX 2.67 - 2.75(2H，m)、 3.02(lH,bdtJ=3.2Hz,J=7.2HzX
3.24(lH,dd,J=8Hz,J=17.6Hz)> 3.84-4.00(4H,m)、 3.91(3H,s)、 3.97(3H，s)、
5.02(lH,t,J=4.4HzX 6.86(lH,s)、 7.17(lH,s).
ESI- S： m/z = 376(M+H+).
参考例 2 1 - (3 -シァノベンジル) -4 - [(5，6-ジメトキシ- 1 -ィンダノン) - 2-ィル 1メ チルピペリジン
Figure imgf000030_0002
4- [ (5, 6-ジメトキシ-卜インダノン)- 2-ィル]メチルビペリジン 0.60g (2.07譲 ol)を 1, 2-ジクロロェタン 10mlに溶解し、 3 -シァノベンズアルデ ヒド 0.30ml (2.29腿 ol)を加えた。 さらに酢酸 0.18ml (3.16腿 ol)とトリァセ卜 キシ水素化ホウ素ナトリウム 0.66g(3. llmmol)を加え室温にて 3時間攪拌した。 酢酸ェチル 60mlを加え、 飽和炭酸ナトリウム水溶液 60mlと飽和塩化ナトリウム 水溶液 60ml にて洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （NH-シリカゲル； n-へキサン Z酢酸ェチル 系） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 0.84gを得た。 （収率；定量的） Ή-NMR (400Mz:CDCl3) 6 ： 1.29-1.41 (2H, m) , 1.47-1.58 (lH,m), 1.60-1.78 (3H, m) , 1.88-2.05 (3Η, ι) , 2.67-2.74 (2Η, m) , 2.80-2.89 (2Η, m) , 3.25 (1Η, dd, J=8Hz, J=17.6Hz), 3.51 (2H, s) , 3.91 (3H, s) , 3.96 (3H，s), 6.86 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.39-7.50 (1H, i), 7.52-7.70 (3H, m) .
ESI-MS ： m/z = 405 (M+H+) .
参考例 3 4- [(5，6-ジメトキシ- 1-インダノン) -2-ィル] メチル -1- (2 -ピコリル) ピぺリジン
Figure imgf000031_0001
参考例 2と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収 率； 62%)
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.29-1.58 (3Η, m) , 1.64-1.70 (lH,m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.80-1.96 (2H, m) , 2.04-2.13 (2H, m) , 2.67-2.75 (2H, m) , 2.88-2.96 (2H, m) , 3.24 (1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz) , 3.65 (2H, s) , 3.91 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 6.86 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.17 (1H, s)， 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.65 (1H, dd, J=2Hz, J=7.6Hz), 8.54-8.58 (1H, m).
ESI-MS ： m/z = 381 (M+H+). 参考例 4 1- [2- (t -プチルジフエ二ルシリルォキシ）メチルベンジル] -4- [(5.6-ジメトキシ-卜インダノン卜 2-ィル 1メチルビペリジン
Figure imgf000032_0001
参考例 2と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 94%) Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.00-1.10 (1H, m), 1.11 (9H, s) , 1.20-1.28 (1Η, m) , 1.32-1.46 (lH,m), 1.48-1.55 (lH,m)， 1.55-1.63 (2H, ) , 1.79-1.88 (3H, m) ,
2.62-2.71 (4H, m) , 3.20 (1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz), 3.32 (2H, s) , 3.91 (3H, s) ,
3.96 (3H, s) , 4.94 (2H，s), 6.85 (1H, s) , 7.17 (1H, s) , 7.18-7.46 (9H, m) , 7.65-7.73 (5H, m) .
参考例 5 4-[(5,6-ジメトキシ- 1-ィンダノン)- 2-ィル]メチル -1- (2-ヒドロキシ メチルベンジル)ピペリジン
Figure imgf000032_0002
参考例 4で得られた 1- [2- (t -プチルジフエニルシリルォキシ）メチルべンジ ル] - 4 - [(5, 6-ジメトキシ-卜インダノン） - 2-ィル]メチルビペリジン
0.10g(0.15删 ol)を THF 5mlに溶解し、 テトラ- n -プチルアンモニゥムフロラィ ド 0.23ml (0.23匪 ol)を加えた。 室温にて 45分間攪拌した後、 減圧濃縮し、 得られ た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン ·メタノール系） にて 精製し、 淡黄色オイル状の標題化合物 22mgを得た。 （収率； 35¾)
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.20-1.35 (4Η, m) , 1.55-1.68 (IE m) , 1.70-1.79 (2H, m) , 1.86-1.95 (lH,m), 2.03-2.13 (2H, m) , 2.63-2.72 (2H, m) , 2.91-3.00 (2H， m) , 3.23 (1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz) , 3.59 (2H, s) , 3.90 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 4.60 (2H, s) , 6.84 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.19-7.37 (4H, m) . ESI- MS ： m/z = 410 (M+H+) .
参考例 6 1- [2- ( t-ブチルジフエニルシリルォキシ）メチルべンジル] -4- [(5, 6 -ジメ卜キシ- 2 -フルォロ -1-ィンダノン） -2-ィル】メチルビペリジン
Figure imgf000033_0001
参考例 5で得られた 4- [ (5, 6-ジメトキシ-卜インダノン） -2-ィル]メチル-卜 (2-ヒドロキシメチルベンジル）ピぺリジンから、 参考例 2と同様にして、 淡黄 色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 58 )
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) 6 ： 0.95-1.20 (2H， m) , 1.47-1.65 (4H, ) , 1.75-1.86 (2H, m) , 1.90-2.01 UH'm), 2.55-2.65 (2H, m) , 3.19-3.34 (lH,m), 3.24 (1H, d, J=4.8Hz), 3.29 (2H, s) , 3.91 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 4.92 (2H, s) , 6.82 (IE s)， 7.13-7.47 (9H, m) , 7.20 (1H, s) , 7.63-7.72 (5H, m) .
参考例 7 トベンジル- 4 - [ [ [5.6 -ジ-（卜プロピルォキシ) 1 - トインダノ ] -2- イリ 1Jメチルビペリジン
Figure imgf000033_0002
メチル 3- (3,4-ジヒドロキシフエニル）プロピオネート 19.8g(0. lOmol)を DMF 200mlに溶解し、 炭酸カリウム 33.4g (0.24mol)と卜プロピルョーダイド 23.6ml (0.24mol)を加えた。 150°Cにて 5時間攪拌した後、 室温まで放冷し、 酢酸 ェチル 800mlを加え、 飽和塩化ナトリウム水溶液 800ml X3にて洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン Z酢酸ェチル系） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 15.6gを得 た。 （収率； 58%)
上記オイル 15.6g (58. lmol)を THF 100mlに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶 液 70mlを加え、 1時間加熱還流した。 室温まで放冷した後減圧濃縮し、 水 500ml を加え、 ジェチルエーテル 400mlにて洗浄した。 水層を 1N塩酸を用いて酸性に調 製した後、 酢酸ェチル 500mlにて抽出し、 飽和塩化ナトリウム水溶液 500mlにて 洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル Zn-へキサ ンから再結晶して、 白色結晶 13. 2gを得た。 （収率； 89%)
上記結晶 13. 2g (51. 9mol)をベンゼン 200mlに溶解し、 塩化チォニル
15. lml (0. 207mol)を加え、 3時間加熱還流した。 室温まで放冷した後減圧濃縮し 得られた残渣を 1, 2-ジクロロェ夕ン 500mlに溶解し、 塩化アルミニウム
8. 30g (62. 2匪 ol)を加えた。 0°Cにて 1時間攪拌した後、 氷水 500mlを加え、 セラ ィトを用いて不溶物を濾別した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 500ml と飽和塩化ナトリウム水溶液 500ml にて洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮し て得られた残渣をメタノールから再結晶して、 白色結晶 5. 70gを得た。 （収率； 44¾)
上記結晶 5. 00g (20. 1腿 ol)を THF 50mlに溶解し、 1 -べンジル -4-ホルミルピぺ リジン 5. 73g (28. 2腿 ol)の THF 20ml溶液と 28%ナトリウムメトキシド
4. 27g (22. 2腿 ol)の THF 10ml溶液を加えた。 室温にて 3時間攪拌した後、 酢酸ェ チル 30(klを加え、 飽和塩化ナトリウム水溶液 300ml X 2にて洗浄した。 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル n-へキサンから再結晶し て、 淡黄白色結晶 5. 53gを得た。 （収率； 63%)
FAB-MS ： m/z = 434 (M+H+) ·
上記結晶 3. 00g (6. 92腿 ol)を THF 70mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 0. 3gを加 え、 1. 5時間室温常圧にて水素添加を行った。 触媒を濾別後、 濾液を減圧濃縮し， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタノ ール系） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 2. 20gを得た。 （収率； 73 %) Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 04 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 07 (3H， t, J=7. 2Hz) , 1. 24-1. 45 (3H, m) , 1. 45-1. 57 (lH, m) , 1. 64-1. 77 (2H, m) , 1. 80-1. 95 (5H, m) , 1. 95-2. 07 (2H, m) , 2. 63-2. 72 (2H, m) , 2. 88-2. 97 (2H, m) , 3. 20
(1H, dd, J=8Hz, J=17. 2Hz) ， 3. 54 (2H, s) , 3. 97 (2H， t, J=6. 8Hz) ， 4. 03
(2H, t, J=6. 8Hz) , 6. 82 (1H, s) , 7. 15 (lH， s)， 7. 15-7. 38 (5H, m) .
FAB-MS ： πι/ζ = 436 (M+H+) .
実施例 1 トベンジル- 4- [(5，6-ジェトキシ -2-フルォ口- 1-ィンダノン)- 2-ィル] メチルピペリジン ·塩酸塩
HCI
Figure imgf000035_0001
以下の反応は窒素雰囲気下行った。
1-ベンジル- 4-[(5，6-ジェトキシ- 1-ィンダノン)- 2-ィル]メチルビペリジン 0.20g(0.49mmol)をテトラヒドロフラン (THF) 10mlに溶解し、 -78でに冷却後、 1.0M-リチウム ·ビス（トリメチルシリル)アミドノ THF溶液 0.59ml(0.59mmol)を 注入した。 45分間かけて - 78 から- 20でまで昇温した後、 再び- 78でに冷却し、 N -フルォロベンゼンスルホンイミド 0.23g(0.73mmol)の THF 2ml溶液を注入した。 -78でから徐々に室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 30mlを加え、酢酸ェチル 30mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナ卜リゥム水溶液 30mlにて洗净し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (NH-シリカゲル；塩化メチレンノメタノール系)にて精製し、 淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.12gを得た。 （収率； 57%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノ一ル ィソプロピルエーテルから再結 晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。
¾酸塩：
融点； 195- 198T: .
1H-N R(400 z,CDCl3)； δ (ppra) 1.47(3H)t,J=7.2Hz). 1.52(3H,t,J=7.2HzX 1.70 - 1.78(lH，m)、 1.86-1.96(2H,mX 2.00— 2.23(4H,m)、 2.56— 2.74(2H，m)、 3.16(lH,dd,J=9.2Hz,J=17.2HzX 3.28(lH,ddJ=17.2HzJ=21.6Hz)>
3.43(2H,dd,J=12Hz,J=20HzX 4.10(2H,q,J=7.2HzX 4.12(2H，s)、 4.18(2H,q,J=7.2HzX 6.77(lH,s). 7.12(lH,s)、 7.40 - 7.50(3H，m)> 7.55— 7.65(2H,m)、 12.32(lH,bs).
ESI-i S： m/z = 426( +H+).
実施例 2 卜ベンジル- 4- [(5,6-ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-ィンダノン) -2-ィル] ピぺリジン
Figure imgf000036_0001
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 84%) 1H-NMR(500Mz,CDCl3)； δ (ppm) 1.14— 1.30(2H,m)、 1.50-1.63(lH,m)、 1.89- 2.07(3H,mX 2.10 - 2.20(lH，m)、 2.83(lH,bdJ=llHzX 3.00(lH,bdJ=llHz),
3.10(lH,dd，J=17.5Hz,J=23.5Hz)、 3.40(lH,dd)J=l lHz,J=17.5HzX 3.49(2H,s),
3.90(3H，s)、 3.98(3H,s)、 6.83(1Η,5λ 7.17(lH,s)、 7.20- 7.32(5H,m).
ESI-MS： m/z = 384(M+H+).
実施例 3 1 -ベンジル- 4- [2- [(5,6-ジメトキシ -2-フルォロ- 1-ィンダノン)- 2 -ィ レ]ェチル]ピぺリジン
Figure imgf000036_0002
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 61%) 1H-NMR(270Mz,CDCl3)； d (ppm) 1.14-1.48(5H,mX 1.55— 2.12(6H,m)、 2.82- 2.94(2H,mX 3.21(2H,bsX 3.49(2H,s)、 3.91(3H,s)、 3.98(3H,sX 6.84(lH,sX 7.20(lH,s)、 7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS： m/z = 412( +H+).
実施例 4 4- [(5,6-ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-インダノン)- 2-ィル]メチル- 1- (3-
Figure imgf000037_0001
実施例 lと同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体)を得た。（収率；
62%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノールから再結晶して、 淡黄色結晶の標 題化合物を得た。 融点； 213- 215で.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ (ppm) 1.76—1.82(lH，m), 1.88-l,97(2H，m)、 2.06— 2.24(4H,m)> 2.62 - 2.78(2H,m)、 3.19(lH,dd,J=9.2Hz(J=17.2HzX
3.31(lH,dd,J=17.2Hz,J=21.6HzX 3.45(2H,dd)J=12.8Hz,J=18.8Hz)> 3.91(3H，s)、 3.98(3H,sX 4.14(2H,d,J=4Hz), 6.75(lH,s)、 7.12-7.20(lH,mX 7.14(lH,s)、 7.36- 7.54(3H,mX 12.43(lH,bs).
ESI-MS： m/z = 416(M+H+).
実施例 5 4 - [(5，6 -ジメ卜キシ- 2 -フルォロ -卜ィンダノン)- 2-イリレ]メチル -1 - (3- 塩酸塩
Figure imgf000037_0002
実施例 1と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体)を得た。 （収率； 67%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール/ィソプロピルエーテルから再結 晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩： 融点； 219- 221t: (分解).
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ (ppm) 1.72-1.80(lH,m), 1.86— 1.98(2H,m)> 2.00— 2.24(4H,m)、 2.40(3H,s)、 2.54— 2.74(2H，m)> 3.14— 3.50(4H，m)、 3.91(3H,s). 3.98(3H，s), 4.09(2H,bsX 6.81(lH,sX 7.14(lH,s)、 7.23— 7.40(4H,m)> 12.28(lH,bs).
ESI- MS： m/z = 412( +H+).
実施例 6 1-シクロへキシルメチル -4- [(5,6-ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-ィンダ ノン) - 2 -ィリレ]メチルピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000038_0001
実施例 1と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物 (遊離体)を得た。（収率； 57%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノールから再結晶して、 淡黄色結晶の標 題化合物を得た。 融点； 215- 225で (分解).
lH-NMR(400Mz，CD3OD)； δ (ppm) 0.99-1.10(2H,m)、 1.20- 1.28(lH,m)、 1.28- 1.42(2H,mX 1.60 - 1.90(9H，rn)、 1.92-2.22(4H,m), 2.90— 3.00(4H,m)、
3.28(lH,ddJ=17.2HzJ=22.4HzX 3.41(lH,dd,J=11.6HzJ=17.2Hz)l
3.54(2H,bd,J=12HzX 3.86(3H，s)、 3.95(3H,s)、 7.07(lH,s)、 7.18(lH,s).
ESI-MS： m/z = 404(M+H+).
実施例 7 4- [(5,6-ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-ィンダノン) -2-ィル]メチル -1- (L_3-ジォキソラン- 2-ィル)メチルビペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000038_0002
参考例 1で得られた 4 - [(5,6-ジメトキシ- 1-ィンダノン)- 2-ィル]メチル- 1- (1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メチルビペリジンから、実施例 1と同様にして、淡黄 色オイル状の標題化合物 (遊離体)を得た。 （収率； 65%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノ一ル Zィソプロピルエーテルから再結 晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点； 143- 145 .
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ (ppm) 1.75— 2.25(7H,m)、 2.76— 2.92(2H,m)、 3.11(2H,bs)、 3.18-3.40(2H,mX 3.68(2H,tJ=12HzX 3.58— 4.05(4H,m)、 3.92(3H，s)> 3.99(3H,s)、 5.59(lH,t,J=4HzX 6.83(lH,s)、 7.17(lH，s)、 12.54(lH,bs).
ESI-MS： m/z = 394( +H+).
実施例 8 1 - (4-ベンジルォキシベンジル) -4- [(5,6-ジメトキシ -2-フルオロ- 1 - インダノン) - 2 -ィル]メチルピぺリジン
Figure imgf000039_0001
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物を得た。 （収率； 58%) IH-N R(270Mz,CDCl3)； δ (ppm) 1.32-1.52(2H,mX 1.56-1.80(4H,m). 1.90 - 2.10(3H,mX 2.86(2H,bd,J=11.7HzX 3.25(lH,d,J=3.2HzX 3.31(lH,sX 3.45(2H,s)、 3.91(3H，s)> 3.98(3H,sX 5.05(2H，s), 6.83(lH,s)、 6.91(lH，s)、 6.94(lH,s)、 7.18 - 7.46(8H,m).
ESI-MS： m/z = 504(M+H+).
実施例 9 卜（3-シァノベンジル) -4 - [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォロ-卜ィンダ ノン） -2 -ィル]メチルピペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000040_0001
参考例 2で得られた 1 -（3-シァノベンジル) -4- [ (5, 6-ジメトキシ-卜インダ ノン) -2-ィル]メチルピペリジンから、 実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状 の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収率； 16
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール/ 1 -ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点： 139-141T:.
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 60-2. 28 (7Η, m) , 2. 65-2. 83 (2Η, m) , 3. 14-3. 52 (4H, m) , 3. 91 (3H， s)， 3. 98 (3H, s) , 4. 19 (2H， bs) , 6. 82 (lH， s) , 7. 15 (1H, s) , 7. 62 (1H, t, J=7. 6Hz) , 7. 75 (1H, t, J=7. 6Hz) , 7. 85 (1H, s) , 8. 28 (1H, d, J=8Hz) , 12. 62 (1H, bs) .
ESI-MS ： πι/ζ = 423 (M+H+) ·
実施例 1 0 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォロ-卜ィンダノン） - 2 -ィル 1 メチル -卜（2-ピコリル）ピぺリジン · 2塩酸塩
Figure imgf000040_0002
参考例 3で得られた 4- [ (5， 6-ジメ卜キシ-卜インダノン）- 2-ィル] メチル-卜 (2-ピコリル）ピぺリジンから、 実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題 化合物 （遊離体） を得た。 （収率； 34%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zt-ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点： 177- 180で.
Ή-NMR (400Mz :CDCl3) δ ： 1. 75-2. 20 (6Η, m) , 3. 17-3. 42 (7Η, m) , 3. 92 (3H, s) , 3.99 (3H, s)， 4.90 (2H, bs) , 6.83 (1H, s), 7.18 (lH， s)， 7.91 (1H, bs), 8.45 UH'bs), 8.70-8.78 (lH,m), 9.12 (1H, bs). (塩酸のプロトンは観察されず) ESI- S ： ιη/ζ = 399 画 +).
実施例 1 1 4 - [(5.6-ジメトキシ- 2-フルォ口-卜インダノン） -2-ィル] メチル -卜（3-ニトロベンジル）ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000041_0001
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収 率； 80%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノールから再結晶して、 淡黄白色結晶の 標題化合物を得た。
融点： 161-162^.
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.74-2.02 (4Η, ι) , 2.05-2.26 (3Η, m) , 2.76-2.94 (2H, m)， 3.16-3.38 (2H, m)， 3.43-3.56 (2H, m), 3.91 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 4.33 (2H, bs), 6.82 (1H, s), 7.14 (1H, s) , 7.70 (1H, t,ゾ =8Hz) , 8.30 (1H， t, /=7.6Hz), 8.40-8.53 (2H, m) , 12.61 (1H, bs).
ESI-MS ： m/z = 443 画 +) .
実施例 1 2 卜べンジル- 4 - [(5-メトキシ- 2-フルォロ- 1 -ィンダノン)- 2 -イリレ]メ チルピペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000041_0002
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収 率； 33%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zt -ブチルメチルエーテルから再 0
Figure imgf000042_0001
m ·く ^ n ？ ι WT\口。乙 w -ι
'(細 = ζ/ιπ ： SW-IS3 '(sq Ήΐ) il τ\ '(ΖΗΓ ΓΡ'ΗΙ) 9ΓΓ(ΖΗ9 ί 'ΓΗΙ) Ζ9 ' '«) ^9 ' -85 'ί ' (ω Ή5) 05 - Ζ ' ( f 'Ρ 'Κ) SI ' (ω 'ΗΖ) 6^ Έ- ε Έ ' (ΖΗ9 ΛΖ=[ ' ' Ρ ΉΙ) Οί^ ' mi ·ΖΙ=ί 'ΖΗΖ ·6
'ρ Ήΐ) a ' '(m ) ί 'ζ-ί^ τ ' (ω ΉΖ) ε - ί ： Ρ ('ιοαο^νοο^ ΗΝΝ-Η,
•a68l-18I ：
"- ^ ^m ^ m、ェっ晋? ι ^> ーェ ^^ -1Z 一 4ェ 、つ二)^雞^ Q ：) ¾ ¾1^：
(¾zs ·ま m (^鵜 so ^mmco^( ^u - ^mm^ i m
lOH-
Figure imgf000042_0002
• (Mi) 892 = z/in ： SN-IS3 •(SQ ΉΙ) Π ΐ '(ΖΗ 8= Ρ'ΗΙ)69 '丄 ' («i ID Μ 'HS ·Α ' (ω *HS) L -L-Z Ί '(ΖΗΓ8=ί 'ΖΗΖ=ί 'ΡΡ'ΗΙ) ½ '9 '(s ΉΙ) S8 ·9 ' (sq ΉΖ) Z\ ' (s Ή2) 06 Έ '(ω'Η2) 8 ε- ZS 'S '(ΖΗ91Ζ=ί ' 'ί\=ί 'PP ΉΙ) H Έ ' (ZHZ 'ΖΙ=ί 'ΖΗΓ6=ί 'ΡΡ ΉΙ) ΪΖΈ '(m ) ' (ω 'ΗΖ) SZ 'Z - S9 ·ί ： 9 (£I33:zW00W 画- H,
•H- 61 ： ^躍
nO/OOdTALDd 実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収 率； 18¾)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール -プチルメチルェ一テルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点： 194- 195で.
Ή-NMR (400Mz : CDC l3) δ ： 1. 30-1. 53 (5Η, m) , 1. 66-1. 88 (3H, m) , 1. 89-2. 05 (3H, m) , 2. 55-2. 70 (2H, m) , 3. 24 (2H, d, J= 15. 6Hz) , 3. 40-3. 52 (2H, m) , 3. 91 (3H, s) , 3. 99 (3H, s) , 4. 17 (2H, bs) , 6. 86 (1H, s) , 7. 18 (1H, s) , 7. 44 (3H, bs) , 7. 61 (2H, bs) , 1 1. 90 (1H, bs) .
ESI - MS ： m/z = 426 则 .
実施例 1 5 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2 -フルォロ- 1-インダノン） -2 -ィル]メチル- 卜 (4-ヒドロキシベンジル）ピぺリジン ·塩酸塩 - HCI
Figure imgf000043_0001
卜 (4-ベンジルォキシベンジル) -4- [ (5， 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜ィンダ ノン）- 2-ィル]メチルビペリジン （実施例 8 ) 4 img (0. 081讓 ol)を THF 4mlに溶 解し、 10%パラジウム炭素 10mgを加え、 室温常圧にて 4時間水素添加を行った。 触媒を濾別後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィー （塩化メチレン Zメタノール） にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 （遊 離体） 13mgを得た。 （収率； 39%)
これを常法により塩酸塩に変換し、 エタノール Zt-ブチルメチルエーテルを 用いて固化し、 淡黄白色アモルファスの目的化合物を得た。
Ή-NMR (400Mz : CDC l3) δ： 1. 70-2. 25 (8Η, m) , 2. 65-2. 88 (2Η, πι) , 3. 18-3. 48 (4Η, m) , 3. 89 (3Η, s) , 3. 97 (3Η, s) , 4. 05 (2Η, bs) , 6. 85 (1Η, bs) , 6. 94 (2Η, bs) , 7. 13 (1Η, s) , 7. 35 (2Η, bs) , 10. 66 (1H, bs) . ESI -MS ： m/z = 414 (M+H+) .
実施例 1 6 4- [ (5. 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜インダノン）- 2-ィル]メチル- 卜（2-ヒドロキシメチルベンジル）ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000044_0001
参考例 6で得られた卜 [2- (t -プチルジフエニルシリルォキシ）メチルベンジ ル] -4- [ (5， 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜ィンダノン） -2-ィル]メチルピペリジ ンから、 参考例 5と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得 た。 （収率； 64¾)
これを常法により塩酸塩にし、 凍結乾燥して、 淡黄白色アモルファスの標題 化合物を得た。
Ή-NMR (400Mz :CDCl3) δ ： 1. 70-2. 03 (5Η, m) , 2. 05-2. 28 (3Η, m) , 2. 93-3. 15 (2H， m) , 3. 20-3. 36 (2H, m) , 3. 55-3. 70 (2H, m)， 3. 90 (3H， s) , 3. 98 (3H, s) , 4. 42 (2H, bs) , 4. 86 (2H, bs) , 6. 85 (lH， s)， 7. 13 (1H, s) , 7. 30-7. 45 (3H, m) , 7. 45-7. 60 (lH, m) . (塩酸のプロトンは観察されず）
ESI -MS ： m/z = 428 (M+H+) - 実施例 1 7 卜ベンジル- 4- [ [ [5, 6-ジ-（卜プロピルォキシ）] -2-フルォ口-卜ィ ンダノン] - 2-ィル]メチルビペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000044_0002
参考例 7で得られた卜べンジル- 4- [ [ [5, 6 -ジ-（卜プロピルォキシ）] - 卜ィン ダノン] - 2-ィル]メチルビペリジンから、 実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル 状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収率； 33%)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール 卜ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点： 211- 214で (分解) .
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 04 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 07 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 70-2. 23 (13H, m) , 3. 10-3. 35 (2H, m) , 3. 38-3. 52 (2H, m) , 3. 96 (2H, t, J=6. 4Hz) 4. 04 (2H, t, J=6. 4Hz) , 4. 15 (2H, bs) , 6. 77 (1H, s)， 7. 12 (1H, s) , 7. 45 (3H, bs) , 7. 60 (2H, bs) , 12. 09 (1H, bs) .
ESI -MS ： m/z = 454 画 +) .
実施例 18 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルオロ-卜ィンダノン） -2 -ィル]メチル-卜 (2 -フルォロベンジル）ピペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000045_0001
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収 率； 57¾)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノール Zt-ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点： 203-208°C (分解) ·
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 74-2. 00 (3Η, m) , 2. 00-2. 26 (4Η, ι) , 2. 64-2. 82 (2H, m) , 3. 15-3. 25 (1H, m) , 3. 29 (1H, dd, J=16. 8Hz, J=38. 4Hz) , 3. 40-3. 54 (2H, m) , 3. 90 (3H, s) , 3. 98 (3H, s) , 4. 22 (2H, s) , 6. 82 (1H, s) , 7. 12-7. 18 (2H, m) , 7. 26-7. 32 (1H, m) , 7. 46 (1H, bdd, J=6. 4Hz, J= 13. 6Hz) , 7. 92
(1H, bt, J=6. 4Hz) , 12. 42 (1H, bs) .
ESI -MS ： m/z = 416 (M+H+) .
実施例 19 4- [ (5. 6-ジメトキシ- 2-フルォ口-卜インダノン）- 2-ィル 1メチル -卜 (4-フルォロベンジル）ピペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000046_0001
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た。 （収 率； 53¾)
これを常法により塩酸塩にし、 エタノ一ルノ t-ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点： 215-220T: (分解) .
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 70-1. 98 (3Η, m) , 2. 04-2. 26 (4H, m) , 2. 58-2. 74 (2H, m) , 3. 14-3. 24 (IE m) , 3. 29 (1H, dd, J=17. 2Hz, J=38. 4Hz) , 3. 37-3. 50 (2H, m) , 3. 91 (3H, s) , 3. 98 (3H, s) , 4. 11 (2H， s) , 6. 82 (1H, s) , 7. 10-7. 17 (3H, m) , 7. 64-7. 72 (2H, m) , 12. 34 (1H, bs) .
ESI-MS ： m/z = 416 (M+H+) .
薬理試験例
以下に、 本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲 げる。
In vitroァセチルコリンエステラーゼ阻害作用
1 ) 試験方法
アセチルコリンエステラーゼ源として、 ラット脳ホモジネートを用いて、 Ellmanらの方法 1 )に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネー 卜に、 基質としてァセチルチオコリン、 被検体及び DTNB[5,5'-ジチオピス (2-二 トロ安息香酸)]を添加し、 インキュベーション後、 産生したチォコリンが DTNB と反応し、 生じる黄色産物を 412nmにおける吸光度変化として測定し、 ァセチル コリンエステラーゼ活性を求めた。
各被験化合物のァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、 50%阻害濃度 (IC5。） として求めた。 u； Ellman.G丄.， Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem. Pharmacol. , 7, 88〜95.
2) 被験化合物
各化合物を、 それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
3) 結果
実施例 IC50(nM)
1 0.38
4 0.47
5 0.82
6 1.7
1 1 0.7
12 1.2
14 1.4
15 0.32
17 0.89
塩酸ドネぺジル 6.7 上記結果から、 本発明にかかる化合物が有する優れた効果が明らかである (

Claims

請求の範囲 1 - 下記式（I)で表される 4—置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれらの水和物、 ただし、 卜べンジル -4- [ ， 6-ジ メトキシ -2-フルォ口-卜ィンダノン） -2-ィル]メチルピペリジンおよびその薬 理学的に許容される塩およびそれらの水和物を除く。 式中、 R 1は下記置換基 (式中、 R 3は同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 C^e アルキル基、 C 3 8シクロアルキル基、 6アルコキシ基、 （：ぃ 6アルコキシ アルコキシ基、 ハロゲン化 ^ 6アルキル基、 ヒドロキシ d_6アルキル基、 シ ァノ（：卜 6アルキル基、 ハロゲン化 C^ 6アルコキシ基、 ヒドロキシ アル コキシ基、 シァノ C!_6アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基または C卜 6チォアルコキシ基を示す； R4は水素原子または (^_6アルキル基を示す： ト記式 で表される結合は単結合または二重結合を示す； mは 0または 1ないし 6の整数を示す； nは 1ないし 4の整数を示す； pは 1または 2の整数を示す。 ） から選ばれたいずれかの基を示し R 2は C 3— 8シクロアルキルメチル基、 2, 2- (アルキレンジォキシ）ェチル基ま たは式 (式中、 環 Aはベンゼン環または複素環を示す； R5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二卜 リル基、 Ci— 6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 じ アルコキシ基、 d _6アルコキシアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲ ン化 ^— 6アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ d_6アルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒドロキシ (：ぃ 6アルコキシ基、 シァノ ( ^ 6 アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置 換されていてもよいアミド基、メルカプト基または — 6チォアルコキシ基を示 し、 さらに、 R5は 2つの R5どうしで脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキ レンジォキシ環を形成してもよい。 ； Qはそれぞれ 0または 1ないし 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。 2. R1が式 (式中、 R3、 mおよび nは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基である請 求項 1記載の 4一置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容 される塩またはそれらの水和物。 3. R2が式 (式中、 環 A、 R 5および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基である 請求項 1記載の 4—置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許 容される塩またはそれらの水和物。 4. 環 Aが式 (式中、 R 5および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基である請求項 3記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容され る塩またはそれらの水和物。 5 . 環 Aが芳香族複素環である請求項 3記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フ ッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 6 . 環 Aがピリジン環である請求項 3記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ 化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 7 . Qが 1または 2の整数である請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩また はそれらの水和物。 8 . 4一置換ピペリジン誘導体フッ化物が
(1) 卜ベンジル- 4- [ (5, 6-ジェトキシ- 2-フルォロ-卜インダノン） -2-ィル]メ チルピペリジン、
(2) 1 -ベンジル- 4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォロ-卜インダノン）- 2-ィル]ピ ペリジン
(3) 卜べンジル- 4- [2- [ (5, 6-ジメトキシ -2-フルォロ-卜インダノン）- 2-ィル] ェチル]ピぺリジン、
(4) 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-インダノン）- 2-ィル]メチル-卜（3 -フ ルォ口ベンジル）ピぺリジン、
(5) 4- [ (5, 6-ジメトキシ- 2-フルォ口-卜インダノン） - 2-ィル]メチル -卜（3-メ チルベンジル）ピぺリジン、
(6) 卜シクロへキシルメチル- 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォ口- 1 -インダノ ン）- 2 -ィル]メチルビペリジン、
(7) 4-〖 (5, 6 -ジメトキシ- 2-フルォロ- 1-ィンダノン） -2-ィル]メチル -1 - (1, 3- ジォキソラン- 2-ィル）メチルピペリジン、
(8) 1- (4-ベンジルォキシベンジル) -4- [ (5， 6-ジメトキシ -2-フルォ口-卜イン ダノン）- 2-ィル]メチルビペリジン、
(9) 3 - U-ベンジルピペリジン- 4 -ィル) - 2-フルオロ- 1 -（2, 3, 4, 5 -テトラヒド 口- 1H -卜ベンズァゼピン- 8 -ィル） -卜プロパノン、
(10) 3- (卜ベンジルピペリジン- 4-ィル) - 2, 2 -ジフルオロ-卜（2, 3, 4, 5 -テトラ ヒドロ- ΙίΗ -ベンズァゼピン- 8 -ィル） -卜プロパノン、
(11) 5, 7 -ジヒドロ- 3- U-フルオロ- 2- [1- (フエニルメチル ) -4-ピペリジニル] ェチル卜 6Η-ピロ口 [4, 5-f] -l, 2-ベンズイソォキサゾ一ル- 6-オン、
(12) 5, 7-ジヒドロ- 3- 11,卜ジフルォロ- 2- [1 -（フエ二ルメチル) - 4 -ピベリジ ニル]ェチル卜 6H-ピロ口 [4, 5-f] -l, 2-ベンズイソォキサゾール -6-オン、
(13) 1- (2 -メチル -6-ベンゾチアゾリル） -3 - [ト (フエニルメチル) -4 -ピぺリジ ニル] -2 -フルォロ-卜プロパノン および
(14) 1- (2-メチル -6-ベンゾチアゾリル） -3- [1- (フエニルメチル) -4-ピぺリジ ニル] - 2, 2-ジフルォ口-卜プロパノンから選ばれた一種である請求項 1記載の
4一置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩また はそれらの水和物。
9 . 請求項 1記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学 的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬。
1 0 . ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項 9記載の医薬。
1 1 . 各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療 ·予 防 ·改善剤である請求項 9記載の医薬。
1 2 . 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆である請求項 1 1記載 の医薬。
1 3 . 下記式 (Π)で表される 4—置換ピぺリジン誘導体 （ただし、 卜べンジル -4- [ (5, 6-ジメトキシ- 1-インダノン）- 2-ィル]メチルビペリジンを除く） をフッ 素化し、 必要に応じて塩にすることを特徴とする請求項 1記載の 4一置換ピぺ リジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物の製造法。
Figure imgf000053_0001
式中、 R 1 1は下記置換基
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
(式中、 R3、 R n、 m、 pおよび下記式 で表される結合は前記定義に同意義を示す。 ） から選ばれたいずれかの基を示 し；
R 2は前記定義に同意義を示す。
14. フッ素化剤力^-フルォロベンゼンスルホンイミド、 3-シクロへキシル -2-フルォロ- 2, 3-ジヒドロ- 3-メチル -1, ジオキシド -1, 2-ベンズイソチアゾ —ルまたは 2-フルォロ- 3, 3-ジメチル- 2, 3-ジヒドロ- 1, 2-ベンズイソチアゾ一 ル 1.卜ジォキシドである請求項 1 3記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化 物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法。
1 5 . 請求項 1記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物を薬理学上有効量および薬理上許容 できる担体を含む医薬組成物。
1 6 . 請求項 1記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与し、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患を予防'治療 '改善する方法。
1 7 . 請求項 1記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与し、 各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害を予防 ·治療 ·改善す る方法。
1 8 . 請求項 1記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害 が有効な疾患の予防'治療'改善剤を製造することに用いる用途。
1 9 . 請求項 1記載の 4一置換ピぺリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害 剤を製造することに用いる用途。
2 0 . 請求項 1記載の 4一置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物を各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆 または注意欠陥多動障害の予防 '治療'改善剤を製造することに用いる用途。
PCT/JP2000/001232 1999-03-03 2000-03-02 Fluorures de derives de piperidine substitues en position 4 WO2000051985A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT00906631T ATE277011T1 (de) 1999-03-03 2000-03-02 Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten
DE60014043T DE60014043T2 (de) 1999-03-03 2000-03-02 Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten
US09/914,581 US6677330B1 (en) 1999-03-03 2000-03-02 Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
EP00906631A EP1157989B1 (en) 1999-03-03 2000-03-02 Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
AU28256/00A AU2825600A (en) 1999-03-03 2000-03-02 Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11/55755 1999-03-03
JP5575599 1999-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000051985A1 true WO2000051985A1 (fr) 2000-09-08

Family

ID=13007671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/001232 WO2000051985A1 (fr) 1999-03-03 2000-03-02 Fluorures de derives de piperidine substitues en position 4

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6677330B1 (ja)
EP (1) EP1157989B1 (ja)
KR (1) KR100694682B1 (ja)
AT (1) ATE277011T1 (ja)
AU (1) AU2825600A (ja)
DE (1) DE60014043T2 (ja)
WO (1) WO2000051985A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016105A1 (fr) * 1999-09-01 2001-03-08 Eisai Co., Ltd. Derives de piperidine 4-substituee
WO2001098271A1 (fr) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. Compose piperidine 4-substitue
WO2002002526A1 (fr) * 2000-07-03 2002-01-10 Eisai Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques servant a stabiliser la tension intraoculaire
WO2002020482A1 (fr) * 1999-03-03 2002-03-14 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5,6-methoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl] methylpiperidine
WO2003057254A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Produits preventifs/remedes contre les troubles urinaires

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003061658A1 (ja) * 2002-01-22 2005-05-19 エーザイ株式会社 インダノン誘導体を含有するシグマ受容体結合剤
CA2672212A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
KR101454362B1 (ko) * 2008-03-24 2014-10-23 아이큐어 주식회사 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용경피흡수제제
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2014008629A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Suzhou Shangzhi Biotech Limited Novel derivatives of donepezil
CN103787954B (zh) 2012-10-26 2016-01-20 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA2990004C (en) 2015-06-19 2024-04-23 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
KR101714575B1 (ko) * 2015-10-15 2017-03-09 국방과학연구소 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EA202190076A1 (ru) 2018-06-19 2021-09-22 Эйджинбайо, Инк. Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229391A1 (en) * 1985-12-27 1987-07-22 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivate, its use and pharmaceutical composition containing it
JPH0421670A (ja) * 1990-05-15 1992-01-24 Eisai Co Ltd 光学活性インダノン誘導体
EP0487071A1 (en) * 1990-11-22 1992-05-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
JPH07133274A (ja) * 1993-11-09 1995-05-23 Sankyo Co Ltd ピロール誘導体
WO1997046526A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US6277866B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
DE10104415A1 (de) 2001-02-01 2002-08-29 Heidelberger Druckmasch Ag Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung einer zu belichtenden Belichtungsfläche, insbesondere einer Druckplatte
US6696802B1 (en) 2002-08-22 2004-02-24 Fusion Uv Systems Inc. Radio frequency driven ultra-violet lamp
US7154919B2 (en) 2003-06-02 2006-12-26 Fujikura Ltd. Optical fiber laser and laser light emitting method

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229391A1 (en) * 1985-12-27 1987-07-22 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivate, its use and pharmaceutical composition containing it
JPH0421670A (ja) * 1990-05-15 1992-01-24 Eisai Co Ltd 光学活性インダノン誘導体
EP0487071A1 (en) * 1990-11-22 1992-05-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
JPH07133274A (ja) * 1993-11-09 1995-05-23 Sankyo Co Ltd ピロール誘導体
WO1997046526A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020482A1 (fr) * 1999-03-03 2002-03-14 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5,6-methoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl] methylpiperidine
WO2001016105A1 (fr) * 1999-09-01 2001-03-08 Eisai Co., Ltd. Derives de piperidine 4-substituee
US7091218B1 (en) 1999-09-01 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
WO2001098271A1 (fr) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. Compose piperidine 4-substitue
US6906083B2 (en) 2000-06-21 2005-06-14 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
WO2002002526A1 (fr) * 2000-07-03 2002-01-10 Eisai Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques servant a stabiliser la tension intraoculaire
WO2003057254A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Produits preventifs/remedes contre les troubles urinaires
US7132547B2 (en) 2001-12-28 2006-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for urinary disturbance
US7138533B2 (en) 2001-12-28 2006-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for urinary disturbance
US7462628B2 (en) 2001-12-28 2008-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for urinary disturbance

Also Published As

Publication number Publication date
KR100694682B1 (ko) 2007-03-13
EP1157989B1 (en) 2004-09-22
ATE277011T1 (de) 2004-10-15
US6677330B1 (en) 2004-01-13
DE60014043T2 (de) 2005-09-29
AU2825600A (en) 2000-09-21
KR20010102440A (ko) 2001-11-15
DE60014043D1 (de) 2004-10-28
EP1157989A4 (en) 2002-05-29
EP1157989A1 (en) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000051985A1 (fr) Fluorures de derives de piperidine substitues en position 4
JP2967990B2 (ja) １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類
TW419464B (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments
EP1491531B1 (en) (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative
JP3066083B2 (ja) １―ベンジル―４―（（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル）メチルピペリジンを調製する方法及びそのための中間物質
JPWO2003061658A1 (ja) インダノン誘導体を含有するシグマ受容体結合剤
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
WO2001016105A1 (fr) Derives de piperidine 4-substituee
TW202104186A (zh) 多奈派齊肉豆蔻基氧基甲基醚或其之藥理容許鹽
JP4242048B2 (ja) ４−置換ピペリジン誘導体
JP3075566B2 (ja) 光学活性インダノン誘導体
JPH09268176A (ja) アラルキルピペリジン誘導体
JP2000319257A (ja) １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン
JP4242032B2 (ja) ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物
KR20010051474A (ko) 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
EP1300395B1 (en) 4-substituted piperidine compound
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
WO2002020482A1 (fr) 1-benzyl-4-[(5,6-methoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl] methylpiperidine
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
JPH06279373A (ja) アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途
KR19990079559A (ko) 4-치환된 피페리디노테레프탈산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN HU KR MX NO NZ RU US ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017011037

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09914581

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000906631

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017011037

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000906631

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000906631

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020017011037

Country of ref document: KR