JPH0421670A - 光学活性インダノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する光学活性イン
ダノン誘導体に関する。

〔発明の背景及び従来技術〕

老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年
痴呆などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望され
ている。

しかしながら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療す
る試みは種々なされているが、これらの疾患に根本的に
有効とされる薬剤は今のところ存在しない。

これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向から研究され
ているが、有力な方向としてアルツハイマー型老年痴呆
は、脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチ
ルコリン前駆物質アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の
方向から開発することが提案され、実際にも試みられて
いる。代表的なものとして、抗コリンエステラーゼ阻害
剤として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノアク
リジンなどがあるが、これらの薬剤は効果が十分でない
、好ましくない副作用があるなどの欠点を有しており、
決定的な治療薬はないのが現状である。

そこで本発明者らは、作用持続時間が長く、安全性が高
い薬剤を開発すべく、長年にわたって種々の化合物につ
いて鋭意研究を重ねてきた。

その結果、次の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導
体又はその薬理学的に許容できる塩が、所期の目的を達
することが可能であることを見出し、すでに特許出願を
行った（特開昭６４−７９１５１号）。

Ｃ式中、 Ｊは（ａ）置換若しくは無置換の次に示す基；■フェニ
ル基、■ピリジル基、■ビラジル基、■キノリル基、■
シクロヘキシル基、■キノキサリル基又は■フリル基、 （ｂ）フェニル基が置換されていてもよい次の群から選
択された一価又は二価の基；■インダニル、■インダノ
ニノペ■インデニル、■インデノニル、■インダンジオ
ニル、■テトラヒドロ、■ペンズスベロニル、■インダ
ノリル、０式（Ｃ）　ｌ状アミド化合物から誘導される
一価の基、（６）低級アルキル基、又は （ｅ）式Ｒ’−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、Ｒ１は水素原子又
は低級アルコキシカルボニル基を意味する）で示される
基を意味する。

Ｂは式＝（ＣＨ）　、、−テ示すｉ　ル基、式−Ｃ−（
ＣＨ）。

Ｒ”　　　　　　　　　　　　　Ｒ２ で示される基、式−Ｎ−（ＣＨ）、、−（式中、Ｒ３は
水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルキルス
ルホニル基、置換されてもよいフェニル基又はベンジル
基を意味する）で示される基、式−Ｃ−Ｎ−（ＣＨ）　
ｎ−（式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキＲ’　Ｒ２ ル基又はフェニル基を意味する）で示される基、式−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（Ｃ）ｉ）　Ｉ、＋　テ示すレル基、式−０
−［”−０−（ＣＨ）。

Ｒ２Ｒ− で示される基、式−（ＣＨ，）　２−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ）、、−で示さＨ 中、ｎはＯ又は１〜１０の整数を意味する。Ｒ２は式−
（ＣＨ）、、−で示されるアルキレン基が置換基を持た
ないか、又は１つ又は１つ以上のメチル基を有している
ような形で水素原子又はメチル基を意味する。）、式＝
（［：Ｈ−ＣＨ＝Ｃｌｌ）ｂ−（式中、ｂは１〜３の整
数を意味する）で示される基、式＝ＣＨ−（ＣＨ２）　
ｃ−（式中、Ｃは０又は１〜９の整数を意味する）で示
される基、式＝（ＣＨ−ＣＨ）　ｄ−（式中、ｄはＯ又
は１〜５の整数を意味する）で示される基、式−Ｃ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃ１１２−で示される基、弐〇　　　〇ＨＣ
Ｈ３ ＣＣＨ２ＣＨＣ）！２−で示される基、式−ＣＨ−Ｃ−
ＮＨ−ＣＨ２で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ−ＮＨ
−（ＣＨ２＞　２−で示される基、式−Ｎ）Ｉ−で示さ
れる基、式−〇−で示される基、式−８−で示される基
、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基又は低級アル
コキシカルボニル基を意味する。

Ｔは窒素原子又は炭素原子を意味する。

示される基を意味する。

Ｋは水素原子、置換若しくは無置換のフェニル基、フェ
ニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、フェニ
ル基が置換されてもよいシンナミル基、低級アルキル基
、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダ
マンタンメチル基、フリルメチル基、シクロアルキル基
、低級アルコキシカルボニル基又はアシル基を意味する
。

ｑは１〜３の整数を意味する。

式中、＝＝は単結合若しくは二重結合を意味する。〕 具体的には上記の構造式（Ｉ）で表される化合物は、強
力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活性
を有し、脳内のアセチルコリンを増量すること、記憶障
害モデルで有効であること、及び従来この分野で汎用さ
れているフィゾスチグミンと比較し、作用持続時間が長
く、安全性が高いという大きな特徴を有している。

この化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用に
基づいて見出されたもので、従って中枢性コリン機能、
即ち神経伝達物質としてのアセチルコリンの生体内の欠
乏が原因とされる種々の疾患の治療・予防に有効である
。

その後、本発明者らは上記の一般式（Ｉ）に含まれる環
状アミン誘導体のうち、下記の化学構造式（Ｉｆ）で表
されるインダノン骨格を有する１−ベンジル−４−［（
５，６−ジメトキシ−１インダノン）−２−イル〕メチ
ルピペリジンについて更に詳細な検討を試みた。

上記のインダノン誘導体は、化学構造式から明らかな如
く、インダノン骨格の２の位置に不斉炭素を有しており
、従ってｄ、β体の光学異性体がある。本発明者らは、
これらの異性体について薬理学的な面から検討を試みた
。

即ち、例えば前記の特開昭６４−７９１５１号公報実施
例４に記載された製造方法によって得られたｄｉ−１−
ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ１−インダノン
）−２−イル〕メチルピペリジンについて光学分割を行
い、ｄ体及びβ体を得た。その結果、これらの光学活性
体がｄｉ１体と比較して顕著な薬効を示していることを
見出した。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者らは、上記の背景のもとに長年にわたって鋭意
検討を重ねた結果、上記の如く式（ｎ）で示される光学
活性体、更に詳しくは、フリ一体の場合はβ体が、塩酸
塩の場合はｄ体が特に優れた効果をもたらすことを見出
し、本発明を完成したものである。

即ち、本発明化合物は、次の式（ｎ）で表される光学活
性インダノン誘導体又はその薬理学的に許容できる酸付
加塩である。

光学異性体とは、具体的には下記の化学構造式（Ｉ）及
び（ＩＶ）で表されるインダノン誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩である。

本発明において、薬理学的に許容できる酸付加塩とは、
例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げ
ることができる。

本発明化合物であるインダノン誘導体（ｎ）は、ｄ一体
のフリ一体を塩酸塩に転換するとｌ一体に変換し、！一
体のフリ一体を塩酸塩に転換するとｄ一体に変換される
。

本発明の光学活性インダノン誘導体又はその薬理学的に
許容できる酸付加塩とは、これらのフリ一体のｄ一体、
１一体、更に塩のｄ−体、１一体をも含むものである。

なあ、以下においてフリ一体の１体をエナンチオマーａ
と、フリ一体のｄ体をエナンチオマーｂとそれぞれ称す
る。

本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、従来
知られている方法でｄｉ体（ラセミ体）を分割すること
によって得ることができる。

好ましい方法としては、光学異性体分離用カラムを用い
る方法をあげることができる。現在多種多様なキラル固
定相、例えば天然高分子を用いているもの、合成光学活
性ポリマーあるいはこれをシリカゲルにコーティングし
たものを用いるもの、あるいは光学活性低分子化合物を
用いるもの、アミノ酸の金属錯体をシリカゲルに結合し
たものを用いるものなどが知られているが、本発明にお
いても可能であればいかなる方法でも用いることができ
る。また、これらの方法を用いる場合、移動相として何
を選択するかも重要である。

本発明においては、例えばセルロース誘導体被覆シリカ
ゲルＨＰＬＣを用いることにより光学活性体を分離する
ことが可能である。この場合、移動相としての溶離液は
、例えばエタノール−ヘキサン、ｎ−ヘキサン−イソプ
ロピルアルコール−ジエチルアミンなどを用いることが
できる。

また、Ｌ（−）−又はＤ（＋）−酒石酸などの光学活性
酸との塩を適当な溶媒から分別結晶する方法も可能な場
合もある。

なお、出発物質として用いるラセミ体は、前述の特開昭
６４−７９１５１号に記載の方法で得られる。

次に本発明化合物である光学活性体の優れた薬理作用を
実験例によって示す。

被験化合物である本発明化合物は、少量の０、ＩＮ塩酸
に溶解し、蒸留水で稀釈し、０．０ＩＮ塩酸溶液として
用いた。なお、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用の実験には更に蒸留水で稀釈して用いた
。

実験例Ｉ Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
アセチルコリンエステラーゼ源として、ｄｄＹ系雄性マ
ウス（２２〜２７ｇ）の大脳ホモジネートを用いて、エ
ルマン（Ｅｌｌｍａｎ）らの方法ｌ）　に準拠してエス
テラーゼ活性を測定した。２５℃において４１２ｎｍに
おける吸光度変化を求め、アセチルコリンエステラーゼ
活性とした。化合物無添加時のアセチルコリンエステラ
ーゼ活性を１００％として、前記のインダノン誘導体（
ラセミ体、ｘ−ｊ−ンチオマーａ、エナンチオマーｂ）
の各濃度における阻害率を算出し、対数確率紙にプロッ
トし、５０％阻害の濃度を求ｔ、これをＩＣｌＣ５０（
ｎ値とした。

１）　Ｅｌｌｍａｎ、　　Ｇ、Ｌ、、　Ｃｏｕｒｔｎｅ
ｙ、　　Ｋ、Ｄ、、　　Ａｎｄｒｅｓ、　　Ｖ。

ａｎｄ　Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ、　　Ｒ，Ｍ、（１
９６１）　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏ１１
７．８８〜９５ 結果を表１に示す。

表　　　１ 実験例２ ＥＸ　ｖｉｖｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用ウ
ィスター系雄性ラット（１３５〜１６０ｇ）　に本発明
化合物であるエナンチオマーａ１エナンチオマーｂをそ
れぞれ１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ラットＩｋｇあたり５
ａｌｌ！の検体溶液）し、１時間及び２時間後にハロセ
ン麻酔下で大脳を採取し、液体窒素中で凍結し、−８０
℃にて保存した。アセチルコリンエステラーゼ活性測定
の際には、脳サンプルを０．１Ｍ　Ｎａ−Ｋ　ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８，０）でホモジナイ
ズ（１００ｍｇ湿重量／　２　ｍｌ　Ｂｕｆｆｅｒ）　
Ｌ、そのホモジネート活性を上記に示したＥｌｌｍａｎ
の方法に準じて測定した。

その結果を表２に示す。

表２ ラット脳内アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 本：ｐ＜ｏ、ｏ５ 本末　：ｐ＜０．０１ 上記の薬理実験から次のことが判明した。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
においては、エナンチオマーａはエナンチオマーｂの１
．６倍であった。

Ｅｘ　ｖｉｖｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用に
おいては、エナンチオマーａ１エナンチオマーｂとも有
意な脳内アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示した
。またエナンチオマーａのアセチルコリンエステラーゼ
阻害作用は、投与後１時間、２時間ともエナンチオマー
ｂに比較して有意に強かった。

本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、従来
のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造を著しく
異にすること、強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を有することのほか、主作用−副作用中が大きいこ
と、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ極約で安
定な化合物であり、製剤上有利であること、及び生体利
用率が優れ、ｆｉｒｓｔ　ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔを受
けにくく、且つ脳内移行性もよいなどの特徴を有してい
る。

従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、脳血管障害後
遺症に有効な新規な化合物、及びその化合物製造方法、
及びその化合物を有効成分とする新規な医薬を提供する
にある。

更に本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、
安全性も高い化合物である。

従って本発明化合物は、各種老人性痴呆症：特にアルツ
ハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動
脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；脳炎後遺症
、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障害、意欲低下
、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常など
の治療、予防、緩解、改善などに有効である。

更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリンエ
ステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づく医
薬としても有用である。

即ち、アルツハイマー型老年痴呆のほか、例えばハンチ
ントン舞踏病、ピック病、晩発性異常症などにも有用で
ある。

本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与により投与されるが、通常は
静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若しくは舌下錠
など非経口投与により投与される。投与量は、症状の程
度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；投
与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成
分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通
常成人１日あたり約０．１〜３００ｍｇ、好ましくは約
１〜１００ｍｇであり、これを通常１日１〜４回にわけ
て投与する。

本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で注射剤、生薬、舌下錠、錠剤、カプ
セル剤などの剤型とする。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。

懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース
、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロコー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ
亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チノペソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどを挙げることができる。

〔実　施　例〕

以下に実施例に従って本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の範囲に限定
されるものでないことはいうまでもない。

実施例 ルビベリジン・塩酸塩の合成 デヒドの合成 メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライド
２６．０　ｇを無水エーテル２００ｍ１に懸濁させ、１
，６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を室温にて滴下
した。室温にて３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、■
−ベンジルー４−ピペリドン１４．３５　ｇの無水エー
テル３０ｒｎｌ溶液を加えた。

室温にて３時間撹拌した後不溶物を濾別し、濾液を減圧
濃縮した。これをエーテルに溶解し、ＩＮ塩酸にて抽出
した。さらに水酸化ナトリウム水溶液にて９Ｈ１２とし
た後、塩化メチレンにて抽出した。硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムにて精製し、油状物質５．５０ｇ　（収率３３％）を
得た。

これをメタノール４０ｍ１に溶解し、１１１１塩酸４〇
−を加えた。３時間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣
を水に溶解抜水酸化すｌ−’Ｊウム水溶液にてｐｉ（１
２とし、塩化メチレンにて抽出した。飽和食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得ら
れた残渣をソリ力ゲル力ラムにて精製し、標題化合物２
．７７ｇ（収率５４％）を油状物質として得た。

・分子式：　Ｃ＋Ｊ＋ｔ〜Ｇ ’ｌ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ；　１．４０〜２
．４０　（７Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｄｔ）　、３
．４５（２Ｈ，ｓ）、７．２０　（５）１．　ｓ＞、９
、５１　（１）１．　ｄ） 二の反応はアルゴン雰囲気下行った。

無水ＴＨＦ　１０−中にジイソプロピルアミン２．０５
−を加え、さらに０℃にて１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液９．１２ｒｒ１ｐ！を加えた。０℃にて
１０分撹拌した後、−７８℃まで冷却し、５．６−シメ
トキシー１−インダノン２．５５　ｇの無水ＴＨＦ　３
０ｍｆ！溶液とヘキサメチルホスホルアミド２．３１−
を加えた。−７８℃にて１５分撹拌した後、（ａ）で得
た１ベンジル−４−ピペリジンカルボアルデヒド２、７
０　ｇの無水ＴＨＦ　３０ｍ１溶液を加えた。室温まで
徐々に昇温し、さらに室温にて２時間撹拌した後、１％
塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。水
層を酢酸エチルにて抽出し、さらに合わせた有機層を飽
和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（塩化メチ
レン：メタノール＝５００　　：　１〜１００：１）に
て精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、１０％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さ
らに減圧濃縮して結晶を得た。これを塩化メチレン−Ｉ
ＰＥから再結晶化し、次の物性を有する標題化合物３．
４０ｇ（収率６２％）を得た。

・融点（ｔ）　　；２３７〜２３Ｂ（分解）・元素分析
値：　Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３・ＨＣＩとしてＨ 理論値（％）　　６９．６４　６．８２実測値（％）　
　６９．５１　６．７８３．３８ ３．３０ １−ベンジル−４−［：（５，６−シメトキシー１−イ
ンダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン０．４
０　ｇをＴＨＦ　１６ｍ１に溶解し、１０％パラジウム
−炭素０．０４ｇを加えた。室温常圧にて６時間水素添
加した後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この残
渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝５
０：１）にて精製し、溶出液を減圧濃縮した後、残渣を
塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸−酢酸エチル溶液を
加え、さらに減圧濃縮して結晶を得た。これをエタノー
ル−ＩＰＥから再結晶化し、次の物性を有する標題化合
物０．３６ｇ（収率８２％）を得た。

・融点（ｔ）　　；２１１〜２１２（分解）・元素分析
値；　Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３・ＩＩｃＩとしてＨＮ 理論値（％）　　６９．３０　７．２７　３．３７実測
値（％）　　６９．３３　７．１５　３．２２（２）の
方法で得られた１−ベンジル−４−４（５゜６−シメト
キシー１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン
・塩酸塩をフリ一体化した後、そのエタノール溶液を調
整し、分取用試料溶液とした。

下記に示す高速液体クロマトグラフィー条件で、上記の
フリ一体約８０ｍｇをチャージし、高速液体クロマトグ
ラフィーによる一次分取を行った。この操作を繰り返す
ことにより粗エナンチオマーｂ　５３０ｍｇ及び粗エナ
ンチオマー２７５０ｍｇを得た。

得られた各々の粗光学活性体を、再び下記に示した高速
液体クロマトグラフィー条件で約５０ｍｇをチャージし
、分取精製し、この操作を繰り返し行い、各々精製され
たエナンチオマーｂ３６０ｍｇ　、　ｘナンチオ？−ａ
４３０ｍｇを得た。

各々の比旋光度を表３に示す。

高速液体クロマトグラフィーの条件 ・カラム；キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　００２０
ｍｍ　Ｉ、Ｄ。

Ｘ２５０ｍ１ＴＩ　　（ダイセル化学工業■製）・移ａ
相；　ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチ
ルアミン（９００：１００：２　ｖ％／Ｖ）・流速；　
１０ｍ７！／分 ・検出方法；紫外吸収検出器　　波長２５４ｎｍ・カラ
ム温度；室温 表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される光学活性インダノン誘導体又はその薬理学的
   に許容できる酸付加塩。 ２　化合物がｌ−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメ
   トキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジ
   ンである請求項１記載の光学活性インダノン誘導体。 ３　酸付加塩が塩酸塩である請求項１記載の光学活性イ
   ンダノン誘導体の薬理学的に許容できる酸付加塩。 ４　酸付加酸がｄ−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジ
   メトキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリ
   ジン・塩酸塩である請求項１記載の光学活性インダノン
   誘導体の薬理学的に許容できる酸付加塩。 ５　請求項１〜４のいずれか一項に記載の光学活性イン
   ダノン誘導体又はその薬理学的に許容できる酸付加塩を
   有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 ６　請求項１〜４のいずれか一項に記載の光学活性イン
   ダノン誘導体又はその薬理学的に許容できる酸付加塩を
   有効成分とする各種老人性痴呆症の治療・予防剤。 ７　各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆であ
   る請求項６記載の治療・予防剤。