SK283799B6 - Tioxantenónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva - Google Patents
Tioxantenónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva Download PDFInfo
- Publication number
- SK283799B6 SK283799B6 SK390-94A SK39094A SK283799B6 SK 283799 B6 SK283799 B6 SK 283799B6 SK 39094 A SK39094 A SK 39094A SK 283799 B6 SK283799 B6 SK 283799B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- amino
- ethyl
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIEQGKUOKIEBDD-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)OC)=CC=C2NCCN(CC)CC FIEQGKUOKIEBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 107
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGPGCFKUUREUIU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-6-methylthioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC MGPGCFKUUREUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQPNCOOROMTAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC UPQPNCOOROMTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUTOWSFVUWWCPG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC UUTOWSFVUWWCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCJKONNQRWODKV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(C)C DCJKONNQRWODKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(CC)CC FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FROPPTMDIBNXLQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 FROPPTMDIBNXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanyl-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIXBMLPFMLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 JIXBMLPFMLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000382509 Vania Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QUCCVAUGIMMMNI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(diethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC QUCCVAUGIMMMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(ethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNCC)=CC=C2NCCN(CC)CC PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBWUHOATSNERB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC MOBWUHOATSNERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEPOZJRNIKWTC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YFEPOZJRNIKWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(C)C OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(C)C NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(C)C RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(CC)CC GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWJWSNXSMLDJV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CN(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)C ONWJWSNXSMLDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYRFDHEJYWIHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 NOYRFDHEJYWIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTAJNFOYOLCEF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(C3=C(S2)C=CC=C3Cl)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(C3=C(S2)C=CC=C3Cl)C(=O)O KCTAJNFOYOLCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ISFDXMIAWIXBIJ-UHFFFAOYSA-N O.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)N Chemical compound O.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)N ISFDXMIAWIXBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKPMUBPFWXXAD-UHFFFAOYSA-N O.CS(N)(=O)=O Chemical compound O.CS(N)(=O)=O XNKPMUBPFWXXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGHSOJPSBDOKX-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.C(C)N(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)CC Chemical compound O.Cl.Cl.C(C)N(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)CC ZXGHSOJPSBDOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000347 anti-schistosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NS(=O)(=O)c1ccccc1 DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CS(O)(=O)=O WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTREYBYEDAQCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-oxothioxanthene-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C2 MPTREYBYEDAQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)C(F)(F)F)=CC=C2NCCN(CC)CC IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTBIGSETRUWMG-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SQTBIGSETRUWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGUSCWPFZBDIA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-ethylformamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ZPGUSCWPFZBDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYATOFAZWBUJZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)S(=O)(=O)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC DZYATOFAZWBUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003198 schistosomicide agent Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LUOLDSNHAUPGTC-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.O=c1c2ccccc2sc2ccccc12 LUOLDSNHAUPGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDSNDZAUYXDKD-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.O=c1c2ccccc2sc2ccccc12 LLDSNDZAUYXDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sú opísané 4-substituované 1-[/(dialkylamino)alkyl/amino]tioxantén-9-óny, ktoré vyjadruje všeobecný vzorec (I). Taktiež sú opísané prostriedky, ktoré obsahujú tioxantenóny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva na ošetrovanie nádorov a rakoviny u cicavcov. ŕ
Description
Tento vynález sa týka nových 4-substituovaných 1-[/(dialkylamino)alkyl/amino]tioxantén-9-ónov, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tioxantenóny a spôsoby ošetrovania rakoviny cicavcov pomocou prostriedkov, ktoré obsahujú tieto tioxantenóny.
Doterajší stav techniky
Nabih a Elsheikh (J. Phamt. Sci. 54, 1672 - 1673 /1965/) uvádzajú 1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(dietyl-amino)metyl/tioxantén-9-ón. Pre túto zlúčeninu však nie je opísané žiadne použitie.
Collins a Rosí v US patente č. 3 745 172 opisujú ako medziprodukt pre syntézu fungicidných a antibakteriálnych prostriedkov zlúčeninu vzorca ktorá pôsobí ako antischistozomálny prostriedok.
Palmer a kol. (J. Med. Chem. M, 707 - 712 /1988/) uvádza monohydrochlorid N-/2-(dimetylamino)etyl/-9-oxo-9H-tioxantén-4-karboxamidu, ktorý bol testovaný in vitro proti leukémii myší (L1210) a in vivo proti bunkám leukémie P388 a bolo zistené, že ako potenciálny protinádorový prostriedok je zlúčenina málo sľubná.
Archer v US patente č. 4 539 412 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
a ako antihelmintický a antibakteriálny prostriedok zlúče-
Rosi a Peruzotti v US patente č. 3 312 598 uvádzajú kyselinu 1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxo-9H-tioxantén-4-karboxylovú ako vedľajší produkt fermentácie, ale táto kyselina nemá použitie.
Blanz a French (J. Med. Chem. 6, 185 - 191 /1963/) spomínajú syntézu radu tioxantenónov príbuzných lukantónu a výsledky testovania zlúčenín proti leukémii a dvom tuhým novotvarom. Medzi uvádzanými zlúčeninami je zlúčenina všeobecného vzorca
v ktorom
R znamená metyl, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Yarinsky a Freele (Joumal of Troptcal Medicíne and Hygiene 73, 23 - 27 /1970/) vynašli zlúčeninu vzorca v ktorom, ak X predstavuje atóm síry,
R1 a R2 sú jednotlivo zvolené z nižších alkylových skupín a spoločne sú vybrané z pyrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu, piperazinylu a N-substituovaného piperazinylu a
R3 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, alebo v ktorom, ak X predstavuje atóm kyslíka,
R1 a R2 sú jednotlivo zvolené z nižších alkylových skupín a spoločne sú vybrané z pyrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu, piperazinylu a N-substituovaného piperazinylu a
R3 predstavuje hydroxyskupinu.
Je uvedené, že tieto zlúčeniny majú byť vhodné ako protinádorové prostriedky.
Archer a kol. (J. Med. Chem. 3_I, 254 - 260 /1988/) uvádza zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom
R znamená C2H5, R' znamená H, R znamená CH2OH (príklad 1),
R znamená CH>. R' znamená OH, R znamená CH2OH (príklad 2),
R znamená C2H5, R' znamená H, R znamená CH2OCON'HCH3 (príklad 4),
R znamená CH3, R' znamená OH, R znamená CH2OCONHCH3 (príklad 5),
R znamená C2H5, R' znamená H, R znamená CH2OCONHC6H5 (príklad 23),
R znamená C2H5, R' znamená H, R” znamená CH2OCONHC3H7 (príklad 24),
R znamená C2H3, R' znamená H, R znamená
CH2OCONHC4H9 (príklad 25),
R znamená C2H5, R' znamená H, R znamená
CH2OCOOCH3 (príklad 26),
R znamená C2H3, R' znamená H, R znamená
CH2OCOCH3 (príklad 27) alebo
R znamená C2H3, R' znamená H, R znamená
CH2OCOC6H3(N02)2 (príklad 28), a výsledky testovania týchto zlúčenín na protinádorovú a antischistozomálnu účinnosť.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka tioxantenónových derivátov všeobecného vzorca (I)
v ktorom (1) ak n predstavuje číslo 2 alebo 3,
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C!-C4 alkylovú skupinu,
Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca CH2NHR3,CH2N(R4)SO2R7,CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H3)CHO, CH2N(R4)P(O) (O-CrC4 alkyl)-, CH2N=CH-N(R9) (R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,
R3 znamená atóm vodíka alebo CrC4 alkylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka, C1-C4 alkylovú skupinu alebo Ar,
R5 znamená atóm vodíka, Cj-C4 alkylovú skupinu alebo Ar,
R6 znamená atóm vodíka alebo CrC4 alkylovú skupinu,
R7 znamená CrC4 alkylovú skupinu alebo Ar,
R8 znamená hydroxyskupinu,
Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, alebo nitroskupinou a
R9 a R10 znamenajú nezávisle od seba C,-C4 alkylovú skupinu, alebo (2)
Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(O)(O-C1-C4 alkyl)2, CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N (R4) C(O)OR7,
R8 znamená atóm vodíka, CpC4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu,
Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou a n, R1, R2, R4, R5, R6 a R7 majú významy tu uvedené v časti (1) s podmienkou, že aspoň jeden z R4, R5 a R7 predstavuje skupinu vzorca Ar, alebo (3)
Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,
R8 znamená atóm vodíka, C]-C4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, n, R1, R2, R4, R7, Ar, R9 a R10 majú významy uvedené v časti (1), a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou alebo ich solvátov.
Zlúčeniny sú vhodné na ošetrovanie nádorov cicavcov.
Nižšia alkylová skupina, ako sa tu používa, opisuje zvyšok priamych, rozvetvených alebo cyklických uhľovodíkov, ktoré obsahujú 4 alebo menej atómov uhlíka. Atóm halogénu opisuje atóm brómu, chlóru alebo fluóru. Výraz nižšia alkoxyskupina znamená priame alebo rozvetvené alkoxylové substituenty, ktoré obsahujú od 1 do približne 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek.-butoxyskupina a podobne.
Výhodné zlúčeniny patriace do rozsahu časti (1) sú zlúčeniny, v ktorých Q znamená zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H3)CHO a CH2N(R4)P(O)(O-nižši alkyl)2 a R4 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, predovšetkým ak Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktoráje prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých n predstavuje číslo 2, ak R1 a aj R2 znamenajú etyl, R3 predstavuje atóm vodíka alebo metyl a R je nižšia alkylová skupina a najmä l-[/2-[(dietyl-amino)etyl/amino]-4-/(metylamino)metyl/-7-hydroxytioxantén-9-ón a N-[{1-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-hydroxy-9-oxotioxantén-4-yljmetyljmetánsulfónamid.
Výhodné zlúčeniny, patriace do rozsahu časti (3), sú zlúčeniny, kde R8 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, R4 predstavuje atóm vodíka a Ar znamená fenylovú, ktoráje prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou. Zvlášť výhodné sú také zlúčeniny, v ktorých n predstavuje číslo 2, R1 a aj R2 znamenajú etyl a R8 znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, najmä ak Q predstavuje skupinu vzorca CH2N=CH-N(R9)(R10) a R9 a R10 znamenajú vždy metyl, najmä ak Q znamená skupinu vzorca CH2N(R4)C(O)OR7, predovšetkým ak R7 je nižšia alkylová skupina. Výhodnými zlúčeninami sú predovšetkým metyl-[N-[ {1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]karbamát] a metyl-[N-[{l-[/2(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]karbamát].
Vynález sa ďalej týka prostriedkov na ošetrovanie nádorov a rakoviny cicavcov, ktoré zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľnými vehikulmi alebo riedidlami.
Tento vynález sa ďalej dotýka spôsobu použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na ošetrovanie nádorov cicavcov, ktorý spočíva v podávaní zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcovi.
Tento vynález sa tiež dotýka spôsobu použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na ošetrovanie rakoviny cicavcov, ktorý spočíva v tom, že cicavcovi sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľnými vehikulmi alebo riedidlami.
Syntéza zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môže vykonať ako je znázornené na schémach A, B a C.
Schéma A (J NH(CH2)„N^
H
n'
R2
CH=N-Ar
I m )
O NH(CH2)nh
CHjNHR'1 (v)
b’sOjCI .R1
O NH(CH2)nN
JU. \ R2
Schéma B
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH=N-Ar) sa môžu vyrobiť synteticky, ak sa zahrieva aldehyd všeobecného vzorca (II) spolu s približne jedným ekvivalentom príslušného anilínu v inertnom rozpúšťadle pri azeotropických podmienkach, výhodne v xyléne alebo toluéne za varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu vyrobiť z aldehydu všeobecného vzorca (II) zahrievaním na teplotu 150 až 185 °C za prítomnosti od približne 5 do zhruba 17 ekvivalentov kyseliny mravčej vo formamide, N-alkylformamide alebo N-Ar-formamide ako rozpúšťadle. Podmienky sú dobre známe v odbore pre Leuckartovu reakciu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa potom získajú hydrolýzou získaného formamidu v kyslých podmienkach.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH2N(R4)SO2R7) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) sulfonyluje miernym prebytkom nižšieho alkylsulfonylchloridu alebo arylsulfonylchloridu
a) vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v pyridíne, pri teplote od 0 do 50 °C alebo
b) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v dichlórmetáne, za prítomnosti mierneho prebytku bázy, napr. trietylamínu, pri teplote v rozsahu od približne 0 °C až do zhruba teploty miestnosti.
Podľa iného uskutočnenia, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R4 znamená nižšiu alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V), v ktorom R4 znamená atóm vodíka, sulfonyluje ako je opísané skôr, potom sa výsledný sulfonamid všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, spracuje s prebytkom bázy, výhodne nátriumhydridu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo N,N-dimetylformamid a potom sa vykoná spracovanie s prebytkom vhodného nižšieho alkylhalogenidu pri teplote v rozsahu od približne 0 “C až do zhruba teploty varu použitého rozpúšťadla.
Karboxamidy všeobecného vzorca (IX) sa môžu vyrobiť synteticky reakciou aldehydu všeobecného vzorca (II) s päťnásobným až šesťnásobným prebytkom hydrochloridu hydroxylamínu v pyridíne, prípadne obsahujúcom spolurozpúšťadlo, s následnou dehydratáciou oxímu všeobecného vzorca (VII), ktorá sa uskutoční spracovaním s prebytkom anhydridu kyseliny octovej a zahrievaním v inertnom rozpúšťadle s vyššou teplotou varu ako je xylén, a nakoniec čiastočnou hydrolýzou nitrilu všeobecného vzorca (VIII) v koncentrovanej kyseline sírovej. V prípade, keď sa vyžaduje, aby R5 a R6 mali iné významy ako atóm vodíka, amid všeobecného vzorca (IX) sa môže ďalej hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu v 16 % alkoholickom roztoku hydroxidu draselného a kyselina sa môže kondenzovať s vhodným amínom použitím spôsobu dobre známeho v odbore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH2N(R4)C(O)R7) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) acyluje prebytkom chloridu nižšej alkylkarboxylovej kyseliny alebo chloridu arylkarboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v pyridíne, pripadne v prítomnosti spolurozpúšťadla, prednostne dichlórmetánu, pri teplote v rozsahu od približne 0 do zhruba 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH2N(R4)P(O)(O-nižší alkyl)2) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje s prebytkom vhodného di-(nižší alkyl)fosforchloridátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, v prítomnosti prebytku bázy, výhodne trietylamínu, pri teplote od približne 0 do zhruba 50 °C.
Schéma C
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH2N=CHN(R9)(R10)) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje s prebytkom dimetylacetálu všeobecného vzorca (MeO)2CHN(R9) (R10), v ktorom
Me znamená metyl a
R9 a R10 majú významy uvedené skôr, pri teplote približne 60 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH2N(R4)C(O)CF3) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, s prebytkom roztoku trifluóracetylhalogcnidu všeobecného vzorca
CF3C(O)X, v ktorom
X predstavuje atóm halogénu, výhodne trifluóracetylchloridu, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, pri teplote približne 0 C.
Zlúčenín;/ všeobecného vzorca (XIV) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CH2N(R4)C|O)OR') sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje s prebytkom vhodného halogénformiátu všeobecného vzorca
R7OC(O)X, v ktorom
X predstavuje atóm halogénu výhodne chlórformiátu, v prítomnosti bázy, výhodne trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo chloroform, pri teplote v rozsahu od približne 0 °C zhruba do teploty miestnosti.
Aldehyd všeobecného vzorca (II) je dostupný spôsobom uvedeným v US patente č. 3 294 803, oxidáciou alkoholu oxidom, manganičitým, pričom alkohol sa získa spôsobom známym z US patentu č. 3 711 512 alebo spôsobmi opísanými ďalej v príkladoch.
Jednoduché chemické transformácie, ktoré sú zvyčajné a dobre známe odborníkovi v odbore chémie, sa môžu používať na účinnú zmenu funkčných skupín zlúčenín podľa tohto vynálezu, napríklad na dealkyláciu nižších alkylaryléterov, pri výrobe zodpovedajúcich fenolových derivátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné tak vo forme voľnej bázy, ako aj vo forme adičných solí s kyselinami a obidve tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Adičné soli s kyselinami sú v niektorých prípadoch zvyčajnej šou formou použitia a v praxi použitie vo forme soli v podstate prevyšuje používanie vo forme bázy. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na výrobu adičných solí s kyselinami, zahŕňajú výhodne také kyseliny, ktoré, ak sa zlúčia s voľnou bázou, vedú k produkcii lekársky prijateľných solí, to znamená solí, ktorých anióny sú relatívne neškodné v organizme živočícha v lekársky používanej dávke soli, takže priaznivé vlastnosti vlastnej voľnej bázy nie sú narušené vedľajšími účinkami pripisovanými aniónom. Pri realizácii tohto vynálezu je obvyklé pripraviť ako soli hydrochlorid, fumarát, toluénsulfonát, metánsulfonát alebo maleát. Ale iné vhodné lekársky prijateľné soli, spadajúce do rozsahu tohto vynálezu, sú soli odvodené od iných minerálnych kyselín a kyselín organických. Adičné soli kyselín odvodené od iných bázických zlúčenín sa vyrábajú buď rozpustením voľnej bázy v roztoku vhodnej kyseliny vo vodnom alkohole a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej bázy s kyselinou v organickom rozpúšťadle, pričom v tomto prípade sa soľ oddeľuje priamo, vyzráža sa druhým organickým rozpúšťadlom alebo sa môže získať odparením rozpúšťadla. Aj keď lekársky prijateľné soli bázických zlúčenín sú výhodné, do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky adičné soli s kyselinami. Všetky adičné soli s kyselinami sú vhodné ako zdroje voľných báz rovnako aj vtedy, ak sa jednotlivá soľ sama osebe požaduje len ako medziprodukt, napríklad ak soľ vzniká len s cieľom čistenia alebo identifikácie alebo ak sa soľ používa len ako medziprodukt pri výrobe lekársky prijateľných solí iónomeničovými spôsobmi.
Štruktúry zlúčenín podľa tohto vynálezu boli určené na základe spôsobu syntézy aspoň jednej elementárnej analýzy, infračerveného spektra, ultrafialového spektra a nukleárnej magnetickej rezonancie. Priebeh reakcií, identita a homogenita vyrobených zlúčenín sa sledujú chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) alebo plynovou chromatografiou s kvapalnou stacionárnou fázou (GLC). Teploty topenia sú uvedené v stupňoch Celzia a nie sú korigované. Východiskové látky sú buď komerčne dostupné, alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú dobre známe v odbore.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré žiadnym spôsobom tento vynález neobmedzujú.
Príklad 1
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-(N-fenyl-formimidoyl)tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH=N-C6H5, R8 = H, n = 2)
Zmes 17,7 g (50 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu a 15,1 g (150 mmol) anilínu sa vari v 100 ml toluénu pod spätným chladičom, opatreným Dean-Starkovým nadstavcom, počas 8 hodín.
Chromatografia na tenkej vrstve na oxide hlinitom (alumíne) so zmesou chloroformu, hexánu a izopropylaminu v pomere 10:10:2 ukazuje na úplný priebeh reakcie. Toluén sa oddestiluje, k odparku sa pridá 25 ml anilínu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa pridá 50 ml xylénu a reakčná zmes sa znova varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok anilínu sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rekryštali žuje z benzénu. Získa sa 19,9 g surovej zlúčeniny. Táto zlúčenina sa rekryštalizuje z 1,5 litra hexánu a získa sa
15,8 q pripravovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 125 až 126 °C. Výťažok zodpovedá 86 % teórie.
Príklad 2
Spôsob výroby N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]formamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCHO, R8 = H, n = 2)
Roztok 35,4 g (0,1 mol) l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu, 420 ml formamidu a 50 ml (1 mol) kyseliny mravčej sa zahrieva na teplotu 160 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, vyleje na 2 litre vody a zalkalizuje približne 50 ml 35 % roztoku hydroxidu sodného. Gumovitá zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Vysušená zrazenina sa rozpustí približne v 1,5 litri horúceho etylacetátu, spracuje s aktívnym uhlím a kryštalizuje ochladením. Látka sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysušením sa získa 29,0 g pripravovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 154 až 155 °C. Výťažok zodpovedá 75 % teórie.
Príklad 3
Spôsob výroby N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-metylformamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, R4 = Me, R8 = H, n = 2)
Spôsobom analogickým ako v príklade 2 sa vyrobí 24,6 g N-metylformamidu z 35,4 g (0,1 mol) l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu, 394 g N-metylťormamidu a 50 ml kyseliny mravčej. Zlúčenina sa rekryštalizuje zo 150 ml acetónu. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 127 až 130 °C.
Príklad 4
Spôsob výroby 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-tioxantén-9-ónu (vzorec (1): R1 = R2 = Et, Q =CH2NH2, R8 = H, n = 2)
Roztok 24,4 g (64 mmol) formamidu z príkladu 2 sa v 240 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej zahrieva na parnom kúpeli počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje 35 % vodným roztokom hydroxidu sodného a výsledná žltá zrazenina sa zachytí filtráciou. Zlúčenina sa rozpustí v benzéne, spracuje s aktívnym uhlím, vysuší síranom horečnatým, filtruje a azeotropickou destiláciou sa odstránia stopy vody. Vysušený odparok sa kryštalizuje zo zmesi metanolu a izopropanolu pridaním éterického chlorovodíka. Výsledná tuhá látka sa rekryštalizuje v niekoľkých podieloch z metanolu. Získa sa 10,6 g pripravovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 270 až 272 “C, vo forme soli, dihydrochloridu.
Príklad 5
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)ctyl/amino]-4-/(metyI-amino)metyl/tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q=CH2NHCH3, R8 = H, n = 2)
Spôsobom úplne analogickým ako je uvedený v príklade 4 sa získa 10,5 g metylaminu vo forme hemihydrátu dihydrochloridu. Pritom sa vychádza zo 14,6 g (37 mmol) N-metylformamidu z príkladu 3 a 150 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej. Zlúčenina má teplotu topenia 241 až 243 °C.
Príklad 6
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxothioxantén-4-yl)metyl]metánsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2CH3, R8 = H, n = 2)
Roztok 10,65 g (30 mmol) voľnej bázy amínu z príkladu 4 v 100 ml pyridínu sa ochladí v ľadovom kúpeli a k roztoku sa naraz pridajú 4 g (35 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a vyleje sa na 750 ml vody, ktorá obsahuje 2 g hydroxidu sodného. Tmavožltá zrazenina sa zachytí, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku cez noc. Druhý diel zlúčeniny sa získa po pridaní prebytku hydroxidu sodného k filtrátu a odfiltrovaní výslednej pevnej látky. Spojené zrazeniny sa po vysušení rekryštalizujú z benzénu. Získa sa 6,4 g metánsulfónamidu, ktorý má teplotu topenia 169 až 170 °C.
Príklad 7
Spôsob výroby l-[/2'-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CONH2, R8 = H, n = 2)
Suspenzia 74 g (0,23 mol) l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu a 74 g (1,06 mol) hydrochloridu hydroxylamínu sa varí v 400 ml etanolu pod spätným chladičom počas 30 minút a potom sa pridá 70 ml vody na dosiahnutie homogénneho roztoku. Roztok sa zahrieva ďalšie 2 hodiny a nechá sa stáť pri teplote miestnosti počas 14 hodín. Výsledný kryštalický oxím sa odfiltruje a poskytne v kvantitatívnom výťažku zlúčeninu, ktorá má teplotu topenia 215 až 218 °C.
123 g oxímu sa krátko zahreje v parnom kúpeli v 180 ml anhydridu kyseliny octovej, aby sa získal roztok. Roztok sa ochladí, pridá sa 100 ml 1,8-molámej kyseliny chlorovodíkovej v éteri a výsledná suspenzia sa zriedi s 500 ml éteru. Suspenzia sa nechá stáť počas 14 hodín pri teplote 0 °C a potom sa odfiltruje. Zvyšok, s hmotnosťou 123 g a teplotou topenia 109 až 112 °C, sa suspenduje v 250 ml xylénu a varí pod spätným chladičom počas 20 minút. Zmes sa ochladí a odfiltruje sa 71,3 g nitrilu, ktorý má teplotu topenia 265 °C.
g nitrilu sa mieša v 200 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote miestnosti počas 3 dní. Reakčná zmes sa neutralizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho a tuhý zvyšok sa odfiltruje. Zachytený zvyšok sa potom digeruje horúcou zmesou etylacetátu a etanolu, filtruje a získaná látka, kryštalizujúca z rýchlo ochladeného roztoku, má teplotu topenia 241 až 243 “C. Táto látka sa rozpustí v etanole a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Získa sa 6 g hydrochloridu amidu, ktorý iná teplotu topenia 271 až 272 °C.
Príklad 8
Spôsob výroby N-[(l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-metylmetánsulfonamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2N(CH3)SO2CII3, R8 = H, n = 2)
Roztok 1,5 g (3,5 mmol) metánsulfónamidu z príkladu 6 sa ochladí v 60 ml tetrahydrofuránu na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli a pridá sa 0,16 g (4,0 mmol) nátriumhydridu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, mieša sa počas 10 minút a potom sa pridá 0,25 ml (4,(1 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 100 % chloroformom a potom 1 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 1,15 g N-metylmetánsulfonamidu, vo forme žltého prášku, ktorý má teplotu topenia 175 až 177 °C. Výťažok zodpovedá 74 % teórie. Voľná báza sa tiež spracuje s kyselinou metánsulfónovou v metanole na metánsulfonát. Táto soľ má teplotu topenia 194 až 195,5 °C (ďalej označované ako príklad 8a).
Príklad 9
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl]metyl]-N-fenylsulfonamidu (vzorec (1): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Ph, R8 = H, n = = 2)
Podľa spôsobu v podstate podobného, ako je opísaný v príklade 6, sa získa 2,4 g (výťažok zodpovedá 57 % teórie) fenylsulfónamidu vo forme soli kyseliny metánsulfónovej, z 2,54 g (7,15 mmol) voľnej bázy amínu z príkladu 4, 50 ml pyridínu a 1,1 ml (8,62 mmol) benzénsulfonylchloridu, po spracovaní s kyselinou metánsulfónovou v metanole. Získaná látka sa rekryštalizuje z etanolu.
Príklad 10
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl }metyl]acetamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC(O)CH3, R8 = H, n = 2)
Podľa spôsobu v podstate podobnom ako je opísaný v príklade 6 sa získa 2,3 g (výťažok zodpovedá 52 % teórie) acetamidu, vo forme oranžovej tuhej látky, zo 4,15 g (11,7 mmol) voľnej bázy amínu z príkladu 4, 60 ml pyridínu a 0,82 ml (11,53 mmol) acetylchloridu. Získaná látka sa rekryštalizuje z acetónu a má teplotu topenia 182 až 183 °C.
Príklad 11
Spôsob výroby N-[(l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]benzamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC(O)Ph, R8 = H, n = 2)
Podľa spôsobu v podstate podobného ako je opísaný v príklade 6 sa získa 1,02 g (výťažok zodpovedá 68 % teórie) benzamidu, vo forme žltého prášku, z 1,17 g (3,29 mmol) voľnej bázy' amínu z príkladu 4, 25 ml pyridínu a 0,42 ml (3,62 mmol) benzoylchloridu. Získaná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 100 % chloroformom a potom 1 % izopropylamínom v chloroforme. Zlúčenina po rekryštalizácii z etylacetátu má teplotu topenia 161 až 163 °C.
Príklad 12
Spôsob výroby N-[(i-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}dietyl]fosforamidu (vzorec (í): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHP(O)(OEt)2, R8 = H, n = 2)
Roztok 2,28 g (6,41 mmol) voľnej bázy amínu z príkladu 4 v 50 ml dichlórmetánu a 2 ml trietylamínu sa pri teplote 0 °C spracuje s 1,0 ml (6,9 mmol) dietyl-fosforchloridátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín a potom pri teplote miestnosti í hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním systémom, ktorý tvorí 100 % etylacetát, potom 5 % metanol v etylacetáte a napokon zmes etanolu, izopropylaminu a etylacetátu v pomere 5 : 5 : 90. Získa sa 2,28 g dietylfosforamidu, vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 108 až 110 °C, po rekryštalizácii z etylacetátu. Výťažok zodpovedá 72 % teórie.
Príklad 13
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxo-tioxantén-4 -y 1} metyl] -N-etylformamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, R4 = Et, R8 = H, n = 2)
Roztok 2,0 g (5,6 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu, 24,0 ml N-etylformamidu a 3,0 ml (79,5 mmol) kyseliny mravčej sa zahrieva na teplotu 170 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, vyleje na vodu a zalkalizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného. Získa sa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a premyje vodou. Tuhý zvyšok sa vyberie zmesou chloroformu a vody a organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí radiálnou chromatografiou eluovaním zmesou ízopropylamínu, metanolu a etylacetátu v pomere 0,5 : 1 : 98,5. Získa sa 1,32 g N-etyl-formamidu, vo forme oranžovej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 75 až 77 °C. Výťažok zodpovedá 57 % teórie.
Príklad 14
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(etylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC2H5, R8 = H, n = 2)
Podľa spôsobu v podstate podobného ako je opísaný v príklade 4, sa získa 1,29 g (výťažok zodpovedá 92 % teórie) etylamínu vo forme dihydrochloridu. Pritom sa vychádza z 1,3 g (3,2 mmol) N-etylformamidu z príkladu 13 a
10,8 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná látka sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a tetrahydrofuránu. Jej teplota topenia je 160 °C (rozklad).
Príklad 15
Spôsob výroby trihydrochloridu l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(dimetylaminometylénaminometyl)tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2N=CHN(Me)2, R8 = H, n = 2) g N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}-metyl]formamidu sa zriedi s 50 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zahrieva na parnom kúpeli počas 90 minút. Zmes sa ochladí, zalkalizuje na hodnotu pH 10 pôsobením 35 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa oddelí, filtruje cez vrstvu uhličitanu draselného a odparí pri zníženom tlaku. Výsledná surová látka sa nechá reagovať s dimetylacetálom dimetylformamidu pri teplote 60 °C cez noc. Zvyšok dimetylacetálu dimetylformamidu sa odparí pri zníženom tlaku a požadovaná zlúčenina, ktorá je pomenovaná v nadpise, sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou chloroformu, izopropylamínu a metanolu v pomere 98 : 1 : 1. Získaná látka sa rozpustí v 100 ml 2,5-molámej etanolickej kyseline chlorovodíkovej, ochladí v ľadovom kúpeli, filtruje a suší. Získa sa 2,38 g trihydrochloridu l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(dimetylaminometylénaminometyl)tioxantén-9-ónu, vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 258 až 260 °C.
Príklad 16
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxo-tioxantén-4-y 1} metyljtri fluoracetamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC(O)CF3, R8 = H, n = 2)
Roztok 2,91 g (8,19 mmol) 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]tioxantén-9-ónu sa spracuje v 80 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C so 14,75 ml (9,0 mmol) 0,61-molámeho roztoku trifluóracetylchloridu v toluéne a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 90 minút. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 100 % etylacetátom, potom 2 % izopropylamínom v etylacetáte a potom sa vykoná rekryštalizácia z etylacetátu. Získa sa 2,52 g zlúčeniny vo forme voľnej bázy s teplotou topenia 189 až 190 °C (príklad 16). Výťažok zodpovedá 68 % teórie. Voľná báza sa rozpustí v metanole a spracuje s 0,55 g (5,72 mmol) kyseliny metánsulfónovej, aby sa získal me tánsulfonát. Táto soľ má teplotu topenia 152 až 154 °C, po rekryštalizácii z acetónu (príklad 16a).
Príklad 17
a)
Zmes 50,14 g (0,33 mol) kyseliny tiozolicyklovej (thiosolicyclic acid) a 5,0 g octanu meďnatého v 500 ml dimetylsulfoxidu sa uvedie do varu pod spätným chladičom a po častiach sa pridá 54,3 g uhličitanu draselného. Potom sa injekčnou striekačkou pridá 42 ml (0,36 mol) 3-brómchlórbenzénu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do vody, spracuje s aktívnym uhlím a filtruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 75,01 g kyseliny 2-/(3-chlórfenyl)tio/benzoovej. Výťažok zodpovedá 86 % teórie.
b)
K miešanému roztoku koncentrovanej kyseline sírovej sa pri teplote 0 °C po častiach počas 1 hodiny pridá 75,00 g (0,28 mol) kyseliny 2-/(3-chlórfenyl)tio/benzoovej. Zmes sa mieša počas 2 hodín, vyleje na 500 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho v 2,5 litri vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 65,9 g zmesi 1 -chlórtioxantén-9-ónu a 3-chlórtioxantén-9-ónu. Výťažok zodpovedá 95 % teórie.
c)
Zmes 14,01 g (56,8 mmol) l-chlórtioxantén-9-ónu a 3-chlórtioxantén-9-ónu, 20 ml pyridinu a 5,13 g (39,4 mmol) dietylaminopropylamínu sa varí pod spätným chladičom, až je reakcia ukončená. Potom sa odstráni zdroj tepla, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, odparok sa vyberie chloroformom a čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovanim chloroformom na odstránenie nezreagovaného 3-chlór-izoméru a potom 5 % izopropylamínom v chloroforme, čím sa získa 5,10 g 1-[/3-(dietylamino)propyl/amino]tioxantén-9-ónu vo forme oranžovej látky charakteru gumy. Výťažok zodpovedá 54 % teórie.
d)
Zmes 5,10 g (15,0 mmol) l-[/3-(dietylamino)propyFamino]tioxantén-9-ónu, 160 ml formalínu a 0,8 ml 5-normálnej kyseliny octovej sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 16 hodín, potom sa pridá ďalších 0,20 ml 5-normálnej kyseliny octovej, následne 50 ml formalínu a zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C približne počas 57 hodín. Zmes sa zriedi vodou, zalkalizuje 5-normálnym roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a vedie kolónou naplnenou oxidom kremičitým za eluovania 2 % metanolom v chloroforme a potom zmesou izopropylamínu, metanolu a chloroformu v pomere 2 : 2 : 96. Získa sa 3,82 g (výťažok zodpovedá 69 % teórie) l-[/3-(dietylamino)propyl/ammo]-4-(hydroxymetyl)tioxantén-9-ónu, vo forme oranžovo hnedej látky charakteru gumy.
e)
Spôsob výroby l-[/3-(dietylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, R8 = H, n = 3)
Zmes 3,82 g l-[/3-(dietylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymetyl)tioxantén-9-ónu, 60 ml toluénu a 7,5 g oxidu manganičitého sa varí pod spätným chladičom počas 6,5hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 3,3 g zlúčeniny vo forme hnedého oleja. Výťažok zodpovedá 87 % teórie.
Spôsob výroby 3/2 hydrátu dihydrochloridu l-[/3-(dietylamino)propyl/amino]-4-(metylaminometyl)tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CHjNHMe, R8 = H, n = 3)
Roztok 3,3 g (8,96 mmol) l-[/3-(dietylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu a 3 g kyseliny mravčej v 50 ml N-metylformamidu sa nechá variť pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa zalkalizuje 5 ml 5-normálneho roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí pri zníženom tlaku a surový olej sa rozpustí v 50 ml 3-normálnej vodnej kyseline chlorovodíkovej. Roztok sa zahrieva v parnom kúpeli počas 3 hodín. Uvedená zmes sa ochladí, zalkalizuje 30 ml 35 % roztoku hydroxidu sodného, trikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu, organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na hnedý olej. Tento hnedý olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 5 % trietylamínom v dictylétcri, potom 5 % trictylamínom v etylacetáte a potom zmesou trietylamínu, metanolu a etylacetátu v pomere 5 : 5 : 90. Takto sa získa 1,1 g l-[/3-(dictylamino)propyI/amino]-4-(metylaminometyl)-tioxantén-9-ónu vo forme jasnooranžovej látky charakteru gumy. Táto gumovitá látka sa konvertuje sa zodpovedajúci dihydrochlorid spracovaním so 6-normálnou éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 1,04 g 3/2 hydrátu dihydrochloridu vo forme žltého prášku, ktorý má teplotu topenia 222 až 224 “C.
Príklad 18
a)
Zmes 20 g l-chlórtioxantén-9-ónu a 3-chlórtioxantén-9-ónu, 40 ml pyridinu a 11 ml N,N-dimetyletyléndiamínu sa varí pod spätným chladičom počas približne 22 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa spojí s 3,51 g surovej látky získanej z troch podobných experimentov a zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovanim chloroformom, potom 1 % izopropylamínom v chloroforme a napokon 2 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 13,4 g l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]tioxantén-9-ónu.
b)
Zmes 13 g (0,044 mol) l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-tioxantén-9-ónu, 390 ml 37 % formalínu a 6,5 ml 5-normálnej kyseliny octovej sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 8,5-hodiny. nechá sa stáť cez víkend a potom sa zahrieva počas niekoľkých ďalších hodín na teplotu 100 °C. Zmes sa vyleje na ľadovú vodu, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovanim v poradí 25 % chloroformom v hexáne, 50 % chloroformom v hexáne, 75 % chloroformom v hexáne, 100 % chloroformom, 0,5 % izopropylamínom v chloroforme, 1 % izopropylamínom v chloroforme, 2 % izopropylamínom v chloroforme a napokon 2 % izopropylamínom a 2 % metanolom v chloroforme. Získa sa 9,2 g l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-4-(hydroxymetyl)tioxantén-9-ónu. Výťažok zodpovedá 64 % teórie.
c)
Spôsob výroby l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu (vzorec (II): R1 = R2 = Me, R8 = H, n = 2)
Zmes 9,2 g (0,028 mol) l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-4-(hydroxymetyl)tioxantén-9-ónu sa zahreje v 322 ml toluénu na teplotu približne 60 °C, potom sa pridá 16 g oxidu manganičitého a zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 7,9 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 87 % teórie.
d)
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl)metyl]formamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NHCHO, R8 = H, n = 2)
Zmes 4,75 g l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu, 66,5 ml formamidu a 7,6 ml kyseliny mravčej sa zahrieva na teplotu 170 °C počas 4 hodín. Potom sa. zmes vyleje na 250 ml ľadovej vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, potom raz roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 6,2 g požadovanej zlúčeniny.
e)
Spôsob výroby 1/2 hydrátu dihydrochloridu 4-(aminometyl)- 1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino] -9-oxotioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NH2, R8 = H, n = 2)
Zmes 6„2 g N-[(1-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl} metyl] formamidu a 52 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 1,5 až 2 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do ľadovej vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, potom raz roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním etylacetátom, potom 0,5 % trietylamínom v etylacetáte, 2 % trietylamínom v etylacetáte, chloroformom s obsahom 1 až 2 % izopropylamínu a napokon zmesou chloroformu, 1 až 2 % izopropylamínu a 2 % metanolu. Získa sa 3,3 g požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy. Výťažok zodpovedá 58 % teórie. Časť voľnej bázy s hmotnosťou 1,25 g sa rozpustí v metanole a spracuje s 3,3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 6 ml metanolu. Získa sa 1,2 g požadovanej zlúčeniny ako 1/2 hydrátu dihydrochloridu, ktorý má teplotu topenia 213 °C (rozklad).
Spôsob výroby metánsulfonátu N-[{l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]metánsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NHSO2Me, R8 = H, n = 2) g (6 mmol) 4-(aminometyl)-l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-9-ónu sa mieša v 30 ml suchého pyridínu pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti, až kým celkom prejdú do roztoku. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá 0,52 ml (6,7 mmol) metánsulľonylchloridu v chladenom pyridíne. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa vyleje na 500 ml vody obsahujúcej 0,51 g hydroxidu sodného, extrahuje chloroformom a organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, raz roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodným síranom sodným. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok s hmotnosťou 2,5 g sa zmieša s éterom, filtruje a vysuší. Získa sa 2 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 126 až 127 °C. Voľná báza sa rozpustí v metanole a spracuje s 0,48 g kyseliny metánsulfónovej. Získa sa 2,0 g požadovanej zlúčeniny vo forme metánsulfonátu. Táto soľ má teplotu topenia 168 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 67 % teórie.
Príklad 19
a)
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 17 c), sa vyrobí 6,83 g l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]tioxantén-9-ónu zo zmesi 15,15 g (61,4 mmol) 1-chlórtioxantcn-9-ónu a 3-chlórtioxantén-9-ónu, 20 ml pyridínu a 6,01 g (58,7 mmol) dimetylaminopropylaminu.
b)
Podľa spôsobu, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade 17d), sa vyrobí 6,74 g (výťažok zodpovedá 90 % teórie) 1 -[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymetyl)-tioxantén-9-ónu, z 6,8 g (21,8 mmol) l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]tioxantén-9-ónu, 175 ml formalínu a 0,75 ml ľadovej kyseliny octovej.
c)
Spôsob výroby l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu (vzorec (II): R1 = R2 = Me, R8 = H, n = 3)
Podľa spôsobu, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade 17e), sa vyrobí nazvaná zlúčenina, zo 6,7 g l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymetyl)tioxan-tén-9-ónu, 80 ml toluénu a 12,15 g oxidu manganičitého. Látka sa čisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 100 % chloroformom až 1 % izopropylamínom v chloroforme.
d)
Spôsob výroby N-[{ l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-metylformamidu (vzorec (IV): R1 = R2 = Me, R4 = Me, R8 = H, n = 3)
Zmes 50 ml N-metylformamidu, 5,2 g kyseliny mravčej a 4,14 g (12,16 mmol) l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa zriedi 250 ml vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, vedie cez vrstvu oxidu kremičitého a eluuje 100 % chloroformom a potom 2 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 3,93 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 84 % teórie.
e)
Spôsob výroby monohydrátu dihydrochloridu 1 -[/3-(dimetylamino)-propyl/amino]-4-/(metylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NHMe, R8 = H, n = 3)
Roztok 3,83 g (10 mmol) uvedeného N-metylformamidu v 40 ml 3-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva v parnom kúpeli počas 4 hodín, neutralizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a chladí ľadom počas 1 hodiny. Kvapalná vrstva sa dekantuje a surová zlúčenina sa rozpustí v chloroforme a filtruje cez vrstvu silikagélu, pri premývaní chloroformom a 1 % izopropylamínom v chloroforme, aby sa získalo 2,38 g požadovaného amínu, vo forme oranžovo sfarbenej látky gumovitého charakteru. Zo zlúčeniny sa vytvorí zodpovedajúci hydrochlorid rozpustením v methanole a spracovaním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 0,98 g monohydrátu dihydrochloridu, ktorý má teplotu topenia 228 až 229 °C.
Príklad 20
a)
Spôsob výroby N-[(l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl)metyl]-N-metylformamidu (vzorec (IV): R1 = R2 = Me, R4 = Me, R8 = H, n = 2)
Zmes 4,75 g (0,15 mmol)l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehydu, 48 ml N-metylformamidu a 3,9 ml kyseliny mravčej sa zahrieva na teplotu 170 °C počas 4,5-hodiny a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas približne 64 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do 250 ml vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa oddelí, dvakrát premyje vodou, raz roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 5,75 g pripravovanej zlúčeniny.
b)
Spôsob výroby 5/4 hydrátu dihydrochloridu l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-4-(metylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NHMe, R8 = = H, n = 2)
Spôsobom, podobným ako v príklade 19e), sa vyrobí
1,8 g l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-4-(metylamino)metyl/tioxantén-9-ónu, z 5,7 g (15,4 mmol) zodpovedajúceho N-metylformamidu z príkladu 20a) a 50 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej, po vyčistení voľnej bázy veľmi rýchlou chromatografíou na silikagéli cluovaním chloroformom, potom izopropylammom v chloroforme a napokon 1 % izopropylamínom v chloroforme. Voľná báza sa konvertuje na zodpovedajúci 5/4 hydrát dihydrochloridu spracovaním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v methanole. Získa sa 1,8 g pripravovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 177 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 30 % teórie.
Príklad 21
a)
Spôsob výroby N-[{l-[/3-(dimetylamino)propyI/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]formamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NHCHO, R8= H, n = 3)
Roztok 3,6 g (10,57 mmol) l-[/3-(dimetylamino)propyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu v 50 ml formamidu, ktorý obsahuje 3,6 g kyseliny mravčej, sa varí pod spätným chladičom počas 90 minút a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi so 400 ml vody, zalkalizuje 3 ml 5-normálneho roztoku hydroxidu sodného, rýchlo mieša počas 30 minút a vyzrážaná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 3,1 g pripravovanej zlúčeniny vo forme žltého prášku. Výťažok zodpovedá 79 % teórie.
b)
Spôsob výroby 4-(aminometyl)-l-[/3-(dimetylamino)propyl/amino]tioxantén-9-ónu (vzorec (1): R1-R2 - Me, Q = CH2NH2, R8 = H, n = 3)
Roztok 2,98 g (8,07 mmol) formamidu z príkladu 21a) v 40 ml 3-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva v parnom kúpeli počas 4 hodín, nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti, rýchle schladí ľadom a neutralizuje na hodnotu pH 8 pomocou 5-normálneho roztoku hydroxidu sodného. Výsledná heterogénna zmes sa päťkrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu a organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a filtrujú cez vrstvu silikagélu, pri použití najprv 5 % trietylamínu v éteri a potom 1 % až 5 % izopropylamínu v chloroforme. Získa sa 2,3 g pripravovanej zlúčeniny, vo forme žiarivo žltého oleja. Výťažok zodpovedá 83 % teórie.
c)
Spôsob výroby 1/2 hydrátu metánsulfonátu N-[{ 1 -[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl)metyl]metánsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Me, Q = CH2NHSO2Me, R8 = H, n = 3)
K ľadovo chladnému roztoku 2,2 g (6,44 mmol) amínu z príkladu 21b) v pyridíne sa pridá 0,51 ml (6,59 mmol) metánsulfonylchloridu a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi chloroformom a vedie cez hrubú vrstvu silikagélu, za eluovania 5 % trietylamí nom v etylacetáte. Získa sa 1,32 g N-[{1 -[/3-(dimetylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-metánsulfónamidu, vo forme žltého prášku. Voľná báza sa rozpustí v 10 ml metanolu a spracuje s 0,31 g (1 ekvivalentom) kyseliny metánsulfónovej v metanole. Tak sa získa 1,38 g 1/2 hydrát metánsulfonátu. Túto soľ tvorí oranžová tuhá látka, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 107 °C.
Príklad 22
Spôsob výroby metánsulfonátu N-[{l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-metyletánsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2N(CH3)SO2Et, R8 = H, n = 2)
Roztok 2,03 g (5,49 mmol) l-[/2-(dimetylamino)etyl/amino]-4-/(metylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 5. a trietylamínu v 45 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje s 0,74 g (5,76 mmol) etánsulfonylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa reakčná zmes zohreje za miešania na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 72 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, odparok rozpustí v chloroforme a čistí vedením cez vrstvu silikagélu, za eluovania chloroformom a potom 1 % trietylamínom v chloroforme. Získa sa 2,43 g (výťažok zodpovedá 96 % teórie) N-[{1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-metyletánsulfónamidu. Sulfónamid sa rekryštalizuje z etylacetátu a potom spracuje s kyselinou metánsulfónovou v izopropylalkohole. Získa sa zlúčenina, ktorou je metánsulfonát. Táto soľ má teplotu topenia 159 až 161 °C.
Príklad 23
Spôsob výroby metánsulfonátu N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino] -9-oxotioxantén-4-y 1 [metyl] (p-metoxy)benzénsulfónamidu (vzorec (1): R,= R2= Et, Q = CH2NHSO2C6H4-p-OMe, R8= H, n = 2)
Roztok 1,40 g (3,94 mmol) 4-(aminometyl)-l-[/2/(dietylamino)etyl/amino]tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 4. v 30 ml chloroformu, ktorý obsahuje 1,5 ml trietylamínu, sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje s 0,83 g (4,02 mmol) p-metoxybenzénsulfonylchloridu. Po 10 minútach pri teplote 0 °C sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pri zníženom tlaku sa odparí chloroform, odparok sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu, ktorý' obsahuje 1 ml trietylamínu a spracuje s ďalšími 0,85 g p-mctoxybenzcnsulfonylchloridu pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, odparok sa čistí vedením cez vrstvu silikagélu, za eluovania 1 % trietylamínom v chloroforme. Získa sa 1,57 g N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-p-metoxybenzcnsulfónamidu. Sulfónamid sa spracuje s 0,3 g kyseliny metánsulfónovej v zmesi izopropanolu, izopropylacetátu a metanolu. Získa sa 1,07 g metánsulfonátu. Táto soľ má teplotu topenia 133 až 137 °C.
Príklad 24
Spôsob výroby metánsulfonátu N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-9-oxotioxantén-4-yl]metyl]etánsulfónamidu (vzorec (I): R1 R2= Et, Q = CH2NHSO2Et, Rs= H, n = 2)
Roztok 2,5 g 4-(aminometyl)-l-[/2/(dietylamino)etyl/amino)etyl/amino]tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 4. v 30 ml pyrídinu sa chladí v ľadovom kúpeli počas 15 minút, potom sa rýchlo prikvapká 0,95 g etánsufonylchloridu v 5 ml pyridínu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa vyleje do 75 ml vody, ktorá obsahuje 0,75 g hydroxidu sodného, extrahuje chloroformom a organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa mieša v éteri a vysuší pri teplote 40 °C pri tlaku 13 Pa. Získa sa 1,7 g N-[(l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-etánsulfónamidu s teplotou topenia 105 °C (rozklad). Sulfónamid sa rozpustí v metanole a spracuje s metanolickým roztokom kyseliny metánsulfónovej. Získa sa 1,61 g metánsulfonátu. Táto soľ má teplotu topenia 135 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 42 % teórie.
Príklad 25
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxanten-4-yl}metyl]-N-etylmetánsulfónamidu (vzorec (I): R.1 = R2 = Et, Q = CH2N(Et)SO2Mc, R8 = H, n = 2)
Roztok 2,10 g (5,48 mmol) 1-[/2-(dietylamino)etyĽamino]-4-(etylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 14 v 30 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje s 2 ml trietylamínu a 0,7 ml metán sulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, odparok rozpustí v chloroforme a roztok sa čistí vedením cez vrstvu silikagélu, za eluovania chloroformom a potom 2 % trietylamínom v chloroforme. Izolovaná žltá tuhá látka sa rekryštalizuje z etylacetátu. Vysušením sa získa 1,11 g pripravovanej zlúčeniny vo forme žltého prášku, ktorý má teplotu topenia 172 až 176 °C. Výťažok zodpovedá 44 % teórie.
Príklad 26
Spôsob výroby 1/2 hydrátu metánsulfonátu N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-3,4-dichlórbenzénsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2C6Hj-3,4-diCl, R8 = H,n = 2)
K roztoku 1,84 g (7,5 mmol) 3,4-dichlórbenzénsulfonylchloridu v 35 ml suchého pyridínu sa pridá 2,5 g (7 mmol) 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 4) v dusíkovej atmosfére a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. Reakčná zmes sa potom nechá stáť približne 72 hodín, potom sa vyleje do 75 ml vody, ktorá obsahuje 0,75 g hydroxidu sodného, a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Chloroform sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 1,24 g N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/a.mino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-3,4-dichlórbenzénsulfónamidu s teplotou topenia 95 °C (rozklad). Voľná báza sa rozpustí v metanole a spracuje s metanolickou kyselinou metánsulfónovou. Získa sa 1/2 hydrát metánsulfonátu, ktorý má teplotu topenia 55 °C (rozklad).
Príklad 27
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxanten-4-yl}metyl]-2-fluorbenzénsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2C6H4-2-F, R8 = = H,n = 2)
Roztok 1,36 g (3,83 mmol) 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 4 v 25 ml metylénchloridu, ktorý' obsahuje 1 ml trietylamínu, sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje s 0,84 g (4,32 mmol) 2-fluorbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas niekoľkých hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, odparok sa rozpustí v chloroforme a čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli za eluovania chloroformom a potom 1 % trietylamínom v chloroforme. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a pripravovaná zlúčenina sa rekryštalizuje z etylacetátu vo forme oranžového prášku s hmotnosťou 1,08 g, ktorý má teplotu topenia 125 až 127 °C. Výťažok zodpovedá 55 % teórie.
Príklad 28
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-propylmetánsulfónamidu (vzorec (1): R1 = R2 = Et, Q = CH2N(C3H7)SO2Me, R8 = H, n = 2)
Olej z 0,2 g 60 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji sa odstráni štvornásobnou trituráciou pentánom. K nátriumhydridu sa počas miešania pod dusíkovou atmosférou pridá 40 ml dimetylformamidu. K reakčnej zmesi sa potom pridajú 2 g N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]metánsulfónamidu (príklad 6) pri miešaní v dusíkovej atmosfére a všetko sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 2 hodín. Opísaná zmes sa chladí v ľadovom kúpeli počas 15 minút, potom sa pridá 0,87 g propyljodidu v malom objeme dimetylformamidu a vzniknutá zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zmieša s 35 ml vody, filtruje, zachytený zvyšok sa premyje vodou a vysuší pomocou oxidu fosforečného pri teplote 50 °C a tlaku 13 Pa. Takto sa získa 2,17 g pripravovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 142 až 143 °C.
Príklad 29
Spôsob výroby metánsulfonátu N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-metylbenzénsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2N(Me)SO2QH5, R8 = H, n = 2)
Roztok 5,32 g (14,4 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-(metylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 5 v 100 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje s 5 ml trietylamínu a 2 ml (15,67 mmol) benzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Potom sa zmes odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí vedením cez vrstvu silikagélu za eluovania chloroformom a potom 0,5 % až 1 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 6,24 g žltej látky charakteru gumy. Získaná látka sa rozpustí v etylacetáte a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 6,06 g (výťažok zodpovedá 83 % teórie) N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxo-tioxantén-4-yl}metyl]-N-metylbenzénsulfónamidu. 2,5 g sulfónamidu sa suspendujú v izopropanole a spracujú s 0,51 g kyseliny metánsulfónovej. Získa sa 2,63 g metánsulfonátu. Táto soľ má teplotu topenia 171 až 174 °C.
Príklad 30
a)
K zmesi 250 g (1,67 mol) kyseliny m-anízovej v 1 litre kyseliny octovej sa pridá 85 ml brómu a potom 1 liter vody. Zmes sa varí pod spätným chladičom, ochladí sa v ľadovom kúpeli a vyrobená látka sa odfiltruje a premyje vodou. Získa sa 305,7 g (výťažok zodpovedá 79 % teórie) kyseliny 2-bróm-5-metoxy-benzoovej, ktorá má teplotu topenia 154 až 156 °C.
b)
K zmesi 20 g (0,138 mol) 3-chlórtiofenolu, 1,8 g octanu meďnatého a 200 ml dimetylformamidu sa pridá 23 g uhličitanu draselného. Zmes sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 15 až 20 minút a potom sa po častiach pridá 35,8 g (0,155 mol) kyseliny 2-bróm-5-metoxybenzoovej. Zmes sa zahrieva cez noc, potom sa vyleje na 600 ml vody a filtruje. Filtrát sa spracuje s aktívnym uhlím, filtruje a zriedi kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku pomocou oxidu fosforečného. Takto sa získa 27,6 g kyseliny 2-/(3-chlórfenyl)tio/-5-metoxybenzoovej.
c)
K 89 ml studenej kyseliny sírovej sa pod dusíkovou atmosférou pridá 27 g (0,092 mol) kyseliny 2-/(3-chlórfenyl)tio/-5-metoxybenzoovej po častiach počas 90 minút až 2 hodín. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a vyleje na 900 ml vody, ktorá obsahuje 218 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho a ľad. Tuhá látka, ktorá sa vyzráža, sa odfiltruje a vysuší pri teplote 50 °C a zníženom tlaku pomocou oxidu fosforečného. Získa sa 21 g zmesi 1chlór-7-metoxytioxantén-9-ónu a 3-chlór-7-metoxytioxantén-9-ónu. Výťažok zodpovedá 42 % teórie.
d)
Zmes 20,7 g l-chlór-7-metoxytioxantén-9-ónu a 3-chlór-7-metoxytioxantén-9-ónu, 69 ml pyridínu a 16,1 g (0,138 mol) dietylaminoetylamínu sa zahrieva na teplotu 115 °C v dusíkovej atmosfére počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania 100 % chloroformom a potom 1 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 11,22 g l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxytioxantén-9-ónu.
e)
Zmes 11,2 g (0,031 mol) 1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxytioxantén-9-ónu, 277 ml 37 % formaldehydu a 4,6 ml 5-N kyseliny octovej sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a potom filtruje. Filtrát sa vyleje na 600 ml ľadovej vody a zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 25 % chloroformom v hexáne, potom 50 % chloroforme v hexáne, ďalej 75 % chloroformom v hexáne napokon 0,5 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 8,8 g (výťažok zodpovedá 73 % teórie) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-(hydroxymetyl)-7-metoxytioxantén-9-ónu.
n
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu (vzorec (II): R1 = R2 = Et, R8 = 7-OCH3, n = 2)
Roztok 8,8 g (0,023 mol) l-[/2-(dietylamino)etyl/-amino]-4-(hydroxymetyl)-7-metoxytioxantén-9-ónu v 268 ml toulénu sa zahreje na teplotu 60 °C v dusíkovej atmosfére a potom sa pridá 13,2 g oxidu manganičitého. Zmes sa zahrieva cez noc, filtruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na 7,05 g pripravovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 81 % teórie.
g)
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(diety1amino)etyl/amino]-7-metoxv-9-oxotioxantén-4-yl)metyl]-N-metylformamidu (vzorec (IV): R’ = R2 = Et, R4 = Me, R8 = 7-OCH3, n = 2)
Roztok 3 g (7,8 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu a 1,5 ml kyseliny mravčej v 25,5 ml N-metylformamidu sa zahrieva na teplotu 170 °C počas 8 hodín pri miešaní v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa vyleje na 160 ml zmesi ľadu a vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa dvakrát premyje vodou a raz roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získajú sa 3 g pripravovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 89,9 % teórie.
h)
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(metylamino)-metyl/-7-metoxytioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHMe, R8 = 7-OMe, n = 2)
3,0 g N-metylformamidu z príkladu 30g v 24 ml 2-normálnej vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva za miešania na teplotu 100 °C počas 2 hodín v dusíkovej atmosfére. Uvedená zmes sa ochladí, vyleje na 125 ml zmesi ľadu a vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Extrakt sa dvakrát premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 3,1 g surovej zlúčeniny. Táto zlúčenina sa trituruje éterom a po filtrácii sa filtrát čisti prechodom cez niekoľko kolón pre veľmi rýchlu chromatografiu, naplnených silikagélom za eluovania 50 % hexánom v chloroforme, potom chloroformom a ďalej 0,25 až 0,5 % izopropylamínom v chloroforme (kolóna 1), chloroformom a potom l % izopropylamínom s 1 % metanolom v chloroforme (kolóna 2) a chloroformom a potom 0,5 % izopropylamínom v chloroforme (kolóna 3). Získa sa 0,746 g požadovanej zlúčeniny.
Príklad 31
a)
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]formamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH,NHCHO, R8 = 7-OCH3, n = 2)
Zmes 3,6 g (0,0094 mol) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu, 48 ml formamidu a 6 ml kyseliny mravčej sa zahrieva na teplotu 170 °C počas 8 hodín v dusíkovej atmosfére za miešania. Zmes sa vyleje na ľad a vodu, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa oddelí, dvakrát premyje vodou, potom roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 3,88 g surovej zlúčeninv.
b)
Spôsob výroby 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxytioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NH2, R8 = 7-OCHj, n = 2)
Zmes 3,88 g formamidu z príkladu 31a) a 32 ml 2-normalnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva za miešania na teplotu 100 °C počas 2 hodín v dusíkovej atmosfére. Uvedená zmes sa ochladí, vyleje na vodu, zalkalizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa oddelí, dvakrát premyje vodou, potom roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na 3,6 g surovej zlúčeniny. Získaná látka sa rozpustí v chloroforme a čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou hexánu a chloroformu v pomere 50 : 50 a potom 1 % izopropylamínom v zmesi hexánu a chloroformu v pomere 50 : 50. Získa sa 1,75 g požadovanej zlúčeniny.
c)
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyI/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl} metyljmetánsulfónamidu (vzorec (1): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO,Me, R8 = 7-OMe, n = 2)
Do roztoku 1,75 g (0,0045 mol) amínu z príkladu 31b) v 22,5 ml pyridínu, ochladenému v ľadovom kúpeli sa v dusíkovej atmosfére prikvapká 0,39 ml (0,005 mol) metánsulfonylchloridu v malom objeme pyridínu a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa vyleje na 375 ml vody, ktorá obsahuje 0,38 g hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného.
SK 283799 Β6
Chloroformov! vrstva sa suší síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 1,61 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 144 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 77 % teórie.
Príklad 32
a)
Do zmesi 20 g (0,138 mol) 3-chlórtiofenolu, 1,75 g octanu meďnatého a 199 ml dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére po častiach pridá 23 g uhličitanu draselného. Zmes sa zahreje na teplotu 150 °C a potom sa pridá 43,5 g kyseliny 2,5-dibrómbenzoovej. Zmes sa zahrieva cez noc, potom vyleje na 600 ml vody, filtruje, filtrát sa spracuje s aktívnym uhlím a znovu filtruje. Získaný filtrát sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje chloroformom, organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Takto sa získa 28,9 g kyseliny 2-/(3-chlórfenyl)tio/-5-brómbenzoovej.
b)
Zmes 28,4 g kyseliny 2-/(3-chlorfenyl)tio/-5-brómbenzoovej a 80 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša pri teplote 0 °C a potom pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa zmes vyleje na 850 ml ľadovej vody, ktorá obsahuje 199 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Látka, ktorá sa vyzráža, sa odfiltruje a vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 15,0 g zmesi l-chlór-7brómtioxan-tén-9-ónu a 3-chlór-7-brómtioxantén-9-ónu.
c)
Zmes 13,6 g l-chlór-7-brómtioxantén-9-ónu a 3-chlór-7-bróm-tioxantén-9-ónu, 108 ml pyridínu a 16,3 g N,N-dietylctyléndiaminu sa zahrieva na teplotu 115 “C v dusíkovej atmosfére počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 100 % chloroformom a potom 1 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa
9.3 g 1 -[/2-(dietylamino)-ctyl/amino]-7-brómtioxantén-9-ónu.
d)
Zmes 9,3 g (22,9 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-brómtioxantén-9-ónu, 203 ml 37 % roztoku formaldehydu a 3,4 ml 5-normálnej kyseliny octovej sa zahrieva pri teplote 100 °C pod dusíkovou atmosférou cez noc. Zmes sa och ladí na teplotu miestnosti a vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Filtrát sa zriedi vodou, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 10 g oleja, ktorý sa rozpustí v metylénchloride a filtruje, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový hydroxymetylovaný derivát sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na selikagéli eluovaním 25 % chloroformom v hexáne, potom zmesou chloroformu a hexánu v pomere 1:1, potom 25 % chloroformom v hexáne, 100 % chloroformom a ešte 0,5 až 1 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 3,2 g l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-(hydroxymetyl)-7-brómtioxantén-9-ónu.
e)
Spôsob výroby l-[/2-(dictylamino)etyl/amino]-7-bróm-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu (vzorec (II): R1 = R2 = Et, Rs = 7-Br, n = 2)
Zmes 3,2 g (7,34 mmol) alkoholu z príkladu 32d) a
4.3 g oxidu manganičitého v 85 ml toluénu sa zahrieva pri teplote 60 CC počas 1 hodiny v dusíkovej atmosfére. Zmes sa potom filtruje, premyje chloroformom a spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku. Získajú sa 3 g žltej tuhej látky, ktorá sa. trituruje éterom, filtruje a vysuší. Takto sa zís ka 2,7 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 145 až 146 °C. Výťažok zodpovedá 94,3 % teórie.
í)
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-bróm-9-oxotioxantén-4-yl)metyl]formamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCHO, R8 = 7-Br, n = 2)
Zmes 2,7 g (6,2 mmol) l-[/2-(dietyIamino)etyl/amino]-7-bróm-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu, 31,7 ml formamidu a 3,6 ml kyseliny mravčej sa zahrieva za miešania pri teplote 170 °C počas 8 hodín v dusíkovej atmosfére. Potom sa zmes nechá stáť pri teplote miestnosti 72 hodín, ďalej sa vyleje na 150 ml zmesi ľadu a vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného, tuhá látka sa odfiltruje a premyje vodou. Tuhá látka sa potom rozpustí v chloroforme, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa pri zníženom tlaku odparí. Získa sa 2,85 g požadovaného formamidu vo forme žlto-oranžovej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 132 °C (rozklad), g)
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/'amino]-4-(aminometyl)-7-brómtioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NH2, Rs = 7-Br, n = 2)
Zmes 2,85 g (6,6 mmol) opísaného formamidu (príklad 32f)) v 26 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva pri teplote 100 °C v dusíkovej atmosfére počas 2 hodín a zmes sa potom nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vyleje na 200 ml zmesi ľadu a vody, zalkalizuje 35 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Vo výťažku 2,67 g sa získa tmavý olej. Tento tmavý olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 1250 ml zmesou hexánu a chloroformu v pomere 1:1a potom 1 % izopropylamínom v zmesi hexánu a chloroformu v pomere 1:1, čím sa získa 1,87 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 79 až 82 °C. Výťažok zodpovedá 70 % teórie.
Príklad 33
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-bróm-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]metánsulfónamidu (vzorec (1): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Me, R8 = 7-Br, n = 2) g (2,3 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-(aminometyl)-7-brómtioxantén-9-ónu v 11,5 ml suchého pyridínu sa v dusíkovej atmosfére mieša v ľadovom kúpeli počas 15 minút, potom sa prikvapká 0,2 ml (2,6 mmol) metánsulfonylchloridu v ochladenom pyridíne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do 200 ml vody, pridá sa 0,19 g hydroxidu sodného v zmesi ľadu a vody a všetko sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, potom roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodným síranom sodným. Zmes sa potom filtruje, odparí pri zníženom tlaku a odparok sa mieša v éteri, filtruje a suší. Vo výťažku 1,02 g sa získa zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 134 až 139 °C.
Príklad 34
Spôsob výroby metyl-{N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino] -9-oxotioxantén-4-y 1} metyl] karbamátu} (vzorec (I): R1 - R2 - Et, Q = CH2NHCOOMe, R8 = H, n = 2)
K roztoku 2,94 g (8,27 mmol) 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]tioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 4 v 50 ml metylénchloridu, ktorý obsahuje 5 ml trietylamínu, ochladenému na teplotu 0 °C, sa pridá 0,7 ml (9,06 mmol) metylchlórformiátu a zmes sa mieša počas 2,5-hodíny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, odparok sa suspenduje v chloroforme a čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním chloroformom a potom 1 % izopropylamínom v chloroforme. Získa sa 2,36 g zlúčeniny, ktorú tvorí žltá tuhá látka s teplotou topenia 129 až 131 °C. Výťažok zodpovedá 69 % teórie.
Príklad 35 Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(metylamino)-metyl/’-7-hvdroxytioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHMe, R8 = 7-OH, n = 2)
Roztok 1,6 g (4 mmol) l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/-(metylamino)metyl/-7-metoxytioxantén-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 30h)) v 10 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej sa zahrieva na teplotu 110 °C. počas 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a trikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Tmavá látka charakteru gumy, nerozpustná vo vode alebo chloroforme, sa rozpustí v metanole a spojí s chloroformovým roztokom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 1,67 g tmavooranžovej tuhej látky. Vyprodukovaná oranžová tuhá látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou izopropylamínu, metanolu a chloroformu v pomere 1 : 1 : 98 a potom na druhej kolóne naplnenej silikagélom, ktorá je eluovaná zmesou izopropylamínu, metanolu a chloroformu v pomere 2 : 2 : 96. Takto sa získa 0,56 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 167 až 169 °C. Výťažok zodpovedá 36 % teórie.
Príklad 36
Spôsob výroby metyl-{N-[{1-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]karbamátu) (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CHjNHCOOMe, R8 = = 7-OMe, n = 2)
K roztoku 1,55 g 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl-/amino]-7-mctoxytioxantcn-9-ónu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 31b)) v 40 ml chloroformu, ktorý' obsahuje 2 ml trietylamínu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa pridá 0,45 ml metylchlórformiátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti niekoľko hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním chloroformom a potom 1 % izopropylamínom v zmesi chloroformu a hexánu v pomere 1:1. Získa sa 1,2 g zlúčeniny, ktorá rekryštalizáciou z etylacetátu poskytne 0,79 g žiarivo žltej tuhej látky s teplotou topenia 131 až 132 °C.
Príklad 37
Spôsob výroby 3/4 hydrátu N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-hydroxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]metánsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2CH3, R8 = 7-OH, n = 2)
K roztoku 0,5 g N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]metánsulfónamidu (vyrobený spôsobom opísaným v príklade 31c)) v 45 ml metylénchloridu sa pri teplote -78 °C pridá 1,75 ml 1-normálneho roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, mieša cez noc a potom vyleje na 250 ml zmesi ľadu a vody, ktorá obsahuje 8 ml 35 % roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, potom zalkalizuje pevným uhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 5 % metanolom v etylacetáte. Získa sa 0,28 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 78 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 58 % teórie.
Príklad 38
Spôsob výroby 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-6-metyltioxantén-9-ónu (vzorec (1): R1 - R2 - Et, Q = CH2NH2, R8 - 6-CH3, n = 2)
Postupom podľa spôsobu, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade 30, v častiach a) až f), ale pri náhrade kyseliny 3-metoxybenzoovej kyselinou 4-metylbenzoovou v časti a), predpokladá sa, že sa môže vyrobiť l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-6-metyl-9-oxotioxantén-4-karboxaldchyd. Ďalej sa očakáva, že sa táto zlúčenina môže konvertovať na 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-6-metyltioxantén-9-ón podľa spôsobu, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade 31, v častiach a) a b).
Príklady 39 až 41
Pri postupe podobnom spôsobu opísanému v príklade 34, ale pri náhrade, ak je to potrebné, 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-6-metyltioxantén-9-ónu vhodným amínom všeobecného vzorca (V) sa predpokladá, že sa môžu vyrobiť tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (1):
/R'
O NH(CH2)nN
Q (I)
Príklad
| Č. | R1 | R2 | n | Q | bb |
| 39 | c2h6 | C2H5 | 2 | CH2NHC(0)0C6Hs | H |
| 40 | C2»5 | c2»5 | 2 | CH2N(CH3)C(O)O-í-CH3-C6H4 | 7-OCH3 |
| 41 | c2«5 | C2n5 | 2 | ch2nhc(o)o-2-NO2-C6H4 | 6-OCH3 |
Príklad 42
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(metylamino)-mctyl/-6-mctyltioxantén-9-ónu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCH3, R8 = 6-CH3, n = 2)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 30, v častiach g) až h), ale pri nahradení l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu za l-[/2-(dietylamino)-etyl/amino]-6-metyl-9-oxotioxantén-4-karboxaldehyd sa môže vyrobiť pomenovaná zlúčenina.
Príklad 43
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylarnino)etyl/amino]-6-metvl-9-oxotioxantén-4-yl)metyl]metánsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2CH3, R8 = 6-CH3, n = 2)
Pri postupe podobnom spôsobu opísanému v príklade 6 sa očakáva, že sa vyrobí uvedená zlúčenina zo 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-6-metyltioxantén-9-ónu, pyridínu a metánsulfonylchloridu.
Príklad 44
Spôsob výroby N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-y 1} metyl] fény lsulfónamidu (vzorec (I): R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Ph, R8 = 7-CH3O, n = 2)
Pri postupe podobnom spôsobu opísanému v príklade 31, v časti c) sa predpokladá, že sa môže vyrobiť uvedená zlúčenina z 4-(aminometyl)-l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxytioxantén-9-ónu, pyridínu a benzénsulfonylchloridu.
Príklad 45 a) Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]-N-fenylformamidu (vzorec (IV): R1 = R2 = Et, R4 = Ph, R8 = H, n = 2)
Zmes 3,4 g (9,59 mmol) 1 -[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-ox-otioxantén-4-karboxaldehydu, 31 ml formanilidu a 3 ml kyseliny mravčej sa zahrieva pri teplote 160 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí, vyleje na 200 ml vody a trikrát extrahuje vždy 150 ml éteru. Vodná vrstva sa zalkalizuje 5-normálnym roztokom hydroxidu sodného, trikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu, spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a filtrujú cez florisil, eluovaním 100 % chloroformom a potom 5 % izopropylamínom v chloroforme. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 0,5 až 1 % izopropylamínom v chloroforme. Zlúčenina sa potom čistí dvojnásobnou rekryštalizáciou so zmesou benzénu a hexánu. Získa sa 1,88 g požadovanej zlúčeniny.
b)
Spôsob výroby l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(fenylamino)metyl/tioxantén-9-ónu (vzorec (V): R1 = R2 = Et, R4 = Ph, R8 = H, n = 2)
Zmes 1,70 g (3,70 mmol) N-fenylformamidu z príkladu 45a) a 100 ml 3-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva v parnom kúpeli 1 hodinu. Zmes sa potom ochladí, zalkalizuje 5-normálnym roztokom hydroxidu sodného, trikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 100 % éterom a potom 5 % izopropylamínom v éteri s následným eluovaním 1 % izopropylamínom v éteri v druhej kolóne, ktorá je naplnená oxidom kremičitým. Tak sa získa 0,80 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 133 až 135 °C.
c)
Spôsob výroby N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-vl j-metylJ-N-fenylmetánsulfonamidu (vzorec (I): R? = R2 = Et, Q = OWhjSQMe, R8 = H, n = 2)
Pri postupe podobnom spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 22 sa predpokladá, že sa uvedená zlúčenina môže vyrobiť z l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-4-/(fenylamino)metyl/tioxantén-9-ónu z príkladu 45b), metánsulfonylchloridu, metylénchloridu a trietylamínu.
Predpokladá sa, že ďalšie zlúčeniny zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu vyrobiť analogickým spôsobom ako je opísané v príkladoch 1 až 14, ak sa nahradí 1-[/2-(dietylamino)-etyl/amino]-9-oxotioxatén-4-karboxaldehyd vhodným l-[/2-(dialkylamino)etyl/amino]-9-oxotioxatén-4-karboxaldehydom alebo l-[/3-(dialkylamino)propyl/amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldchydom alebo analogickým spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 15 až 45, ale s použitím vhodného l-[/2-(dialkylamino)alkyl/amíno]-9-oxotioxatén-4-karboxaldehydu. Mnohé aldehydy a zlúčeniny, z ktorých sú tieto aldehydy vyrobené, sú opísané v US patente č. 3 294 803.
Reprezentatívne príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu sa testujú na protinádorový účinok pri myšiach s použitím ďalej opísaného postupu.
Zvieratá sa zhromaždia, implantuje sa im subkutánne 30 až 60 mg nádorových fragmentov pomocou dvanásťmierkového trokára a opäť sa zhromaždia pred neselektívnym rozdelením na rôzne ošetrenia a do kontrolných skupín. Pre včasné štádium ošetrovania sa chemoterapia začne v priebehu 1 až 5 dní po implantácii nádoru, kedy je počet buniek relatívne malý (107 až 10s buniek). Pre pokročilý stupeň ošetrovania sa chemoterapia oddiali, pokiaľ nie je nádor relatívne veľký (s veľkosťou 200 až 300 mg). Nádor s hmotnosťou 300 mg obsahuje približne 3 x 108 buniek. Nádory na pokusy s daným pokročilým stupňom sú v 2,5-násobnom rozmedzí veľkosti pre 90 % zvierat. Nádory sa merajú kaliperom každý týždeň (alebo dvakrát za týždeň v prípade rýchlejšie rastúcich nádorov). Myši sa usmrtia, keď ich nádory dosiahnu hmotnosť 1500 mg (to znamená predtým, ako by sa mohli stať príčinou problémov zvieratá). Hmotnosť nádoru sa určuje z dvojrozmerného premerania.
Ošetrené a kontrolné skupiny sa podrobia meraniu, ak v kontrolnej skupine dosiahnu nádory hmotnosť približne 700 až 1200 mg (stredná hodnota pre skupinu). Pre každú skupinu sa určuje stredná hmotnosť nádoru (vrátane nulových hodnôt). Hodnota T/C (hmotnosť, ošetrených nádorov prekračujúca hmotnosť kontrolných nádorov), vyjadrená v percentách, je ukazovateľom protinádorovej účinnosti. Hodnota T/C rovnajúca sa alebo menšia ako 42 % sa považuje za signifikatnú protinádorovú účinnosť, podľa ohodnotenia liečivých látok na ošetrovanie rakoviny /Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment (NCI)/. Hodnoty T/C menšie ako 10 % sa považujú za ukazovateľ vysoko signifikantného protinádorového účinku. Najväčšia strata telesnej hmotnosti (stredná hodnota pre skupinu) väčšia ako 20 % alebo väčšie ako 20 % uhynutie na účinky liečivej látky sa považujú za ukazovateľ nadmernej toxickej dávky.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1 pre adrenokarcinóm #03 pankreatického vývodu a v tabuľke 2 pre tračníkový adrenokarcinóm #38.
Tabuľka 1
| Príklad číslo | T/C (í) | strata hmotn. tg)* | Uhynutie pôsobením Lieč.látky | Celková dávka (mg/kg) i.v. alebo p.o. |
| 1 | O | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2 | 0 | 2,0 | 0 | 576 |
| 3 | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4 | 0 | 0,4 | Q | 570 |
| 5 | α | 1,6 | 0 | 222 |
| 6 | 0 | 1,6 | 0 | 124 |
| 7 | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| e | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9 | e | 1,6 | 0 | 1395 |
| 10 | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 1] | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12 | 36 | 3,2 | 0 | 1298 |
| 13 | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
| 14 | O | 1,2 | 0 | 448 |
| 15 | 0 | 2,0 | 0 | 390 |
| 16a) | 21 | +0,8 | 0 | 1171 |
| 17f) | 17 | 2,0 | 0 | 1060 |
| 18e) | 82 | 1,0 | 0 | 128 |
| lSf) | 0 | 5,2 | 2/5 | 256 |
| 19e) | 4 | 3,4 | 0 | 610 |
| 20b) | 10 | 0,4 | 0 | 383 |
| 21c) | O | 4,5 | Q | 208 |
| 22 | 0 | 3,2 | 0 | 465 |
| 23 | 20 | 2,4 | 0 | 1212 |
| 24 | 0 | 2,3 | 0 | 203 |
| 25 | O | 4,6 | 0 | 288 |
| 26 | 13 | 2,2 | 0 | 654 |
| 27 | 5 | +0,8 | 0 | 2594 |
| 29 | 0 | 2,8 | 0 | 552 |
| 29 | 6 | 2,4 | 0 | 2403 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Tabuľka 3
| Príklad číslo | T/c (%) | Strata hmotn. (91* | Uhynutie pôsobeniu lieč.látky | Celková dávka (mg/kg) i.v. alebo p.o. |
| 31c) | 0 | 5.6 | 0 | 248 |
| 30h) | 0 | 1,4 | o | 080 |
| 33 | 28 | 2,0 | 0 | 1281 |
| 34 | 0 | 3,6 | 0 | 248 |
| 36 | 0 | 0,4 | 0 | 155 |
| 37 | 7 | 0 | 0 | 32 |
| * Priemerná | telesná | hmotnost j | e 25 g. |
Tabuľka 2
| Príklad číslo | T/C (%) | Strata hmotn. (g)* | Uhynutie pôsobením lieč.látky | Celková dávka (mg/kg J i.v. |
| 2 | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5 | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6 | 0 | 5,0 | 3/7 | 132 |
| 6 | 4 | 1/7 | 1/7 | 82 |
| 7 | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
| 10 | 0 | 4,0 | 0 | 340tbl |
| 24 | 2,3 | 0 | 200^ | |
| 22 | O ,6 | 0 | 16Otbl | |
| 2 | 4,0 | 2/5 | 740(al | |
| 7 | 1,2 | 0 | 460^a' | |
| 23 | 2,0 | C | β65<“> | |
| 11 | 0 | 2,0 | c | 1709^ |
| 0 | 0,8 | 0 | 885<a^ | |
| 39 | 0,8 | 0 | 51fi(b) | |
| 16a) | 20 | 1.2 | 0 | 1000 |
| 27 | 1,5 | 0 | 670 | |
| 18e) | 51 | 2,2 | 4/5 | 180 |
| 3 | 1,0 | 0 | 120 | |
| 25 | 0 | 4,8 | 4/5 | 852íc) |
| 0 | 0,6 | 0 | 529íc> | |
| 0 | 0,8 | 0 | 327(c^ |
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Časový plán | Najvyššia Eodnota strata hmôt. T/C g/nyš v l | Beí Počet nádoru dní pozorovania | ||
| ľudský pľúcny | 960 | 16 h infúzia | -0,4 | 16 t | 1/4 | 33 |
| adeno sguanous | v dňoch 7 a 20 | -0,4 | 16 l | 0/4 | 132 | |
| 1125 | 600 | -0,4 | 15 t | 0/5 | 33 | |
| -0,4 | 15 1 | 0/5 | 132 | |||
| prsný 15/C | 720 | 4 h infúžía | -2,0 | 18 t | 0/7 | 13 |
| 454 | v dňoch 1 a 4 | -1,2 | 16 1 | 0/7 | 13 | |
| prsný 16/C/Adr* | 960 | 3 h infúzia | -2,8 | 20 1 | 0/7 | 27 |
| v dňoch 1 a 4 | ||||||
| tračníkový | 732 | 3 až 15 | -2,0 | 0 t | 1/5 | 100 |
| adenokarcincn |38 | 477 | bolus | -2,8 | ! t | 0/5 | 100 |
| tračníkový | 960 | 4 h infúzia | -2,! | 11 t | 2/7 | 20 |
| adenokarcinoio |3B | v dňoch 6 a 13 | -2,8 | 11 1 | 1/7 | 100 | |
| 609 | -2,0 | 26 1 | 0/7 | 20 | ||
| -2,0 | 26 1 | 0/7 | 100 | |||
| tračníka |51 | 720 | 3 h infúzia | -1,1 | 8 t | 0/5 | 50 |
| 454 | v dňoch 3 a 7 | -2,8 | 12 % | 0/7 | 50 | |
| ľane 03 | 222 | 3 h infúzia | -1,6 | 0 t | 1/4 | 108 |
* rezistentný na adriamycín * Priemerná telesná hmotnosť je 20,5 až 25,5 g.
(a) = p. o. podanie (b) = i. p. podanie (c) = i. v. podanie v dňoch 3 až 6 a
p. o. podanie v dňoch 7 až 10
Zlúčenina z príkladu 5 sa testuje pomocou intravenóznej infúzie proti radu iných nádorov, ako je uvedené v tabuľke 3 a je perorálne účinná v množstve 300 mg/kg proti tračnikovému adrenokarcinómu #38.
Zlúčenina z príkladu 6 sa testuje pri podaní bolusu intravenóznou injekciou proti radu iných nádorov, ako je uvedené v tabuľke 4.
Zlúčenina z príkladu 8a) sa testuje proti radu nádorov, ako je uvedené v tabuľke 5.
Zlúčenina z príkladu 36 sa testuje proti radu nádorov, ako je uvedené v tabuľke 6.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testujú proti adrenokarcinómu 16/C/P cicavcov, ako je uvedené v tabuľke 7.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testujú proti P388/adriamycín-rezistnentnej leukémii, ako je uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 4
| Celková | Najvyššia stra- | Hodnota | Dni | |||
| dávka | Časový | ta hmotnosti | T/C | Bez | pozero- | |
| Nádor | mg/kg | plán | g/myš | v 1 | nádoru | vania |
| tračníkový | 82 | v dňoch 6 až 9 | -1,7 | 1 | 2/7 | 132 |
| adenokarcinca 138 | 51 | boluB | -1,2 | 18 | 1/7 | 132 |
| prsný 16/C | 82 | v dňoch 1 až 4 | -3,0 | 6 | 0/5 | 23 |
| 51 | bolus | -1,2 | 13 | 0/5 | 23 | |
| tračníkový 51/A | 96 | v dňoch 3 až 6, | -3,0 | 14 | 0/6 | 32 |
| 66 | 9 a 11 bolus | -2,3 | 28 | D/6 | 32 | |
| Pane 02 | 82 | v dňoch 1 až 4 | -2,0 | 23 | 0/5 | 28 |
| 51 | bolus | -1,2 | 42 | 0/5 | 28 | |
| Pane 03 | 124 | v dňoch 3 až 4 | -1,6 | 0 | 3/5 | 245 |
| 79 | 6 až 14 bolus | -1,0 | 0 | 1/5 | 245 |
SK 283799 Β6
Tabuľka 5
Tabuľka 8
| ládor | Celkoví dávka gAg | Cesta podania | Hivyiíií stri- Bcdocta Uhynutie | Dni poučovania | ||||
| Časový ta hutnosti | T/C v 1 | pôsobenia lieč, látkj | Bez ' nádoru | |||||
| plát | g/iji | |||||||
| tracníkwý | 340 | i.p. | v dňoch 3 až 10 | -2,0 | 0 | 0 | 5/5 | 168 |
| adsnckarcínái | ||||||||
| »3B | 19í | i.p. | v dňoch 3 ak 10 | -0,0 | 0 | 0 | 1/5 | 148 |
| 112 | i.p. | v dňoch 3 až 10 | 40,4 | 3 | 0 | -- | 168 | |
| 550 | p.o. | v dncch 3 ô ? | •2,8 | 0 | 0 | 5/5 | 368 | |
| 275 | p.o. | v dňceh 3 až 7 | -0,4 | 0 | í | 3/5 | 168 | |
| tračníkwý | 500 | p.o. | v dňoch 3 až 7 | -4,6 | 0 | 4/5 | 0/5 | 31 |
| MA | 350 | p.o. | v dňcch 3 až 1 | -1,6 | u | 0 | 0/5 | 31 |
| piuý | 340 | i.v.-> | i.v. 2x/deň | -7,1 | 32 | 5/6 | 0/6 | 22 |
| lí/C/Ad? | p.o. | v ditch 1 až 4, | ||||||
| p.o. v deň 5 | ||||||||
| 284 | i.v.-> | i.v. žx/dei | -2,3 | 61 | 3/6 | 0/6 | 22 | |
| p.o. | v dňoch l až 4 | |||||||
| p.o. v deň 5 a S | ||||||||
| 3B3 | Í.V.-> | i.v. 2x/dsň | -4,3 | 39 | 0/4 | 0/4 | 22 |
p.o. * dácch J 1Ž I
p.o. v deň 5 a í
| Prí- klad 5. | Počet buniek ?188/ldr iiplatov. i.v. v dei 0 | Celková dávka •gAg | Cesta podutia | kjvyiiii Uhynutie | IoS10 uhynutej nádorovej bunky | Nádo- Dni | ||||
| Čisový plán | strata ÍXiatnMtl g/.,· | pôsobení· í liečivej Látky | 1 NDŽ | |||||||
| rove tanky | pworovauia | |||||||||
| 10 | 10S | 520 | i.v. 3h infúzia | v dňoch 1 a 4 | -3,75 | 3/7 | 54 | 3.5 | 0/7 | 129 |
| 105 | 320 | i.v. la infúzia | v dňoch 1 a 4 | -1,75 | 0/5 | 23 | 1.5 | 0/5 | 129 | |
| 1DS | 200 | i.v. 3h infúzia | v dňoch 1 a 4 | •1,5 | 0/7 | 8 | «.5 | 0/7 | 129 | |
| 13 | 10S | 450 | i.v. 3h infúzia | v dňoch I a 4 | -3,0 | 2/7 | 38 | 2,5 | 0/7 | 129 |
| ws | 300 | i.v. 3h infúzia | v dňoch 1 a 4 | •J, 75 | W7 | 35 | 1,0 | 0/7 | 129 | |
| 105 | 150 | i.v. 3h infúzia | v dftxh 1 a 4 | -1,75 | 0/8 | 8 | 0,5 | 0/8 | 129 | |
| 30h) | ID6 | 450 | i.v. 3h infúzia | v dni 1 | -23 | 0/7 | 62 | 5,3 | 0/7 | 43 |
* rezistentný na adriamycín
Tabuľka 6
Tabuľka 8 (pokračovanie)
| ládor | Celkoví dávka •gAg | Cesta podula | Časový .W ρΐώ | lajvyssia itn- Bodrela | Uhynutie pôsobení· lieč, látkj | Oni | ||
| ta haotnosti q/ayl | T/C | Bez f nádore | pozorovania | |||||
| Pane 03 | 420 | i.v. | v dňoch 3 až 6 | -5,í | 0 | 3/5 | 2/5 | 45 |
| 240 | i.v. | v dňoch 3 ai 6 | -0,4 | 0 | 0 | 5/5 | 45 | |
| 155 | i.v. | v dňoch 3 až 6 | -0,4 | 0 | 0 | 5/5 | 45 | |
| tratsíkový | 330 | i.v. | v dňoch 3 až 7 | -3,2 | 0 | 0 | 5/5 | 33 |
| adenokucinča | 220 | i.v. | v dňoch 3 až 7 | -0,1 | 0 | 0 | 5/5 | 33 |
| ÍM | 147 | i.v. | v dňoch 3 ai 1 | 0 | 8 | 0 | 5/5 | 33 |
| prsný MC | 363 | i.v. | v dňoch J až 4 | -2,4 | 2 | 2/5 | 2/5 | 21 |
| 212 | i.v, | v dňoch 1 ai 4 | -1,2 | 8 | 1/5 | 0/5 | 21 | |
| 161 | i.v. | v dňoch 1 ai 4 | -0,4 | 9 | 0 | 0/5 | 21 | |
| ludský Ml-1 | 297 | i.v. | v dňoch 1 až 6 | •2,4 | 39 | 0 | 0/5 | 26 |
| pmf | m | i.v. | v dňoch 1 ai 6 | -0,S | 27 | 0 | 0/5 | 26 |
Príklad č.
| Počet buniek | Najvyiiia Uhynutie | ‘•su | |||||
| P388/Adr Celková | (trati | pôscbtnii | ihynutsj | ládo- | Dni | ||
| i^lator. dávka | Cesta | časový | taotnoit | liečivej 1 | nádorovej | rwé | pozoro- |
| i.v. v deň 0 xjg/bg | podania | plán | g/iyi | Látky «Si | tanky | tanky | vacia |
106
0/7
2/7
3,7
6,0 <3
i.v. 3b
| 31 c) | 10s | 248 | i.v.-> p.o.‘ | v dňoch 1 a 4 |
| 10( | 112 | i.v.-> | v dňoch | |
| p.O.‘ | I a 4 | |||
| 34 | 320 | i.v.3,5h v dai J | ||
| infúzia |
-3,6 5/5 toxické LDJW 0/5 23
| •3,0 | 1/5 | 0 0 | 0/6 | 43 |
| •2,7 | ú/6 | 0 0 | 0/6 | 43 |
19B i.v.3,5h v dni 1 -1,1
0/5 41,7 3,3
0/5 23 iníútia fa| Niektoré injekcie boli zamenené za perorálne podanie, pretože po 2 až 4 dňoch injekcii došlo k poškodeniu chvostovej žily.
123 i.v.Jf5li v dni 1 -1,2 infúzia
0/5 í,3 0,7
0/5 23
1$
0/5 23 infúzia
Tabuľka 7 frftud Č.
| Ctlkovi | hjvyiiú «tra- | ' lodaota | Vhymtie | Dni | ||
| dávka | Cesta | Časový | tí haotnosti | f/C | pôsobenia Bex | pozoro- |
| •q/kt | podania | plán | gW | vi | lieč, látky nádoru | vania |
| 3Ch| | 500 | I.V. | infúzia | 0 | 29 | 1/6 | 0/5 | 63 |
| infúzia | v dňoch 1 «i 4 | |||||||
| 600 | i.v. | ínfížii | 0,7 | 23 | 9/í | 0/5 | 63 | |
| itdfaia | v dňoch 1 až 4 | |||||||
| 400 | i.P. | infúzii | -1,0 | 46 | 0/5 | 0/5 | 63 | |
| infítia | v dňoch 1 až 4 | |||||||
| 310) | 221 | i.v. | 2x/dei | -4,4 | 0 | 0 | 1/5 | 21 |
| v dňoch 3 ai 6 | ||||||||
| 155,8 | i.v. | 2x/deú | -1,6 | 5 | 8 | 0/5 | 21 | |
| v d&xh J a> 6 | ||||||||
| 309,6 | i.v. | h/deň | •1,6 | 6 | D | 1/5 | 28 | |
| v dňoch 3 ai 6 |
* p. o. injekcia v dni 4 v dôsledku poškodenia chvostovej žily % PZDŽ = percentuálne zvýšenie dĺžky života
Využiteľnosť
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktorá je spracovaná alebo ktoré sú spracované do prostriedkov spolu s najmenej jednou netoxickou fyziologicky prijateľnou nosnou látkou, ajduvanciou (látkou zosilňujúcou účinok samotného liečiva) alebo vehikulom (látkou riediacou alebo zväčšujúcou objem, na ľahšiu prípravu a podávanie lieku), ktoré sa tu súhrnne označujú ako nosné látky, pre parenterálne injekcie, na orálne podanie v tuhej alebo kvapalnej forme, na rektálne alebo lokálne podanie a podobne.
Zlúčeniny sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), intracistemálne, intravaginálne, intrape17 ritoneálne alebo lokálne (prášky, masti alebo kvapky), alebo ako bukálny alebo nasálny sprej.
Prostriedky vhodné na parenterálnu injekciu môžu obsahovať fyziologicky sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky pre rekonštitúciu na sterilné roztoky' alebo disperzie pre injekcie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosných látok, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl obsahujúcich vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), vhodné zmesi týchto látok, rastlinné oleje (ako olivový olej) a organické estery vhodné na zavádzanie injekciami (ako etyloleját). Primeraná tekutosť sa môže udržiavať napríklad použitím povlakov, ako lecitínu, zachovaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto prostriedky tiež môžu obsahovať adjuvancie, ako sú konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, emulgačné a dispergačné činidlá. Ochrana proti účinku mikroorganizmov sa môže zabezpečiť rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi prípravkami, ako je parabens, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Tiež môže byť potrebne zahrnutie izonických prípravkov, ako sú cukry, chlorid sodný a podobne. Predĺžená absorpcia farmaceutických foriem pre injekciu sa môže dosiahnuť použitím prípravkov zadržiavajúcich absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatíny.
Pokiaľ je žiaduce a pre účinnejšiu distribúciu, zlúčeniny sa môžu začleniť do systémov s pomalým alebo cieleným uvoľňovaním, ako do polymérnych základov, lipozómov a mikrosférických častíc. Tieto môžu byť sterilizované, napríklad filtráciou filtrom obsahujúcim baktérie alebo začlenením sterilizačných prípravkov do formy sterilných tuhých prostriedkov, ktoré sa môžu rozpúšťať v sterilnej vode alebo niektorých iných sterilných prostriedkoch pre injekcie bezprostredne pred použitím.
Pevnými dávkovými formami na orálne podávanie sú kapsuly, tabletky, pilulky, prášky a granuly. V takýchto pevných dávkových formách je účinná látka zmiešaná s najmenej jedným zvyčajným interným vehikulom (alebo nosnou látkou), ako je citrát sodný alebo hydrogenfosforečňan vápenatý alebo
a) plnidlami alebo nadstavovadlami, napríklad škrobmi, laktózou, sacharózou, glukózou, manitolom a kyselinou kremičitou,
b) spájadlami, ako je karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a akácia,
c) zvlhčovadlami, napríklad glycerolom,
d) látkami napomáhajúcimi rozpadu, napríklad agarom, uhličitanom vápenatým, zemiakovým alebo tapiokovým škrobom, kyselinou alginovou, určitými komplexnými kremičitanmi a uhličitanom sodným,
e) roztokmi retardéra, napríklad parafínom,
f) urýchľovačmi absorpcie, napríklad kvarternými amoniovými zlúčeninami,
g) zmáčacími prostriedkami, napríklad cetylalkoholom a monostearátom glycerolu,
h) adsorbentmi, napríklad kaolínom a bentonitom a
i) klznými látkami, napríklad mastencom, stearátom vápenatým, stearátom horečnatým, pevnými polyetylénglykolmi, laurylsulfátom sodným alebo ich zmesami.
V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu dávkové formy tiež obsahovať tlmivé roztoky.
Percentuálny obsah účinnej látky v týchto prostriedkoch a spôsob ošetrovania nádorov alebo rakoviny sa môže meniť tým spôsobom, že sa dosiahne vhodná dávka. Dávka na podanie určitému pacientovi je premenlivá a závisí od lekárskeho posúdenia s využitím kritérií spôsobu podáva nia, času liečenia, hmotnosti a stavu pacienta, sily účinnej látky a reakcie pacienta. Účinnú veľkosť dávky (s obsahom účinnej látky) môže teda lekár presne stanoviť po zvážení všetkých okolností a na základe svojho najlepšieho posúdenia pacienta.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tioxantenónový derivát všeobecného vzorca (I) v ktorom (1) ak n predstavuje číslo 2 alebo 3,R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba CrC4 alkylovú skupinu,Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny vzorca CH,NHR3, CH,N(R4)SO,R7, CľfyNHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH-.NiťjCíOiR7, CH2N(Č2H5)CHO, CH2N(R4)P(O) (O-CrC4 alkyl)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R3 znamená atóm vodíka alebo C;-C4 alkylovú skupinu,R4 znamená atóm vodíka, C,-C4 alkylovú skupinu alebo Ar,Rs znamená atóm vodíka, CrC4 alkylovú skupinu alebo Ar,R6 znamená atóm vodíka alebo Cj-C4 alkylovú skupinuR7 znamená C]-C4 alkylovú skupinu alebo Ar,R8 znamená hydroskupinu,Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou aR9 a R10 znamenajú nezávisle od seba CrC4 alkylovú skupinu alebo (2)Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2N(R4)SO,R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7 CH2N(R4)P(O)(O-C,-C4 alkyl)2, CH2N(R4)C-(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R8 znamená atóm vodíka, Cj-C4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu,Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou a n, R1, R2, R4, R5, R6 a R7 majú významy tu uvedené v časti (D, s podmienkou, že najmenej jeden z R4, R5 a R' znamená skupinu vzorca Ar alebo (3)Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2N=CH-N(R9)(R10), Cl 12N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R8 znamená atóm vodíka, C}-C4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, n, R1, R2, R4, R7, Ar, R9, R10 majú významy uvedené vyššie časti (1), alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, alebo ich solvát.
- 2. Derivát podľa nároku 1, kde n predstavuje číslo 2 alebo 3,R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba C.-C4 alkylovú skupinu,Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca CHjNHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2Hs)CHO, CH2N(R4)P(O) (O-C,-C4 alkyl)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R3 znamená atóm vodíka alebo CrC4 alkylovú skupinu,R4 znamená atóm vodíka, CrC4 alkylovú skupinu alebo Ar,R5 znamená atóm vodíka, G-Cj alkylovú skupinu alebo Ar, R6 znamená atóm vodíka alebo C,-C4 alkylovú skupinu R7 znamená C -C4 alkylovú skupinu alebo Ar,R8 znamená hydroskupinu,Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metyl om, metoxyskupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou aR9 a R10 znamenajú nezávisle od seba Cj-C4 alkylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, alebo jej solvát.
- 3. Derivát podľa nároku 2, kdeQ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca CH2NHR3, CH2N(R4)SO7R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2Hs)CHO a CH2N(R4)P (O) (O-CrC4 alkyl)2 aR4 znamená atóm vodíka alebo C,-C4 alkylovú skupinu.
- 4. Derivát podľa nároku 3, kdeAr predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná mctylom, metoxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou.
- 5. Derivát podľa nároku 4, kde n predstavuje číslo 2, R1 a R2 znamenajú etyl, R3 predstavuje atóm vodíka alebo metyl a R7 je CrC4 alkylová skupina.
- 6. Derivát podľa nároku 5, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho I -[/2-[(dietylamino)etyl/amino]-4-/(metylamino)metyl/-7-hydroxytioxatén-9-ón a N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-hydroxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyljmetánsulfónamid.
- 7. Derivát podľa nároku 1, kde n predstavuje číslo 2 alebo 3,R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba CrC4 alkylovú skupinu,Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny vzorca CH2NŕR4)SO2R7, CH=N-Ar, QO)NR5R6, CH2N(R*)C(O)R\ CH.NfRW) OCrC4 alkyijj CHjNfR^OjCFj a CH;N(R4}-C(O)OR7,R4 znamená atóm vodíka, CrC4 alkylovú skupinu alebo Ar,R5 znamená atóm vodíka, CrC4 alkylovú skupinu alebo Ar,R6 znamená atóm vodíka alebo CrC4 alkylovú skupinuR7 znamená Ct-C4 alkylovú skupinu alebo Ar,R8 znamená atóm vodíka, Cj-C4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu,Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, s podmienkou, že najmenej jeden z R4, R5 a R7 znamená skupinu vzorca Ar, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo jej solvát.
- 8. Derivát podľa nároku 1, kde n predstavuje číslo 2 alebo 3,R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba CrC4 alkylovú skupinu,Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny vzorca CH2N=CH-N(R9)(R,(I), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7,R4 znamená atóm vodíka, CrC4 alkylovú skupinu alebo Ar, R7 znamená C|-C4 alkylovú skupinu alebo Ar,R8 znamená atóm vodíka, Cj-C4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu,Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou aR9 a R10 znamenajú nezávisle od seba C ,-C4 alkylovú skupinu alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, alebo jej solvát.
- 9. Derivát podľa nároku 8, kde R8 znamená atóm vodíka, C|-C4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, R4 znamená atóm vodíka, Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, atómom halogénu alebo nitroskupinou.
- 10. Derivát podľa nároku 9, kde n predstavuje číslo 2, R1 a R2 znamenajú etyl a R8 znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu.
- 11. Derivát podľa nároku 10, kde Q predstavuje skupinu vzorca CH2N=CH-N(R9)(R10) a R9 a R10 znamenajú vždy metyl.
- 12. Derivát podľa nároku 10, kde Q znamená skupinu vzorca CH2NHC(O)OR7.
- 13. Derivát podľa nároku 12, kde R7 znamená Ct-C4 alkylovú skupinu.
- 14. Derivát podľa nároku 13, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho metyl-[N-[{l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-9-oxotioxantén-4-yl}metyl]karbamát] a metyl-[N-[{ l-[/2-(dietylamino)etyl/amino]-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl}metyljkarbamátj.
- 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 14 a farmaceutický prijateľnú nosnú látku alebo riedidlo.
- 16. Použitie derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na výrobu liečiva na liečenie nádoru cicavca.
- 17. Použitie derivátu podľa nároku 15 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny cicavca.
- 18. N-[[l-[[2-Dietylamino)etyl]amino]-7-rnetoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid.
- 19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 18 a farmaceutický prijateľnú nosnú látku alebo riedidlo.
- 20. Použitie zlúčeniny podľa nároku 18 na výrobu liečiva na liečenie nádoru pri cicavcoch.
- 21. Použitie zlúčeniny podľa nároku 18 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny pri cicavcoch.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/044,843 US5346917A (en) | 1991-06-10 | 1993-04-08 | Thioxanthenone antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39094A3 SK39094A3 (en) | 1995-07-11 |
| SK283799B6 true SK283799B6 (sk) | 2004-02-03 |
Family
ID=21934632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK390-94A SK283799B6 (sk) | 1993-04-08 | 1994-04-05 | Tioxantenónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5346917A (sk) |
| EP (3) | EP0619315B1 (sk) |
| JP (1) | JPH06340655A (sk) |
| KR (1) | KR100344136B1 (sk) |
| AT (3) | ATE181068T1 (sk) |
| AU (1) | AU679717B2 (sk) |
| CA (1) | CA2120782C (sk) |
| CZ (1) | CZ289473B6 (sk) |
| DE (3) | DE69431131T2 (sk) |
| DK (3) | DK1197491T3 (sk) |
| ES (3) | ES2234935T3 (sk) |
| FI (2) | FI941638A (sk) |
| GR (1) | GR3030949T3 (sk) |
| HU (1) | HUT67899A (sk) |
| IL (1) | IL109241A (sk) |
| MY (1) | MY131770A (sk) |
| NO (1) | NO306947B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ260255A (sk) |
| PT (2) | PT882723E (sk) |
| RU (1) | RU2138495C1 (sk) |
| SG (1) | SG52765A1 (sk) |
| SK (1) | SK283799B6 (sk) |
| TW (1) | TW242623B (sk) |
| UA (1) | UA41281C2 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| US7126011B2 (en) * | 2000-11-15 | 2006-10-24 | Prom Limited | Process for the preparation of thioxanthones |
| GB0115893D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Sanofi Synthelabo | Formulations |
| US6747039B2 (en) * | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| US20030212061A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-11-13 | Haydar Simon N. | Aza-thioxanthenones with antitumor activity |
| TW200510367A (en) * | 2002-11-18 | 2005-03-16 | Arqule Inc | Novel lapachone compounds, their preparation, and the use thereof |
| US6767919B2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-27 | Walker Cancer Research Institute, Inc. | High specificity anticancer agents |
| US20080114055A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Zoltan Laboratories Llc | Thioxanthone Compounds to Reverse Weight Loss |
| US20080207738A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cancure Laboratories, Llc | Drug combinations to treat drug resistant tumors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3312598A (en) * | 1965-06-14 | 1967-04-04 | Sterling Drug Inc | Fermentative oxidation of substituted thioxanthenes and xanthenes |
| US3745172A (en) * | 1970-10-05 | 1973-07-10 | Sterling Drug Inc | 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes |
| US4539412A (en) * | 1982-07-08 | 1985-09-03 | Rensselaer Polytechnic Institute | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs |
| GB8400203D0 (en) * | 1984-01-05 | 1984-02-08 | Wellcome Found | Tricyclic compounds |
| US4582851A (en) * | 1984-02-06 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| AU642596B2 (en) * | 1991-06-10 | 1993-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1993
- 1993-04-08 US US08/044,843 patent/US5346917A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102225A patent/TW242623B/zh active
- 1994-03-23 US US08/216,989 patent/US5380749A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-30 CZ CZ1994748A patent/CZ289473B6/cs unknown
- 1994-03-31 ES ES02000949T patent/ES2234935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DE DE69431131T patent/DE69431131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 AT AT94200892T patent/ATE181068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DK DK02000949T patent/DK1197491T3/da active
- 1994-03-31 DE DE69418929T patent/DE69418929T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 EP EP94200892A patent/EP0619315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 ES ES94200892T patent/ES2134314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DK DK98113469T patent/DK0882723T3/da active
- 1994-03-31 DE DE69434216T patent/DE69434216T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 PT PT98113469T patent/PT882723E/pt unknown
- 1994-03-31 AT AT02000949T patent/ATE286043T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 EP EP98113469A patent/EP0882723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 PT PT02000949T patent/PT1197491E/pt unknown
- 1994-03-31 ES ES98113469T patent/ES2180100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AT AT98113469T patent/ATE221524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 EP EP02000949A patent/EP1197491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DK DK94200892T patent/DK0619315T3/da active
- 1994-04-05 SK SK390-94A patent/SK283799B6/sk unknown
- 1994-04-07 MY MYPI94000837A patent/MY131770A/en unknown
- 1994-04-07 AU AU59301/94A patent/AU679717B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 NZ NZ260255A patent/NZ260255A/en unknown
- 1994-04-07 KR KR1019940007216A patent/KR100344136B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 IL IL10924194A patent/IL109241A/en unknown
- 1994-04-07 CA CA002120782A patent/CA2120782C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 HU HU9400992A patent/HUT67899A/hu unknown
- 1994-04-07 RU RU94011565A patent/RU2138495C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 UA UA94005173A patent/UA41281C2/uk unknown
- 1994-04-08 NO NO941288A patent/NO306947B1/no unknown
- 1994-04-08 FI FI941638A patent/FI941638A/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 JP JP6070540A patent/JPH06340655A/ja active Pending
-
1995
- 1995-03-31 SG SG1996009160A patent/SG52765A1/en unknown
-
1999
- 1999-08-10 GR GR990402030T patent/GR3030949T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-30 FI FI20041691A patent/FI20041691A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69516540T2 (de) | AMINO-IMIDAZO [4,5-c] CHINOLINE | |
| SK283799B6 (sk) | Tioxantenónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva | |
| NZ227149A (en) | (2-piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2011279118A1 (en) | Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives | |
| JPH02189A (ja) | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| EP0518414B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| US4897503A (en) | 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| HU211613A9 (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| US5532263A (en) | Benzothiopyranoindazole antitumor agents | |
| HU211706A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-43. igénypontokra vonatkozik. | |
| US4235996A (en) | Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes | |
| CA1116605A (en) | Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10- anthracenedicarboxaldehydes | |
| MXPA97006499A (es) | Agentes antitumorales de benzotiopiranoindazoles |