HUT67899A - Thioxanthenone antitumor agents - Google Patents
Thioxanthenone antitumor agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67899A HUT67899A HU9400992A HU9400992A HUT67899A HU T67899 A HUT67899 A HU T67899A HU 9400992 A HU9400992 A HU 9400992A HU 9400992 A HU9400992 A HU 9400992A HU T67899 A HUT67899 A HU T67899A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical class CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 8
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 7
- DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorothioxanthen-9-one Chemical group S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- ATHHXGZTWNVVOU-VQEHIDDOSA-N n-methylformamide Chemical class CN[13CH]=O ATHHXGZTWNVVOU-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(C)C NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(C)C RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(CC)CC FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical group N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGPGCFKUUREUIU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-6-methylthioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC MGPGCFKUUREUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC IGUCWKLLXVLDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500021172 Aplysia californica Myomodulin-C Proteins 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QUCCVAUGIMMMNI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(diethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC QUCCVAUGIMMMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(ethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNCC)=CC=C2NCCN(CC)CC PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBYWHDYZWCGEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-6-methyl-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical group S1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ZRBYWHDYZWCGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEPOZJRNIKWTC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YFEPOZJRNIKWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJKONNQRWODKV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(C)C DCJKONNQRWODKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(C)C OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCCN(CC)CC KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQQGJTUVCZGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCCN(CC)CC LOQQGJTUVCZGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(CC)CC CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(CC)CC GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMQRCWDHOKTFU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(C)C RTMQRCWDHOKTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWJWSNXSMLDJV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CN(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)C ONWJWSNXSMLDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(C)C VHCAYBKDPBYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLUEKZHTOUJFG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(C)C CNLUEKZHTOUJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanyl-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAXVSVPHNMPAH-UHFFFAOYSA-N 4-(anilinomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNC1=CC=CC=C1 RXAXVSVPHNMPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDUOOLKNZIHLT-UHFFFAOYSA-N 9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2 FVDUOOLKNZIHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NS(=O)(=O)c1ccccc1 DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DTOIYLIABDDGQS-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON.C1=CC=NC=C1 DTOIYLIABDDGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MJRBBHNMZXASLR-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)OC)=CC=C2NCCN(CC)CC MJRBBHNMZXASLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N methylaminomethyl Chemical group [CH2]NC AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTREYBYEDAQCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-oxothioxanthene-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C2 MPTREYBYEDAQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYATOFAZWBUJZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)S(=O)(=O)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC DZYATOFAZWBUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPJPHDJEDJIRL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]ethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(=O)(=O)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC ULPJPHDJEDJIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFHUNCQGDODEI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(C)C GDFHUNCQGDODEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LLDSNDZAUYXDKD-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.O=c1c2ccccc2sc2ccccc12 LLDSNDZAUYXDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Amerikai Egyesült Államok
Kivonat
A találmány tárgya új (I) általános képletű l-{[(dialkil-amino) -alkil] -amino}-4-szubsztituált-tioxanten-9-on-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, tovúbbá eljárée' tumorok kezelésére ;(I) általános kép letűtioxantenon-származ ©kokkal· és él járás rákbetegségek kezelésére^emlősökben s (L) -általános leépletű—tioxantenon'-származékokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel^
Az (I) általános képletben
Q jelentése CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(0)NR5R6, CH2N(R4)SO2R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)-(O-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport, n értéke 2 vagy 3,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és R10 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport vagy hidrogénatom, Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.
•r U1 *
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
C Ο ?T> 33Γ l &
Mk 3 -í/Já
678 9 9
TIOXANTENON TUMORELLENES SZEREK
Sterling Winthrop Inc., New York, New York, Amerikai
Egyesült Államok
Feltalálók:
WENTLAND Mark Philip, Audobon,
PERNI Róbert Brúnó, Birdsboro,
GUILES Joseph William, Chester Springs,
Pennsylvania, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1994. 04. 07.
Elsőbbsége: 1993. 04. 08. (044843)
Amerikai Egyesült Államok
79249-6458-GI • ··· ·*· ······ • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 2 A találmány tárgya új (I) általános képletű l-{[(dialkil-amino)-alkil]-amino}-4-szubsztituált-tioxanten-9-on-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás tumorok kezelésére (I) általános képletű tioxantenon-származékokkal és eljárás rákbetegségek kezelésére emlősökben (I) általános képletű tioxantenon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel.
Nabih és Elsheikh közleményükben [J. Pharm. Sci. 54, 1672-1673, (1965)] leírták az l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(dietil-amino)-metil]-tioxanten-9-on vegyületet. A vegyület hasznosságáról nem tesznek említést.
Collins és Rosi a 3 745 172 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (1) képletű vegyületet gomba- és baktériumellenes hatású ágensek szintézisének köztitermékeként, továbbá a (2) képletű vegyületet antelmintikus és baktériumellenes hatású vegyületként írják le.
Rosi és Peruzotti a 3 312 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-9H-tioxantén-4-karbonsavat fermentációs melléktermékként írják le, a vegyület hasznosságáról nem tesznek említést.
Blanz és French közleményükben [J. Med. Chem. 6, 185-191, (1963)] lukatonnal rokonszerkezetű tioxantenon-származékok szintéziséről és a vegyületek leukémia, valamint két szolid tumor elleni hatásának vizsgálatáról számolnak be. Többek között a (3) képletű vegyületeket. írják le, ahol R jelentése metil-, metoxi- és etoxicsoport.
Yarinski és Freele közleményükben [Journal of Tropical • ·· ·· * · ·· • ·«· · · · ······ « · · · · · ···· * · ·· ·· ··
- 3 Medicine and Hygiene 73, 23-27 (1970)] a (4) képletű schistosomia ellenes hatású vegyületet ismertetik.
Pa lmer és munkatársai közleményükben [J. Med. Chem. 31, 707-712 (1988)] N-[2-(dimetil-amino) -etil]-9-oxo-9H-tioxantén-4-karboxamid monohidrokloridot és annak vizsgálatát in vitro patkány leukémia (L1210) ellen, valamint in vivő P388 leukémia-sejtek ellen. E szerint nem valószínű, hogy potenciális tumorellenes hatású szerként való fejlesztésükkel érdemes foglalkozni.
Archer a 4 539 412 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (5) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol a képletben, amennyiben X jelentése kénatom R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport és jelentésük együttesen pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil- és adott esetben N-helyettesített piperazinil-csoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és amennyiben X jelentése oxigénatom
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport és jelentésük együttesen pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil- és adott esetben N-helyettesített piperazinil-csoport, és
R3 jelentése hidroxilcsoport.
A leírás szerint e vegyületek mint tumorellenes hatású szerek hasznosak.
Archer és munkatársai közleményükben [J. Med. Chem. 31, 254-260 (1988)] (6) általános képletű vegyületeket és azok tumorellenes és/vagy schistosomicid hatásának vizsgálatát
- 4 «·· · · · • « · · · ···· ·· ·· · · ismertetik. A (6) képletben, ahol
R=C2H5, R'=H, R=CH2OH (1. példa),
R=CH3, R'=OH, R”=CH2OH (2. példa),
R=C2H5, R'=H, R=CH2OCONHCH3 (4. példa),
R=CH3, R'=OH, R=CH2OCONHCH3 (5. példa),
R=C2H5, R'=H, R=CH2OCONHC6H5 (23. példa),
R=C2H5, R'=H, R=CH2OCONHC3H7 (24. példa),
R=C2H5, R’=H, R=CH2OCONHC4H9 (25. példa),
R=C2H5, R*=H, R”=CH2OCOOCH3 (26. példa),
R=C2H5, R’=H, R=CH2OCOCH3 (27. példa) és
R=C2H5, R'=H, R=CH2OCOC6H3(NO2)2 (28. példa).
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol
1) n jelentése 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
Q jelentése CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)SO2R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)-(O-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(O)OR7 képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy árilesöpört,
R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy árilesöpört,
R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport , ··« · 4 « «·« ··
- 5 R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy aralcsoport ,
R8 jelentése hidroxilcsoport,
Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
2) Q jelentése CH2N(R4) SO2R7, CH=N—Ar, C(O)NR5R6,
CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(0)—(O-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(O)OR7 képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
Ar jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és n, RÍ, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az 1) részben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 vagy R7 legalább egyikének jelentése arilcsoport, vagy
3) Q jelentése CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N (R4) C (O) CF3 vagy
CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és n, RÍ, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az 1) részben megadottal, valamint mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós ··· ··· • · · · · · ···· ·· ·· · · ··
- 6 sói vagy szolvátjai.
A találmány szerinti vegyületek tumorok kezelésére alkalmasak emlősökben.
Kis szénatomszámú alkilcsoport alatt egyenes, elágazó vagy ciklusos, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk. Halogénatom jelentése e helyen bróm-, klór- vagy fluoratom. Kis szénatomszámú alkoxicsoport jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi-csoport, és ezekhez hasonló más csoport.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képező (I)-(l) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol Q jelentése CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO és CH2N(R4)P(O)-(O-kis szénatomszámú alkil)2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és főként azok a vegyületek, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol n jelentése 2, R1 és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. így különösen előnyösek a kis szénatomszámú alkilcsoport és l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil]-7-hidroxi-tioxantén-9-on és N-{ [ 1-/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-hidroxi-9-oxo-tioxantén-4-il}-meti1-metán-szulfonamid.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képező (1)-(3) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, • ··· ··· ·««··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 7 ahol R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom és Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyűletek, ahol jelentése 2 és R1 és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, főként azok a vegyűletek, ahol Q jelentése CH2N=CH-N(R9)(R10) és R9, valamint R10 jelentése egyaránt metilcsoport, vagy azok, ahol Q jelentése CH2N(R4)C(0)OR7, különösen, ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. A legelőnyösebb vegyűletek N-{ [1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-karbamát és metil-N-{(l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino] -7-metoxi-9-oxo-tioxantén-4-il}-metil-metil-karbamát.
A találmány tárgya továbbá emlősökben tumorok és rák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, amelyek (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható vivővagy hígítóanyagokat tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezi ezen felül eljárás (I) általános képletű vegyűletek alkalmazására tumorok kezelésére emlősökben, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk a szóban forgó emlősnek.
A találmány tárgykörébe tartozik továbbá eljárás (I) általános képletű vegyület alkalmazására rák kezelésére valamilyen emlősben, amely abban áll, hogy a szóban forgó emlősnek egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokat tartalmazó gyógyszer készítményt adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek szintézisét az A, B és C reakcióvázlatok szerint végezzük.
A (III) általános képletű vegyületeket (olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH=N-Ar képletű csoport) egy (II) általános képletű aldehid és a megfelelő anilin mintegy 1 ekvivalensének inért, azeotróp képzésére alkalmas oldószerben, előnyösen xilolban vagy toluolban visszafolyatással végzett forralásával állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű aldehid hangyasav mintegy 5 és mintegy 17 ekvivalens közötti mennyiségének jelenlétében, 150 és 185 °C közötti hőmérsékleten, formamid, N-alkil-formamid vagy N-aril-formamid oldószerben végzett hevítésével állíthatjuk elő. Az alkalmazott körülmények megfelelnek a szakember számára jól ismert Leuckart-reakció körülményeinek. Az (V) általános képletű vegyületeket ezután a formamid-származék savas hidrolízisével nyerjük.
A (VI) általános képletű vegyületeket (olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH2N(R4)SO2R7) képletű csoport egy (V) általános képletű amin kis szénatomszámú alkil-szulfonil-kloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal végzett szulfonilezésével állíthatjuk elő. A szulfonilezést az a) módszer szerint egy megfelelő oldószerben, előnyösen piridinben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten vagy a b) módszer szerint egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban valamilyen bázis,, például trietil-amin, feleslegének jelenlétében mintegy 0 °C és mintegy szobahőmérsék«« * · · * · * · * · · · ♦ « ···· ·« ·· ·· ·*
- 9 let közötti hőmérsékleten végezzük.
Az R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket olyan módon is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű amint, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, a fentiek szerint szulfonilezünk, majd a kapott, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű szulfonamidot először valamilyen bázis, előnyösen nátrium-hidrid feleslegével, egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban kezeljük, majd egy megfelelő kis szénatomszámú alkil-halogenid feleslegben vett mennyiségét mintegy 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hozzáadjuk.
A (IX) általános képletű savamidokat egy (II) általános képletű aldehid 5-6-szoros feleslegben vett hidroxil-amin-hidroklorid-piridinben, adott esetben valamilyen más társoldószer jelenlétében végzett reakciójával, majd a kapott (VII) általános képletű oxim feleslegben vett ecetsavanhidriddel valamilyen inért, magas forráspontú oldószerben, például xilolban végzett hevítésével, és végül az így kapott (VIII) általános képletű nitril-származék koncentrált kénsavban végzett részleges hidrolízisével nyerhetjük. Olyan esetekben, amikor R5 és R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (IX) általános képletű amidből 16 %-os alkoholos kálium-hidroxid-oldattal végzett további hidrolízissel a megfelelő savat állíthatjuk elő, amelyet egy aminnal a szakirodalomban ismert módszerek szerint kondenzáltathatunk.
A (X) általános képletű vegyületeket /olyan (I) általá10 nos képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH2N(R4)C(O)R7 képletű csoport/ egy (V) általános képletű amin feleslegben vett kis szénatomszámú alkán karbonsav-kloriddal vagy aril karbonsav-kloriddal egy alkalmas oldószerben, előnyösen piridinben, adott esetben valamely társoldőszert, előnyösen diklór-metán, jelenlétében mintegy 0 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten végzett acilezésével állíthatjuk elő.
A (XI) általános képletű vegyületeket /olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH2N(R4)P(O)(0-kis szénatomszámú alkil)2 képletű csoport/ egy (V) általános képletű amin megfelelő di(kis szénatomszámú alkil)-foszforokloridát feleslegével egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban valamely bázis, például trietil-amin feleslegének jelenlétében, mintegy 0 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületeket /olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH2N=CHN(R9)(R10) képletű csoport/ egy (V) általános képletű amin egy (MeO)2CHN(R9)(R10) általános képletű dimetilacetál feleslegével mintegy 60 °C hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.
A (XIII) általános képletű vegyületeket /olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH2N(R4)C(0)CF3 képletű csoport/ egy (V) általános képletű amin alkalmas oldószerben, előnyösen diklór-metánban egy CF3C(O)X általános képletű trifluor-acetil-halogenid, ahol a * · · ·
- 11 képletben X jelentése halogénatom, előnyösen trifluor-acetil-klorid feleslegét tartalmazó alkalmas oldószerrel, előnyösen toluollal készített oldattal mintegy 0 °C-on végzett kezelésével állíthatjuk elő.
A (XIV) általános képletű vegyűleteket /olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport/ egy (V) általános képletű amin R7OC(O)X általános képletű megfelelő haloformát, ahol a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, feleslegével egy bázis, előnyösen trietil-amin, feleslegének jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban vagy kloroformban, mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű aldehid vagy a 3 294 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő, amikoris a 3 711 512 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással kapott alkoholt mangán-dioxiddal oxidáljuk, vagy pedig a későbbiekben megadott példákban leírt módszerek szerint.
A kémia területén jártas szakember számára szokásos és ismert módszerek alkalmazásával egyszerű kémiai transzformációkat alkalmazhatunk a találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjainak átalakítására, így például (kis szénatomszámú alkil)-aril-éterekből dezalkilezéssel a megfelelő fenolszármazékokat állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyűleteket mind szabad bázis, mind savaddíciós sók formájában használhatjuk, és mindkét • · · • · · • · · ·
- 12 forma a találmány tárgyát képezi. Bizonyos esetekben a savaddíciós só forma alkalmasabb a felhasználás szempontjából. A gyakorlatban a sóforma alkalmazása egyenértékű a bázisforma alkalmazásával. A savaddíciós sók előállítására előnyös savak azok, amelyekből a szabad bázissal gyógyászatilag elfogadható sókat kapunk, vagyis olyan sókat, amelyek anionja viszonylag ártalmatlan az állati szervezetre, ily módon a szabad bázishoz kapcsolódó előnyös tulajdonságokat az anion rovására írható mellékhatások nem rontják le. A találmány gyakorlati megvalósításakor célszerűen hidroklorid, fumarát, toluol-szulfonát, metán-szulfonát vagy maleátsókat képezünk. Más gyógyászatilag elfogadható a találmány oltalmi körébe tartozó sók más ásványi savakkal és szerves savakkal képzett sók. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit olyan módon állítjuk elő, hogy vagy a szabad bázist a megfelelő savat tartalmazó vizes alkoholos oldatban feloldjuk és a sót az oldat bepárlásával különítjük el, vagy a szabad bázist és a savat egy szerves oldószerben reagáltatjuk, és ez utóbbi esetben a só közvetlenül elkülöníthető, olyan módon, hogy egy második oldószerrel kicsapjuk, vagy az oldatot betöményítjük. Jóllehet a bázisos vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói az előnyös sók, valamennyi savaddíciós só a találmány oltalmi körébe tartozik. Minden savaddíciós só a szabad bázis alkalmas forrása, abban az esetben is, ha a sóra csak intermedierként van szükségünk, mint például amikor a sót tisztítás vagy azonosítás céljából állítjuk elő, vagy amikor egy gyógyászatilag elfogadható só előállítására használjuk ioncsere révén.
• « · • · · • · · · · ·
- 13 A találmány szerinti vegyületek szerkezetét szintézis, valamint egy vagy több elemi analízis, infravörös, ultraibolya és magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével állapítottuk meg. A reakciók előrehaladását, a termékek azonosítását és homogenitását vékonyrétegkromatográfia (rövidítése TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfia (GLC) segítségével állapítottuk meg. Az olvadáspont értékeket °C-ban fejezzük ki, az értékek korrigálatlanok. A kiindulási anyagokat vagy a kereskedelemből szereztük be vagy a szakember számára jól ismert módszerekkel állítottuk elő.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
1—{ [2- (Dietil-amino) -etil] -amino}-4- (N-f enil-f ormimidoil)-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH=N-C6H5; R8=H; n=2)
17,7 g (50 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 15,1 g (150 mmol) anilin 100 ml toluollal készített oldatát 8 órán át Dean-Stark feltét alkalmazásával visszafolyatással forraljuk. TLC (alumínium-oxid kloroform/hexán/izopropil-amin 10:10:2 eluálószer) vizsgálat szerint a reakció nem játszódott le teljesen. A toluolt kidesztilláljuk, a maradékhoz 25 ml anilint adunk és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatással forraljuk, majd 50 ml xilolt adunk hozzá, és további 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert és az anilin feleslegét vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot benzolból átkristályosítjuk, így 19,9 g nyers terméket kapunk, ··· « · · ··· ··· • · · « · * · ·· ·· · ·
- 14 amelyet körülbelül 1,5 liter hexánból átkristályosítunk, így 15,8 g (86 %) terméket kapunk, o.p.: 125-126 °C.
2. példa
N-{ [ 1- [/2— (Dietil-amino) -etil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il-]-metil}-formamid
Az (I) képletben: Rx=R2=Et; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2)
35,4 g (0,1 mól) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 420 ml formamid és 50 ml (1 mól) hangyasav oldatát egy órán át 160 °C-on hevítjük. A reakcióélegyet lehűtjük, és 2 liter vízbe öntjük. 50 ml 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A gumiszerű kivált anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk. A száraz anyagot mintegy 1,5 liter forró etil-acetátban feloldjuk, megszenezzük és hűtéssel kristályosítjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. így 29,0 g (75 %) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 154-155 °C.
3. példa
N—{ [ 1—[ /2- (Dietil-amino) -etil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il-]-metil}-N-metil-formamid
Az (I) képletben: Rx=R2=Et; R4=Me; R8=H; n=2)
35,4 g (0,1 mól) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 394 g N-metil-formamid és 50 ml hangyasav oldatából kiindulva és a 2. példa szerint eljárva 24,6 g N-metil-formamid-származékot kapunk, amelyet 150 ml acetonból átkristályosítva 127-130 °C olvadáspontú terméket kapunk.
··· ··· ·····* « · · · · ···· ·· *· ♦· ··
4. példa
4- (Amino-metil) -1- [/2- (dietil-amino) -etil/-amino] -tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
24,4 g (64 mmol) 2. példa szerinti formamid 240 ml 2 n sósavval készített oldatát gőzfürdőn egy órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 35 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kapott sárga csapadékot szűréssel elkülönítjük. A terméket benzolban feloldjuk, az oldatot megszenezzük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és a víznyomokat azeotrópikusan eltávolítjuk. A száraz maradékot metanol és izopropanol elegyéből éteres hidrogén-klorid hozzáadásával kristályosítjuk.
A kapott szilárd terméket metanolból több részletben kristályosítjuk, és így 10,6 g terméket kapunk dihidroklorid só formájában, amelynek olvadáspontja 270-272 °C.
5. példa l-{ [2-(Dietil-amino) -etil]-amino}-4-[ (metil-amino) -metil] -tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHCH3; R8=H; n=2)
14,6 g (37 mmol) 3. példa szerinti N-metil-formamidból és 150 ml 2 n sósavból kiindulva és a 4. példa szerinti módon eljárva 10,5 g metil-amin-származékot kapunk dihidroklorid-hemihidrát formájában, amelynek olvadáspontja
241-243 ’C.
•·· ··♦
6. példa
N-{ [1-[/2- (Dietil-amino) -etil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il] -metilj-metán-szulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R8=H; n=2)
10,65 g (30 mmol) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájának 100 ml piridinnel készített oldatát jeges fürdővel lehűtjük, és az oldathoz 4 g (35 mmol) metán-szulfonilkloridot adunk egy részletben. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 750 ml vízbe öntjük. A sötétsárga csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és éjjelen át vákuumban szárítjuk. Egy második generációt is nyerünk olyan módon, hogy a szűrlethez nátrium-hidroxid feleslegét adjuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az egyesített csapadékokat szárítás után benzolból átkristályosítjuk. így 6,4 g metán-szulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 169-170 °C.
7. példa l-{ [2 · - (Dietil-amino) -etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CONH2; R8=H; n=2) g (0,23 mól) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 74 g (1,06 mól) hidroxil-amin hidroklorid 400 ml piridinnel és 400 ml etanollal készített szuszpenzióját fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 70 ml vizet adunk a reakcióelegyhez abból a célból, hogy homogén oldatot kapjunk. Az oldatot további 2 órán át hevítjük, majd 14 órán át szobahőmérsékleten állni • · · · ··· ····♦· « · · · · hagyjuk. A kapott kristályos oximot kiszűrjük, hozam kvantitatív, olvadáspont: 215-218 OC.
123 g oximot 180 ml ecetsav-anhidridben vízfürdőn felmelegítünk a teljes oldódás biztosítása céljából. Az oldatot lehűtjük és 100 ml 1,8 mol/1 éteres HC1 oldatot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 500 ml éterrel meghígítjuk. Ezután a szuszpenziót 0 °C-on 14 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük. A maradékot (tömege 123 g, olvadáspontja 109-112 °C) 250 ml xilollal visszafolyató hűtó alatt 20 percen át forraljuk. Az elegyet lehűtjük és a terméket szűréssel elkülönítjük. így 71,3 g nitrilt kapunk, o.p.: 265 °C.
g nitrilt 200 ml koncentrált kénsavval szobahőmérsékleten 3 napon át keverünk. A reakcióelegyet koncentrált ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük, a csapadékot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot forró etil-acetát/etanol oldószereleggyel elkeverjük, majd szűrjük és a terméket hideg oldatból kristályosítjuk, o.p.: 241-243 °C. Etanolban feloldjuk és etanolos HC1 oldatból 1 ekvivalenst adunk hozzá, így 6 g amid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 271-272 °C.
8. példa
N—{ [l-[/2—(Dietil—amino) -etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il ] -metil} -N-metil-metán-szulf onamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N(CH3SO2CH3) ; R8=H; n=2)
1,5 g (3,5 mmol) metán-szulfonamid (6. példa szerinti vegyület) 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges fürdővel 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 0,16 g (4,0 mmol) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahő··« ·4· ··· ··· • · · · ♦ ·
- 18 mérsékletre melegítjük, 10 percen át e hőfokon keverjük, majd 0,25 ml (4,0 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot őszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószer) tisztítjuk, így 1,15 g (74 %) N-metil-metán-szulfonamidot kapunk sárga por formájában, amelynek olvadáspontja 175-177 °C. A szabad bázist metán-szulfonsawal metanolban kezelve a metánszulfonátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 194-195,5 °C (e vegyületet 8.a példa szerinti vegyületnek nevezzük a továbbiakban) .
9. példa
N-{[l-[/2~(Dietil-amino) -etil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-fenil-szulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Ph); R8=H; n=2)
2,54 g (7,15 mmol) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 50 ml piridinből és 1,1 ml (8,62 mmol) benzolszulfonil-kloridból kiindulva, majd metánszulfonsavat tartalmazó metanolos oldattal végzett kezeléssel lényegét tekintve a 6. példa szerint eljárva 2,4 g (57 %) fenil-szulfonamidot kapunk metánszulfonsavas sója formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk át.
10. példa
N—{ [l-[/2-(Dietil-amino) -etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-acetamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHC(O) CH3) ; R8=H; n=2)
4,15 g (11,7 mmol) 4. példa szerinti amin szabad bázis • ··· ··· ······ • · · · · · ···· «· · · ·· ··
- 19 formájából, 60 ml piridinből és 0,82 ml (11,53 mmol) acetil-kloridból kiindulva és lényegét tekintve a 6. példa szerint eljárva 2,3 g (52 %) acetamidot kapunk narancssárga szilárd termék formájában. A terméket acetonból átkristályosítjuk, o.p.: 182-183 °C.
11. példa
N-{ [ 1- [ /2- (Dietil-amino) -etil/— amino] -9-oxo-tioxantén-4-il] -metil}-benzamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHC(O)Ph); R8=H; n=2)
1,17 g (3,29 mmol) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 25 ml piridinből és 0,42 ml (3,62 mmol) benzoil-kloridből kiindulva és lényegét tekintve a 6. példa szerint eljárva 1,02 g (68 %) benzamidot kapunk sárga por formájában. A terméket őszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószere), majd etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítjuk, olvadáspontja 161-163 °C.
12. példa
N~{ [l-[/2-(Dietil-amino) -etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-dietilj-foszforamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHP(O)(OEt)2; R8=H; n=2)
2,28 g (6,41 mmol) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 2 ml trietil-amint adunk és az oldatot 0 °C-on 1 ml (6,9 mmol) dietil-foszforo-kloridát reagenssel kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot őszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát, ·♦· ··· ···
- 20 majd 5 % metanol/etil-acetát, végül metanol/izopropil-amin/etil-acetát 5:5:90 összetételű eluálószerek) tisztítjuk. így 2,28 g (72 %) dietil-foszforamidot adunk sárga szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 108-110 °C.
13. példa
N—{[1—[/2-(Dietil-amino) -etil/-a>ino] -9-oxo-tioxantén-4-il] -metil}-N-etil-f ormamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; R4=Et; R8=H; n=2)
2,0 g (5,6 mmol) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 24,0 ml N-etil-formamid és 3,0 ml (79,5 mmol) hangyasav vegyületekből készített oldatot 4 órán át 170 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és vízzel mossuk. A csapadékot kloroform-víz oldószerkeverékben felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot radiális kromatográfiával (izopropil-amin/metanol/etil-acetát 0,5:1:98,5 összetételű eluálószer) tisztítjuk. így 1,32 g (57 %) N-etil-formamidot kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 75-77 °C.
14. példa
1-[/2- (Dietil-amino) -etil/-amino] -4-[ (etil-amino) -metil]-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHC2H5; R8=H; n=2)
1,3 g (3,2 mmol) 13. példa szerinti N-etil-formamidból és 10,8 ml 2 n sósavoldatból kiindulva és lényegét tekintve • · · · ··· ······ • · · · · · ···· · · ·· · · · ·
- 21 a 4. példa szerint eljárva 1,29 g (92 %) etil-amin-származékot kapunk dihidrokloridja formájában. A terméket etanol/tetrahidrofurán oldószerelegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja 160 °C (bomlik).
15. példa
1- [ /2- (Dietil-amino) -etil/-amino] -4- (dimetil-amino-eetilén-amino-metil) -tioxantén-9-on trihidroklorid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N=CHN(Me)2; R8=H; n=2) g N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-formamid vegyületet 50 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk meg, és a kapott oldatot vízfürdőn 90 percen át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és pH-ját 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal pH=10-re állítjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonáton átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket dimetil-formamid-dimetil-acetállal éjjelen át 60 °C-on reagáltatjuk. A dimetil-formamid-dimetil-acetát reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a kívánt cím szerinti vegyületet flash kromatográfiával (szilikagél, kloroform/izopropil-amin/metanol 98:1:1 összetételű eluálószer) tisztítjuk. Az így kapott terméket HC1 etanollal készített 2,5 molos oldatában (100 ml) feloldjuk, az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk, így 2,38 g cím szerinti trihidroklorid sót kapunk narancsvörös szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja
258-260 °C.
• ·· · · · « ·· • ··· ··· 4····· • · · · · · ···· ·· ·· ·· · ·
16. példa
N-{ [ 1—[ /2- (Dietil-amino) -et.il/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-trifluor-acetamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHC(O)CF3; R8=H; n=2)
2,91 g (8,19 mmol) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on 80 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 14,75 ml (toluollal készített 0,61 mol/1 oldat, 9,0 mmol) trifluor-acetil-kloriddal kezeljük, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot Flash kromatográfiával (szilikagél, etil-acetát, majd 2 % izopropil-amin/etil-acetát összetételű eluálószerek) tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 2,52 g (68 %) terméket kapunk szabad bázis formájában, amelynek olvadáspontja 189-190 °C (16. példa szerinti vegyület) . A szabad bázist metanolban feloldjuk, és 0,55 g (5,72 mmol) metán-szulfonsavval kezeljük. így a metánszulfonátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 152-154 °C, acetonból végzett átkristályosítás után (16.a példa szerinti vegyület) .
17. példa
a) lépés
50,14 g (0,33 mól) tioszoliciklusos sav és 5,0 g réz (Il)-acetát 500 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét visszafolyatással forraljuk, és részletekben 54,3 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően egy adagolófecskendő segítségével 42 ml (0,36 mól) 3-bróm-klór-benzolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyatással 3 óránt át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, az oldatot ··· •· ··
- 23 megszenezzük, és Celiten átszűrjük. A szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk vákuumban 60 °C-on. így 75,01 g (86 %) 2-[(3-klór-fenil)-tio]-benzoesavat kapunk.
b) lépés
Koncentrált kénsavoldathoz keverés közben 0 °C hőmérsékleten 75,00 g (0,28 mól) 2-[(3-klór-fenil)-tio]-benzoesaat adunk részletekben 1 óra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 500 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot és 2,5 1 vizet tartalmazó oldatba öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 65,9 g (95 %) 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9-on vegyületek keverékét kapjuk.
c) lépés
14,01 g (56,8 mmol) 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9-on vegyületet, 20 ml piridint és 5,13 g (39,4 mmol) dietil-amino-propil-amint tartalmazó elegyet visszafolyatással mindaddig forraljuk, amíg a reakció teljes nem lesz. A melegítés befejezése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és őszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk. Kloroform eluálószerrel a nem reagált 3-klór-izomert távolítjuk el, majd az elúciót 5 % izopropil-amin/kloroform oldószereleggyel végezzük. így 5,10 g (54 %) l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-tioxantén-9-ont kapunk narancsszínű gumiszerű termék formájában.
d) lépés
5,10 g (15,0 mmol) l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}» 9 9 · « ·«« ν«· ·*« • » · ♦
9 9· ·«
- 24 -tioxantén-9-on, 160 ml formaiin és 0,8 ml 5 n ecetsav-oldat elegyét 90 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Ekkor 0,20 ml 5 n ecetsav-oldatot adunk hozzá, és további 50 ml formaiint. A reakcióelegyet 90 °C-on mintegy 57 órán át melegítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, 5 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szilikagéloszlopon áteresztjük (2 % metanol/kloroform, majd izopropil-amin/metanol/kloroform 2:2:96 összetételű eluálószereket alkalmazunk). így 3,82 g (69 %) l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on terméket kapunk narancs-barnásszínű gumiszerű anyag formájában.
e) lépés l-{[3-(Dietil-amino)-propil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid
A (II) képletben: R1=R2=Et; R8=H; n=3)
3,82 g l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on 60 ml toluol és 7,5 g mangán-oxid elegyét 6,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, Celiten átszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. így 3,3 g (87 %) terméket kapunk barna olaj formájában.
f) lépés l-{[3-(Dietil-amino)-propil]-amino}-4-(metil-amino-metil)-tioxantén-9-on-dihidroklorid 3/2 hidrát A (II) képletben: Rx=R2=Et; Q=CH2NHMe; R8=H; n=3)
3,3 g (8,96 mmol) l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-9« ·· • ♦ · » » · ♦ » • ·«· ·«» 4 · · • · · · « « ···· 4· ·· · · ♦·
- 25 -oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 3 g hangyasav 50 ml N-metil-formamiddal készített oldatát 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet 5 ml 5 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és az oldatot háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a nyers olajat 50 ml 3 n vizes sósav oldatban és a kapott oldatot 3 órán át vízfürdőn hevítjük. Az elegyet lehűtjük, 30 ml 35 %-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és az oldatot háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott barna olajat Flash kromatográfiával (szilikagél, 5 % trietil-amin/dietil-éter, majd 5 % trietil-amin/etil-acetát, végül trietil-amin/metanol/etil-acetát 5:5:90 összetételű eluálószer) tisztítjuk és így 1,1 g l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-4-(metil-amino-metil)-tioxantén-9-on vegyületet kapunk világos narancsszínű gumiszerű anyag formájában. A terméket 6 n éteres HC1 oldattal kezelve a megfelelő dihidroklorid sóvá alakítjuk. így 1,04 g dihidroklorid-3/2 hidrátsót kapunk sárga por formájában, amelynek olvadáspontja 222-224 °C.
18. példa
a) lépés g 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9-on, 40 ml piridin és 11 ml Ν,Ν-dimetil-etilén-diamin elegyét mintegy 22 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 3,51 nyers termékkel egyesítjük (a nyers terméket három hasonló kísérletből nyertük), és • »«· ««V >»99
9 9 9 99
99 9 * · ·· 9 99 9
- 26 őszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform, végül 2 % izopropil-amin/kloroform összetételű eluálószerek) tisztítjuk. így 13,4 g l—{[2—(di— metil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on vegyületet kapunk.
b) lépés g (0,044 mól) l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on vegyületet 390 ml 37 %-os formalint és 6,5 ml 5 n ecetsavat tartalmazó reakcióelegyet 8,5 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután hétvégén át állni hagyjuk, majd néhány órán át 100 °C-on melegítjük. Lehűtés után jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal megmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot őszlopkromatográfiával (szilikagél, 25 % kloroform/hexán;
% kloroform/hexán; 75 % kloroform/hexán; 100 % kloroform;
0,5 % izopropil-amin/kloroform; 1 % izopropil-amin/kloroform; 2 % izopropil-amin/kloroform; 2 % izopropil-amin/2 % metanol/kloroform összetételű eluálószerek egymás utáni alkalmazásával) tisztítjuk. így 9,2 g (64 %) l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on vegyületet kapunk.
c) lépés l-{[2-(Dimetil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4karboxaldehid
A (II) képletben: R1=R2=Me; R8=H; n=2)
9,2 g (0,028 mól) l-{[2-(Dimetil-amino)-etil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on vegyület 322 ml toluollal ··« «·· ·♦· · ·♦ • « · · · • 4· ·· ·· ··
- 27 készített elegyét mintegy 60 °C-ra melegítjük és 16 g mangán-dioxidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on melegítjük. Szűrés után a szűrletet vákuumban betöményítjük, és így 7,9 g (87 %) terméket kapunk.
d) lépés
N-{ [ 1-[ /2- (Dimetil-amino) -etil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-formamid
Az (I) képletben: Rx=R2=Me; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2)
4,75 g l-{ [2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid vegyületet, 66,5 ml formamidot, és
7,6 ml hangyasavat tartalmazó reakcióelegyet 170 °C hőmérsékleten 4 órán át hevítünk. Lehűtés után 250 ml jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer megmossuk, és az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így
6,2 g terméket kapunk.
e) lépés
4- (Amino-metil) -l-{ [2- (dimetil-amino) -etil] -amino}-9-oxo-tioxantén-9-on-dihidroklorid-l/2 hidrát
Az (I) képletben: R1=R2=Me; Q=CH2NH2; R8=H; n=2)
6,2 g {[1-[/2-(dimetil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-formamid és 52 ml 2 n sósav keverékét 100 °C hőmérsékleten 1,5-2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer sóoldattal megmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A « ·· ·« · ·9 9 • ··· 999 999 999 • 9 * 9 ·· «··· 99 ·· ···· maradékot őszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát, majd 0,5 % trietil-amin/etil-acetát, majd 2 % trietil-amin/etil-acetát, majd kloroform/1-2 % izopropil-amin és végül kloroform/1-2 % izopropil-amin/2 % metanol összetételű eluálószer egymás utáni alkalmazásával) tisztítjuk. így
3,3 g (58 %) terméket kapunk szabad bázis formájában. 1,25 g szabad bázist metanolban feloldunk és 6 ml metanolt és
3,3 ml koncentrált sósavat tartalmazó oldattal kezeljük. így 1,2 g terméket kapunk dihidroklorid-1/2 hidrát formájában, amelynek olvadáspontja 213 °C (bomlik).
f) lépés
N-{[1-[/2-(Dimetil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metán-szulfonamid-metánszulfonát Az (I) képletben: R1=R2=Me; Q=CH2NHSO2Me; R8=H; n=2) g (6 mmol) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-9-on vegyülethez 30 ml száraz piridint adunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában a teljes oldódás eléréséig keverjük. Az oldatot jégfürdővel lehűtjük, és 0,52 ml (6,7 mmol) metánszulfonil-klorid jéghideg piridinnel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,51 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 500 ml vízbe öntjük. Kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után vákuumban betöményítjük. A maradékot, amelynek tömege 2,5 g, éterrel elkeverjük, szűrjük, majd szárítjuk. így 2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 126-127 °C. A szabad bázist metanolban feloldjuk, ···· • · · · W · V ··· ··· ··· ·«· • · · · · ·· ·· «· ··>
- 29 és 0,48 g metánszulfonsavat adunk hozzá. így 2,0 g terméket kapunk metánszulfonát só formájában, amelynek ol vadáspontja 168 °C (bomlik).
19. példa
a) lépés
15,15 g (61,4 mmol) 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9-on keverékéből, 20 ml piridinből és 6,01 g (58,7 mmol) dimetil-amino-propil-aminból kiindulva és a 17.c példa szerint eljárva 6,83 g l-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-tioxantén
-9-on vegyületet kapunk.
b) lépés
6,8 g (21,8 mmol) l-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-tioxantén-9-on vegyületből, 175 ml formalinból és 0,75 ml jégecetből kiindulva és a 17.d példa szerint eljárva 6,74 g (90 %) 1—{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on vegyületet kapunk.
c) lépés l-{[3-(Dimetil-amino)-propil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4
-karboxaldehid
A (II) képletben: R1=R2=Me; R8=H; n=3)
6,7 g l-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi
-metil)-tioxantén-9-on vegyületből, 80 ml toluolból és
12,15 g mangán-dioxidból kiindulva és a 17.e példa szerint eljárva kapjuk a terméket, amelyet oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek) tisztítunk.
• ·* ·· · < · 4 • ··· ··· »·· ··· • · · · · · ···· ·· »· ·· ··
d) lépés
N-{[1-[/3-(Dimetil-amino)-propil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-formamid
A (IV) képletben: R1=R2=Me; R4=Me; R8=H; n=3)
4,14 g (12,16 mmol) l-{ [3-(dimetil-amin)-propil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 5,2 g hangyasav 50 ml N-metil-formamiddal készített oldatát 3 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, 35 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szilikagéltölteten áteresztjük (eluálószer: kloroform, majd 2 % izopropil-amin/kloroform). így 3,93 g (84 %) terméket kapunk.
e) lépés
1-{[3-(Dimetil-amino)-propil]-amino}-4-[metil-amino-metil]-tioxantén-9-on dihidroklorid-monohidrát Az (I) képletben: R1=R2=Me; Q=CH2NHMe; R8=H; n=3)
3,83 g (10 mmol) fenti N-metil-formamid-származék 40 ml 3 n sósavval készített oldatát vízfürdőn 4 órán át hevítjük, majd az oldatot 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, ezt követően egy órán át jéggel hűtjük. A folyadékfázist dekantáljuk, és a nyers terméket kloroformban feloldjuk, majd az oldatot szilikagélen átszűrjük (eluálószer: kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform). így 2,38 g kívánt amino vegyületet kapunk narancsszínű gumiszerű anyag formájában. A terméket metanolban feloldjuk, majd az oldatot koncentrált sósavval kezeljük. így 0,98 g dihidroklorid-monohidrát sót kapunk, amelynek olvadáspontja 228-229 °C.
··· ··· ··· · · · • · · ·· · · ··
- 31 20. példa
a) lépés
N-{[1-[/2-(Dimetil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-i1]-meti1}-N-meti1-formamid
A (IV) képletben: R1=R2=Me; R4=Me; R8=H; n=2)
4,75 g (0,15 mól) l-{ [2-(dimetil-amino)-etil]-amino)·-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 48 ml N-metil-formamid és 3,9 ml hangyasav oldatát 170 °C hőmérsékleten 4,5 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 64 órán át állni hagyjuk. Ezután 250 ml vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 5,75 g terméket kapunk.
b) lépés l-{[2-(Dimetil-amino)-etil]-amino}-4-(metil-amino)-metil-tioxantén-9-on dihidroklorid 5/4 hidrát Az (I) képletben: R1=R2=Me; Q=CH2NHMe; R8=H; n=2)
5,7 g (15,4 mmol) 20.a példa szerinti N-metil-formamid vegyületből és 50 ml 2 n sósav oldatból kiindulva és a 19.e példa szerint eljárva, majd a szabad bázist Flash kromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 0,5 % izopropil-amin/kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform) tisztítva 1,8 g l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén-9-on vegyületet kapunk. A szabad bázist metanolban feloldjuk és koncentrált sósavval kezeljük. így dihidroklorid-5/4 hidrát sót kapunk, amelynek • ··· ··· ······ • * · · « · • ·· · · · ·· ·· · ·
- 32 tömege 1,8 g (30 %), olvadáspontja 177 °C (bomlik).
21. példa
a) lépés
N-{[l-[/3-(Dimetil-amino)-propil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-formamid
Az (I) képletben: R1=R2=Me; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=3)
3,6 g (10,57 mmol) l-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid és 3,6 g hangyasav 50 ml formamiddal készített oldatát 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá, és 3 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd intenzíven 30 percen át keverjük. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 3,1 g (79 %) terméket kapunk sárga por formájában.
b) lépés
4-(Amino-metil)-l-{[3-dimetil-amino)-propil]-amino}-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: Rx=R2=Me; Q=CH2NH2; R8=H; n=3)
2,98 g (8,07 mmol) 21.a példa szerinti formamid 40 ml n sósavval készített oldatát vízfürdőn 4 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jeges hűtés közben pH-ját 8-ra állítjuk 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az így kapott heterogén elegyet ötször 100 ml kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után szilikagélágyon átmossuk (eluálószer: először 5 % trietil-amin/éter, majd 1-5 % izopropil-amin/kloroform). így 2,3 g (83 %) terméket • ··· ··· ······ » Λ · » » · ···· · · ·· ·· ··
- 33 kapunk élénksárga olaj formájában.
c) lépés
N-{[1-[/3— (Dimetil-amino) -propil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il]-metil }-metánszulfonamid-metánszulfonát-1/2 hidrát Az (I) képletben: R1=R2=Me; Q=CH2NHSO2Me; R8=H; n=3)
2,2 g (6,44 mmol) 21.b példa szerinti amin piridinnel készített oldatát jéggel lehűtjük, és 0,51 ml (6,59 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután kloroformmal meghígítjuk, és vastag szilikagélágyon (eluálószer: 5 % trietil-amin/etil-acetát) áteresztjük. így 1,32 g N-{[l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid vegyületet kapunk sárga por formájában. A szabad bázist 10 ml metanolban feloldjuk és 0,31 g (1 ekvivalens metánszulfonsav metanollal készített oldatát adjuk hozzá. így 1,38 g metánszulfonát 1/2 hidrátsót kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja >107 °C.
22. példa
N-{[1-[/2- (Dietil-amino) -etil/-amino]-9-oxo-tioxantén—4-il]-metil}-N-metil-etánszulfonamid-metánszulfonát Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N(CH3)SO2Et; R8=H; n=2)
2,03 g (5,49 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén-9-on (amelyet az 5. példában leírt módon állítunk elő) és trietil-amin 45 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 0,74 g (5,76 mmol) etánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át 0 °C-on, majd 72 órán át szobahőmérsék• · · · · · · ······ • * · · · · • · · · · · ·· ·· ··
- 34 létén keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, és a maradékot kloroformban feloldjuk. Az oldatot szilikagélágyon átvezetjük (eluálószer: kloroform, majd 1 % trietil-amin/kloroform). így 2,43 g (96 %) N-{[1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-etánszulfonamid vegyületet kapunk. Ezt etil-acetátből átkristályosítjuk, és izopropanolban felvesszük, majd metánszulfonsawal kezeljük, így a termék metánszulfonát sóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 159-161 °C.
23. példa
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-(p-metoxi)-benzolszulfonamid-metánszulfonát Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2C6H4-p-OMe; R8=H; n=2)
1,40 g (3,94 mmol) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) 30 ml kloroformmal készített oldatához 1,5 ml trietil-amint adunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és 0,83 g (4,02 mmol) p-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kloroformot vákuumban lepároljuk, a maradékot 1 ml trietil-amint tartalmazó 100 ml metilén-kloridban feloldjuk, és az oldathoz 0,85 g p-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélágyon (1 % trietil-amin/kloroform eluálószer) tisztítjuk. így 1,57 g N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-(p-metoxi)-benzolszulfonamid vegyületet kapunk. A szulfonamid-származékot izopropanol/izo• · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · · ··
- 35 propil-acetát/metanol oldószerelegyben 0,3 g metánszulfonsawal kezeljük, és így 1,07 g metánszulfonátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 133-137 °C.
24. példa
N-{[1—[/2—(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-etánszulfonamid-metánszulfonát Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Et; R8=H; n=2)
2,5 g 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) 30 ml piridinnel készített oldatát jeges fürdővel 15 percen át hűtjük, és 0,95 g etánszulfonil-klorid 5 ml piridinnel készített oldatát gyorsan hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,75 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 75 ml vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük, majd szárítjuk (40 °C/0,l mm). így 1,7 g N—{[1-(/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-etánszulfonamid vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 105 °C (bomlik). A szulfonamid-származékot metanolban feloldjuk és metánszulfonsav metanolos oldatával kezeljük, így 1,61 g (42 %) metánszulfonátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 135 °C (bomlik).
• · · · ··· ···*·· • · » · · · ···· *· ·· ·· ··
- 36 25. példa N-{[1“[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-etil-metánszulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N(Et)SO2Me; R8=H; n=2)
2,10 g (5,48 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-[ (etil-amino)-metil]-tioxantén-9-on (amelyet a 14. példa szerinti módon állítunk elő) 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 2 ml trietil-amint, valamint 0,7 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, és az oldatot szilikagélágyon (eluálószer: kloroform, majd 2 % trietil-amin/kloroform) tisztítjuk. A kapott sárga szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, majd szárítjuk.
így 1,11 g (44 %) terméket kapunk sárga por formájában, amelynek olvadáspontja 172-176 °C.
26. példa
N-{ [1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-3,4-diklór-benzolszulfonamid-metánszulfonát-1/2 hidrát
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2C6H3-3,4-diklór; R8=H; n=2)
1,84 g (7,5 mmol) 3,4-diklór-benzolszulfonil-klorid ml száraz piridinnel készített oldatához nitrogénatmoszférában 2,5 g (7 mmol) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd mintegy 72 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 0,75 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 75 ml vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,24 g N-{[1-[/2-(dietil-amino) -etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il] -metil}-3,4-diklór-benzolszulfonamid vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 95 °C (bomlik). A szabad bázist metanolban feloldjuk és metánszulfonsav metanolos oldatával kezeljük, így metánszulfonát 1/2 hidrátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 55 °C (bomlik).
27. példa
N-{ [ 1- [ /2- (Dietil-amino) -etil/-amino] -9-oxo-tioxantén-4-il] -metil }-2-f luor-benzolszulfonamid Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2C6H4-2-F; R8=H; n=2)
1,36 g (3,83 mmol) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil] -amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) 1 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 0,84 g (4,32 mmol) 2-fluor-benzolszulfonil-klorid reagenssel kezeljük. A reakcióelegyet néhány órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk és Flash kromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1 % trietil-amin/kloroform eluálószer) tisztítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,08 g (55 %) terméket kapunk narancsszínű por formájában, amelynek olvadáspontja 125-127 °C.
28. példa
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-propil-metánszulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N(C3H7)SO2Me; R8=H; n=2)
0,2 g 60 %-os nátrium-hidrid ásványolaj diszperziójából az olajat pentánnal kimossuk (a mosást négyszer végezzük). A kapott nátrium-hidridhez 40 ml száraz dimetil-formamidot adunk, keverés közben nitrogénatmoszférában, ezt követően g N-{[1-[/2—(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid (6. példa szerinti vegyület) vegyületet adunk a reakcióelegyhez, majd azt 50 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 15 percen át jégfürdővel hűtjük, és 0,87 g propil-jodid kis térfogatú dimetil-formamiddal készített olatát adjuk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután keverés közben 35 ml vizet adunk hozzá, majd szűrjük, és a maradékot vízzel megmossuk, ezután szárítjuk (50 °C/0,l mm/foszfor-pentoxid). így 2,17 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 142-143 °C.
29. példa
N-{ [1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén—4-il]-metil}-N-metil-benzolszulfonamid-metánszulfonát Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N(Me)SO2C6H5; R8=H; n=2) 5,32 g (14,4 mmol) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-[ (metil-amino)-metil]-tioxantén-9-on (az 5. példa szerinti módon állítjuk elő) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és 5 ml trietil-aminnal, valamint 2 ml (15,67 mmol) benzolszulfonil-kloriddal kezeljük. A reakció• · · ·· · · elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumbanb betöményítjük, és a maradékot szilikagélágyon (kloroform, majd 1/2 %-l % izopropil-amin/kloroform eluálószer) tisztítjuk. így 6,24 g sárga gumiszerű terméket kapunk, amelyet etil-acetátban feloldunk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. így 6,06 g (83 %) N-{[1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-N-metil-benzolszulfonamidot kapunk. 2,5 g szulfonamid-származékot izopropanolban szuszpendálunk és a szuszpenziöt 0,51 g metánszulfonsawal kezeljük. így 2,63 g metánszulfonát sót kapunk, amelynek olvadáspontja 171-174 °C.
30. példa
a) lépés
250 g (1,67 mól) m-ánizssav 1 liter ecetsavval készített oldatához 85 ml brómot, majd 1 liter vizet adunk. A reakcióelegyet visszafolyatással felforraljuk, majd jeges fürdővel lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk, így 305,7 g (79 %) 2-bróm-5-metoxi-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 154-156 ’C.
b) lépés g (0,138 mól) 3-klór-tiofenol, 1,8 g réz(II)-acetát és 200 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 23 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 150 °C-on 15-20 percen át hevítjük, majd 35,8 g (0,155 mól) 2-bróm-5-metoxi-benzoesavat adunk hozzá részletekben. Az elegyet éjjelen át hevítjük, 600 ml vízbe öntjük, majd szűrjük. A szűrletet megszenezzük, majd ismét szűrjük és sósavval hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. így 27,6 g 2—[(3— • ·«· ·· · ··*··· • · · · · ·
-klór-fenil)-tio]-5-metoxi-benzoesavat kapunk.
c) lépés ml kénsavhoz hűtés közben nitrogénatmoszférában 27 g (0,092 mól) 2-[(3-klór-fenil)-tio]-5-metoxi-benzoesavat adagolunk 1,5-2 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd 218 ml koncentrált ammónium-hidroxid, 900 ml víz és jég keverékébe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és 50 °C-on vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. így 21 g (42 %) 1-klór- és 3-klór-7-metoxi-tioxantén-9-on vegyületek keverékét kapjuk.
d) lépés
20,7 g 1-klór- és 3-klór-7-metoxi-tioxantén-9-on vegyületeket, 69 ml piridint és 16,1 g (0,138 mól) dietil-amino-etil-amint tartalmazó elegyet 115 °C-on nitrogénatmoszférában 20 órán át hevítünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek) tisztítjuk. így 11,22 g 1-[/2-(dietil-amino) -etil/-amino]-7-metoxi-tioxantén-9-on.
e) lépés
11,2 g (0,031 mól) l-[/2-(dietil-amino) -etil/-amino]-7-metoxi-tioxantén-9-on, 277 ml 37 % formaldehid és 4,6 ml 5 n ecetsav elegyét 100 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 600 ml jeges vízbe öntjük, majd 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot háromszor kloroformmal extraháljuk, sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográ• · · · 4 · • 4 ·
4 · 4 4 4 •444 4» 44 44 44
- 41 fiával (szilikagél, 25 % kloroform/hexán, 50 % kloroform/hexán, 75 % kloroform/hexán, 0,5 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek egymás utáni alkalmazásával) tisztítjuk. így 8,8 g (73 %) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-(hidroximetil)-7-metoxi-tioxantén-9-on vegyületet kapunk.
f) lépés
1-(/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid
A (II) képletben: R1=R2=Et; R8=7-OCH3; n=2)
8,8 g (0,023 mól) 1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-(hidroxi-metil)-7-metoxi-tioxantén-9-on 268 ml toluollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 60 °C-ra melegítjük és 13,2 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át hevítjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 7,05 g (81 %) terméket kapunk.
g) lépés
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-N-metilformamid
A (IV) képletben: R1=R2=Et; R4=Me; R8=7-OCH3; n=2) g (7,8 mmol) 1-[/2-dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid és 1,5 ml hangyasav
25,5 ml N-metil-formamiddal készített oldatát 8 órán át keverés közben nitrogénatmoszférában 170 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután 160 ml jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és háromszor kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 3 g (89,9 %) terméket ···
- 42 kapunk.
h) lépés
1-{[2-(Dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil] -7-metoxi-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHMe; R8=7-OMe; n=2)
3,0 g 30.g példa szerinti N-metil-formamid-származék ml vizes sósavoldattal készített oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben 2 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 125 ml jeges vízbe öntjük, és 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az így kapott szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 3,1 g nyers terméket kapunk. Ezt éterrel elkeverjük, szűrjük és a szűrletet néhányszor Flash kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (szilikagél, 50 % hexán/kloroform, kloroform, majd 0,25-0,5 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek az 1. oszlopon; kloroform, majd 1 % izopropil-amin/1 % metanol/kloroform eluálószerek a 2. oszlopon; kloroform, majd 0,5 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek a 3. oszlopon). így 0,746 g terméket kapunk.
31. példa
a) lépés
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-formamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHCHO; R8=7-OCH3; n=2)
3,6 g (0,0094 mól) 1-[/2-dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid, 48 ml formamid és 6 ml hangyasav elegyét nitrogénatmoszférában 8 órán át 170 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és így 3,88 g terméket kapunk.
b) lépés
4-(Amino-metil)-l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=7-OCH3; n=2)
3,88 g 31.a példa szerinti formamid-származék és 32 ml n sósavoldat elegyét 2 órán át keverés közben nitrogénatmoszférában 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és így 3,6 g nyers terméket kapunk, amelyet kloroformban feloldunk és Flash-kromatográfiával (szilikagél, hexán/kloroform 50:50, majd 1 % izopropil-amin hexánban/kloroform 50:50 eluálószerek) tisztítjuk, így 1,75 g kívánt terméket kapunk.
c) lépés
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Me; R8=7-OMe; n=2)
1,75 g (0,0045 mól) 31.b példa szerinti amino-vegyület
22,5 ml piridinnel készített oldatához jeges hűtés közben • ♦ · V* · · · · • ·*· <·♦ ··· ·*· • · « · ν · • ··· ·· « * · · ·· nitrogénatmoszférában keveréssel 0,39 ml (0,005 mól) metánszulfonil-klorid kis térfogatú piridinnel készített oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 0,38 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 375 ml vízbe öntjük, az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 1,61 g (77 %) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 144 °C (bomlik).
32. példa
a) lépés g (0,138 mól) 3-klór-tiofenol, 1,75 g réz(II)-acetát és 199 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 23 g kálium-karbonátot adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 150 °C-ra melegítjük, és 43,5 g 2,5-dibróm-benzoesavat adunk hozzá. Az elegyet éjjelen át hevítjük, majd 600 ml vízbe öntjük, szűrjük, és a szűrletet megszenezzük, majd ismét szűrjük. Az így kapott szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal megmossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumben lepároljuk, és így 28,9 g 2-((3-klór-fenil)-tio]-5-bróm-benzoesavat kapunk.
b) lépés
28,4 g 2-[(3-klór-fenil)-tio]-5-bróm-benzoesav és 80 ml koncentrált kénsav oldatát 0 °C-on, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 199 ml koncentrált ammónium-hidroxid és 850 ml jeges víz elegyébe öntjük, majd ·ί*9 ···V·· • » 9 · ··
99«« 9« *· ····
- 45 a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. így 15,0 g 1-klór- és 3-klór-7-bróm-tioxantén-9-on vegyületek keverékét kapjuk.
c) lépés
13,6 g 1-klór- és 3-klór-7-bróm-tioxantén-9-on vegyületek keverékét, 108 ml piridint és 16,3 ml N,N-dietil-etilén-diamint tartalmazó reakcióelegyet 115 °C-on 20 órán át hevítünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek) tisztítjuk. így 9,3 g 1-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-7-bróm-tioxantén-9-on vegyületet kapunk.
d) lépés
9,3 g (22,9 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-7-bróm-tioxantén-9-on, 203 ml 37 %-os formaldehid oldat és
3,4 ml 5 n ecetsavoldat elegyét 100 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjjelen át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az így kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. így 10 g olajat kapunk, amelyet metilén-kloridban felveszünk, leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers hidroxi-metil vegyületet Flash-kromatográfiával (szilikagél, 25 % kloroform/hexán, kloroform/hexán 1:1, 25 % kloroform/hexán, majd kloroform, végül 0,5-1 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek egymás utáni alkalmazásával) ·«· «*· «*· ··* • * 4 · · · ν··· »♦ «ν «·
- 46 tisztítjuk. így 3,2 g l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4- (hidroxi-metil)-7-bróm-tioxantén-9-on vegyületet kapunk.
e) lépés l-{[2-(Dietil-amino)-etil]-amino}-7-bróm-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid
A (II) képletben: R1=R2=Et; R8=7-Br; n=2)
3,2 g (7,34 mmol) 32.d példa szerinti alkohol és 4,3 g mangán-dioxid 85 ml toluollal készített szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban betöményítjük. így 3 g sárga színű szilárd terméket kapunk, amelyet éterrel átkeverünk, a szuszpenziót szűrjük, a terméket szárítjuk. így 2,7 g (94,3 %) termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 145-146 °C.
f) lépés
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-bróm-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-formamid
A (II) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHCHO; R8=7-Br; n=2)
2,7 g (6,2 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-7-bróm-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid, 31,7 ml formamid és
3,6 ml hangyasav elegyét nitrogénatmoszférában keverés közben 170 °C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük. A reakcióelegyet ezután 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 150 ml jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd kloroformban feloldjuk és az oldatot sóoldattal megmossuk. Az így kapott oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk.
• ··· ··· ······ • · · · · · így 2,85 g kívánt formamid-származékot kapunk sárga-narancsszínű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 132 °C (bomlik) .
g) lépés l-{[2”(Dietil-amino)-etil]-amino}-4-(amino-metil)-7-bróm-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=7-Br; n=2)
2,85 g (6,6 mmol) 32.f példa szerinti formamid-szármázék 26 ml 2 n sósav oldattal készített elegyét 100 °C-on nitrogénatmoszférában 2 óránt át melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és így 2,67 g sötétszínű olajat kapunk, amelyet Flash-kromatográfiával (szilikagél, 1250 ml hexán/kloroform 1:1, 1 % izopropil-amin hexánban/kloroform 1:1 eluálószerek egymás utáni alkalmazásával) tisztítjuk. így 1,87 g (70 % terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 79-82 °C.
33. példa
N-{[1-[/2 - (Dietil-amino)-etil/-amino]-7-bróm-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Me; R8=7-Br; n=2) g (2,3 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-(amino-metil) -7-bróm-tioxantén-9-on 11,5 ml száraz piridinnel készített oldatát nitrogénatmoszférában jéghűtéssel 15 percen át keverjük, és 0,2 ml (2,6 mmol) metánszulfonil-klo48 rid hideg piridinnel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízbe Öntjük, és 0,19 g nátrium-hidroxid jeges vízzel készített oldatát adjuk hozzá, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, majd szárítjuk. így 1,02 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 134-139 °C.
34. példa
Metil-N-{[ 1- [ /2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-i1]-met i1}-karbarnát
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHCOOMe; R8=H; n=2)
2,94 g (8,27 mmol) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on (4. példa szerinti módon állítjuk elő) 5 ml trietil-amint tartalmazó 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,7 ml (9,06 mmol) metil-kloroformátot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk és Flash-kromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek) tisztítjuk. így 2,36 g (69 %) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 129-131 °C.
• ··· *·« ······ * · · · · · ···· ·· ·♦ ·· ··
- 49 35. példa l-[/2- (Dietil-amino) -etil/-amino]-4-[ (metil-amino) -metil]-7-hidroxi-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHMe; R8=7-OH; n=2)
1,6 g (4 mmol) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino) -metil]-7-metoxi-tioxantén-9-on (3O.h példa szerinti módon állítjuk elő) 10 ml 48 %-os hidrogén-bromid oldattal készített oldatát 110 °C hőmérsékleten 5 órán át hevítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával semlegesítjük. Az oldatot ezután háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, a sötétszínű gumiszerű anyagot, amely vízben és kloroformban oldhatatlan metanolban feloldjuk és a kloroformos oldathoz hozzáadjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 1,67 g sötétnarancsszínű szilárd maradékot kapunk. Az így kapott anyagot Flash-kromatográfiával (szilikagél, izopropil-amin/metanol/kloroform 1:1:98 eluálószer az 1. oszlopon; izopropil-amin/metanol/kloroform 2:2:96 eluálószer a 2. oszlopon) tisztítjuk. így 0,56 g (36 %) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 167-169 °C.
36. példa
Metil-N-{[1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxot ioxantén-4-i1]-met i1}-karbamát
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHCOOMe; R8=7-0Me; n=2)
1,55 g 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-7-metoxi-tioxantén-9-on (31.b példa szerint állítjuk elő) 40 ml kloroformmal készített oldatához 2 ml trietil-amint adunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 0,45 ml me50 til-kloroformátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot Flash-kromatográfiával (szilikagél, kloroform, 1 % trietil-amin kloroformban/hexán 1:1 összetételű eluálószerek) tisztítjuk. így 1,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. így végül 0,79 g élénksárga szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 °C.
37. példa
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-hidroxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid-3/4 hidrát Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R8=7-OH; n=2)
0,5 g N-{[1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid (31.c példa szerint állítjuk elő) 45 ml diklór-metánnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 1,75 ml 1 n bór-tribromid diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, éjjelen át keverjük, majd 8 ml 35 %-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 250 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk, majd szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot őszlopkromatográfiával (szilikagél, 5 % metanol/etil-acetát eluálószer) tisztítjuk. így 0,28 g (58 %) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 78 °C (bomlik) .
* ·
- 51 38. példa
4- (Amino-metil) -1-[/2- (dietil-amino) -etil/-amino]-6-metil-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=6-CH3; n=2)
A 30. példa a)-f) lépéseiben ismertetett módon járunk el, 3-metoxi-benzoesav helyett az a) lépésben azonban 4-metil-benzoesavat használunk, és ily módon az 1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-6-metil-tioxantén-4-karboxaldehid vegyületet állíthatjuk elő. E vegyületből pedig a 31. példa a) és b) lépései szerint eljárva a 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino) -etil]-amino}-6-metil-tioxantén-9-on vegyületet állíthatjuk elő.
39-41. példák
A 34. példa szerinti módon eljárva, kívánt esetekben azonban a 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietil-amino) -etil]-amino}-tioxantén-9-on helyett egy megfelelő (V) képletű amint használva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket lehet előállítani:
| Példaszám | R1 | R2 | n | Q | R8 |
| 39. | c2h5 | c2h5 | 2 | CH2NHC(O)OC6H5 | H |
| 40. | c2h5 | c2h5 | 2 | CH2N(CH3)C(O)O- | |
| -4-CH3-C6H4 | 7-OCH3 | ||||
| 41. | c2h5 | c2h5 | 2 | CH2NHC(O)O- | |
| -2-NO2-C6H4 | 6-OCH3 |
• · · · · · ···· ·· ·· ·· · ·
- 52 42. példa
1-(/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(metil-amino)-metil] -6-metil-tioxantén-9-on
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHCH3; R8=6-CH3; n=2)
A 30. példa g)-h) lépései szerinti mmódon járunk el és az 1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-6-metil-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid vegyület helyett az 1-(/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid vegyületet használjuk és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
43. példa
N-{[1-(/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-6-metil-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid
Az (I) képletben: Rx=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R8=6-CH3; n=2)
A 6. példa szerint járunk el 4-(amino-metil)-l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-6-metil-tioxantén-9-on vegyületet, piridint és metánszulfonil-kloridot alkalmazunk.
44. példa
N—{[1—[/2—(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-fenilszulfonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2NHSO2Ph; R8=7-CH3O; n=2)
A 31. példa c) lépése szerint járunk el és 4-(amino-metil) -l-[/2-(dietil-amino)-éti1/-amino]-7-metoxi-tioxantén-9-on vegyületet, piridint és benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
• ··« ··· ·····« • « · · · ·
45. példa
a) lépés
N-{[1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-N-fenilformamid
A (IV) képletben: Rx=R2=Et; R4=Ph; R8=H; n=2)
3,40 g (9,59 mmol) 1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid, 31 g formanilid és 3 ml hangyasav oldatát 160 °C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml vízbe Öntjük és 3x150 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd florizilágyon átszűrjük (eluálószer: kloroform, majd 5 % izopropil-amin/kloroform). Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot őszlopkromatográfiával (szilikagél, 0,5 %—1 % izopropil-amin/kloroform) majd benzol/hexán oldószerelegyből végzett kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. így 1,88 g kívánt terméket kapunk.
b) lépés
1-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(fenil-amino)-metil] -tioxantén-9-on
Az (V) képletben: R1=R2=Et; R4=Ph; R8=H; n=2)
1,70 g (3,70 mmol) 45.a példa szerinti N-fenil-formamid-származék és 100 ml 3 n sósavoldat elegyét vízfürdőn egy órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradé• · · ·· · • · · · · ·· · · ·· ··
- 54 kot oszlopkromatográfiával (szilikagél, éter, 5 % izopropil-amin/éter eluálószerek az 1. oszlopon; 1 % izopropil-amin/éter eluálószer a 2. oszlopon) tisztítjuk. így 0,80 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 130-135 °C.
c) lépés
N-{[1-(/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-i1]-met il}-N-fenil-metáns zu1fonamid
Az (I) képletben: R1=R2=Et; Q=CH2N(Ph)S02Me; R8=H; n=2)
A 22. példa szerinti módon járunk el és a 45.b példa szerinti l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(fenil-amino)-metil]-tioxantén-9-on vegyületet, metánszulfonil-kloridot, metilén-kloridot és trietil-amint használunk.
Kinyilvánítjuk továbbá, hogy további (I) általános képletet vegyületeket állíthatunk elő az 1-14. példákban ismertetett módszerekkel olyan módon, hogy az l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid vegyület helyett a megfelelő 1-[/2-(dialkil-amino)-etil/-amino]- vagy 1-[/3-(dialkil-amino)-propil/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid vegyületeket használjuk, illetve a 15-45. példákban ismertetettek szerint, amikoris a megfelelő 1-(/2-(dialkil-amino) -alkil/-amino]-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid vegyületeket használjuk. Számos aldehidet és azok prekurzorait a 3 294 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írnak le.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek képviselőinek egerekben meghatározott tumorellenes hatásának vizsgálatát.
A kezelésre kiválasztott állatokba szubkután 30 és 60 mg • · · · ··· ······ • · · · · •·· · «4 ♦ 4 «4 4«
- 55 közötti tömegű tumor-fragmentumokat ültettünk 12-es méretű trokár segítségével, majd az állatokat ismét összegyűjtöttük, mielőtt a különböző kezelési és kontroll csoportokat kialakítottuk volna. A korai fázisú kezelés esetében a kemoterápiás beavatkozást a tumor beültetését követő 1-5 napos szakban kezdtük el, amikor a sejtszám még viszonylag alacsony (107-108 sejt). Előrehaladott fázisban végzett kezelés esetében a kemoterápiát csak akkor indítottuk el, amikor a tumor viszonylag megnagyobbodott (200-300 mg méretűvé vált). Egy 300 mg tömegű tumor összességében mintegy 3xl08 sejtet tartalmaz. Az előrehaladott-fázisú kísérletek esetében az állatok 90 %-ában a tumorok mérete 2,5-szeres tartományon belül volt. A tumorokat hetente egyszer (vagy gyorsan növekedő tumorok esetében kétszer) mérőkörzővel megmértük. Az 1500 mg tumor tömeget elérve (vagyis azelőtt, hogy a tumor az állatnak diszkomfort érzetet okozott volna), az egereket feláldoztuk. A tumorok tömegét kétdimenziós mérés alapján becsültük.
A kezelt és kontroll csoportok esetében a méréseket akkor végeztük amikor a kontroll csoporton belül a tumor mérete elérte a mintegy 700-1200 mg-ot (a csoport középértéke) . Minden csoport esetében meghatároztuk a közepes tumor tömeget (a zéró értékeket is bevontuk a számításba) , és a T/C hányadosokat (kezelt tumor tömege/kontroll tumor tömege) képeztük és százalékban fejeztük ki. Ez a tumorellenes hatás mértékének tekinthető, a 'Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment' (NCI) intézmény megállapítása értelmében. A T/C <42 % érték szignifikáns, a T/C <10 % • ·· · · ·· ·· • ··· ··· ···«·· • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
- 56 érték jelentősen szignifikáns tumorellenes hatásra utal. A nagyobb, mint 20 % testtömeg veszteség mélypont-érték (az ún. nadír) (csoport átlag) esetén, vagy nagyobb, mint 20 % hatóanyag-pusztulás esetében a dózist rendkívül toxikusnak tekintjük.
Az 1. táblázatban bemutatott eredményeket hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma /03, a 2. táblázatban bemutatott eredményeket vastagbél adenokarcinóma #38 esetében kaptuk.
• ··· ··· ··· · ·· • · · · · · ·«·· ·· ·· ·· ··
1. táblázat
| Tömeg- | Teljes dózis | |||
| A vegyület | T/C | vesztés | Hatóanyag | (mg/kg) |
| példa száma | <%) | (9)* | Pusztulás | ív. vagy p.o. |
| 1 | 0 | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2 | 0 | 2,0 | 0 | 576 |
| 2 | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4 | 0 | 0,4 | 0 | 570 |
| 5 | 0 | 1,6 | 0 | 222 |
| 6 | 0 | 1,6 | 0 | 124 |
| 7 | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| 8 | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9 | 8 | 1,6 | 0 | 1395 |
| 10 | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 11 | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12 | 36 | 3,2 | 0 | 1298 |
| 13 | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
| 14 | 0 | 1,2 | 0 | 448 |
| 15 | 0 | 2,0 | 0 | 390 |
| 16(a) | 21 | + 0,8 | 0 | 1171 |
| 17(f) | 17 | 2,0 | 0 | 1060 |
| 18(e) | 82 | 1,0 | 0 | 128 |
| 18(f) | 0 | 5,2 | 2/5 | 256 |
| 19(e} | 4 | 3,4 | 0 | 610 |
| 20(b) | 10 | 0,4 | 0 | 383 |
| 21(c) | 0 | 4,5 | 0 | 208 |
| 22 | 0 | 3,2 | 0 | 465 |
| 23 | 20 | 2,4 | 0 | 1212 |
| 24 | 0 | 2,3 | 0 | 203 |
| 25 | 0 | 4,6 | 0 | 288 |
| 26 | 13 | 2,2 | 0 | 654 |
| 27 | 5 | + 0,8 | 0 | 2594 |
| 28 | 0 | 2,8 | 0 | 552 |
| 29 | 6 | 2,4 | 0 | 2403 |
• · ··· ···
1. táblázat (folytatás)
| T/C | Tömeg- | Teljes dózis | ||
| A vegyület | (%) | vesztés | Hatóanyag | (mg/kg) |
| példa száma | (g)* | Pusztulás | ív. vagy p.o. | |
| 31(c) | 0 | 5,6 | 0 | 248 |
| 30(h) | 0 | 1,4 | 0 | 880 |
| 33 | 28 | 2,0 | 0 | 1281 |
| 34 | 0 | 3,6 | 0 | 248 |
| 36 | 0 | 0,4 | 0 | 155 |
| 37 | 7 | 0 | 0 | 32 |
*: Átlagos testtömeg 25 g
- 59 • · · ····«· • ·· · · ·· ·«·· ·· •·· ···
2. táblázat
| Tömeg- | Teljes dózis | |||
| A vegyület | T/C | vesztés ♦ | Hatóanyag | (mg/kg) |
| példa száma | (%) | (g) | Pusztulás | i.v. |
| 2 | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5 | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6 | 0 | 5,0 | 3/7 | 132 |
| 6 | 4 | 1,7 | 1/7 | 82 |
| 7 | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
| 10 | 0 | 4,0 | 0 | 340(b) |
| 24 | 2,3 | 0 | 200(b) | |
| 22 | 0,6 | 0 | 160(b> | |
| 2 | 4,0 | 2/5 | 740(a) | |
| 7 | 1,2 | 0 | 460<a> | |
| 23 | 2,0 | 0 | 865 <b> | |
| 11 | 0 | 2,0 | 0 | 1709 (a) |
| 0 | 0,8 | 0 | 885<a) | |
| 39 | 0,8 | 0 | 518<b) | |
| 16(a) | 20 | 1,2 | 0 | 1000 |
| 27 | 1,5 | 0 | 670 | |
| 18(e) | 51 | 2,2 | 4/5 | 180 |
| 3 | 1,0 | 0 | 120 | |
| 25 | 0 | 4,8 | 4/5 | 852(c> |
| 0 | 0,6 | 0 | 529 <c) | |
| 0 | 0,8 | 0 | 327(c) |
* Átlagos testtömeg 20,5-25,5 g.
(a) = p.o. adagolás (b) = i.p. adagolás (c) = i.v. adagolás 3-6 nap és
p.o. adagolás 7-10 nap • · · ·* ·· 9 · • ·«· ··· ··»·*« • · · · · ·
- 60 Az 5. példa szerinti vegyület hatását, intravénásán adagolva, más tumorok esetében is megvizsgáltuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze. E vegyület 300 mg/kg orális dózisban hatásosnak bizonyult vastagbél adenomakarcinóma #38 ellen.
A 6. példa szerinti vegyület hatását más tumorokkal szemben is megvizsgáltuk. A vegyületet bolus intravénás injekció formában alkalmaztuk. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze.
A 8.a példa szerinti vegyületnek a hatását más tumorokkal szemben is megvizsgáltuk. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze.
A 36. példa szerinti vegyületnek a hatását más tumorokkal szemben is megvizsgáltuk. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze.
A találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének emlő adenokarcinóma 16/C/RP ellenes hatását is megvizsgáltuk, az eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének P388/adriamicin rezisztens tumor hatását is megvizsgáltuk, az eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.
• · · ♦ · · * » · • ·4· ··· ··«·»· • · · · · ·
ο ο in m
Ρ ίΰ +J ω Φ Ρ φ ε η MD
| •u N | ||
| m | MU | |
| <D | •r| | cn |
| > | *0 | a> |
| σ> | <0 | ’s«S» |
| <u | a | σ» |
| ε | ||
| :O | ||
| E-i |
<0
| Φ | Φ | |
| •rn | •H | |
| r—1 | M | |
| <1> | '0 | σ> |
| Ό | ε |
<0 +J
ιη ιη \ \ \ \ Μ Ο Ο Ο χ 4» · ·>
Ο Ο Ο Ο
I I I I
Ό •Η
Ν Ο Μ-Ι α ·<4 <σ
Ό ω ο CM
Γ44 0 04 Φ 0
ΟΟ
U5Ο σ>«5
C «0 ε α X
Ο CM
CM «-»
I I
Ό ·<4
Ν Ο Ψ-ι α ♦Η
ÍÚ
Ό sT
Ο (0 0
Γ· X. ο co <Ν
I
| in | m | r* | r* | r* r* | m | r* |
| rH | o | w | rd | o o | O | o |
| o | 00 | σ» | σ> | O | O | rH | 00 |
| — | * | 9- | ·. | ·» | |||
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | rM | CM |
II I I I I
| Ό | Ό | |||
| •H | rH | Ή | m | |
| N | •Ή | N | rH | |
| '0 | »- | jj | '3 | κ |
| M-l | r4 | N | M-4 | to |
| 0 | 0 | |||
| Jí | <0 04 | •H | 44 | |
| aí | 0 | <Ö | o | |
| U | 04 | m | 04 | |
| O | (0 0 | rH | | Ό | (0 0 |
| co | CQ |
| Ο | Ο | |
| CM | in | |
| Γ | σχ |
υ ν. Ό
Ό •Η
Ν Γ'5 *
Μ-4 C0 0
Ή ··
Λ!
<0 Ο U Λ Ό <β
C <Ό
| CM | r* | o | o | o | |
| m | r- | \O | o | CM | in |
| r- | σ> | Γ· |
| <0 ε o c rJ | <0 ε 0 c | ||||
| « M TJ 45 \ | o <0 44 Q | •H υ Ll <0 Aí | rH | ||
| u \ | 0 Φ *0 (tí | 0 C | m * | ||
| \D rM | 00 ΓΊ | Φ Ό | 00 rn | rH | |
| <0 | * | Ml) | |||
| 10 | Ml) J5 | rH Ό) | Λ o> aj | ||
| r-H ε | θ' (0 | Λ σ> | 4-> Φ 0 > | ||
| M | <0 | <d +j | |||
| (0 | a> | ||||
| > | <0 > |
Hasnyálmirigy 03 222 3 óra infúzió -1,6 0 1/4 • · · e · · ·<· »r· ··· ··· « · · · ··
Teljes Tömegvesztés dózis Kezelési nadir T/C Tumor Megfigyelési
Cl· /0 c *Ü (0
0) P c Φ ε
CM CM cn m r* rX X
CM rM
P MD cn
0) cn o
o u
P Cl· σ> ε mm cm cm cm cm mm
CD CD CM CM m in
CM CM
| in | m | \c> | KO | n | m | in | m |
| x | x | X | X | X | X | X | |
| o | o | o | o | o | o | m | rM |
CD rM CM m CM CM **
| O CM | o m | O CM | KO o |
| *. ·- | ·. 9- | K. — | |
| m r-< | m cm | CM | i-M |
II II II
| •p | •H | KO | rM | |
| P N | Λ? n | -P N | 1 m | •H P |
| CD (ti Cl· | & (ti c | CD <0 Cl· | 0 Cl· m | N CD (ti Cl· |
CM Γ-Η αο m
<0
•H P N (0 <ti Cl·
I m
Λ* O Cl· tti C
Ή -P N
0) (ti Cl·
| CM r—1 | KO O | CM | σ> |
| co m | <7N KO | cd n | 2! |
to r—I rH n
P <0 <o >
Teljes Tömegvesztés dózis Adagolás Kezelési nadir T/C Gyógyszer Tumor Megfigyelési <0 Ό •H
o
.Sí •P o <0 -ΓΊ Ό '0 ε σ χ σ ε (ti P •m <β MH
I
P ε s Eh
CD
KO
CD CD
Ό Ό Ό
CO KO
CN CN
CN
CN
CN CN in in X X o o ko o
| n | KO | KO | |||
| o | o o o o | \ o | X | x | X |
| n | cn | o |
o c*> o o
O
CN
I
| o | CD | ||
| ·» | *> | ||
| o | o | 04 | o |
| 1 | + | 1 | 1 |
<N m
Ό KOr-4
M1 rHΓ**·
I II rn *
I
| o r-H | ο o 1 1 | 0* | θ' t | Λ <0 c | m n. | & <e ~ c | KO 1 m | a <0 C | •K | KO 1 in |
| 1 cn | 1 1 1 1 A A | 1 m | 1 cn | X X | 4.2 | 1 X -· | X Q | X. X | 1 rN | X 0 |
| ,r | ·« ·' *· | CN | <Ν .. | <N | a | |||||
| 44 0 | X .M ·* * η o 0 o | 44 0 | 44 0 | φ | 0 ό | . 0 | <0 c | e | X | <0 a |
| & & α & | a | Λ | > | a ° | > 21 | • | • | |||
| (ti | (rt (ti Λ <ti | <ti | <ti | • | 2 a | . <e | 0 | • | (ti | 0 |
| c | c C c e | c | c | •d | C “· | H C | á | •d | c | a |
á •Η
•η ή a a ló cn ο η σι η ιρ τ—< ·—< lH ΓΝ
Ο ο ο m η cm ο á t >
• Η ο
*» m
CN m CO
• · · ··· <·· • « • · · ·
- 64 Teljes Tömegvesztés dózis Adagolási Kezelési nadir T/c Gyógyszer Tumor Megfigyelési
o Λ
P o u Λ <0
Ό Ό ε θ' Λί '— cn ε ti
4-> Ό ti
I
Μ Ο ε □ É4 m cn cn m m m
| mO lO | |
| CM CM CM | CM CM |
cm cd <Α Γ* «·> CM •Η Ή -Η ο ο <η c-i m
Μ Η
ΓΟ Ο >1 σ» •Η
Μ -*4 ε f-H νύ >1
C m ti X
| CM 00 | CM | •’S· | 00 |
| ·» | * ·. | ||
| cn o ° | CM W | o | CM O |
III II
| m cn | cn | r*4 i-M | ·—< V-4 | ||
| * * | X | Λ! JÍ | |||
| o o | 0 | 0 | n | 0 | 0 0 |
| 2* °« | CL | dl | ftí | cu | Pl Pl |
| <g ιβ | ti | ti | ti | ti | <0 <0 |
| c c | C | c | c | e | c c |
•Η ·Η -Ή η (ν η (ν η c 'ti P > > > > >
•Η -Η Ή —4 -Η η rs η
ΓΜ
ÍN m cn ’ífe
| υ | ||
| .-1 <fl | Ή | |
| ό ε Λ 0 | ΚΟ 1—4 | 1 χ ίο |
| CT c | Σ ρ-4 | |
| (0 Ή 4J □ | »0 | _ ε c ω \ tn |
| m u 10 <0 | ε Μ | Φ ε |
| > Λ | •ν· |
*0 ti
Λ ti a
CM ti • ·
- 65 • · · · ·· ······ • · ··
OO oo CD
ÍN (N ÍN m m in — \ \ o o o in m in \ \ -s. r-i O r-í
in m \ \ \ f-M O O σ% cn Φ Μ N o m io +J (Ö N
| (0 | |
| Ό) | |
| •P | |
| N | U |
| <n m | O> |
| Φ -p | θ' |
| > Ό | Φ |
| σ <a | |
| <D c ε :0 | σ |
| E-t |
<0
Tj H fi t I I
10 10
I I I (*)<*> cn
a <0 c
CL CL <0 (0 c c
Q. (0 c
x. \ \
XXX (N (N ÍN
Ο -H <n m >1 '<0
C Η Ό <β Ο Ό Ό Ü> E 4J (ti d Ό 2C (ti
| '0 | Ο | ο | |
| •Η | •Η | ••Μ | |
| N | Ν | ||
| '5 | '□ | '3 | |
| MM | Μ-ί | ΜΜ | • · · |
| α | c | C | > > > |
| •Η | Ή | ·»Μ | . . . |
•Η ·γ4 Ή
Ή ·Η ·Η
| ω | ||
| <υ | η | θ' |
| •ΓΊ | •d | Λ |
| «-Μ | Ν | |
| W | '0 | σ' |
| Eh | Ό | ε |
Ο Ο Ο ο ο ο σ\ \ο
| 00 | Ό | |
| ·. | ||
| CN | ΐ£> | σ> |
| CN | m | ο |
| »—4 |
Ji
Ν m <ti Ό fi MD CU • · ···· • · · · · · · ··· ··· νφ· ··· • * · < · ·· ·· «* ··
Λ (0 c σ» ΓΜ r-4 σ\
CN σ>
ΓΜ
| σ» | σ> | o |
| CM | CM | CM |
| «—< | r-4 | t—< |
<η
-Ρ (0 Ν
•Η
0)
Νφ ι-Μ
Φ cn •Η
UD
Ό ω <** »4
Η
| m | ||
| MD μ N | M | |
| tn | U | MD |
| Φ | -H | O> |
| > | 75 | Φ |
| σ» | <d | |
| Φ | c | |
| ε :0 E-< |
-Η r-H m ο
MD í-H 0 Φ «Ρ
Ν O φ u
X CU •H tt xíd rH T3 o o σ> ε <d *Ü
ιη r* m ι ιη
ο
ο
<Ν αο γμ
οο η
οο ιη ο ιη
m ·» rH
I
Λ s. cd C
| Ό | Mi | Ό | Ό | ||||||||
| •H N O M-l | > | <d Ό | -H N O | > | <0 MD | •H N '5 M-l | > | (0 M Ό | Ή N '3 M-l | > | (0 Í-I MD |
| c | •H | c | •H | c | H | C | •H | ||||
| co | •H | C) | •H | r~ | •H | m |
oo
CMCM inm o o CM
O in
<0 c
J§
N (0 <0 *Ü f-H Ό) CU
m
o
30(H) 106 450 i.v. nap:l -2,3 0/7 62 5,3 0/7 óra infúzió • ·· · ♦ · *4 • · · ·♦· ·«· • « V ·· ··
| o p*4 CP | n 0 E | 4-· | (fi □ |
| 0 ►4 | S e< | ö? <0 | 4-1 N (fi |
| 1 |
«#>
O «k o o cT ►4 m r* co o co
H σ> \©
táblázat (folytatás)
| í_ 0) N (0 > CO o > <□ | (Λ Ί0 N O MO ® z | |
| <0 | ||
| +J | ||
| N | ||
| <0 | 'φ | |
| Φ | •r| | CP |
| > | *Ú | Φ |
| θ’ | cd | |
| *v | c | <P |
| ε | ||
| :0 | ||
| rH | ||
| •p4 | rM | |
| <n | 0 | |
| Ό) | 44 | |
| rd | 0 | |
| (V | +J | |
| N | 0 | |
| 0) | ||
| A |
CU td C co
Ή
CD '<tí r-4 Ό
Ο Ό CP E cd Ό <
| vo | in | m | m | m | |
| X» | X» | ||||
| pH | o | in | o | o | o |
| o | r* | Ό | CM | CM | M· |
| •X | ·* | a. | ·> | ||
| co | CM | Γ0 | »-H | rM | O |
III I I I
P 44 cd •H E td '<d o CD 0 M '<d 44 <ú c Ό) > I
0 td
Mm td ®
Φ m tp •o *r4 44 i b) — φ ό σ' Η Ό E o co CM *0
CO oo m CM
E MD
N (fi
4-» ·—» o (fi ro (fi
Ό
OJ c
<0 c o
co (d Ό pM χφ cu
CO CMO
XT rMCM
CM rMco
U pM co xT co >
•H
| <d | Ό | cd | Ό | cd | Ό | ||
| •<M | •H | u | •H | ||||
| Ό | '3 | > | Ό | '3 | > | Ό | N & |
| m | M-l c | • H | in | MM C | H | m | MM C |
| co | •r4 | CO | •H | co | -H |
>
'0
4J >cd •ΓΟ & cd c ’Ú' co CM rCD 'cd
Ό •H ü 44 d) •o
C •H
N cd
CD mö rM o
CP td Ό td ó ά • ··· ··· »»···· • · · · · · ···· ·· ·· ·* · ·
- 68 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több találmány szerinti vegyületet és egy vagy több nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható vivő-, adjuváns- vagy hordozóanyagot - ezeket e helyen együttesen vivőanyagnak nevezzük tartalmaznak készítménnyé formálva, amelyek parenterális injekciós, szilárd vagy folyékony orális, rektális vagy topikális és ezekhez hasonló készítményként alkalmazhatók.
E gyógyszerkészítményeket a humán és állatgyógyászatban orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután), intraciszternálisan, intravaginálian, intraperitoneálisan, lokálisan (porok, kenőcsök vagy cseppek alakjában), vagy bukkálisan vagy orrspray formájában használhatjuk.
A parenterális injekció alakjában történő felhasználáshoz alkalmas készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatokat, diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, továbbá steril porokat steril injektálható oldatok vagy diszperziók előállításához. Alkalmas vizes és nemvizes vivőanyagok, hígítószerek, oldószerek vagy hordozóanyagok például a következők: víz, etanol, poliolok, (propilén-glikol, polietilén-glikol, glicerin és ezekhez hasonlók), mindezek alkalmas keverékei, növényi olajok (például olívaolaj) és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Megfelelő fluiditást valósíthatunk meg például bevonószer, így lecitin alkalmazásával, a diszperziók esetében a kívánt részecskeméret fenntartásával, valamint felületaktív anyagok alkalmazásával.
A gyógyszerkészítmények továbbá adjuváns anyagokat, így • ··· ··· ···*·· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 69 például konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló ágenseket is tartalmazhatnak. Mikroorganizmusok hatását különféle antibakteriális és antifungális ágens alkalmazásával előzhetjük meg, így például parabént, klór-butanolt, fenolt, szorbinsavat és ezekhez hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Kívánt esetben izotóniás ágenseket is alkalmazhatunk, például cukrokat, nátrium-kloridot és ezekhez hasonló ágenseket. Injekciós gyógyszerkészítmények esetében nyújtott felszívódást érhetünk el késleltetett abszorpciót eredményező ágensek alkalmazásával, ilyenek például az alumínium-monosztearát és a zselatin.
Kívánt esetben a hatékonyabb disztribúció érdekében a vegyületeket lassú felszabadulást vagy célzott eljuttatást biztosító rendszerekbe, így például polimer mátrixokba, liposzómákba és mikrogömbökbe foglalhatjuk. Ezeket sterilezhetjük, például baktériumokat visszatartó szűrőn való átszűréssel vagy a steril szilárd készítményhez való sterilező ágens hozzáadásával, amikoris a készítményt közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben vagy más steril injekciós közegként számbajövő közegben oldjuk fel.
Orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformák a kapszulák, tabletták, pilulák, porok és granulátumok. Ilyen szilárd dózisformák esetében a hatóanyagot legalább egy közömbös szokásos kötőanyaggal (vagy vivőanyaggal) keverjük össze, így például alkalmazhatók: nátrium-citrát vagy dikalcium-foszfát vagy alkalmazhatunk a) filléreket vagy töltőanyagokat, ilyenek például keményítők, laktóz, répacukor, glükóz, mannitol és kovasav; b) kötődést elősegítő anyago70 kát, ilyenek például karboxi-metil-cellulóz, alignátumok, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), répacukor és akakia; c) benedvesítő szereket, ilyen például a glicerin; d) szétesést elősegítő szereket, ilyenek például az agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya vagy tápióka keményítő, alginsav, bizonyos komplex szilikát-félék és nátrium-karbonát; e) oldódást lassítókat, ilyen például a paraffin; f) abszorpciót gyorsítókat, ilyenek például a kvaterner ammónium vegyületek; g) nedvesítő szereket, ilyenek például a cetil-alkohol és glicerin-monosztearát; h) adszorbenseket, ilyenek például a kaolin és bentonit; valamint lubrikáns (síkosító) szereket, ilyenek például a talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilén-glikolok, nátrium-lauril-szulfát vagy ezek keverékei. Kapszula, tableta és pilula készítmények esetében a dózisforma továbbá pufferáló ágenseket is tartalmazhat.
A készítményben a hatóanyag mennyisége, továbbá a tumorok és sók kezelésére végzett eljárás aszerint változhat, hogy megfelelő dózist alakítsunk ki.
Egy adott betegnek adagolandó dózist a klinikus az alábbi szempontok figyelembe vételével alakítja ki: adagolási mód, a kezelés időtartama, a beteg adatai és állapota, a hatóanyag hatáserőssége és a beteg válaszreakciója. A hatóanyag hatásos dózisát a kritériumok alapján és a beteg érdekét szem előtt tartva legjobb tudása szerint a klinikus egyszerű módon meghatározhatja.
Claims (16)
1) n jelentése 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
Q jelentése CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)SO2R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)-(0-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R8 jelentése hidroxilcsoport, • · » «·> » · · · « ·«· ··· ··· ··· • » · · * · ·«· · »· ·» *r ··
Ar jelentése fenilcsoport vagy inetil-, metoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
1) n jelentése 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
Q jelentése CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)SO2R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O) -(O-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(O)OR7 képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ,
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport ,
R8 jelentése hidroxilcsoport,
Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy • · · ·· · · » · • · · · · · · ···· « · · · ·
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
2) Q jelentése CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6,
CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(0)-(O-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N(R4)C(0)CF3 vagy CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
Ar jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és n, R1, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az 1) részben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 vagy R7 legalább egyikének jelentése arilcsoport, vagy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
Q jelentése CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)SO2R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)-(O-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(O)OR7 képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
R8 jelentése hidroxilcsoport,
Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, és mindezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
2) Q jelentése CH2N(R4) SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6,
CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(0)-(0-kis szénatomszámú alkil)2, CH2N(R4)C(O)CF3 vagy CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
Ar jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és n, R1, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az 1) részben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 vagy R7 legalább egyikének jelentése arilcsoport, vagy
3) Q jelentése CH2N=CH-N(R9) (R10), CH2N(R4)C(O)CF3 vagy
CH2N(R4)C(O)OR7 képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és n, R1, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az 1) részben megadottal, valamint mindezeknek savaddíciós sóik vagy szolvátjaik elő állítására.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás
Q helyén ch2nhr3, ch2n(r4)so2r7, ch2nhcho, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO vagy CH2N(R4)P(O)(kis szénatomszámú alkil)2; képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3) Q jelentése CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(0)CF3 vagy
CH2N(R4)C(O)OR7 képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és n, R1, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az 1) részben megadottal, valamint mindezeknek savaddiciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
I) egy (II) általános képletű vegyületet
a) Q helyén CH=N-Ar képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy ArNH2 képletű vegyülettel reagáltatunk;
b) Q helyén CH2NHCH0 vagy CH2N(C2H5)CHO képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy fornamiddal vagy N-etil-formamiddal reagál- 73 - •·· ··· • · • · · · tatunk;
c) (VII) általános képletű vegyületek előállítására, hidroxil-aminnal reagáltat; vagy
d) (IVa) vagy (IV) általános képletű vegyületek előállítására, egy formamiddal, N-alkil-formamiddal vagy N-aril-formamiddal reagáltatunk;
II) egy fenti (VII) általános képletű vegyületet egy oxim dehidratálására képes reagenssel reagáltatunk és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet
a) Q helyén C(0)NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, vizes savval kezeljük; vagy
b) Q helyén COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, vizes bázissal kezeljük, majd az így kapott savat
Q helyén C(O)NR5R6 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy aminnal reagáltat juk;
III) Q helyén CH2NHR3 csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy fenti (IVa) általános képletű vegyületet egy vizes savval reagáltatunk;
IV) egy fenti (IV) általános képletű vegyületet vizes savval reagáltatunk, majd
V) a kapott (V) általános képletű vegyületet
a) Q helyén CH2N(R4)SO2R7 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, R7SO2X képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk;
b) Q helyén CH2N(R4)C(0)R7 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, R7C(O)X képletű savhalogeniddel reagáltatjuk;
c) Q helyén CH2N(R4)P(O)(O-kis szénatomszámú alkil)2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, (kis szénatomszámú alkil-0)2” P(O)C1 képletű foszforo-kloridáttal reagáltatjuk;
d) Q helyén CH2N(R4)C(0)CF3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, CF3C(O)X képletű trifluor-acetil-halogeniddel reagáltat juk; vagy
e) Q helyén CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, R70C(0)X képletű haloformáttal reagáltatjuk;
VI) Q helyén CH2N=CH-N(R9)(R10) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, egy fenti (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom, (MeO)2CHN(R9)(R10) képletű vegyülettel reagáltatunk; és
VII) R8 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R8 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ar, R9 és R10 jelentése a fenti (1) részben megadott, a) egy vizes savval vagy b) egy bór-trihalogeniddel kezelünk.
« ·
··· * · · ·· ·«· «···«· • » 4 · ·· ···· ·· ·* ·» ·· *» »
4. A 3. igénypont szerinti eljárás Ar helyén fenilcsoportot vagy metilcsoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti ejlárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2;
R1 és R2 jelentése etilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
és mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil]-7-hidroxi-tioxantén-9-on és N-{[1-(2-dietil-amino)-etil]-amino}-7-hidroxi-9- • ··· · ·♦ ·»«♦·· « · · · λ · ···· ·« ·· * · ··
- 77 -oxotioxantén-4-il-metil-metánszulfonamid vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
Q jelentése CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6,
CH2N(R4)C(0)R7, CH2N(R4)P(0)(kis szénatomszámú alkil)2; CH2N(R4)C(0)CF3 vagy CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy árilesöpört;
R$ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilesöpört;
R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; és
Ar jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy R4, R^ vagy R7 legalább egyikének jelentése arilcsoport; és mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmaz zuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
Q jelentése CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(0)CF3 vagy CH2N(R4)C(0)OR7 képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy árilesöpört;
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy aralcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; és
Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi-, hidroxilcsoporttal halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport; és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;
mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom; és
Ar jelentése fenilcsoport vagy metilcsoporttal, metoxiesoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesi·· · ·
- 79 tett fenilesöpört;
mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2;
R1 és R2 jelentése etilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport;
és mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Q jelentése CH2N=CHN(R9)(R10) képletű csoport;
R9 és R10 jelentése metilcsoport;
és mindezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás Q helyén
CH2NHC(O)OR7 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás R7 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a • · ·· ··· ··» • · * · · · ·*·· »· ·« *« ·· νmegfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás metil-N-{[l-[/2-
-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-karbamát és metil-N{[1-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-karbamát vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol a szub sztituensek jelentése azonos a 2-14. igénypontok bármelyiké ben megadottakkal.
A meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmi éaVédjegy Iroda Kft Λ
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/044,843 US5346917A (en) | 1991-06-10 | 1993-04-08 | Thioxanthenone antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400992D0 HU9400992D0 (en) | 1994-06-28 |
| HUT67899A true HUT67899A (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=21934632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400992A HUT67899A (en) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Thioxanthenone antitumor agents |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5346917A (hu) |
| EP (3) | EP1197491B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06340655A (hu) |
| KR (1) | KR100344136B1 (hu) |
| AT (3) | ATE286043T1 (hu) |
| AU (1) | AU679717B2 (hu) |
| CA (1) | CA2120782C (hu) |
| CZ (1) | CZ289473B6 (hu) |
| DE (3) | DE69434216T2 (hu) |
| DK (3) | DK0619315T3 (hu) |
| ES (3) | ES2234935T3 (hu) |
| FI (2) | FI941638A (hu) |
| GR (1) | GR3030949T3 (hu) |
| HU (1) | HUT67899A (hu) |
| IL (1) | IL109241A (hu) |
| MY (1) | MY131770A (hu) |
| NO (1) | NO306947B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ260255A (hu) |
| PT (2) | PT1197491E (hu) |
| RU (1) | RU2138495C1 (hu) |
| SG (1) | SG52765A1 (hu) |
| SK (1) | SK283799B6 (hu) |
| TW (1) | TW242623B (hu) |
| UA (1) | UA41281C2 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| US7126011B2 (en) * | 2000-11-15 | 2006-10-24 | Prom Limited | Process for the preparation of thioxanthones |
| GB0115893D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Sanofi Synthelabo | Formulations |
| US6747039B2 (en) * | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| US20030212061A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-11-13 | Haydar Simon N. | Aza-thioxanthenones with antitumor activity |
| WO2004045557A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Arqule, Inc. | Novel lapachone compounds and methods of use thereof |
| US6767919B2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-27 | Walker Cancer Research Institute, Inc. | High specificity anticancer agents |
| US20080114055A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Zoltan Laboratories Llc | Thioxanthone Compounds to Reverse Weight Loss |
| US20080207738A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cancure Laboratories, Llc | Drug combinations to treat drug resistant tumors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3312598A (en) * | 1965-06-14 | 1967-04-04 | Sterling Drug Inc | Fermentative oxidation of substituted thioxanthenes and xanthenes |
| US3745172A (en) * | 1970-10-05 | 1973-07-10 | Sterling Drug Inc | 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes |
| US4539412A (en) * | 1982-07-08 | 1985-09-03 | Rensselaer Polytechnic Institute | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs |
| GB8400203D0 (en) * | 1984-01-05 | 1984-02-08 | Wellcome Found | Tricyclic compounds |
| US4582851A (en) * | 1984-02-06 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| AU642596B2 (en) * | 1991-06-10 | 1993-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1993
- 1993-04-08 US US08/044,843 patent/US5346917A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102225A patent/TW242623B/zh active
- 1994-03-23 US US08/216,989 patent/US5380749A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-30 CZ CZ1994748A patent/CZ289473B6/cs unknown
- 1994-03-31 DK DK94200892T patent/DK0619315T3/da active
- 1994-03-31 EP EP02000949A patent/EP1197491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DE DE69434216T patent/DE69434216T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 ES ES02000949T patent/ES2234935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 ES ES98113469T patent/ES2180100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DK DK98113469T patent/DK0882723T3/da active
- 1994-03-31 ES ES94200892T patent/ES2134314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DK DK02000949T patent/DK1197491T3/da active
- 1994-03-31 DE DE69418929T patent/DE69418929T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 AT AT02000949T patent/ATE286043T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 AT AT94200892T patent/ATE181068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 EP EP94200892A patent/EP0619315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 PT PT02000949T patent/PT1197491E/pt unknown
- 1994-03-31 AT AT98113469T patent/ATE221524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DE DE69431131T patent/DE69431131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 PT PT98113469T patent/PT882723E/pt unknown
- 1994-03-31 EP EP98113469A patent/EP0882723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 SK SK390-94A patent/SK283799B6/sk unknown
- 1994-04-07 MY MYPI94000837A patent/MY131770A/en unknown
- 1994-04-07 IL IL10924194A patent/IL109241A/en unknown
- 1994-04-07 HU HU9400992A patent/HUT67899A/hu unknown
- 1994-04-07 AU AU59301/94A patent/AU679717B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 CA CA002120782A patent/CA2120782C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 RU RU94011565A patent/RU2138495C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 NZ NZ260255A patent/NZ260255A/en unknown
- 1994-04-07 KR KR1019940007216A patent/KR100344136B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 JP JP6070540A patent/JPH06340655A/ja active Pending
- 1994-04-08 NO NO941288A patent/NO306947B1/no unknown
- 1994-04-08 FI FI941638A patent/FI941638A/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 UA UA94005173A patent/UA41281C2/uk unknown
-
1995
- 1995-03-31 SG SG1996009160A patent/SG52765A1/en unknown
-
1999
- 1999-08-10 GR GR990402030T patent/GR3030949T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-30 FI FI20041691A patent/FI20041691A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0715628A1 (en) | Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation | |
| KR840001965B1 (ko) | 안트라센-9,10-비스-카르보닐-히드라존 유도체 제조방법 | |
| HUT67899A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0518414B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| JP2006501140A (ja) | アントラキノン誘導体の調製 | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| HU211706A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-43. igénypontokra vonatkozik. | |
| EP0087951B1 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| HU211613A9 (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH11501030A (ja) | ベンゾチオピラノインダゾール抗腫瘍剤 | |
| JP2001002647A (ja) | ベンゾフェナンスリジニウム誘導体 | |
| JPS61197547A (ja) | 新規２−ニトロソベンゾフエノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANOFI, FR |
|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |
|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |