DE2302708A1

DE2302708A1 - Chinolinderivate, deren herstellung und medikamente, die diese enthalten

Info

Publication number: DE2302708A1
Application number: DE19732302708
Authority: DE
Inventors: Claude Louis Clement Carron; Philippe Michel Jacque Manoury
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-01-21
Filing date: 1973-01-19
Publication date: 1974-05-16
Also published as: FR2168227A1; BE794226A; GB1390867A; JPS4880574A; ES410825A1; DE2302708B2; JPS5026548B2; FR2168227B1

Description

23 309 n/wa

Synthelabo, Paris / Frankreich

Chinolinderivate, deren Herstellung und Medikamente, die diese enthalten.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Chinolinderivate, deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- und organischen Säuren, deren Herstellung und Medikamente, die diese Substanzen als Wirkstoffe enthalten.

409820/1131 " ² "

ORIGINAL INSPECTED

Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (i)

0 - R

(D

worin

R einen Arylaminorest - NH zinäthoxyrest

- O - CH₂ - CH₂ - 4 N

oder einen Pipera-

bedeuten, in denen

R. ein Halogen, insbesondere Chlor oder einen Amino äthoxyrest

- o - CH₂ - CH₂ - n;

ein Alkyl mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Methyl, ein Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxy-2 äthyl, ein Aryl, insbesondere Phenyl, einen Aryl-Carbonyl-Rest der Formel

-CO-

oder einen Carbamoylrest -CO-:

R, und Rj- ein Alkyl mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthyl und

409820/1131

- 3 - ■

ORfGfNAL fiS(S?ECT£D

— "5 —

R^ ein Alkyl mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Methyl,darstellen.

Die vorstehend erwähnten Basen geben mit Mineralsäuren und organischen Säuren, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, Additionssalze.

Je nach den Umgebungsbedingungen können die erfindungsgemässen Verbindungen in ihren tautomeren Formen

¹O-R

vorliegen, die gleicher-weise in die Erfindung eingeschlossen sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere als entzündungshemmende und analget-ische Mittel verwendbar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren, die durch die nachstehenden Schemata wiedergegeben sind, erzeugt werden.

^Rl

R = -NH - <T

- 4 -409820/1131

Schema I

CO-NH-

DIe Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols oder eines Gemischs dieser Produkte durchgeführt. Das Dichlor-4,7 chinolin, das als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist im Handel erhältlich.

Schema II

R = - 0 - CH₂ - CH₂ - N

Cl

COO - CH₂ - CH₂

CO-O- CH₂ - CH

- N N -

4 09820/1131

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rüokflusstemperatur eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols oder eines Gemischs dieser Produkte durchgeführt.

Der intermediäre Anthranilsaureester

COO - CH₂ - CH₂ - N

kann nach verschiedenen Verfahren dargestellt werden, beispielsweise:

COCl

HO-CH₂- CH₂ - 4. \ -

^R2

COO-CH₂-CH₂-/ Vr₂

Reduktion

COO-CH^-

Die Reaktion von Nitro-2 benzoylchlorid mit dem Piperazinderivat wird vorzugsweise in einem unpolaren Lösungsmittel als Medium, wie Chloroform, und in der Kälte durchgeführt.

Die zuletzt folgende Reduktion wird insbesondere auf katalytische Weise in Gegenwart von Palladium/Kohle durchgeführt.

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ORJGJNAt JNSPECTED

+ HO-CH₂- CH₂ - / *Ν -

COO - CH₂ - CH₂ - N N- R₂

Das Isatin Anhydrid und das substituierte (Hydroxy-2 äthyl)-1 piperazin-4 reagieren in der Hitze in einen unpolaren Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Toluol, Xylol etc..) als Medium.

Schema-III

NH-,COOCH₂ - CH₂Cl

COOCH₂ - CH₂Cl

™(~y -R₂

COO - CH₂ - CH

Die Kondensation von Dichlor-4,7 chinolin mit dem Chlor-2 äthyl-anthranilsäureester wird vorzugsweise bei Kochtemperatur eines polaren Lösungsmittels (Wasser, Alkohol oder Gemisch dieser Produkte) und die Endkondensation bequem in Gegenwart oder Abwesenheit des Lösungsmittels durchgeführt.

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ORiGlNAL INSPECTBl

Schema IV

+HO-CH₂-CH₂

00CH₂ - CH₂ -

Cl

R/- stellt ein Alkyl oder ein Cycloalkyl insbesondere dar. Diese Umesterung wird vorzugsweise bei Kochtemperatur eines unpolaren Lösungsmittels, insbesondere eines Kohlenwasserstoffs (Benzol, Toluol, Xylol etc..) und in Gegenwart eines Alkalimetalles durchgeführt. Die verschiedenen Salze werden durch Reaktion der Base mit einer Säure, im allgemeinen in einem Alkohol als Reaktionsmedium, durchgeführt.

Die nichteinschränkenden Beispiele veranschaulichen die Verbindung.

Beispiel 1:

/"(Chlor-7 chinolyl-4)^amino__i7-2-Vchlor-2^t benzanilid

(Code-Nr. 71-338 R & C)

Herstellung nach Schema I.,

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ORIGINAL INSPECTED

4g (0,016 Mol) Amino-2 chlor-2^! benzanilid und 3.2 g (O.OI62 Mol) Dichlor-4,7 chinolin werden in 50 ml Äthanol, das 10 % Wasser enthält,eingebracht.

Das Gemisch wird während fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 200 ml wässrige Natriumbicarbonatlösung eingebracht. Man rührt vorsichtig während zwei Stunden und filtriert anschliessend den ausgefallenen Feststoff ab. Sodann trocknet man in einem Exsiccator im Vakuum bei Raumtemperatur und erhält 6 g eines hellgelben Pulvers entsprechend einer Ausbeute von 90 %. Schmelzpunkt 192°C.

Analyse: ionisiertes Chlor berechnet: 17,4 %

gefunden: 17,35 #.

Beispiel 2:

^""(Chlor-7 chinolyl-4)-amino_<_7"2 benzoesäure- ^"~(methyl-4 piperazin)-2 äthyl-ester /Dihydrochiorid

R = - 0 - CH^ - CH

(Code-Nr. 71-277 R & C)

Herstellung nach Schema 11-1°.

In einen 500 ml Erlenmeyer-Kolben, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist, werden 43,2 g (0,3 Mol) Methyl-1 (hydroxy-2 äthyl)-4 piperazin und 250 ml wasserfreies Chloroform eingebracht.

Man kühlt die Lösung auf -5⁰C ab und fügt eine Lösung von

409820/1131 _Q

56,15 S (0,3 Mol) Nitro-2 benzoylchlorid in 60 ml des gleichen Lösungsmittels tropfenweise zu. Man lässt sodann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Reaktion dauert etwa zwei Stunden.

Das Chloroform wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äther behandelt, filtriert und dieser bei 6o C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 95*ί?Γ5 g (Ausbeute 94,6 #) der Intermediärverbindung, des Nitro-2-benzoe-säure-/"~(methyl-4 piperazin)-2 äthyl^J-; ester- monohydrochlorids, das bei 154,5°C schmilzt.

Die unter ähnlichen Bedingungen wie den vorstehenden in Pyridin erzeugt wird, schmust nach Umkristallisation aus Petroläther bei 58°C.

Das vorstehende Produkt wird unter den folgenden Bedingungen zu dem Anthranilsäure/" (methyl-4 piperazin) -äthyl__7-ester reduziert: '

In eine Hydrierapparatur werden unter Normaldruck 250 ml, 16,475 g (0,05 Mol) Ni tro-2-benzoesäure-/"" (methyl-4 piperazin) -äthyl_7-ester-monohydrochlorid, 150 ml Methanol und 1,7 g 10 #iges Palladium/Kohle eingebracht. Eine Menge von 5.56Ο ml Wasserstoff wird sehr rasch (40 Minuten)aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab und fügt in Äthanol aufgelöste Chlorwasserstoffsäure bis zur Einstellung von pH 4 zu. Bei Abkühlung erhält man einen schönen Niederschlag des erwünschten Zwischenprodukts, das man filtriert, mit Isopropanol und anschliessend Äther wäscht und im Trockenschrank bei 6O⁰C trocknet. Man erhält 15*7 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 81,5 %· Die Verbindung schmilzt bei 228°C. Sehliesslich bringt man während drei Tagen eine Suspension von 1,680 g (0,05 Mol)

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- 10 -

ORIGINAL INSPECTED

- ίο - .

Anthranilsäure^/" (methyl-4 piperazin) -äthyl_7-ester-dihydro-Ghlorid' und 0,990 g (0,05 Mol) Dichlor-4,7 chinolin in 50 ml Isopropanol zum Rückfluss,um 71-277 R & C zu erhalten. Dann fügt man in Äthanol aufgelöste Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung von pH 1 zu.

Kaah Abkühlung filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Isopropanol, anschliessend mit Äther nach und trocknet diesen bei 60 G im Vakuum. Man erhält 2 g Produkt (Ausbeute 74,8 %), das bei 252°C schmilzt.

Es stellt das Trihydrochlorid von ^"(Chlor-7 chinolyl-4)-amino-7-2 benzoesäure^"(methyl-4 piperazin)-2 äthyl_7-ester dar. Dieses Salz weist eine stark saure Reaktion auf, die es therapeutisch unverwendbar macht. Man erzeugt deshalb die Base,(Schmelzpunkt 102°C) mittels Natriumbicarbonat in Freiheit und erzeugt sodann das Dihydrochiorid durch Reaktion eines Gemisches des Trihydrochlorids und der Base in genau berechneten Mengen in einem Alkohol (Methanol, Äthanol oder einem Gemisch der beiden). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 190°C.

Beispiele 5 und 4:

Monobenzilat und Dibenzilat von /"(Chlor-7 chinolyl-4)-amino 7-2 benzoesäure-/"(methyl-4 piperazin)-2 äthyl_7-ester (Code-Nr. 72-115 und 72-114 R & C).

Diese" Salze werden durch Reaktion stöchipmetrischer Mengen der Base von 71-277 R & C (die bei 102°C schmilzt) und von Benzilsäure in methanol!scher Lösung erhalten. Die Ausbeuten sind quantitativ (Schmelzpunkte in Tabelle I).

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- 11 -

OBiGiNAL INSPECTED

- li -

Beispiel 5:

^"(Chlor-7 chinolyl-4)-amino_7-2 benzoesäure ^"(phenyl-4f piperazin)-2 äthyl_7-ester-dihydrochlorid

R = _ 0 - CH₂ - CH₂ - N N-(Code-Nr. 71-555 R & C) Herstellung nach Schema II 2.

Man erhitzt während drei Stunden 4,120 g (0,02 Mol) Phenyl-1 (hydroxy-2 äthyl)-4 piperazin, 3,586 g (0,022 Mol) Isatinanhydrid und 100 ml Toluol zum Rückfluss. Anschliessend filtriert man unlösliche Verunreinigungen in der Hitze ab. Man verdampft das Piltrat unter reduziertem Druck, löst den konzentrierten Rückstand in Methanol und säuert diese Lösung auf pH 2 bis 3 mittels äthanolischer Chlorwasserstoff säure an. Nach Zusatz von 50 ml Isopropanol stellt man das Gemisch über Nacht in den Kühlschrank. Sodann filtriert man den Niederschlag und wäscht diesen mit Isopropanol, anschliessend mit Äther nach und trocknet diesen bei 60⁰C. Man erhält 7 g (Ausbeute 89 %) des kristallisierten Zwischenprodukts.

schmilzt bei etwa 250⁰C.

Die Base schmilzt bei I06 C.

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INSPECTED

23027D8

In einen 500 ml Erlenmeyer-Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, bringt man 3*97 g (0,01 Mol) dieses Produktes ein und fügt 2,2 g (0,01 Mol) Dichlor-4,7 chinolin und 200 ml Methanol zu. Man hält vier Stunden am Rückfluss und fügt 2,2 g Chinolin zu. Man wiederholt diesen Vorgang dreimal, da sich das Dichlor-4,7 chinolin in saurem Milieu zersetzt und die Reaktion in neutralem oder basischem Milieu nicht erfolgt. Man erhitzt sechzehn Stunden insgesamt. Die unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol wieder aufgenommen vsnä der Jnder Kälte gebildete Niederschlag filtriert. Dieser wird mit Isopropanol, anschliessend mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Das Salz schmilzt bei 202⁰C.

Die verschiedenen derart erzeugten Produkte und deren Eigenschaften sind in Tabelle I wiedergegeben. Alle ihre Ester können nach den Schemas II, III und IV erzeugt werden. Die Salze werden durch Reaktion der entsprechenden Säure und der Base in der vorstehend angeführten Weise und der Weise der Beispiele 3 und 4 erhalten.

- 13 409 8-2 0/1131

Tabelle I

Code-Nr. R & C

der Code-Nr. Ausbeiientsprechente
de Form

Schmelzpunkt
der Form, die
der Code-Nr.
entspricht"

Schmelzpunkt anderer Salze (oder der Base)

71-358

-* 72-120 co

NH -<V %

Cl

- NH -

DItartrat

90

70

l80°(schmilzt
allmählich ab

-.λΟ\

Base schmilzt bei 179

71-277 - 0-CH₂-CH₂-^ ^-CH₅

72-115 id. Dihydrochlo- 7^,8
rid

Monobenzilat 100

190

80°(öliges,

unkristallisiertes Produkt

Base 102° Trihydrochlorid schmilzt bei 252°

Portsetzung Tabelle I

72-114 id.

71-34-9 71-335

S 71-336

00 72-112

H 72-113

71-351

-0-CH₀-CH₀-N N-CH₀-CH₀-OH d d -\ / d d

id.

DCE-,

₅-Ν S-CO-C >OCH

id.

-0-CH₂-CH₂-N

71-352 id.

-CO-N:

Dibenzilat

Dihydrochlorid

Base
Base

Monobenzilat

100 90°(öliges, unkristallisiertes Produkt

Dihydrochlo- 45 I63⁰ rid

Trihydrοchiorid schmilzt bei 19O⁰C

75 202'

88,9 134 53,8 96

100 100 (öliges, unkristallisiertes Produkt)

Dihydro chi or id 97 170

84,3 107

- 15 -

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden einer Serie pharraakologischer Versuche unterworfen, bei der sich ihre interessanten analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften erwiesen haben. Pur die Versuche wurden die Verbindungen in der in der Spalte 3 der Tabelle I wiedergegebenen Form, wobei die Form der Code-Nr. entspricht, verwendet.

Akute Toxizität

Die Versuche wurden bei der Swiss-Maus beiderlei Geschlechtes, deren Gewicht zwischen 18 und 22 g schwankte, durchge» führt. Die lethale Dosis 50 %» wurde gemäss dem Verfahren von Miller und Tainter ( Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst.

Tabelle.II

Produkt
R & C

DL 50 mg/kg

i.P. Verabreichung orale Verabreichung

71-277	36O
71-335	300
71-336	1200
71-338	37
71-349	364
71-351	600
71-352	600
72-112	>i6oo
72-113	728
72-114	1200

600

>2000 <3000

^.2000

2000

< I5OO

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- 16 -

Portsetzung Tabelle II

72-115 150

72-120 220

Analgetlsche Wirkung

Die analgetische Wirkung verschiedener erfindungsgemässer Produkte wurde im Vergleich mit Amido-pyrin, entsprechend zwei verschiedener Protokolle untersucht.

1. Verfahren mit Phenylchinon.

Die intraperi-toneale Injektion von Phenyl-para-chinon ruft bei der Maus ein charakteristisches schmerzhaftes Syndrom hervor. Man arbeitet nach dem Verfahren von Seigmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, %5, 724), das durch Cheymol (CR. Soc. Biol. I963, 157j 521) und Brittain (Nature, London I963, j?0, 895) modifiziert wurde. Die in der Tabelle III zusammengefassten Ergebnisse sind als Prozentsatz der Verringerung der Anzahl der Verwindungen der Tiere wiedergegeben.

2. Verfahren mit der heissen Platte.

Man untersucht den Prozentsatz der Erhöhung der Widerstandszeit der Mäuse, die auf eine erhitzte Metallplatte gebracht sind, durch Acetondämpfe, entsprechend dem Verfahren von Woolfe (J. Pharmacol, exp. Therap. 1944, 80, j500), das-durch

A 0 9 8 2 0 / 1 1 3 1

Chen (Science 1951* 113* 63I), Eddy (J. Pharmacol, exp. Therap. 1953* 107* 385) und Boissier (Anesth. Anaig. 1956, 13* 569) modifiziert wurde. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Produkt Verfahren mit Phenylchinon erhitzte Platte R * C

Dosis rag/kg prozentuale Dosis mg/kg orale Verab- Verringerung orale Verabreichung der Zahl der reichung Verwindungen

prozentuale Erhöhung der Widerstandszeit

71-277	50	4i	150	■■ ' -	-	27
71-335	12,5	54	150	-	48
71-336	100	62	150	150	35
71-338	100	58	-■		-
71-349	50	60	■-
71-351 .	100	57	- ,-	- ■■;·■■
71-352	50	59	-	. ■ . · - -. ^:
72-112	25	45	-
72-113	100	57	-	- -
72-114	100	41
72-115	100	43	-
72-120	100	42	-
Amido-	50	55	45
pyrin		. -...
Entzündungshemmende Wirkung

Nach ChevillaxL und Giono (Revue du Rhumatisme 1952* I05I) wurde durch Injektion von Kaolin in die Hinter-

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pfote von Ratten ein ödem hervorgerufen. Die Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentsatz der Verringerung des Organvolumens unter dem Einfluss des Medikamentes bezogen auf-das Volumen der unbehandelten Rattenpfoten, sind in Tabelle IV zusammengefasst.

Als Vergleichssubstanz wurde Phenylbutazon gewählt.

Tabelle IV

Produkt R & C	Dosis mg/Kg orale Verab reichung	prozentuale Verringe rung des Pfotenvolu mens bezüglich der Kon trolltiere
71-277	50	34
71-335	100	32
71-336	50	■+ ^l4
71-338	50	16
71-3^9	100	47
7I-35I	50	. 32
71-352	50	16
72-112	50	33
72-II3	50	82
72-114	50	53
72-115	50	39
72-120	50	12
Phenyl butazon	50	40

Die vorstehend angeführten pharmakologisehen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Produkte in der Hu-

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INSPECTED

man und Veterinärtherapie als Analgetika in der Behandlung, insbesondere von Kopfweh, Muskelschmerz, Zahnweh, postoperativen Schmerzen etc.. und als entzündungshemmende Mittel bei verschiedenen rheumatischen Formen verwendet werden können. Die Verabreichung kann auf oralem, endorektalem, parenteralem oder örtlichem (topique) Weg entsprechend den Üblichen pharmazeutischen Formen erfolgen. Bei oraler Verabreichung (Tabletten, Dragees, Kapseln, etc.) beträgt die einheitliche Dosis 0,1 bis 0,5 g* wobei die maximale Tagesdosis 3g beträgt. Bei rektaler Verabreichung sind diese Mengen jeweils 0,2 -0,7 und 3 g. Bei parenteraler Verabreichung sind diese 0,05 bis 0,1 g und 0,5 g.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen die möglichen Ausführungen bzw. Zusammensetzungen dieser pharmazeutischen Formen.

Tabletten

71-335 R & C 0,2 g

übliche Zusätze q.s.p. 1 Tab

lette von 0,5 g

Diese Tabletten können umhüllt oder dragiert sein.

Suppositorien _c , _x .. c

71-352 R & C 0,5 g

Zusatzmittel Immhausen q.s.p. 1 Erwach-

senensuppositorium

injizierbare
Lösung

71-277 RSb C 0,1 g

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INSPECTED

Tamponierte physiologische isotonische Lösung

Creme für lokale Verabreichung

71-349 R & C 10 g/100 g

Creme des
Typus "vanishing"

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Claims

Patentansprüche

Chinolinderivate der allgemeinen Formel

R,

CO-R

ι η ι

Cl

in der
R ein Arylaminorest -NH-

oder ein Piperazin-äthoxyrest - 0 - CH₂ - CH₂ - ^ N - R₂ bedeuten, worin

R₁ ein Halogen, insbesondere Chlor, einen Amino-äthoxyrest

- 0 - CH₂ - CH₂ -

einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht, einen Hydroxy-alkyl-, einen Aryl-, einen Arylcarbonyl-

- CO -ζ?

OR₂, oder einen Carbamoylrest

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-CO-N'

, und

R,, Rh und Rc Alkylreste rait niedrigen Molekularge wichten darstellen.
2. Chinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, dass Rp einen Methyl,Hydroxy-2 äthyl- oder Phenyl-Rest, R, und R- einen Äthylrest und Rj, einen Methylrest darstellen.
3· Additionssalze der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- und organischen Säuren.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in ihrer tautomeren Form

CO-R

worin R die Bedeutungen des Anspruches 1 oder 2 darstellt.
5. ^""(Chlor-7 chinolyl-4)-amino_7-2 chlor-2¹ benzanilid,
6. ^"(Chlor-7 chinolyl-4)-amlno_7-2 (diäthyl ,amino-2 äthoxy)-4' benzanilid und sein Dltartrat.

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7. /f (Chlor-7 chinolyl-4)-amino_7-2 benzoesäure- ^"(methyl-4 piperazin)-2 äthyl_7ester und sein di- und tri-Hydrochiorid und sein mono- und dibenzilat.
8. /"(Chlor-7 chinolyl-4)-atnino_7-2 benzoesäure- |f" (hydroxy-2 äthyl)-4 piperazin_7-2 äthyfester und sein di- und tri-Hydrochlorid.
9. ^"(Chlor-7 chinolyl-4)-amino_7-2 benzoesäure- ^"(phenyl-4 piperazin)-2 äthyl_7ester und sein Dihydro chiorid.
10. _ /"(Chlor-7 chinolyl-4)-amino_7-2 benzoesäurer//"(trimethoxy)-3,4,5 benzoyl J-k piperazin γ -2

äthyljester und sein Monobenzilat.
11. /~(Clor-7 ohinolyl-4)-amino 7-2 benzoesäure [/"(diäthyl carbamoyl)-4 piperazin_7-2 äthylj -

ester und sein Dihydrochlorid.
12. Therapeutisches Mittel, das als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,. dadurch gekennze i chnet, dass man Dichlor-4,7 chinolin mit einem Derivat der Anthranilsäure der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

umsetzt, worin R einen Arylaminorest - NH -ζ/ ' ν; einen Piperazinäthoxyrest

- 0 - CH₂ - CH₂ -

oder einen - 0 - CHp - CH^ - Cl- Rest bedeuten und in diesem Fall man anschiiessend die erhaltene Verbindung mit dem Piperazin HN N - Rp, kondensiert, wobei R, und R₂ die Bedeutungen des Anspruchs 1 aufweisen.

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