DE2302708B2 - 2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzoesaeure-(4-phenyl-piperazino)-aethylester - Google Patents

2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzoesaeure-(4-phenyl-piperazino)-aethylester

Info

Publication number
DE2302708B2
DE2302708B2 DE19732302708 DE2302708A DE2302708B2 DE 2302708 B2 DE2302708 B2 DE 2302708B2 DE 19732302708 DE19732302708 DE 19732302708 DE 2302708 A DE2302708 A DE 2302708A DE 2302708 B2 DE2302708 B2 DE 2302708B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
phenyl
quinolylamino
benzoic acid
piperazino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732302708
Other languages
English (en)
Other versions
DE2302708A1 (de
DE2302708C3 (de
Inventor
Claude Louis Clement Chatenay-Malabry Hauts-de-Seine; Manoury Philippe Michel Jacques L'Hayles-Roses VaI de Marne; Carron (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of DE2302708A1 publication Critical patent/DE2302708A1/de
Publication of DE2302708B2 publication Critical patent/DE2302708B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2302708C3 publication Critical patent/DE2302708C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

H2N
(II)
CO-R
in der R entweder eijfen 4-Phenyl-Piparazinoäthoxyrest oder einen 2fChlor-äthoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, im letzteren Fall die erhaltene Verbindung mit N-Phenyl-piperazin kondensiert, und sodann die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den 2-(7-Chlor-4-chinolylaitiino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester der Formel I
COOCH2CH2- N
dessen Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbintisch geeigneten Mineralsäuren und organischen Säuren, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, Additions
dungen und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen 50 salze, ih blih f d ff
und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die vorstehend erwähnte Base gibt mit pharmazeu-Je nach den Umgebungsbedingungen kann die erfindungsgemäße Verbindung in ihrer tautomeren Form
N
CO — O—CH2-CH2-N
vorliegen, die gleicherweise Gegenstand der Erfindung ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist als Arzneistoff in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in entzündungshemmenden und analgetischen Mitteln verwendbar.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach verschiedenen Verfahren, die durch die nachstehenden Schemata wiedergegeben sind, hergestellt werden.
Schema 1
Cl
Cl NH2
COO — CH2- CH2- N^ N^^>
NH
CO-O-CH2-CH2-N N
Cl
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Der intermediäre Anthranilsäureester
COO-CH2-CH2-N
NH2
kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise:
COCl
+ HO-CH2-CH2-N N
NO2
COO-CH2-CH2-N
NO2
COO—CH2-CH2-Reduktion /~
NH2
Die Reaktion von 2-Nitro-benzoylchlorid mit dem Die zuletzt erfolgende Reduktion wird insbesondere Piperazinderivat wird vorzugsweise in einem unpolaren auf katalytische Weise in Gegenwart von Palladium/
Lösungsmittel, wie Chloroform, und in der Kälte so Kohle durchgeführt
durchgeführt
CO
I + HO-CH2-CH2-N N
NH
COO-CH2-CH2-N
NH2
Das Isatin-anhydrid und das l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-piperazin reagieren in der Hitze in einem unpolaren Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, als Medium.
Schema II
COOCH5-CH2CI NH
NH,
COOCH2-CH2CI
HN N
COO-CH2-CH2-
Die Kondensation von 4,7-Dichlor-chinolin mit dem Anthranilsäure-(2-chloräthyl)-ester wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur eines polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Wasser, Alkohol oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel, und die Endkondensation bequem in Gegenwart oder Abwesenheit des Lösungsmittels durchgeführt.
Schema III
NH-f x> + HO—CH2-CH2-N COO-R6
COOCH2-CH2-N
Re stellt insbesondere einen Alkyl- oder Cycloalkylrest dar. Diese Umesterung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur eines unpolaren Lösungsmittels, insbesondere eines Kohlenwasserstoffs, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Alkalimetalls durchgeführt. Die verschiedenen Salze werden durch Reaktion der Base mit einer Säure, im allgemeinen in einem Alkohol als Reaktionsmedium, durchgeführt
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester-dihydrochlorid.
Code-Nr.71-335R&C)
Herstellung nach Schema I
Man erhitzt während 3 Stunden 4,120 g (0,02 Mol) l-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, 3,586 g
(0,022MoI) Isatinanhydrid und 100 ml Toluol zum Rückfluß. Anschließend nitriert man unlösliche Verunreinigungen in der Hitze ab. Man verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, löst den konzentrierten Rückstand in Methanol und säuert diese Lösung auf pH 2 bis 3 mittels äthanolischer Chlorwasserstoffsäure an. Nach Zusatz von 50 ml Isopropanol stellt man das Gemisch über Nacht in den Kühlschrank. Sodann filtriert man den Niederschlag und wäscht diesen mit Isopropanol, anschließend mit Äther nach und trocknet bei 6O0C. Man erhält 7 g (Ausbeute 89%) des kristallisierten Zwischenprodukts
COO-CH2-CH2-N N-C6H5, 2HCI
mit einem Schmelzpunkt von etwa 250°C.
Die Base schmilzt bei 106° C.
In einen 500-ml-Erlenmeyer-Kolben, der mit einem MagnetrUhrer ausgerüstet ist, bringt man 3,97 g (0,01 Mol) dieses Produkts ein und fügt 2,2 g (0,01 Mol) 4,7-Dichlor-chinolin und 200 ml Methanol zu. Man hält 4 Stunden unter Rückfluß und fügt 22 g Chinolin zu. Man wiederholt diesen Vorgang dreimal, da sich das 4,7-Dichlor-chinolin in saurem Milieu zersetzt und die Reaktion in neutralem oder basischem Milieu nicht erfolgt. Man erhitzt 16 Stunden insgesamt. Die ι ο unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft Der Rückstand wird mit Isopropanol wieder aufgenommen und der in der Kälte gebildete Niederschlag filtriert Dieser wird mit Isopropanol, anschließend mit Wasser nachgewaschen und getrocknet Das so erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 202° C und die daraus erhältliche freie Base bei 134° C. Die Ausbeuten betragen 883% für das Salz und 75% für die Base.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde einer Serie pharmakologischer Versuche unterworfen, bei der sich ihre interessanten analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften erwiesen haben. Für die Versuche wurde das Dihydrochlorid eingesetzt
Akute Toxizität
Die Versuche wurden bei der Swiss-Maus beiderlei Geschlechts, deren Gewicht zwischen 18 und 22 g schwankte, durchgeführt. Die letale Dosis 50% wurde gemäß dem Verfahren von Miller und Tainter
Tabelle
(Proc. Soc Exp. Biol. Med. 1944,57, 261) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Produkte wurde nach zwei verschiedenen Methoden mit derjenigen des Glafenins und anderer strukturell verwandter Verbindungen (vgl. FR-PS 1877 M und DT-AS 19 25 607) verglichen.
1. Verfahren mit Essigsäure
Die intraperitoneale Injektion von Essigsäure ruft bei der Maus ein charakteristisches schmerzhaftes Syndrom hervor. Man arbeitet nach dem Verfahren von K ο s t e r (Fed. Proc. 1959, 18, 412). Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt Bestimmt wurde diejenige Dosis, die die Anzahl der Verwendungen gegenüber der Kontrollgruppe um 50% vermindert.
2. Verfahren mit der heißen Platte
Man bestimmt diejenige Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die die Widerstandszeit der Mäuse, die auf eine durch Acetondämpfe erhitzte Metallplatte gebracht sind, um 100% erhöht, entsprechend dem Verfahren von Woolfe (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944,80,300), das durch Chen (Sciente 1951,113,631), Eddy (J· Pharmacol. Exp. Therap. 1953, 107, 385) und Boissier (Anest, Anaig. 1956, 13, 569) modifiziert wurde. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle wiedergegeben.
Testverbindung Toxizität Test nach Heizplatten
(Maus) DLso K 0 s t e r DAw test
DAM 100%
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
Erfindungsgemäße Verbindung 4250 50 200
Glafenin') 3500 40 600
DT-AS 19 25 607 Beispiel 32) 325 20 200
Verbindung gemäß FR-PS 1 877 M*) 3000 >50
2-i7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-2,3-dihydroxypropylester. 2) 2-(7-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-benzoesäure-2-morpholinoäthylester. J) 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-2-morpholinoäthylester.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung bessere analgetische Eigenschaften aufweist als die anderen Testverbindungen. Der therapeutische Index (DL50/DA50) der erfindungsgemäßen Verbindung ist zwar mit dem therapeutischen Index
50 von Glafenin im Test nach Koster vergleichbar, aber der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung ist wesentlich besser als der von Glafenin im Heizplattentest.
709511/4*9

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester der Formel I
    COOCH2-CH2N
    sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    geeigneten Säuren. 15 4,7-Dichlor-chinolin mit einem Derivat der Anthra-
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nilsäure der allgemeinen Formel II
DE19732302708 1972-01-21 1973-01-19 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester Expired DE2302708C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7202035 1972-01-21
FR7202035A FR2168227B1 (de) 1972-01-21 1972-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2302708A1 DE2302708A1 (de) 1974-05-16
DE2302708B2 true DE2302708B2 (de) 1977-03-17
DE2302708C3 DE2302708C3 (de) 1977-10-27

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
FR2168227A1 (de) 1973-08-31
BE794226A (fr) 1973-07-18
GB1390867A (en) 1975-04-16
JPS4880574A (de) 1973-10-29
ES410825A1 (es) 1975-12-16
DE2302708A1 (de) 1974-05-16
JPS5026548B2 (de) 1975-09-01
FR2168227B1 (de) 1975-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1595915C3 (de) Pyrrolidinderivate
DE2710971A1 (de) Tricyclische furanverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2128375C3 (de) Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1618465C3 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1795653A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2alkoxy-4.5-azimidobenzamiden
DE2302708C3 (de) 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
DE3113087C2 (de) 1,4-Disubstituierte Piperazine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2302708B2 (de) 2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzoesaeure-(4-phenyl-piperazino)-aethylester
DE2751571A1 (de) Stereoisomere von 1-(1'-benzyl-2'- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2406490C2 (de) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2751921C2 (de)
DE1620128C3 (de) N Aminoalkyl 2 phenoxy 2 phenyl acetamide, deren Saureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2331665C2 (de) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-ester, bzw. ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
DE2462460A1 (de) 2- eckige klammer auf (chinolyl- 4')-amino eckige klammer zu -benzoesaeureester, deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1166782B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen
AT251584B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4(3H)-Chinazolinon-Derivaten
AT265245B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen
DE2518516C3 (de) 2-(3,45-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin
AT332864B (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen
AT381088B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminen und deren salzen
AT248441B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten
AT210881B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalimido-tert. aminoacylophenonen und deren Salzen
DE1124952B (de) Verfahren zur Herstellung von Phthalimidderivaten
DE1470293C3 (de) Substituierte 8-(4'-p-Fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8- diazaspiro- eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu decan-1,3- dione und ihre Säureadditionssalze bzw. Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee