DE2302708B2 - 2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzoesaeure-(4-phenyl-piperazino)-aethylester - Google Patents

2-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzoesaeure-(4-phenyl-piperazino)-aethylester

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DE2302708B2
DE2302708B2 DE19732302708 DE2302708A DE2302708B2 DE 2302708 B2 DE2302708 B2 DE 2302708B2 DE 19732302708 DE19732302708 DE 19732302708 DE 2302708 A DE2302708 A DE 2302708A DE 2302708 B2 DE2302708 B2 DE 2302708B2
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Claude Louis Clement Chatenay-Malabry Hauts-de-Seine; Manoury Philippe Michel Jacques L'Hayles-Roses VaI de Marne; Carron (Frankreich)
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Description

H2N
(II)
CO-R
in der R entweder eijfen 4-Phenyl-Piparazinoäthoxyrest oder einen 2fChlor-äthoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, im letzteren Fall die erhaltene Verbindung mit N-Phenyl-piperazin kondensiert, und sodann die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den 2-(7-Chlor-4-chinolylaitiino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester der Formel I
COOCH2CH2- N
dessen Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbintisch geeigneten Mineralsäuren und organischen Säuren, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, Additions
dungen und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen 50 salze, ih blih f d ff
und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die vorstehend erwähnte Base gibt mit pharmazeu-Je nach den Umgebungsbedingungen kann die erfindungsgemäße Verbindung in ihrer tautomeren Form
N
CO — O—CH2-CH2-N
vorliegen, die gleicherweise Gegenstand der Erfindung ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist als Arzneistoff in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in entzündungshemmenden und analgetischen Mitteln verwendbar.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach verschiedenen Verfahren, die durch die nachstehenden Schemata wiedergegeben sind, hergestellt werden.
Schema 1
Cl
Cl NH2
COO — CH2- CH2- N^ N^^>
NH
CO-O-CH2-CH2-N N
Cl
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Der intermediäre Anthranilsäureester
COO-CH2-CH2-N
NH2
kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise:
COCl
+ HO-CH2-CH2-N N
NO2
COO-CH2-CH2-N
NO2
COO—CH2-CH2-Reduktion /~
NH2
Die Reaktion von 2-Nitro-benzoylchlorid mit dem Die zuletzt erfolgende Reduktion wird insbesondere Piperazinderivat wird vorzugsweise in einem unpolaren auf katalytische Weise in Gegenwart von Palladium/
Lösungsmittel, wie Chloroform, und in der Kälte so Kohle durchgeführt
durchgeführt
CO
I + HO-CH2-CH2-N N
NH
COO-CH2-CH2-N
NH2
Das Isatin-anhydrid und das l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-piperazin reagieren in der Hitze in einem unpolaren Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, als Medium.
Schema II
COOCH5-CH2CI NH
NH,
COOCH2-CH2CI
HN N
COO-CH2-CH2-
Die Kondensation von 4,7-Dichlor-chinolin mit dem Anthranilsäure-(2-chloräthyl)-ester wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur eines polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Wasser, Alkohol oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel, und die Endkondensation bequem in Gegenwart oder Abwesenheit des Lösungsmittels durchgeführt.
Schema III
NH-f x> + HO—CH2-CH2-N COO-R6
COOCH2-CH2-N
Re stellt insbesondere einen Alkyl- oder Cycloalkylrest dar. Diese Umesterung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur eines unpolaren Lösungsmittels, insbesondere eines Kohlenwasserstoffs, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Alkalimetalls durchgeführt. Die verschiedenen Salze werden durch Reaktion der Base mit einer Säure, im allgemeinen in einem Alkohol als Reaktionsmedium, durchgeführt
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester-dihydrochlorid.
Code-Nr.71-335R&C)
Herstellung nach Schema I
Man erhitzt während 3 Stunden 4,120 g (0,02 Mol) l-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, 3,586 g
(0,022MoI) Isatinanhydrid und 100 ml Toluol zum Rückfluß. Anschließend nitriert man unlösliche Verunreinigungen in der Hitze ab. Man verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, löst den konzentrierten Rückstand in Methanol und säuert diese Lösung auf pH 2 bis 3 mittels äthanolischer Chlorwasserstoffsäure an. Nach Zusatz von 50 ml Isopropanol stellt man das Gemisch über Nacht in den Kühlschrank. Sodann filtriert man den Niederschlag und wäscht diesen mit Isopropanol, anschließend mit Äther nach und trocknet bei 6O0C. Man erhält 7 g (Ausbeute 89%) des kristallisierten Zwischenprodukts
COO-CH2-CH2-N N-C6H5, 2HCI
mit einem Schmelzpunkt von etwa 250°C.
Die Base schmilzt bei 106° C.
In einen 500-ml-Erlenmeyer-Kolben, der mit einem MagnetrUhrer ausgerüstet ist, bringt man 3,97 g (0,01 Mol) dieses Produkts ein und fügt 2,2 g (0,01 Mol) 4,7-Dichlor-chinolin und 200 ml Methanol zu. Man hält 4 Stunden unter Rückfluß und fügt 22 g Chinolin zu. Man wiederholt diesen Vorgang dreimal, da sich das 4,7-Dichlor-chinolin in saurem Milieu zersetzt und die Reaktion in neutralem oder basischem Milieu nicht erfolgt. Man erhitzt 16 Stunden insgesamt. Die ι ο unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft Der Rückstand wird mit Isopropanol wieder aufgenommen und der in der Kälte gebildete Niederschlag filtriert Dieser wird mit Isopropanol, anschließend mit Wasser nachgewaschen und getrocknet Das so erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 202° C und die daraus erhältliche freie Base bei 134° C. Die Ausbeuten betragen 883% für das Salz und 75% für die Base.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde einer Serie pharmakologischer Versuche unterworfen, bei der sich ihre interessanten analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften erwiesen haben. Für die Versuche wurde das Dihydrochlorid eingesetzt
Akute Toxizität
Die Versuche wurden bei der Swiss-Maus beiderlei Geschlechts, deren Gewicht zwischen 18 und 22 g schwankte, durchgeführt. Die letale Dosis 50% wurde gemäß dem Verfahren von Miller und Tainter
Tabelle
(Proc. Soc Exp. Biol. Med. 1944,57, 261) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Produkte wurde nach zwei verschiedenen Methoden mit derjenigen des Glafenins und anderer strukturell verwandter Verbindungen (vgl. FR-PS 1877 M und DT-AS 19 25 607) verglichen.
1. Verfahren mit Essigsäure
Die intraperitoneale Injektion von Essigsäure ruft bei der Maus ein charakteristisches schmerzhaftes Syndrom hervor. Man arbeitet nach dem Verfahren von K ο s t e r (Fed. Proc. 1959, 18, 412). Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt Bestimmt wurde diejenige Dosis, die die Anzahl der Verwendungen gegenüber der Kontrollgruppe um 50% vermindert.
2. Verfahren mit der heißen Platte
Man bestimmt diejenige Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die die Widerstandszeit der Mäuse, die auf eine durch Acetondämpfe erhitzte Metallplatte gebracht sind, um 100% erhöht, entsprechend dem Verfahren von Woolfe (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944,80,300), das durch Chen (Sciente 1951,113,631), Eddy (J· Pharmacol. Exp. Therap. 1953, 107, 385) und Boissier (Anest, Anaig. 1956, 13, 569) modifiziert wurde. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle wiedergegeben.
Testverbindung Toxizität Test nach Heizplatten
(Maus) DLso K 0 s t e r DAw test
DAM 100%
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
Erfindungsgemäße Verbindung 4250 50 200
Glafenin') 3500 40 600
DT-AS 19 25 607 Beispiel 32) 325 20 200
Verbindung gemäß FR-PS 1 877 M*) 3000 >50
2-i7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-2,3-dihydroxypropylester. 2) 2-(7-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-benzoesäure-2-morpholinoäthylester. J) 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-2-morpholinoäthylester.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung bessere analgetische Eigenschaften aufweist als die anderen Testverbindungen. Der therapeutische Index (DL50/DA50) der erfindungsgemäßen Verbindung ist zwar mit dem therapeutischen Index
50 von Glafenin im Test nach Koster vergleichbar, aber der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung ist wesentlich besser als der von Glafenin im Heizplattentest.
709511/4*9

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester der Formel I
    COOCH2-CH2N
    sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    geeigneten Säuren. 15 4,7-Dichlor-chinolin mit einem Derivat der Anthra-
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nilsäure der allgemeinen Formel II
DE19732302708 1972-01-21 1973-01-19 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester Expired DE2302708C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7202035 1972-01-21
FR7202035A FR2168227B1 (de) 1972-01-21 1972-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2302708A1 DE2302708A1 (de) 1974-05-16
DE2302708B2 true DE2302708B2 (de) 1977-03-17
DE2302708C3 DE2302708C3 (de) 1977-10-27

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ES410825A1 (es) 1975-12-16
GB1390867A (en) 1975-04-16
FR2168227A1 (de) 1973-08-31
JPS5026548B2 (de) 1975-09-01
DE2302708A1 (de) 1974-05-16
JPS4880574A (de) 1973-10-29
FR2168227B1 (de) 1975-03-14
BE794226A (fr) 1973-07-18

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