NO129147B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO129147B
NO129147B NO01196/72*[A NO119672A NO129147B NO 129147 B NO129147 B NO 129147B NO 119672 A NO119672 A NO 119672A NO 129147 B NO129147 B NO 129147B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
furyl
pyrimidine
nitro
group
general formula
Prior art date
Application number
NO01196/72*[A
Other languages
English (en)
Inventor
E Woitun
W Reuter
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO129147B publication Critical patent/NO129147B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av
terapeutisk aktive pyrimidinderivater.
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidiner med den generelle formel I
og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
I formel I betyr restene
R en fri aminogruppe eller en eventuelt med ett eller to kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, en lineær eller for^ grenet monoalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, hvis alkylgrupper kan være like eller forskjellige, en lineær eller forgrenet hydroksyalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer og 1 eller 2 hydroksylgrupper, som eventuelt kan være substituert på sitt nitrogenatom med en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, en lineær eller forgrenet di-(hydroksyalkyl)-aminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksyalkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkoksyresten og 1 til 3 karbonatomer i alkylenresten, en fri aminoalkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en N-acetylalkylendiaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, eller en piperidinogruppe, som eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe,
og R2# som kan være like eller forskjellige, et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles^ i henhold til oppfinnelsen som følger: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten R har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av. en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^ og R£ har de ovenfor angitte betydninger og Z betyr et halogenatom eller en fri eller substituert merkaptogruppe, med et amin med den generelle formel III
R' - H (III)
hvor R' har den ovenfor for R angitte betydning med unntagelse av en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert alifatisk acylaminogruppe.
I det tilfelle at Z i den generelle formel II betyr et halogenatom, er det nødvendig med nærvær av et halogenhydrogen-bindende middel.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C.
Som halogenhydrogenbindende middel tjener en molar mengde av en uorganisk .eller tertiær organisk base eller et molart overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.
For omsetningen er det særlig hensiktsmessig å anvende et polart, organisk oppløsnihgsmiddel, f.eks. en alkohol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon eller heksa-metylfosforsyretriamid.
Hvis man skal fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor resten R betyr en fri aminoalkylaminogruppe, omsettes fordelaktig en forbindelse med den generelle formel II med et amin med formel III, hvor resten R' er et N-acylamino-alkylendiamin, hvorefter acylresten avspaltes ved hjelp av en
syre.
b) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV,
hvor restene R, R^ og R_ er som ovenfor angitt, med et
nitrerende reagens så som salpetersyre, salpetersyre-svovelsyre-blandinger eller salpetersyre-eddiksyreanhydrid-blandinger.
Hvis resten R i forbindelsen med formel IV inneholder frie hydroksyl- eller aminogrupper, forsynes disse frie hydroksyl-eller aminogrupper før omsetningen på i og for seg kjent måte med beskyttelsesgrupper, f.eks. med acylrester. Efter foretatt nitrering kan disse beskyttelsesgrupper igjen avspaltes, f.eks. ved innvirkning av en syre.
For gjennomføring av nitreringen er vanligvis temperaturer fra 0 til 30°C nødvendig. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å anvende et inert oppløsningsmiddel eller fortynnings-middel.
c) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel V,
hvor restene R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med et salt av salpetersyrling i nærvær av et polart oppløsningsmiddel.
Som salter av salpetersyrling anvendes fortrinnsvis alkali-eller jordalkalinitriter, og som polare oppløsningsmidler anvendes f.eks. alifatiske organiske syrer så som iseddik eller andre polare oppløsningsmidler så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Omsetningene utføres vanligvis ved temperaturer
mellom 0 og 120°C.
d) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI,
hvor restene R, R^ og R_ er som ovenfor angitt, med salpetersyre
eller med et salt av salpetersyre i nærvær av en mineralsyre.
Omsetningen utføres i nærvær av en sterk syre, f.eks. konsentrert svovelsyre, som hensiktsmessig også samtidig tjener som oppløsningsmiddel, og ved temperaturer mellom -20 og +50°C, fortrinnsvis ved 0 til 20°C. Som salter av salpetersyre anvendes særlig alkali- og jordalkalisaltene. Hvis resten R inneholder frie amino- eller hydroksylgrupper, forsynes disse før omsetningen, på i og for seg kjent måte med beskyttelsesgrupper, f.eks. med acylrester. Efter foretatt omsetning avspaltes eventuelt disse
beskyttelsesgrupper igjen,
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert acylaminogruppe, ved acylering av en forbindelse med den generelle formel VII
hvor restene R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger.
Acyleringen kan f.eks. utføres ved hjelp av et ■yrehalogenid eller et syreanhydrid ved temperaturer opptil det anvendte acyleringsmiddels kokepunkt.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer ved i og for seg kjente métoder overføres til fysiologisk forlikelige syreaddisjonssålter. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, vinsyre, adipinsyre, fumarsyre, måleinsyre eller sitronsyre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II hvor Z
betyr et halogenatom, kan fremstilles ved omsetning av 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreester (se W. R. Sherman, A. v. Esch, J. Med. Chem. 8, 25 [1965]) med 2-aminotiofen-3-karboksylsyreester (se
K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 [1965] og 99, 94 [1966]) og på-følgende halogenering av de derved dannede 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidiner, f.eks. med fosforoksyhalogenider, fosforpentahalogehider eller tionylhalogenider.
Forbindelsene med formel II hvor Z betyr en fri eller substituert merkaptogruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 4-halogen-tieno-[2,3-d]pyrimidiner med tiourinstoff og eventuelt ved påfølgende alkylering, f.eks. med et kalium-alkoholat.
For fremstilling av utgangsforbindelsene med den generelle formel IV kan furan-2-imino-karbbksylsyreester (se A. Pinner,
Chem. Ber. 2jj, 1416 [1892]) omsettes med 2-amino-tiofen-3-karboksyl-syreestere til 2-(2-furyl-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidiner og disse overføres derefter med halogenerende reagenser, f.éks. med fosforoksyhalogenider, til de tilsvarende 2-(2-furyl)-4-halogen-tieno[2,3-d]-pyrimidiner. Fra de sistnevnte forbindelser får man derefter ved omsetning med et amin med den generelle formel R-H utgangsforbindelsene med den generelle formel IV.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V fremstilles f.eks. ved innvirkning av støkiometriske mengder brom på 2-(2-furyl)-4-halogen-tieno[2,3-d]pyrimidiner og påfølgende omsetning med aminer med formel R-H. Bromeringen utførés fortrinnsvis i organiske opp-løsningsmidler og i nærvær av halogenhydrogen-bindende midler ved temperaturer mellom 0 og 30°C. Som organiske oppløsningsmidler kan man benytte såvel inerte oppløsningsmidler, f.eks. 1,2-dikloretan, som også polare oppløsningsmidler, f.eks. iseddik. Som halogenhydrogenbindende middel kan man f.eks. anvende vannfritt natrium-acetat. Den påfølgende omsetning med et amin utføres ved forhøyede temperaturer, idet fortrinnsvis et overskudd av aminet anvendes som halogenhydrogenbindende middel og et ytterligere overskudd som oppløsningsmiddel.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VI får man f.eks. ved omsetning av en 5-karbalkoksy-furan-2-iminokarboksylsyre-ester med en 2-amino-tiofen-3-karboksylsyreester, og den således erholdte forbindelse halogeneres derefter, f.eks. med fosforoksy-halogenid, omsettes med et tilsvarende amin med formel R-H og forsepes derefter i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VII får man ved omsetning av forbindelser med formel II med ammoniakk.
Forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse
av verdifulle farmakologiske egenskaper; særlig er de aktive mot grampositive og gramnegative bakterier, videre mot sopper og trikomoner som f.eks. Trichomonas vaginalis.
Undersøkelsene av den antibakterielle virksomhet ble utført ved agar-diffusjonsprøven og ved rekkefortynningsprøven i henhold til metodikken beskrevet av P. Klein i "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, side 53 til 76 og 87 til 109.
Særlig god antibakteriell virkning allerede i konsentrasjoner på mindre enn 5 f/ val m°t Staphylococcus aureus SG 5 og Streptococcus Aronson og mindre enn 25 ^f/ml mot Escherichia Coli har f.eks. de følgende forbindelser: 4-met.ylamino-2- (5-nitro-2-furyl) - tienot 2, 3-d]pyrimidin 4-etylanino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin 4-isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin 4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin 4-(2-metoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin 4-(2-amino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin.
Særlig god trikomonacid virkning allerede i konsentrasjoner på mindre enn 0,1 ^/ml mot Trichomonas vaginalis har: 4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin 4-(bis-t 2-hydroksyetyi]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
4-(bis[2-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin. 4-(2-metoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempler på fremstilling av utgangsstoffene
Eksempel A
2-( 5- nitro- 2- furvl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
18,4 g (0,1 mol) 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester, 15,7 g (0,1 mol) 2-aminotiofen-3-karboksylsyremetylester og 50 ml xylen blandes og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Fra den klare oppløsning begynner krystaller å skille seg ut efter ca. 2 timer. Efter en reaksjonstid på 20 timer foretas avkjøling, det utfelte produkt avsuges, eftervaskes med eter og omkrystalliseres fra dimety1formamid.
Sm.p.: > 300°C
Utbytte: 10,4 g (40% av det teoretiske)
<C>10<H>5N3°3S <263'24)
Beregnet: C 45,62 H 1,92 N 15,97
Funnet: 45,48 1,97 15,88
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 5-metyl-2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 2-amino-4-metyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.:> 300°C
(dimetylformamid)
b) 6-metyl-2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 2-amino-5-metyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.: > 300°C
(dimetylformamid)
c) 6-etyl-2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 5-etyl-2-amino-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.: 271-273°C (spaltn.) (dimetylformamid) d) 5, 6- dimetyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 2-amino-4,5-dimetyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.: >300°C (dimetylformamid).
Eksempel B
4- klor- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
26,3 g (0,1 mol) 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]-pyrimidin og 150 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 2 timer til tilbakeløpstemperatur under omrøring. Det finner ikke sted noen fullstendig oppløsning. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet spaltes i vann. Det krystallinske materiale
frafiltreres, tørres o.g omkrystalliseres fra dimetyl f ormamid.
Sm.p.: 245-247°C
Utbytte: 26,5 g (94% av det teoretiske)
C10H4C1N3°3S (281»69)
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4- klor- 5- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin fra 5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin og
fosforoksyklorid,
sm.p.: 220-222°C (dioksan)
b) 4- klor- 6- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d]- pyrimidin fra 6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin og
fosforoksyklorid,
sm.p.: 194-196°C (etanol).
c) 6- etyl- 4- klor- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 6-etyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin og
fos foroksyklorid,
sm.p.: 108-109°C (etanol)
d) 4- klbr- 5, 6- dimetyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin
og fosforoksyklorid,
sm.p.: 230-232°C (dioksan).
Eksempel C
4- merkapto- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
En oppløsning av 2,8 g (0,01 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 50 ml dimetylformamid tilsettes 9,5 g (0,125 mol) tiourinstoff ved tilbakeløpstemperatur. Efter 1 minutt avkjøles oppløsningen til romtemperatur, får stå i 5 minutter og helles i 1 liter isvann. Den derved utkrystalliserende substans avsuges, tørres og omkrystalliseres fra metyletylketon/etylacetat. Sm.p.: 192-193°C (spaltn.).
Utbytte: 1,4 g (50% av det teoretiske)
<C>1<0H>5<N>3°3S2 (279,30)
Eksempel D
4- metylmerkapto- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 1,4 g (0,005 mol) 4-merkapto-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 50 ml dimetylsulfoksyd settes under omrøring ved romtemperatur først 0,85 g (0,006 mol) metyljodid og deretter porsjonsvis 0,42 g (0,006 mol) kaliummetylat. Man omrører videre i i/2 time ved den samme temperatur og heller derefter reaksjonsblandingen i 0,75 1 isvann. Det utskilles et krystallinsk stoff som avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Sm.p.: 264-265°C.
Utbytte: 0,8 g (55% av det teoretiske)
<C>11<H>7N3°3S2 (293,33)
Eksempel E
2-( 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
36,8 g (0,2 mol) furan-2-iminokarboksylsyreetylester og 33,0 g (0,21 mol) 2-aminotiofen-3-karboksylsyremetylester oppløses i 150 ml xylen og oppvarmes i 50 timer til 140°c. Blandingen avkjøles, de utfelte krystaller frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra dioksan under tilsetning av aktivt kull.
Sm.p.: 242-243°C.
Utbytte: 18,2 g (42% av det teoretiske)
<C>10<H>6N2°2S (218,24)
Eksempel F
4- klor- 2-( 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
21,8 g (0,1 mol) 2-(2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin
og 75 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 1 time til tilbakeløps-temperatur, hvorved oppløsning finner sted. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet utgnies i isvann. Det krystallinske materiale frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.
Sm.p.: 133-134°C.
Utbytte: 17,1 g (72% av det teoretiske)
C10H5ClN2OS (236,70)
Eksempel G
4- dibutylamino- 2-( 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
Man oppvarmer en oppløsning av 4,7 g (0,02 mol) 4-klor-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 20 ml dibutylamin i 75 ml etanol til tilbakeløpstemperatur, heller oppløsningen i vann efter 15
minutter og foretar ekstraksjon med metylenklorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, inndampes i vakuum, og det gjenværende residuum omkrystalliseres fra petroleter.
Sm.p.: 69-70°C
Utbytte: 4,3 g (65% av det teoretiske)
C18H23N3OS (329,47)
Eksempel H
2-( 5- brom- 2- furyl)- 4- klor- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
2,4 g (0,01 mol) 4-klor-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin oppløses i 100 ml dikloretan og tilsettes en liten mengde hydro-kinon og svovel. Derefter tilsettes dråpevis ved romtemperatur i løpet av 1/2 time en oppløsning av 8,0 g (0,01 mol) brom i 20 ml dikloretan, og blandingen holdes i ytterligere 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes vann, den organiske fase fraskilles, og det vandige skikt ekstraheres en gang med dikloretan. Man vasker de samlede ekstrakter en gang med vandig natrium-tiosulfatoppløsning og en gang med vann og inndamper i vakuum. Det gjenværende residuum omkrystalliseres fra etylacetat.
Sm.p.: 194-195°C
Utbytte: 1,9 g (60% av det teoretiske)
C10H4BrClN2OS (313,60)
Eksempel I
2-( 5- brom- 2- furyl)- 4-( 2- hydroksy- etylamino)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
En blanding av 1,6 g (0,005 mol) 2-(5-brom-2-furyl)-4-klor-tienot2,3-d]pyrimidin, 5 ml 2-amino-etanol og 20 ml etanol oppvarmes i 1/4 time til 60°C. Den dannede oppløsning helles på is, det utfelte materiale frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra metyletylketon.
Sm.p.: 219-220°C.
Utbytte: 1,2 g (72% av det teoretiske)
C12HlOBrN302S (340,22)
Eksempel K
2-( 5- karbometoksy- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
1,8 g (0,01 mol) 5-karbometoksyfuran-2-iminokarboksylsyre-metylester (fremstilt fra 5-karbometoksyfuran-2-karbonitril, metanol og saltsyre; sm.p.: 82-83°C og 1,7 g (0,11 mol) 2-aminotiofen-3-karboksylsyremetylester sammenblandes godt og oppvarmes i 4 timer til 140°C.
Efter en tid begynner en krystallinsk substans å skille seg ut fra den klare smelte. Ved reaksjonstidens slutt har kolbe-innholdet stivnet. Det dannede produkt utgnies med etanol, avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Eksempel L
2-,( 5- karbometoksy- 2- furyl) - 4- klor- tieno[ 2 , 3- d] pyrimidin
2,8 g (0,01 mol) 2-(5-karbometoksy-2-furyl)-4-oksy-tieno-[2,3-d]pyrimidin og 20 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 1,5 timer
til tilbakeløpstemperatur. Oppløsning finner sted. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet utgnies i isvann. Det krystallinske produkt frafiltreres ved sugning, tørres og omkrystalliseres fra en blanding av dimetylformamid og etanol.
Eksempel M
2-( 5- karboksy- 2- furyl)- 4- dimetylamino- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
1,45 g (0,005 mol) 2-(5-karbometoksy-2-furyl)-4-klor-tieno-[2,3-d]pyrimidin og 10 ml dimetylamin oppvarmes i 1 time i en bombe til 80°C. Overskudd av dimetylamin avdrives, og det gjenværende 4-dimetylamino-2-(5-karboksydimetylamido-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin oppvarmes til tilbakeløpstemperatur med 10 ml konsentrert saltsyre i 2 timer. Man avkjøler, tilsetter det samme volum vann, frafiltrerer det utfelte produkt ved sugning, eftervasker med litt vann og omkrystalliserer fra metanol.
Sm.p.: 222-224°C (spaltn.).
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
4-( 2- hvdroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin
Til en suspensjon av 1,4 g (0,005 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 20 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis en oppløsning av 0,61 g (0,01 mol) 2-amino-etanol i 5 ml dimetylsulfoksyd under omrøring ved 80°C. Reaksjonsblåndingen holdes i 1/2 time ved denne temperatur, hvorved oppløsning finner sted. Efter avkjøling helles blandingen i vann, det utfelte stoff filtreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter.
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-amino-2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og ammoniakk,
sm.p.: >300°C (dimetylformamid)
b) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og metylamin, sm.p.: 263-264°C (dioksan/etanol) c) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og etylamin,
sm.p.: 223°C (etanol)
d) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og
isopropylamin, sm.p.: 196-198°C (etanol)
e) 4- amylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2. 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og n-amylamin,
sm.p.: 130°C (etanol)
f) 4- dimetvlamino- 2-( 5- nitro- 2- furvl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og dimetylamin, sm.p.: 226-229°C (etanol/dioksan)
g) 4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tiéno[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og dibutylamin, sm.p.: 102-103°C (etanol)
h) 4-(5-hydroksy-pentylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 5-amino-1- pentanol, sm.p.: 154-155°C (etanol)
i) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 1-amino-2- propanol, sm.p.: 177-179°C (etanol)
k) 4-(2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-hydroksy-1- metyl-etylamin, sm.p.: 244-245°C (etanol)
1) 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 1-amino-2,3-propandiol, sm.p.: 222-223°C (etanol)
m) 4-( 2- metoksy- etviamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-metoksy-etylamin, sm.p.: 170-171°C (etanol)
n) 4-( 2- etoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2- etoksy-etylamin, sm.p.: 131-133°C (etanol)
o) 4-(3-metoksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 3- metoksy-propylamin, sm.p.: 151-152°C (etanol)
p) 4-(12-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-metylamino-etano, sm.p.: 161-162°C (etanol)
q) 4-(butyl-t 2-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2 , 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3sd]pyrimidin og 2-butylamino-etanol, sm.p.: 132-133°C (etanol)
r) 4-([3-hydroksypropyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2 . 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 3- metylamino-propanol, sm.p.: 113-115°C (etanol)
s) 4-(bis-[2-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og bis-(hydroksyetyl)-amin, sm.p.: 198-199°C (etanol)
t) 4-(bis-[2-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og bis-(2-hydroksypropyl)-amin, sm.p.: 215-218°C (etanol)
u) 4-(3-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 3-hydroksy-piperidin, sm.p.: 178-179°C (etanol)
v) 4-(4-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 4- hydroksy-piperidin, sm.p.: 230-232°C (etanol)
w) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og metylamin, sm.p.: 192-193°C (metyletylketon)
x) 4-(2-hydroksyetylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
fra 4-klor-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-amino-etanol, sm.p.: 211-212°C (metyletylketon)
y) 4-(2-hydroksy-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2 . 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-aroino-etanol, sm.p.: 170°C (etanol)
z) 4-(2-hydroksy-propylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-12. 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og
l-amino-2-propanol, sm.p.: 215-216 C (metyletylketon)
aa) 6- etyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitr6- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin
fra 6-etyl-4-klor-2-(5-nitro-2rfuryl)-tieno[2,3-d]pyrimidin og metylamin, sm.p.: 179-180°C (etanol)
ab) 6-etyl-4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 6-etyl-4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-amino-etanol, sm.p.: 194-195°C (etanol)
ac) 5,6-dimetyl-4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin og 2-amino-etanol, sm.p.: 201-202°C (dioksan)
Eksempel 2
4-( 2- acetylamino- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
Til en suspensjon av 1,4 g (0,005 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 20 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis en oppløsning av 1,0 g (0,01 mol) monoacetyl-etylendiamin i 5 ml dimetylsulfoksyd under omrøring ved 70°C. Reaksjonsblåndingen holdes i 1 time ved denne temperatur, hvorved oppløsning finner sted. Efter avkjøling helles oppløsningen i vann, det utfelte stoff frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-(2-acetylamino-etylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno- [ 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og monoacetyl-etylendiamin, sm.p.: 235-236°C (dimetylformamid)
b) 4-(2-acetylamino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-kjlor-6-metyl-2- (5-nitro-2-furyl) -tienot 2, 3-d] pyrimidin og monoacetyl-etylendiamin, sm.p.: 257-258°C (dimetylformamid)
c) 4-(2-acetylamino-etylamino)-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2, 3- d] pyrimidin
fra 4-klor-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin
v og monoacetyl-etylendiamin, sm.p.: 256-258°C
(dimetylformamid)
Eksempel 3
4-(2-amino-etylamiho)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-hydroklorid
3,5 g (0,01 mol) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 25 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer på kokende vannbad. Oppløsningen inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra vandig alkohol.
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-(2-amino-etylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin- hydroklorid
fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre,
sm.p.:> 290°C (vandig etanol)
b) 4-(2-amino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin- hydroklorid
fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre,
sm.p.: 300-302°C (vandig etanol)
c) 4-(2-amino-etylamino)-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2, 3- d] pyrimidin- hydroklorid
fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre,
sm.p.:> 300°C (vandig etanol)
Eksempel 4
4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
1,45 g (0,005 mol) 4-metylmerkapto-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 20 ml dibutylamin oppvarmes i 3 timer til tilbakeløpstemperatur. Overskudd av amin avdestilleres i vakuum, og residuet renses kolonnekromatografisk (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm, Merck; elueringsmiddel: benzen/aceton [9:1]).
Sm.p.: 102-103°C
Utbytte: 0,4 g (21% av det teoretiske).
Eksempel 5
4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienol2, 3- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 1,65 g (0,005 mol) 4-dibutylamino-2-(2-furyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin i 30 ml eddiksyreanhydrid settes ved romtemperatur 0,1 ml konsentrert salpetersyre, derefter av-kjøles til -15°C, og 6,5 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis. Det finner sted en intens rødfarvning. Reaksjonsblandingen helles efter 5 minutter på is. Man nøytraliserer under avkjøling med konsentrert ammoniakk (pH=6) og avsuger det utfelte stoff. Dette renses kolonnekromatografisk (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2 - 0,5 mm, Merck; elueringsmiddel: benzen/- acetont 9:l]).
Sm.p.: 102-103°C
Utbytte: 0,5 g (27% av det teoretiske)
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-metylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 263-264°c (dioksan/etanol) b) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-etylamino-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og salpetersyre,
sm.p.: 223°C (etanol)
c) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-isopropylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin og
salpetersyre, sm.p.: 196-198°c (etanol)
d) 4-( 2- metoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot2,3-d]pyrimidin og
salpetersyre, sm.p.: 170-171°C (etanol)
e) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 257°C (etanol)
f) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-metylamino-5-metyl-tienot2,3-d]pyrimidin og
salpetersyre, sm.p.: 192-193°C (métyletylketon)
Eksempel 6
4-( 2- acetoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furvl)- tienot2, 3- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 3,0 g (0,01 mol) 4-(2-acetoksy-etylamino)-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin (sm.p.: 143-145°C [etylacetat/heksan]) i 30 ml eddiksyreanhydrid settes ved romtemperatur 0,2 ml konsentrert salpetersyre, blandingen avkjøles til -15°C, og 10 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen helles på is efter 15 minutter. Under av-kjøling foretas nøytralisering med konsentrert ammoniakk (pH=6) og det utfelte stoff avsuges. Dette renses kolonnekromatografisk (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm; elueringsmiddel: benzen/aceton [8:2]).
Sm.p.: 182-183°C, utbytte: 0,73 g (21% av det teoretiske)
På analog måte fremstilles følgende forbindelser:
a) 4-(2-acetoksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
fra 4-(2-acetoksy-propylamino)-2-(2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 148-150°C
b) 4-([2-acetoksyetyl t]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-12, 3- d] pyrimidin
fra 4-([2-acetoksyetyl]-metyl-amino)-2-(2-furyl)-tienot2,3-dl-pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 134-135°C
c) 4- acetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-acetamino-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og
salpetersyre, sm.p.: 278-280°C
Eksempel 7
4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
3,5 g (0,01 mol) 4-(2-acetoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 25 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer til 100°C. Oppløsningen inndampes til tørrhet, residuet behandles med fortynnet, vandig ammoniakkoppløsning, det faste stoff avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter.
Sm.p.: 205-206°C, utbytte: 2,0 g (65% av det teoretiske) <C>12H10N4°4S (306,31)
På analog måte fremstilles følgende forbindelser:
a) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol2,3-d]-pyrimidin
fra 4-(2-acetoksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin og konsentrert saltsyre, sm.p.: 177-179°C (etanol)
b) 4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 4-(t 2-acetoksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre, sm.p.: 161-162°C
(etanol)
c) 4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[2,3-d]pyrimidin og
konsentrert saltsyre, sm.p.: > 300°C (dimetylformamid)
Eksempel 8
4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
Til en blanding av 1,7 g (0,005 mol) 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tienot2,3-d]pyrimidin, 2,5 ml iseddik og 3 ml dimetylformamid settes langsomt dråpevis en oppløsning av 1,05 g (0,015 mol) natriumnitrit i 20 ml vann, og derefter oppvarmes i 2 timer til 120°C. Den klare oppløsning helles i vann, det utfelte produkt frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann, tørres og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter.
Sm.p.: 205-206°C.
Utbytte: 0,93 g (61% av det teoretiske) .
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-metylamino-tienot2,3-d]pyrimidin og
natriumnitrit, sm.p.: 263-264°C (dioksan/etanol)
b) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-etylamino-2-(5-brom-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og
natriumnitrit, sm.p.: 223°C (etanol)
c) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin
fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-isopropylamino-tienot2,3-d]pyrimidin og
1 natriumnitrit, sm.p.: 196-198 oc (etanol)
d) 4-( 2- hydroksy- propylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tienot2,3-d]-pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 177-179°C (etanol) e) 4-( 2- metoksv- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienol2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot2,3-d]-pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 170-171°C (etanol) f) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-brom-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 257°C (etanol)
g) 4-amino-2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-brom-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og
natriumnitrit, sm.p.: > 300°C (dimetylformamid)
h) 4-(t 2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-12, 3- d] pyrimidin
fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-tieno-[2,3-d]pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 161-162°C (etanol)
i) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-5-metyl-4-metylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 192-193°C (metyletylketon)
Eksempel 9
4- dimetylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin
1,45 g (0,005 mol) 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-dimetylamino-tienot2,3-d]pyrimidin oppløses i 10 ml konsentrert svovelsyre.
Til blandingen settes under kraftig omrøring en til 0°C avkjølt opp-løsning av 0,42 g (0,005 mol) natriumnitrat i 5 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen helles på is og nøytraliseres med fast natriumbikarbonat. Man ekstraherer flere ganger med kloroform, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer over natriumsulfat, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum og omkrystalliserer residuet fra en blanding av etanol og dioksan.
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser: a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-metylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 263-264°C (dioksan/etanol) b) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-etylamino-2-(5-karboksy-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin,
natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 223°C (etanol)
c) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-isopropylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin,
natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 196-198°C (etanol)
d) 4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tieno-[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 205-206°C
(étylacetat/petroleter)
e) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin
fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tieno-[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 177-179°C
(etanol)
f) 4-( 2- metoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot 2,3-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 170-171°C (etanol) g) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin
fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-karboksy-2-furyl)-tieno-[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 257°C
(etanol)
h) 4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-karboksy-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin,
natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.:>300°C (dimetylformamid)
i) 4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin
fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-([2-hydroksyetyl])-metyl-amino)-tienot2,3-d]pyrimidin og natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 161-162°C (etanol)
j) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-5-metyl-4-metylamino-tieno[2,3-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 192-193°c s (metyletylketon)
Eksempel 10
2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- propionylamino- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin
En suspensjon av 2,6 g (0,01 mol) 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 20 ml propionylklorid oppvarmes under kraftig omrøring i 3,5 timer til tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonsblåndingen avkjøles, det faste produkt frafiltreres ved
sugning, vaskes med metylenklorid og derefter med vann. Efter tørring foretas omkrystallisering fra tetrahydrofuran.
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) - 4- kloracetamino- 2- ( 5- nitro- 2- furyl) - tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og klor-
acetylklorid, sm.p.: 263°C (metyletylketon)
b) 4- dikloracetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og diklor-
acetylklorid, sm.p.: 245-246°C (metylenetylketon).
Forbindelsene med den generelle formel I anvendes på i og for
seg kjent måte i vanlige farmasøytiske anvendelsesformer, også i kombinasjon med andre aktive stoffer. Enkeltdosen ligger for voksne mellom 10 og 200 mg, fortrinnsvis mellom 50 og 100 mg.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidiner med den generelle formel I, hvor resten R betyr en fri aminogruppe eller en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, en lineær eller forgrenet monoalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, hvis alkylgrupper kan være like eller forskjellig fra hverandre, en lineær eller forgrenet hydroksyalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer og 1 til 2 hydroksylgrupper, som eventuelt kan være substituert på sitt nitrogenatom med en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, en lineær eller forgrenet di-(hydroksyalkyl)-aminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksyalkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkoksyresten og 1 til 3 karbonatomer i alkylenresten, en fri aminoalkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en N-acetylalkylendiaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, eller en piperidinogruppe som eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe, og og R^ i som ^an være like eller forskjellig fra hverandre, betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten R har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel II hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et halogenatom eller en fri eller substituert merkaptogruppe, med et amin med den generelle formel III R' - H (III) hvor R' har de ovenfor for R angitte betydninger med unntagelse av en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, alifatisk acylaminogruppe, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV hvor restene R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, behandles med et nitrerende middel, og hvis forbindelsen med formel IV som skal nitreres, inneholder frie amino- eller hydroksygrupper, beskyttes disse frie amino- eller hydroksygrupper før nitreringen ved inn-føring av en av de vanlige beskyttelsesgrupper, og efter nitreringen avspaltes eventuelt disse beskyttelsesgrupper igjen, eller c) en forbindelse med den generelle formel V hvor restene R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med et salt av salpetersyrling i nærvær av et polart oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 120°C, eller d) en forbindelse med den generelle formel VI hvor restene R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, behandles med salpetersyre eller med et salt av salpetersyre i nærvær av en sterk mineralsyre ved temperaturer mellom -20 og +50°C, idet frie amino- eller hydroksygrupper i forbindelsen med formel VI før omsetningen forsynes med beskyttelsesgrupper som efter omsetningen eventuelt avspaltes igjen, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere acylaminogruppe, acyleres en forbindelse med den generelle formel VII, hvor og R2 er som ovenfor angitt, og i forbindelser med den generelle formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåtene a) 'til d), hvor resten R betyr en fri aminoalkylaminogruppe, acyleres eventuelt derefter denne rest, og/eller eventuelt overføres de erholdte forbindelser med den generelle formel I derefter ved hjelp av organiske eller uorganiske syrer til sine syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 hver er hydrogen, og R resp. R' er amino.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 er hydrogen, og R resp. R' er metylamino.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor og R2 hver er hydrogen, og R resp. R' er 2-hydroksyetyl-amino.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 er hydrogen, og R resp. R' er 2-metoksyetylamino.
NO01196/72*[A 1971-04-10 1972-04-07 NO129147B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712117658 DE2117658A1 (de) 1971-04-10 1971-04-10 Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO129147B true NO129147B (no) 1974-03-04

Family

ID=5804484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO01196/72*[A NO129147B (no) 1971-04-10 1972-04-07

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3830813A (no)
AT (4) AT318632B (no)
AU (1) AU467357B2 (no)
BE (1) BE781899A (no)
BG (4) BG20810A3 (no)
CA (1) CA972370A (no)
CH (4) CH575951A5 (no)
DD (1) DD98683A5 (no)
DE (1) DE2117658A1 (no)
DK (1) DK127854B (no)
ES (2) ES401589A1 (no)
FR (1) FR2132839B1 (no)
GB (1) GB1384161A (no)
HU (1) HU163362B (no)
IE (1) IE36268B1 (no)
IL (1) IL39173A (no)
NL (1) NL7204782A (no)
NO (1) NO129147B (no)
PH (1) PH10479A (no)
PL (1) PL83559B1 (no)
RO (5) RO62748A (no)
SU (4) SU474142A3 (no)
ZA (1) ZA722415B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001412A (en) * 1972-02-28 1977-01-04 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-Substituted-1,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-one derivatives
FI54312C (fi) * 1972-05-09 1978-11-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-d)pyrimidinderivat med avsoendring av urinsyra i urin utoekande
US4054656A (en) * 1975-09-10 1977-10-18 Mead Johnson & Company Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
EP1425284A2 (en) * 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SU474142A3 (ru) 1975-06-14
SU509234A3 (ru) 1976-03-30
DE2117658A1 (de) 1972-10-19
ES401589A1 (es) 1975-02-16
CH575952A5 (no) 1976-05-31
HU163362B (no) 1973-07-28
US3830813A (en) 1974-08-20
BG19183A3 (bg) 1975-04-30
DD98683A5 (no) 1973-07-05
AT319255B (de) 1974-12-10
CH575951A5 (no) 1976-05-31
RO63014A (fr) 1978-05-15
NL7204782A (no) 1972-10-12
SU500759A3 (ru) 1976-01-25
AU4095772A (en) 1973-10-18
FR2132839B1 (no) 1975-08-01
BG20605A3 (bg) 1975-12-05
GB1384161A (en) 1975-02-19
IL39173A (en) 1974-12-31
BE781899A (fr) 1972-10-10
AT318632B (de) 1974-11-11
CA972370A (en) 1975-08-05
FR2132839A1 (no) 1972-11-24
BG20810A3 (no) 1975-12-20
RO62748A (fr) 1977-11-15
SU501673A3 (ru) 1976-01-30
AT318618B (de) 1974-11-11
DK127854B (da) 1974-01-21
RO63015A (fr) 1978-10-15
CH567510A5 (no) 1975-10-15
ES407519A1 (es) 1975-11-16
PH10479A (en) 1977-05-11
RO63033A (fr) 1978-05-15
AU467357B2 (en) 1973-10-18
SU446967A3 (ru) 1974-10-15
BG20604A3 (bg) 1975-12-05
AT318633B (de) 1974-11-11
IL39173A0 (en) 1972-06-28
ZA722415B (en) 1973-12-19
IE36268B1 (en) 1976-09-29
IE36268L (en) 1972-10-10
PL83559B1 (no) 1975-12-31
RO63034A (fr) 1978-05-15
CH583736A5 (no) 1977-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69111077T2 (de) Chinazolinderivate um die antitumorwirkung zu verbessern.
DE69307712T2 (de) Pyridopyrimidinone als wirkstoffe gegen angina
DE60019577T2 (de) 4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolderivate als antitumormittel
NO129954B (no)
CA2036618C (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
CA3046183C (en) Pyrimidine tricyclic enone derivatives for inhibition of ror.gamma. and other uses
DE4119767A1 (de) Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
MX2008013398A (es) Compuestos de bis-adenosina como agonistas del receptor de adenosina a2a.
SE450573B (sv) 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner, framstellning derav och farmaceutisk komposition
WO2006073610A2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compounds, process for their preparation and compositions containing them
SK10152000A3 (sk) Aromatické amidy, ich postup prípravy a ich použitie ako liečiv
DE602004005238T2 (de) Hydroxyalkylsubstituierte pyrido-7-pyrimidin-7-one
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
NO180587B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 5-substituerte pyrrolo(2,3-d)pyrimidiner
NO129147B (no)
Senga et al. Synthesis and enzymic activity of various substituted pyrazolo [1, 5-a]-1, 3, 5-triazines as adenosine cyclic 3', 5'-phosphate phosphodiesterase inhibitors
JP2023545784A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途
Sashida et al. Studies of Seven-Membered Heterocycles. XXXII.: Synthesis of N-Unsubstituted 1H-1, 4-Benzodiazepines Stabilized by Intramolecular Hydrogen Bonding
JPH08253484A (ja) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
US3288792A (en) Method of preparing 2, 4-diamino-6-alkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines
Forrest et al. 1. Synthesis of 8-substituted pteridine derivatives
US3268511A (en) 5, 5-diloweralkyl-4-omicron-lower alkyl-2, 3-cyclocarbonato-l-pyranosyl halides
BRPI0616914A2 (pt) composto, derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, produto
Uno et al. Synthesis of antimicrobial agents. IV. synthesis of 1‐hydroxypiperazine dihydrochloride and its applications to pyridone carboxylic acid antibacterial agents
NO161563B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater.