NO129147B

NO129147B -

Info

Publication number: NO129147B
Application number: NO01196/72*[A
Authority: NO
Inventors: E Woitun; W Reuter
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1972-04-07
Publication date: 1974-03-04
Also published as: ZA722415B; SU509234A3; AU4095772A; ES401589A1; PL83559B1; FR2132839B1; FR2132839A1; RO63034A; SU500759A3; IE36268L; DK127854B; GB1384161A; RO62748A; HU163362B; BG20604A3; US3830813A; SU501673A3; PH10479A; RO63033A; DE2117658A1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

terapeutisk aktive pyrimidinderivater.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidiner med den generelle formel I

og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.

I formel I betyr restene

R en fri aminogruppe eller en eventuelt med ett eller to kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, en lineær eller for^ grenet monoalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, hvis alkylgrupper kan være like eller forskjellige, en lineær eller forgrenet hydroksyalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer og 1 eller 2 hydroksylgrupper, som eventuelt kan være substituert på sitt nitrogenatom med en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, en lineær eller forgrenet di-(hydroksyalkyl)-aminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksyalkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkoksyresten og 1 til 3 karbonatomer i alkylenresten, en fri aminoalkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en N-acetylalkylendiaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, eller en piperidinogruppe, som eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe,

og R2# som kan være like eller forskjellige, et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles^ i henhold til oppfinnelsen som følger: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten R har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av. en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II

hvor R^ og R£ har de ovenfor angitte betydninger og Z betyr et halogenatom eller en fri eller substituert merkaptogruppe, med et amin med den generelle formel III

R' - H (III)

hvor R' har den ovenfor for R angitte betydning med unntagelse av en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert alifatisk acylaminogruppe.

I det tilfelle at Z i den generelle formel II betyr et halogenatom, er det nødvendig med nærvær av et halogenhydrogen-bindende middel.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C.

Som halogenhydrogenbindende middel tjener en molar mengde av en uorganisk .eller tertiær organisk base eller et molart overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.

For omsetningen er det særlig hensiktsmessig å anvende et polart, organisk oppløsnihgsmiddel, f.eks. en alkohol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon eller heksa-metylfosforsyretriamid.

Hvis man skal fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor resten R betyr en fri aminoalkylaminogruppe, omsettes fordelaktig en forbindelse med den generelle formel II med et amin med formel III, hvor resten R' er et N-acylamino-alkylendiamin, hvorefter acylresten avspaltes ved hjelp av en

syre.

b) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor restene R, R^ og R_ er som ovenfor angitt, med et

nitrerende reagens så som salpetersyre, salpetersyre-svovelsyre-blandinger eller salpetersyre-eddiksyreanhydrid-blandinger.

Hvis resten R i forbindelsen med formel IV inneholder frie hydroksyl- eller aminogrupper, forsynes disse frie hydroksyl-eller aminogrupper før omsetningen på i og for seg kjent måte med beskyttelsesgrupper, f.eks. med acylrester. Efter foretatt nitrering kan disse beskyttelsesgrupper igjen avspaltes, f.eks. ved innvirkning av en syre.

For gjennomføring av nitreringen er vanligvis temperaturer fra 0 til 30°C nødvendig. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å anvende et inert oppløsningsmiddel eller fortynnings-middel.

c) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel V,

hvor restene R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med et salt av salpetersyrling i nærvær av et polart oppløsningsmiddel.

Som salter av salpetersyrling anvendes fortrinnsvis alkali-eller jordalkalinitriter, og som polare oppløsningsmidler anvendes f.eks. alifatiske organiske syrer så som iseddik eller andre polare oppløsningsmidler så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Omsetningene utføres vanligvis ved temperaturer

mellom 0 og 120°C.

d) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI,

hvor restene R, R^ og R_ er som ovenfor angitt, med salpetersyre

eller med et salt av salpetersyre i nærvær av en mineralsyre.

Omsetningen utføres i nærvær av en sterk syre, f.eks. konsentrert svovelsyre, som hensiktsmessig også samtidig tjener som oppløsningsmiddel, og ved temperaturer mellom -20 og +50°C, fortrinnsvis ved 0 til 20°C. Som salter av salpetersyre anvendes særlig alkali- og jordalkalisaltene. Hvis resten R inneholder frie amino- eller hydroksylgrupper, forsynes disse før omsetningen, på i og for seg kjent måte med beskyttelsesgrupper, f.eks. med acylrester. Efter foretatt omsetning avspaltes eventuelt disse

beskyttelsesgrupper igjen,

e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert acylaminogruppe, ved acylering av en forbindelse med den generelle formel VII

hvor restene R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger.

Acyleringen kan f.eks. utføres ved hjelp av et ■yrehalogenid eller et syreanhydrid ved temperaturer opptil det anvendte acyleringsmiddels kokepunkt.

Forbindelsene med den generelle formel I kan ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer ved i og for seg kjente métoder overføres til fysiologisk forlikelige syreaddisjonssålter. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, vinsyre, adipinsyre, fumarsyre, måleinsyre eller sitronsyre.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel II hvor Z

betyr et halogenatom, kan fremstilles ved omsetning av 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreester (se W. R. Sherman, A. v. Esch, J. Med. Chem. 8, 25 [1965]) med 2-aminotiofen-3-karboksylsyreester (se

K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 [1965] og 99, 94 [1966]) og på-følgende halogenering av de derved dannede 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidiner, f.eks. med fosforoksyhalogenider, fosforpentahalogehider eller tionylhalogenider.

Forbindelsene med formel II hvor Z betyr en fri eller substituert merkaptogruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 4-halogen-tieno-[2,3-d]pyrimidiner med tiourinstoff og eventuelt ved påfølgende alkylering, f.eks. med et kalium-alkoholat.

For fremstilling av utgangsforbindelsene med den generelle formel IV kan furan-2-imino-karbbksylsyreester (se A. Pinner,

Chem. Ber. 2jj, 1416 [1892]) omsettes med 2-amino-tiofen-3-karboksyl-syreestere til 2-(2-furyl-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidiner og disse overføres derefter med halogenerende reagenser, f.éks. med fosforoksyhalogenider, til de tilsvarende 2-(2-furyl)-4-halogen-tieno[2,3-d]-pyrimidiner. Fra de sistnevnte forbindelser får man derefter ved omsetning med et amin med den generelle formel R-H utgangsforbindelsene med den generelle formel IV.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel V fremstilles f.eks. ved innvirkning av støkiometriske mengder brom på 2-(2-furyl)-4-halogen-tieno[2,3-d]pyrimidiner og påfølgende omsetning med aminer med formel R-H. Bromeringen utførés fortrinnsvis i organiske opp-løsningsmidler og i nærvær av halogenhydrogen-bindende midler ved temperaturer mellom 0 og 30°C. Som organiske oppløsningsmidler kan man benytte såvel inerte oppløsningsmidler, f.eks. 1,2-dikloretan, som også polare oppløsningsmidler, f.eks. iseddik. Som halogenhydrogenbindende middel kan man f.eks. anvende vannfritt natrium-acetat. Den påfølgende omsetning med et amin utføres ved forhøyede temperaturer, idet fortrinnsvis et overskudd av aminet anvendes som halogenhydrogenbindende middel og et ytterligere overskudd som oppløsningsmiddel.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel VI får man f.eks. ved omsetning av en 5-karbalkoksy-furan-2-iminokarboksylsyre-ester med en 2-amino-tiofen-3-karboksylsyreester, og den således erholdte forbindelse halogeneres derefter, f.eks. med fosforoksy-halogenid, omsettes med et tilsvarende amin med formel R-H og forsepes derefter i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel VII får man ved omsetning av forbindelser med formel II med ammoniakk.

Forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse

av verdifulle farmakologiske egenskaper; særlig er de aktive mot grampositive og gramnegative bakterier, videre mot sopper og trikomoner som f.eks. Trichomonas vaginalis.

Undersøkelsene av den antibakterielle virksomhet ble utført ved agar-diffusjonsprøven og ved rekkefortynningsprøven i henhold til metodikken beskrevet av P. Klein i "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, side 53 til 76 og 87 til 109.

Særlig god antibakteriell virkning allerede i konsentrasjoner på mindre enn 5 f/ val m°t Staphylococcus aureus SG 5 og Streptococcus Aronson og mindre enn 25 ^f/ml mot Escherichia Coli har f.eks. de følgende forbindelser: 4-met.ylamino-2- (5-nitro-2-furyl) - tienot 2, 3-d]pyrimidin 4-etylanino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin 4-isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin 4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin 4-(2-metoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin 4-(2-amino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin.

Særlig god trikomonacid virkning allerede i konsentrasjoner på mindre enn 0,1 ^/ml mot Trichomonas vaginalis har: 4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin 4-(bis-t 2-hydroksyetyi]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

4-(bis[2-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin. 4-(2-metoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Eksempler på fremstilling av utgangsstoffene

Eksempel A

2-( 5- nitro- 2- furvl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

18,4 g (0,1 mol) 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester, 15,7 g (0,1 mol) 2-aminotiofen-3-karboksylsyremetylester og 50 ml xylen blandes og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Fra den klare oppløsning begynner krystaller å skille seg ut efter ca. 2 timer. Efter en reaksjonstid på 20 timer foretas avkjøling, det utfelte produkt avsuges, eftervaskes med eter og omkrystalliseres fra dimety1formamid.

Sm.p.: > 300°C

Utbytte: 10,4 g (40% av det teoretiske)

<C>10<H>5N3°3S <263'24)

Beregnet: C 45,62 H 1,92 N 15,97

Funnet: 45,48 1,97 15,88

På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 5-metyl-2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 2-amino-4-metyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.:> 300°C

(dimetylformamid)

b) 6-metyl-2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 2-amino-5-metyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.: > 300°C

(dimetylformamid)

c) 6-etyl-2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 5-etyl-2-amino-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.: 271-273°C (spaltn.) (dimetylformamid) d) 5, 6- dimetyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin fra 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyreetylester og 2-amino-4,5-dimetyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester. Sm.p.: >300°C (dimetylformamid).

Eksempel B

4- klor- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

26,3 g (0,1 mol) 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]-pyrimidin og 150 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 2 timer til tilbakeløpstemperatur under omrøring. Det finner ikke sted noen fullstendig oppløsning. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet spaltes i vann. Det krystallinske materiale

frafiltreres, tørres o.g omkrystalliseres fra dimetyl f ormamid.

Sm.p.: 245-247°C

Utbytte: 26,5 g (94% av det teoretiske)

C10H4C1N3°3S (281»69)

På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 4- klor- 5- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin fra 5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin og

fosforoksyklorid,

sm.p.: 220-222°C (dioksan)

b) 4- klor- 6- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d]- pyrimidin fra 6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin og

fosforoksyklorid,

sm.p.: 194-196°C (etanol).

c) 6- etyl- 4- klor- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 6-etyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin og

fos foroksyklorid,

sm.p.: 108-109°C (etanol)

d) 4- klbr- 5, 6- dimetyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin

og fosforoksyklorid,

sm.p.: 230-232°C (dioksan).

Eksempel C

4- merkapto- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

En oppløsning av 2,8 g (0,01 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 50 ml dimetylformamid tilsettes 9,5 g (0,125 mol) tiourinstoff ved tilbakeløpstemperatur. Efter 1 minutt avkjøles oppløsningen til romtemperatur, får stå i 5 minutter og helles i 1 liter isvann. Den derved utkrystalliserende substans avsuges, tørres og omkrystalliseres fra metyletylketon/etylacetat. Sm.p.: 192-193°C (spaltn.).

Utbytte: 1,4 g (50% av det teoretiske)

<C>1<0H>5<N>3°3S2 (279,30)

Eksempel D

4- metylmerkapto- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin

Til en oppløsning av 1,4 g (0,005 mol) 4-merkapto-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 50 ml dimetylsulfoksyd settes under omrøring ved romtemperatur først 0,85 g (0,006 mol) metyljodid og deretter porsjonsvis 0,42 g (0,006 mol) kaliummetylat. Man omrører videre i i/2 time ved den samme temperatur og heller derefter reaksjonsblandingen i 0,75 1 isvann. Det utskilles et krystallinsk stoff som avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.

Sm.p.: 264-265°C.

Utbytte: 0,8 g (55% av det teoretiske)

<C>11<H>7N3°3S2 (293,33)

Eksempel E

2-( 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

36,8 g (0,2 mol) furan-2-iminokarboksylsyreetylester og 33,0 g (0,21 mol) 2-aminotiofen-3-karboksylsyremetylester oppløses i 150 ml xylen og oppvarmes i 50 timer til 140°c. Blandingen avkjøles, de utfelte krystaller frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres fra dioksan under tilsetning av aktivt kull.

Sm.p.: 242-243°C.

Utbytte: 18,2 g (42% av det teoretiske)

<C>10<H>6N2°2S (218,24)

Eksempel F

4- klor- 2-( 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

21,8 g (0,1 mol) 2-(2-furyl)-4-oksy-tieno[2,3-d]pyrimidin

og 75 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 1 time til tilbakeløps-temperatur, hvorved oppløsning finner sted. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet utgnies i isvann. Det krystallinske materiale frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.

Sm.p.: 133-134°C.

Utbytte: 17,1 g (72% av det teoretiske)

C10H5ClN2OS (236,70)

Eksempel G

4- dibutylamino- 2-( 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

Man oppvarmer en oppløsning av 4,7 g (0,02 mol) 4-klor-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 20 ml dibutylamin i 75 ml etanol til tilbakeløpstemperatur, heller oppløsningen i vann efter 15

minutter og foretar ekstraksjon med metylenklorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, inndampes i vakuum, og det gjenværende residuum omkrystalliseres fra petroleter.

Sm.p.: 69-70°C

Utbytte: 4,3 g (65% av det teoretiske)

C18H23N3OS (329,47)

Eksempel H

2-( 5- brom- 2- furyl)- 4- klor- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

2,4 g (0,01 mol) 4-klor-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin oppløses i 100 ml dikloretan og tilsettes en liten mengde hydro-kinon og svovel. Derefter tilsettes dråpevis ved romtemperatur i løpet av 1/2 time en oppløsning av 8,0 g (0,01 mol) brom i 20 ml dikloretan, og blandingen holdes i ytterligere 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes vann, den organiske fase fraskilles, og det vandige skikt ekstraheres en gang med dikloretan. Man vasker de samlede ekstrakter en gang med vandig natrium-tiosulfatoppløsning og en gang med vann og inndamper i vakuum. Det gjenværende residuum omkrystalliseres fra etylacetat.

Sm.p.: 194-195°C

Utbytte: 1,9 g (60% av det teoretiske)

C10H4BrClN2OS (313,60)

Eksempel I

2-( 5- brom- 2- furyl)- 4-( 2- hydroksy- etylamino)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

En blanding av 1,6 g (0,005 mol) 2-(5-brom-2-furyl)-4-klor-tienot2,3-d]pyrimidin, 5 ml 2-amino-etanol og 20 ml etanol oppvarmes i 1/4 time til 60°C. Den dannede oppløsning helles på is, det utfelte materiale frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra metyletylketon.

Sm.p.: 219-220°C.

Utbytte: 1,2 g (72% av det teoretiske)

C12HlOBrN302S (340,22)

Eksempel K

2-( 5- karbometoksy- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

1,8 g (0,01 mol) 5-karbometoksyfuran-2-iminokarboksylsyre-metylester (fremstilt fra 5-karbometoksyfuran-2-karbonitril, metanol og saltsyre; sm.p.: 82-83°C og 1,7 g (0,11 mol) 2-aminotiofen-3-karboksylsyremetylester sammenblandes godt og oppvarmes i 4 timer til 140°C.

Efter en tid begynner en krystallinsk substans å skille seg ut fra den klare smelte. Ved reaksjonstidens slutt har kolbe-innholdet stivnet. Det dannede produkt utgnies med etanol, avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.

Eksempel L

2-,( 5- karbometoksy- 2- furyl) - 4- klor- tieno[ 2 , 3- d] pyrimidin

2,8 g (0,01 mol) 2-(5-karbometoksy-2-furyl)-4-oksy-tieno-[2,3-d]pyrimidin og 20 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 1,5 timer

til tilbakeløpstemperatur. Oppløsning finner sted. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet utgnies i isvann. Det krystallinske produkt frafiltreres ved sugning, tørres og omkrystalliseres fra en blanding av dimetylformamid og etanol.

Eksempel M

2-( 5- karboksy- 2- furyl)- 4- dimetylamino- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

1,45 g (0,005 mol) 2-(5-karbometoksy-2-furyl)-4-klor-tieno-[2,3-d]pyrimidin og 10 ml dimetylamin oppvarmes i 1 time i en bombe til 80°C. Overskudd av dimetylamin avdrives, og det gjenværende 4-dimetylamino-2-(5-karboksydimetylamido-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin oppvarmes til tilbakeløpstemperatur med 10 ml konsentrert saltsyre i 2 timer. Man avkjøler, tilsetter det samme volum vann, frafiltrerer det utfelte produkt ved sugning, eftervasker med litt vann og omkrystalliserer fra metanol.

Sm.p.: 222-224°C (spaltn.).

Eksempler på fremstilling av sluttproduktene

Eksempel 1

4-( 2- hvdroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin

Til en suspensjon av 1,4 g (0,005 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 20 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis en oppløsning av 0,61 g (0,01 mol) 2-amino-etanol i 5 ml dimetylsulfoksyd under omrøring ved 80°C. Reaksjonsblåndingen holdes i 1/2 time ved denne temperatur, hvorved oppløsning finner sted. Efter avkjøling helles blandingen i vann, det utfelte stoff filtreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter.

På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 4-amino-2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og ammoniakk,

sm.p.: >300°C (dimetylformamid)

b) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og metylamin, sm.p.: 263-264°C (dioksan/etanol) c) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og etylamin,

sm.p.: 223°C (etanol)

d) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og

isopropylamin, sm.p.: 196-198°C (etanol)

e) 4- amylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2. 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og n-amylamin,

sm.p.: 130°C (etanol)

f) 4- dimetvlamino- 2-( 5- nitro- 2- furvl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og dimetylamin, sm.p.: 226-229°C (etanol/dioksan)

g) 4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tiéno[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og dibutylamin, sm.p.: 102-103°C (etanol)

h) 4-(5-hydroksy-pentylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 5-amino-1- pentanol, sm.p.: 154-155°C (etanol)

i) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 1-amino-2- propanol, sm.p.: 177-179°C (etanol)

k) 4-(2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-hydroksy-1- metyl-etylamin, sm.p.: 244-245°C (etanol)

1) 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 1-amino-2,3-propandiol, sm.p.: 222-223°C (etanol)

m) 4-( 2- metoksy- etviamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-metoksy-etylamin, sm.p.: 170-171°C (etanol)

n) 4-( 2- etoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2- etoksy-etylamin, sm.p.: 131-133°C (etanol)

o) 4-(3-metoksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 3- metoksy-propylamin, sm.p.: 151-152°C (etanol)

p) 4-(12-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-metylamino-etano, sm.p.: 161-162°C (etanol)

q) 4-(butyl-t 2-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2 , 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3sd]pyrimidin og 2-butylamino-etanol, sm.p.: 132-133°C (etanol)

r) 4-([3-hydroksypropyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2 . 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 3- metylamino-propanol, sm.p.: 113-115°C (etanol)

s) 4-(bis-[2-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og bis-(hydroksyetyl)-amin, sm.p.: 198-199°C (etanol)

t) 4-(bis-[2-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og bis-(2-hydroksypropyl)-amin, sm.p.: 215-218°C (etanol)

u) 4-(3-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 3-hydroksy-piperidin, sm.p.: 178-179°C (etanol)

v) 4-(4-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 4- hydroksy-piperidin, sm.p.: 230-232°C (etanol)

w) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-klor-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og metylamin, sm.p.: 192-193°C (metyletylketon)

x) 4-(2-hydroksyetylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

fra 4-klor-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-amino-etanol, sm.p.: 211-212°C (metyletylketon)

y) 4-(2-hydroksy-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2 . 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-aroino-etanol, sm.p.: 170°C (etanol)

z) 4-(2-hydroksy-propylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-12. 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og

l-amino-2-propanol, sm.p.: 215-216 C (metyletylketon)

aa) 6- etyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitr6- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin

fra 6-etyl-4-klor-2-(5-nitro-2rfuryl)-tieno[2,3-d]pyrimidin og metylamin, sm.p.: 179-180°C (etanol)

ab) 6-etyl-4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 6-etyl-4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 2-amino-etanol, sm.p.: 194-195°C (etanol)

ac) 5,6-dimetyl-4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin og 2-amino-etanol, sm.p.: 201-202°C (dioksan)

Eksempel 2

4-( 2- acetylamino- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

Til en suspensjon av 1,4 g (0,005 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin i 20 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis en oppløsning av 1,0 g (0,01 mol) monoacetyl-etylendiamin i 5 ml dimetylsulfoksyd under omrøring ved 70°C. Reaksjonsblåndingen holdes i 1 time ved denne temperatur, hvorved oppløsning finner sted. Efter avkjøling helles oppløsningen i vann, det utfelte stoff frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.

På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 4-(2-acetylamino-etylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno- [ 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og monoacetyl-etylendiamin, sm.p.: 235-236°C (dimetylformamid)

b) 4-(2-acetylamino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-kjlor-6-metyl-2- (5-nitro-2-furyl) -tienot 2, 3-d] pyrimidin og monoacetyl-etylendiamin, sm.p.: 257-258°C (dimetylformamid)

c) 4-(2-acetylamino-etylamino)-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2, 3- d] pyrimidin

fra 4-klor-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin

v og monoacetyl-etylendiamin, sm.p.: 256-258°C

(dimetylformamid)

Eksempel 3

4-(2-amino-etylamiho)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-hydroklorid

3,5 g (0,01 mol) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 25 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer på kokende vannbad. Oppløsningen inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra vandig alkohol.

På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 4-(2-amino-etylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin- hydroklorid

fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-5-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre,

sm.p.:> 290°C (vandig etanol)

b) 4-(2-amino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin- hydroklorid

fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre,

sm.p.: 300-302°C (vandig etanol)

c) 4-(2-amino-etylamino)-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2, 3- d] pyrimidin- hydroklorid

fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-5,6-dimetyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre,

sm.p.:> 300°C (vandig etanol)

Eksempel 4

4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

1,45 g (0,005 mol) 4-metylmerkapto-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 20 ml dibutylamin oppvarmes i 3 timer til tilbakeløpstemperatur. Overskudd av amin avdestilleres i vakuum, og residuet renses kolonnekromatografisk (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm, Merck; elueringsmiddel: benzen/aceton [9:1]).

Sm.p.: 102-103°C

Utbytte: 0,4 g (21% av det teoretiske).

Eksempel 5

4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienol2, 3- d] pyrimidin

Til en oppløsning av 1,65 g (0,005 mol) 4-dibutylamino-2-(2-furyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin i 30 ml eddiksyreanhydrid settes ved romtemperatur 0,1 ml konsentrert salpetersyre, derefter av-kjøles til -15°C, og 6,5 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis. Det finner sted en intens rødfarvning. Reaksjonsblandingen helles efter 5 minutter på is. Man nøytraliserer under avkjøling med konsentrert ammoniakk (pH=6) og avsuger det utfelte stoff. Dette renses kolonnekromatografisk (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2 - 0,5 mm, Merck; elueringsmiddel: benzen/- acetont 9:l]).

Sm.p.: 102-103°C

Utbytte: 0,5 g (27% av det teoretiske)

På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-metylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 263-264°c (dioksan/etanol) b) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-etylamino-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og salpetersyre,

sm.p.: 223°C (etanol)

c) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-isopropylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin og

salpetersyre, sm.p.: 196-198°c (etanol)

d) 4-( 2- metoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot2,3-d]pyrimidin og

salpetersyre, sm.p.: 170-171°C (etanol)

e) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 257°C (etanol)

f) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(2-furyl)-4-metylamino-5-metyl-tienot2,3-d]pyrimidin og

salpetersyre, sm.p.: 192-193°C (métyletylketon)

Eksempel 6

4-( 2- acetoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furvl)- tienot2, 3- d] pyrimidin

Til en oppløsning av 3,0 g (0,01 mol) 4-(2-acetoksy-etylamino)-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin (sm.p.: 143-145°C [etylacetat/heksan]) i 30 ml eddiksyreanhydrid settes ved romtemperatur 0,2 ml konsentrert salpetersyre, blandingen avkjøles til -15°C, og 10 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen helles på is efter 15 minutter. Under av-kjøling foretas nøytralisering med konsentrert ammoniakk (pH=6) og det utfelte stoff avsuges. Dette renses kolonnekromatografisk (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm; elueringsmiddel: benzen/aceton [8:2]).

Sm.p.: 182-183°C, utbytte: 0,73 g (21% av det teoretiske)

På analog måte fremstilles følgende forbindelser:

a) 4-(2-acetoksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

fra 4-(2-acetoksy-propylamino)-2-(2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 148-150°C

b) 4-([2-acetoksyetyl t]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-12, 3- d] pyrimidin

fra 4-([2-acetoksyetyl]-metyl-amino)-2-(2-furyl)-tienot2,3-dl-pyrimidin og salpetersyre, sm.p.: 134-135°C

c) 4- acetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-acetamino-2-(2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og

salpetersyre, sm.p.: 278-280°C

Eksempel 7

4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

3,5 g (0,01 mol) 4-(2-acetoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 25 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer til 100°C. Oppløsningen inndampes til tørrhet, residuet behandles med fortynnet, vandig ammoniakkoppløsning, det faste stoff avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter.

Sm.p.: 205-206°C, utbytte: 2,0 g (65% av det teoretiske) <C>12H10N4°4S (306,31)

På analog måte fremstilles følgende forbindelser:

a) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol2,3-d]-pyrimidin

fra 4-(2-acetoksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin og konsentrert saltsyre, sm.p.: 177-179°C (etanol)

b) 4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 4-(t 2-acetoksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[2,3-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre, sm.p.: 161-162°C

(etanol)

c) 4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[2,3-d]pyrimidin og

konsentrert saltsyre, sm.p.: > 300°C (dimetylformamid)

Eksempel 8

4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

Til en blanding av 1,7 g (0,005 mol) 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tienot2,3-d]pyrimidin, 2,5 ml iseddik og 3 ml dimetylformamid settes langsomt dråpevis en oppløsning av 1,05 g (0,015 mol) natriumnitrit i 20 ml vann, og derefter oppvarmes i 2 timer til 120°C. Den klare oppløsning helles i vann, det utfelte produkt frafiltreres ved sugning, eftervaskes med vann, tørres og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter.

Sm.p.: 205-206°C.

Utbytte: 0,93 g (61% av det teoretiske) .

På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-metylamino-tienot2,3-d]pyrimidin og

natriumnitrit, sm.p.: 263-264°C (dioksan/etanol)

b) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-etylamino-2-(5-brom-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og

natriumnitrit, sm.p.: 223°C (etanol)

c) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin

fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-isopropylamino-tienot2,3-d]pyrimidin og

1 natriumnitrit, sm.p.: 196-198 oc (etanol)

d) 4-( 2- hydroksy- propylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tienot2,3-d]-pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 177-179°C (etanol) e) 4-( 2- metoksv- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienol2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot2,3-d]-pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 170-171°C (etanol) f) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-brom-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 257°C (etanol)

g) 4-amino-2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-brom-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og

natriumnitrit, sm.p.: > 300°C (dimetylformamid)

h) 4-(t 2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-12, 3- d] pyrimidin

fra 2-(5-brom-2-furyl)-4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-tieno-[2,3-d]pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 161-162°C (etanol)

i) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-brom-2-furyl)-5-metyl-4-metylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin og natriumnitrit, sm.p.: 192-193°C (metyletylketon)

Eksempel 9

4- dimetylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin

1,45 g (0,005 mol) 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-dimetylamino-tienot2,3-d]pyrimidin oppløses i 10 ml konsentrert svovelsyre.

Til blandingen settes under kraftig omrøring en til 0°C avkjølt opp-løsning av 0,42 g (0,005 mol) natriumnitrat i 5 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen helles på is og nøytraliseres med fast natriumbikarbonat. Man ekstraherer flere ganger med kloroform, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer over natriumsulfat, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum og omkrystalliserer residuet fra en blanding av etanol og dioksan.

På analog måte fremstilles de følgende forbindelser: a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-metylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 263-264°C (dioksan/etanol) b) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 4-etylamino-2-(5-karboksy-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin,

natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 223°C (etanol)

c) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-isopropylamino-tieno[2,3-d]pyrimidin,

natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 196-198°C (etanol)

d) 4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tieno-[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 205-206°C

(étylacetat/petroleter)

e) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]-pyrimidin

fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tieno-[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 177-179°C

(etanol)

f) 4-( 2- metoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot 2,3-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 170-171°C (etanol) g) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 2,3-d]-pyrimidin

fra 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-karboksy-2-furyl)-tieno-[2,3-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 257°C

(etanol)

h) 4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-karboksy-2-furyl)-tienot 2,3-d]pyrimidin,

natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.:>300°C (dimetylformamid)

i) 4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 2, 3- d] pyrimidin

fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-([2-hydroksyetyl])-metyl-amino)-tienot2,3-d]pyrimidin og natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 161-162°C (etanol)

j) 5- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot2, 3- d] pyrimidin fra 2-(5-karboksy-2-furyl)-5-metyl-4-metylamino-tieno[2,3-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 192-193°c s (metyletylketon)

Eksempel 10

2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- propionylamino- tieno[ 2, 3- d] pyrimidin

En suspensjon av 2,6 g (0,01 mol) 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og 20 ml propionylklorid oppvarmes under kraftig omrøring i 3,5 timer til tilbakeløpstemperatur.

Reaksjonsblåndingen avkjøles, det faste produkt frafiltreres ved

sugning, vaskes med metylenklorid og derefter med vann. Efter tørring foretas omkrystallisering fra tetrahydrofuran.

På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) - 4- kloracetamino- 2- ( 5- nitro- 2- furyl) - tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og klor-

acetylklorid, sm.p.: 263°C (metyletylketon)

b) 4- dikloracetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 2, 3- d] pyrimidin fra 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidin og diklor-

acetylklorid, sm.p.: 245-246°C (metylenetylketon).

Forbindelsene med den generelle formel I anvendes på i og for

seg kjent måte i vanlige farmasøytiske anvendelsesformer, også i kombinasjon med andre aktive stoffer. Enkeltdosen ligger for voksne mellom 10 og 200 mg, fortrinnsvis mellom 50 og 100 mg.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-furyl)-tienot2,3-d]pyrimidiner med den generelle formel I, hvor resten R betyr en fri aminogruppe eller en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, en lineær eller forgrenet monoalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, hvis alkylgrupper kan være like eller forskjellig fra hverandre, en lineær eller forgrenet hydroksyalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer og 1 til 2 hydroksylgrupper, som eventuelt kan være substituert på sitt nitrogenatom med en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, en lineær eller forgrenet di-(hydroksyalkyl)-aminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksyalkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkoksyresten og 1 til 3 karbonatomer i alkylenresten, en fri aminoalkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en N-acetylalkylendiaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, eller en piperidinogruppe som eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe, og og R^ i som ^an være like eller forskjellig fra hverandre, betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten R har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel II hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et halogenatom eller en fri eller substituert merkaptogruppe, med et amin med den generelle formel III R' - H (III) hvor R' har de ovenfor for R angitte betydninger med unntagelse av en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, alifatisk acylaminogruppe, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV hvor restene R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, behandles med et nitrerende middel, og hvis forbindelsen med formel IV som skal nitreres, inneholder frie amino- eller hydroksygrupper, beskyttes disse frie amino- eller hydroksygrupper før nitreringen ved inn-føring av en av de vanlige beskyttelsesgrupper, og efter nitreringen avspaltes eventuelt disse beskyttelsesgrupper igjen, eller c) en forbindelse med den generelle formel V hvor restene R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med et salt av salpetersyrling i nærvær av et polart oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 120°C, eller d) en forbindelse med den generelle formel VI hvor restene R, R^ og R^ er som ovenfor angitt, behandles med salpetersyre eller med et salt av salpetersyre i nærvær av en sterk mineralsyre ved temperaturer mellom -20 og +50°C, idet frie amino- eller hydroksygrupper i forbindelsen med formel VI før omsetningen forsynes med beskyttelsesgrupper som efter omsetningen eventuelt avspaltes igjen, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere acylaminogruppe, acyleres en forbindelse med den generelle formel VII, hvor og R2 er som ovenfor angitt, og i forbindelser med den generelle formel I fremstilt i henhold til fremgangsmåtene a) 'til d), hvor resten R betyr en fri aminoalkylaminogruppe, acyleres eventuelt derefter denne rest, og/eller eventuelt overføres de erholdte forbindelser med den generelle formel I derefter ved hjelp av organiske eller uorganiske syrer til sine syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 hver er hydrogen, og R resp. R' er amino.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 er hydrogen, og R resp. R' er metylamino.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor og R2 hver er hydrogen, og R resp. R' er 2-hydroksyetyl-amino.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, alternativene a-d, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 er hydrogen, og R resp. R' er 2-metoksyetylamino.