NO129954B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO129954B
NO129954B NO04524/70A NO452470A NO129954B NO 129954 B NO129954 B NO 129954B NO 04524/70 A NO04524/70 A NO 04524/70A NO 452470 A NO452470 A NO 452470A NO 129954 B NO129954 B NO 129954B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
furyl
pyrimidine
nitro
group
thieno
Prior art date
Application number
NO04524/70A
Other languages
English (en)
Inventor
E Woitun
W Reuter
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19691959403 external-priority patent/DE1959403A1/de
Priority claimed from DE19702050815 external-priority patent/DE2050815A1/de
Priority claimed from DE19702050814 external-priority patent/DE2050814A1/de
Priority claimed from DE19702050816 external-priority patent/DE2050816A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO129954B publication Critical patent/NO129954B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 2-(5-nitro-2-furyl)-tienof 3, 2-dJ pyrimidiner.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidiner med den generelle formel I,
og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
I formel I har restene R og de følgende betydninger:
R er en fri aminogruppe eller en eventuelt med en eller
to kloratomer substituert lavere alifatisk acylaminogruppe, en lineær eller forgrenet monoalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en allylaminogruppe, en cykloheksylaminogruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe i ringen, en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lineær eller forgrenet hydroksyalkyl-aminogruppe med 1 til 6 karbonatomer og 1 til 5 hydroksylgrupper, som eventuelt kan være substituert med en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer på nitrogenatomet og med en fenylrest på alkylenresten, en lineær eller forgrenet di-(hydroksyalkyl)-aminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en alkoksyalkylamino- eller di-(alkoksyalkyl)-amino-gruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkoksyresten og 1 til 3 karbonatomer i alkylenresten, en fri eller dialkylert aminoalkyl-aminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylen- resp. alkylresten, som eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe i s alkylenresten, en N-acetylalkylendiaminogruppe med 2 eller 3 karbonatomer i alkylendelen, en anilinogruppe hvis kjerne eventuelt er monosubstituert med et kloratom eller med en metoksy-, metyl-eller hydroksygruppe, en N-metylanilinogruppe, en fenylalkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkylenresten, eller en mettet 5- eller 6-leddet, monocyklisk, heterocyklisk ring som inneholder et nitrogenatom og er bundet til tieno[3,2-d]pyrimidin-ringen over dette nitrogenatom, og som eventuelt dessuten kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller et ytterligere nitrogenatom og/eller være substituert med en alkylrest eller en hydroksygruppe, og som hvis et ytterligere nitrogenatom inneholdes i ringen, eventuelt kan være substituert på det ytterligere nitrogenatom med en hydroksyetyl-, formyl- eller karbetoksygruppe, og som hvis et svovelatom inneholdes i ringen, kan være oksydert ved dette, og
R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor resten R har den ovenfor angitte betydning unntatt
en lavere alifatisk acylaminogruppe som eventuelt er substituert med 1 eller 2 kloratomer, ved at en forbindelse med den generelle formel II
hvor R, har den ovenfor angitte betydning og Z betyr et halogen-atbm eller en fri eller substituert merkaptogruppe, omsettes med et amin med den generelle formel III,
R' - H III
hvor R<1> har den for R ovenfor angitte betydning bortsett fra en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert alifatisk acylaminogruppe.
Hvis Z i den generelle formel II betyr et halogenatom,
er det nødvendig med nærvær av et halogenhydrogen-binnende middel.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C.
Som halogenhydrogen-binnende middel tjener en molar mengde av en uorganisk eller tertiær organisk base eller et molart overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.
For omsetningen er det særlig hensiktsmessig å anvende et polart, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon eller heksa-metylfosforsyretriamid.
b) Ved at en forbindelse med den generelle formel IV
hvor er som ovenfor aingitt og R" har den for R angitte
betydning, bortsett fra betydningen anilino- eller fenylålkylamino-grupper, omsettes med et nitreringsmiddél som f.eks. salpétersyre, salpetersyre-svovelsyre-blandinger eller salpetersyre-eddiksyreanhydrid-blandinger.
Hvis resten R" inneholder frie hydroksyl- eller aminogrupper, forsynes disse frie amino- eller hydroksylgrupper før omsetningen på i og for seg kjent måte med beskyttelsesgrupper som f.eks. med acylrester. Etter ferdig nitrering avspaltes eventuelt igjen disse beskyttelsesgrupper.
For gjennomføring av nitreringen er det vanligvis nød-vendig med temperaturer fra 0 til 30°C. I mange tilfeller fore-trekkes å anvende et inert oppløsnings- resp. fortynningsmiddel.
c) Ved at en forbindelse med den generelle formel V,
hvor restene R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et salt
av salpetersyrling i nærvær av et polart oppløsningsmiddel.
Som salter av salpetersyrling anvendes fortrinnsvis alkali- eller jordalkalinitriter, og som polare oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis f.eks. alifatiske, organiske syrer så som iseddik, eller andre polare oppløsningsmidler så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Omsetningene utføres vanligvis ved temperaturer mellom 0 og 120°C.
d) Ved at en forbindelse med den generelle formel VI,
hvor restene R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med salpetersyre eller med et salt av salpetersyre i nærvær av en mineralsyre.
Omsetningen utføres i nærvær av en sterk syre, f.eks. konsentrert svovelsyre, som hensiktsmessig samtidig tjener som oppløsningsmiddel, og ved temperaturer mellom -20 og +50°C, fortrinnsvis ved 0 - 20°C. Som salter av salpetersyre kommer særlig alkali- og jordalkalisaltene i betraktning. Hvis resten R inneholder frie amino- eller hydroksylgrupper, forsynes disse før omsetningen på i og for seg kjent måte med beskyttelsesgrupper, f.eks. med acylrester. Etter ferdig omsetning avspaltes eventuelt
disse beskyttelsesgrupper igjen.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer
substituert acylaminogruppe, ved at en forbindelse med den generelle formel VII,
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, acyleres. Acyleringen utføres f.eks. ved hjelp av et syreklorid eller syreanhydrid ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte acyleringsmiddel.
Forbindelsene med den generelle formel I kan overføres
til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer etter i og for seg. kjente metoder. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogehsyre, svovelsyre, vinsyre, adipinsyre, fumarsyre, maleinsyre og sitronsyre.
Utgangsforbindelsene med formel II hvor Z er et halogenatom, kan fremstilles ved omsetning av en 5-nitrofuran-2-imino-karboksylsyreester (se W.R. Sherman, A. v. Esch, J. med. Chem. 8, 25 [1965]) med en 3-amino-tiofen-2-karboksylsyreester (se tysk patent 1.055.007) og påfølgende halogenering av det derved dannede 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[3,2-d]pyrimidin, f.eks. med fosforoksyhalogenider, fosforpentahalogenider eller tionyl-halogenider.
For fremstilling av utgangsforbindelser med den generelle formel IV kan furan-2-imino-karboksylsyreestere (se A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 [1892]) omsettes med 3-amino-tiofen-2-karboksylsyreestere til 2-(2-furyl)-4-oksy-tieno[3,2-d]pyrimidiner, og disse overføres deretter til de tilsvarende 2-(2-furyl)-4-halogen-tieno[3,2-d]pyrimidiner med halogeneringsmidler, f.eks. med fosforoksyhalogenider. Av de sistnevnte forbindelser får man til slutt med et amin med den generelle formel R"H hvor R" er som ovenfor angitt; utgangsforbindelsene med den generelle formel IV.
Forbindelsene med formel II hvor Z betyr en fri eller substituert merkaptogruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 4-halogen-tieno[3,2-d]pyrimidiner med tiourinstoff og eventuelt ved påfølgende alkylering, f.eks. med et kalium-alkoholat.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V kan fremstilles ved innvirkning av støkiometriske mengder brom på forbindelser med den generelle formel IV.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i organiske oppløsnings-midler og i nærvær av halogenhydrogenbindende midler ved temperaturer mellom 0 og 30°C.
Som organiske oppløsningsmidler kan man anvende både
inerte oppløsningsmidler så som 1,2-dikloretan, og polare opp-løsningsmidler så som iseddik. Som halogenhydrogenbindende middel kan f.eks. vannfritt natriumacetat anvendes.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VI får man f.eks. ved omsetning av et 5-karbalkoksy-furan-2-nitril med en 3- amino-tiofen-2-karboksylsyreester, den således erholdte fbr-bindelse halogeneres deretter f.eks. med fosforoksyklorid, omsettes med et amin med den generelle formel R - H og forsepes deretter 1 nærvær av en syre, f.eks. saltsyre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel VII får man ved omsetning av forbindelser med formel II med ammoniakk.
Forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse
av verdifulle farmakologiske egenskaper, og de er særlig aktive mot grampositive og gramnegative bakterier, dessuten mot sopper og trichomoner, f.eks. mot Trichomonas vaginalis.
Undersøkelsene av den antibakterielle virksomhet ble utført etter agar-diffusjonsprøven og etter rekke-fortynningsprøven i henhold til den metode som er beskrevet av P. Klein i "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laborat-oriumspraxis, Springer-Verlag, 1957, side 53 til 76 og 87 til 109.
Særlig god antibakteriell virkning i konsentrasjoner på mindre enn 3 ^/ml mot Staphylococcus aureus SG 511, mindre enn 2 ^/ml mot Streptococcus Aronson og mindre enn 25 ]f/ml mot Escherichia Coli har f.eks. de følgende forbindelser: 4- metylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[3,2-d]pyrimidin, 4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin, 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin,
4-(2-hydroksypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol3,2-d]pyrimidin, 4-(bis-[2-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin,
4-([2-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin,
4-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol3,2-d]-pyrimidin,
4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin,
4-acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin, 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin.
I konsentrasjoner på mindre enn 0,1 fl/ml har 4-(2-hydroksypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin særlig god anti-trichomon-virkning mot Trichomonas vaginalis.
Tilsvarende sterkt virker f.eks. også følgende forbindelser: 4-(3-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin, 4-[(2-hydroksyetyl)-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin,
4-(4-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin, 4-(4-hydroksy-butylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin, 4-(3-dietylamino-2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro^2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin,
4-dikloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin og 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(tiomorfolino-l-oksyd)-tienot 3,2-d]pyrimidin.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempler på fremstilling av utgangsstoffene:
Eksempel A
2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
18,4 g (0,1 mol) 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyre-etylester og 17,3 g (0,11 mol) 3-amihotiofen-2-karboksylsyre-metylester blandes godt og oppvarmes i 1 time til 130°C. Etter kort tid begynner det å utskille seg en krystallinsk substans fra den klare smelte. Ved slutten av reaksjonstiden er kolbe-
innholdet fast uten noen rest. Det dannede produkt utgnies med eter, avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Sm.p.:> 300°C
Utbytte: 17,1 g (65% av det teoretiske)
C10H5N304S (263.-, 24)
På samme måte fremstilles følgende forbindelse: 6- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin av 5-nitrofuran-2-iminokarboksylsyre-etylester og 3-amino-5-metyl-tiofen-2-karboksylsyre-metylester. Sm.p.:>300°C (dimetylformamid)
Eksempel B
4- klor- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
26,3 g (0,1 mol) 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[3,2-d]-pyrimidin og 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Det dannes ingen fullstendig oppløsning. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet settes til isvann. Etter avsugning og tørring omkrystalliseres forbindelsen fra dioksan.
Sm.p.: 249-250°C.
Utbytte: 23,1 g (82% av det teoretiske)
C10<H>14<C>1N3°3S (281'69)
På samme måte fremstilles følgende forbindelse: 4- klor- 6- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienol3, 2- d] pyrimidin av 6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oksy-tieno[3,2-d]pyrimidin og fosforoksyklorid;
Sm.p.: 190-191°C (dioksan).
Eksempel C 4- merkapto- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
En oppløsning av 2,8 g (0,01 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin i 100 ml dimetylformamid tilsettes 9,5 g (0,125 mol) tiourinstoff ved tilbakeløpstemperatur. Den mørke oppløsning avkjøles etter 5 minutter til romtemperatur og helles i 1 liter isvann. Den derved utkrystalliserte substans avsuges og omkrystalliseres fra dioksan.
Sm.p.: 215°C (spaltn.).
Utbytte: 1,5 g (54% av det teoretiske)
C10H5N3°3S2 (279'30>
Eksempel D
4- metylmerkapto- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 0,85 g (0,012 mol) kaliummetylat i 150 ml dimetylsulfoksyd settes under omrøring ved romtemperatur 2,8 g (0,01 mol) 4-merkapto-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin suspendert i 100 ml dimetylsulfoksyd. Det dannes en rød oppløsning, til hvilken det settes dråpevis 1,7 g (0,012 mol) metyljodid. Deretter helles reaksjonsblandingen i 1,5 1 isvann. Det utskilles en krystallinsk substans, som avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Sm.p.: 240°C.
Utbytte: 1,9 g (65% av det teoretiske)
<C>11<H>7N3°3S2 <293'33)
Eksempel E
2-( 2- furyl)- 4- oksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
36,8 g (0,2 mol) furan-2-iminokarboksylsyre-etylester og 33,0 g (0,21 mol) 3-aminotiofen-2-karboksylsyremetylester oppløses i 60 ml xylen og oppvarmes i 15 timer ved tilbakeløpstemperatur. Blandingen avkjøles, og de utfelte krystaller avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Sm.p.: 260°C
Utbytte: 19,1 g (44% av det teoretiske).
<C>10H6N2°2S (218'24>
Eksempel F
4- klor- 2-( 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
21,8 g (0,1 mol) 2-(2-furyl)-4-oksy-tieno[3,2-d]pyrimidin
og 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 1 time til tilbakeløps-temperatur, hvorved det dannes en klar oppløsning. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet settes til isvann. Den krystallinske substans avsuges, tørres og omkrystalliseres fra xylen.
Sm.p.: 130°C.
Utbytte: 19,0 g (80% av det teoretiske)
CloHI.ClN20S (236,70)
Eksempel G
2-( 2- furyl)- 4- morfolino- tienot 3, 2- d] pyrimidin
15,0 g (0,063 mol) 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin,
100 ml etanol og 30 ml morfolin blandes ved romtemperatur.
Under eksoterm reaksjon dannes en klar oppløsning fra hvilken det etter kort tid utskilles en krystallinsk forbindelse. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1/2 time til tilbakeløpstemperatur, av-kjøles og helles i vann. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.
Sm.p.: 140°C.
Utbytte: 15,0 g (83% av det teoretiske)
C14H13N3°2S <287'34)
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-( 2- acetylamino- etylamino)- 2-( 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og monoacetyletylen-diamin; sm.p. 204-205°C (dioksan). b) 2-( 2- furyl)- 4- metylamino- tienot3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og metylamin;
sm.p.: 130-131°C (etylacetat/petroleter).
c) 2-( 2- furyl)- 4-( 2- metoksy- etylamino)- tienot3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-metoksy-etylamin; sm.p.: 117-118°C (bensin). d) 2-( 2- furyl)- 4-( 2- hydroksy- propylamino)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-hydroksy-propylamin; sm.p.: 136-137°C (etylacetat/petroleter). e) 2-( 2- furyl)- 4-( 2- hydroksy- etylamino)- tienot 3, 2- d]- pyrimidin av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-hydroksy-etylamin; sm.p.: 182-183°C (etylacetat/petroleter). f) 4-( 2, 3- dihydroksy- propylamino)- 2-( 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2,3-dihydroksy-propylamin; sm.p.: 119-121°C (etylacetat).
q) 4- amino- 2-( 2- furyl)- tienot3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og ammoniakk;
sm.p.: 224-225°C (etylacetat)
Eksempel H
4-( 2- acetoksy- etvlamino)- 2-( 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
2,6 g (0,01 mol) 2-(2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tienot3,2-d]pyrimidin og 20 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 1,5 timer til 70°C. Den blå oppløsning inndampes ved samme
temperatur i vakuum. Det gjenværende, faste residuum omkrystalliseres fra etylacetat/heksan.
Sm.p.: 128-129°C.
Utbytte: 1, 2 g (73% av det teoretiske)
<C>14<H>13N3°3<S> (303-34)
Eksempel I
2-( 5- brom- 2- furyl)- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 2,9 g (0,01 mol) 2-(2-furyl)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin settes først 1,2 g (0,015 mol) vannfritt natriumacetat og deretter i løpet av en time 1,6 g (0,01 mol) brom, oppløst i 20 ml iseddik. Herunder omrøres kraftig og temperaturen holdes ved 20°C. Deretter får reaksjonsblandingen stå i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres tre ganger med kloroform. De samlede ekstrakter vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det gjenværende residuum renses ved kolonnekromatografi (adsorbsjonsmiddel: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm; utviklingsmiddel: benzen/aceton (8:2)). Sm.p.: 145-146°C.
Utbytte: 0,95 g (26% av det teoretiske)
C14H12BrN3°2S (366'25)
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 2-( 5- brom- 2- furyl)- 4- metylamino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
av 2-(2-furyl)-4-metylamino-tienof3,2-d]pyrimidin og brom,
sm.p.: 144-146°C.
b) 2- ( 5- brom- 2- furyl) - 4- ( 2- metoksy- etylami' no- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 2-(2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot3,2-d]pyrimidin og
brom; sm.p.: 135-136°C.
c) 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 2- (2-furyl) *■ 4- (2-hydroksy-propylamino) -tienot 3,2-d]pyrimidin og brom; sm.p.: 154-155°C.
d) 2-( 5- brom- 2- furyl)- 4-( 2- hydroksv- etylamino)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 2-(2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tienot 3,2-d]pyrimidin
og brom; sm.p.: 178-179°C.
e) 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-tienol3,2-d]-pyrimidin
av 2-(2-furyl)-4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-tieno[3,2-d]-pyrimidin og brom; sm.p.: 148-150°C. f) 4-amino-2-( 5- brom- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-amino-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og brom;
sm.p.: 240°C (spaltn.).
Eksempel K
4- acetamino- 2-( 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
1,3 g (0,006 mol) 4-amino-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin og 20 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 1,5 timer til 120°C. Den klare oppløsning inndampes i vakuum, og det faste residuum omkrystalliseres fra aceton.
Sm.p.: 173-174°C.
Utbytte: 1,4 g (90% av det teoretiske)
<C>12<H>9N3°2<S> (259'29)
Eksempel L
2-( 5- karbmetoksy- 2- furyl)- 4- oksy- tienot 3, 2- d]- pyrimidin
1,8 g (0,01 mol) 5-karbmetoksyfuran-2-imino-karboksylsyre-metylester (fremstilt av 5-karbmetoksyfuran-2-karbonitril, metanol og saltsyre; sm.p.: 82-83°C) og 1,7 g (0,11 mol) 3-amino-tiof en-2-karboksylsyremetylester blandes godt og oppvarmes i 4 timer til 150-160°C. Etter en viss tid begynner en krystallinsk substans å skille seg ut fra den klare smelte. Ved slutten av reaksjonstiden er hele kolbeinnholdet fast uten noen rest. Det dannede produkt utgnies med etanol, avsuges og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Sm.p.: > 300°C.
Utbytte: 1,6 g (58% av det teoretiske)
<C>12<H>8<N>2°4<S> (276'28>
Eksempel M
2-( 5- karbmetoksy- 2- furyl)- 4- klor- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
2,8 g (0,01 mol) 2-(5-karbmetoksy-2-furyl)-4-oksy-tienof3,2-d]pyrimidin og 20 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 1,5 timer til tilbakeløpstemperatur. Det dannes en fullstendig
oppløsning. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum, og residuet settes til isvann. Det krystallinske produkt avsuges, tørres og omkrystalliseres fra en blanding av dimetylformamid og etanol.
Sm.p.: 234-235°C.
Utbytte: 2,1 g (71% av det teoretiske)
C12H7C1N203S (294,73)
Eksempel N
2-( 5- karboksy- 2- furyl)- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
2,9 g (0,01 mol) 2-(5-karbmetoksy-2-furyl)-4-klor-tieno-[3,2-d]pyrimidin og 20 ml morfolin oppvarmes i 1 time til 100°C. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsoppløsningen vann, det utfelte 2-(5-karboksymorfolido-2-furyl)-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.
Sm.p.: 225-227°C.
Utbytte: 2,9 g (72% av det teoretiske)
2,9 g (0,007 mol) 2-(5-karboksymorfolido-2-furyl)-4-morfoliho-tieno[3,2-d]pyrimidin og 15 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 2 timer under tilbakéløpskjøling. Blandingen avkjøles, tilsettes det samme volum vann, det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt isvann og omkrystalliseres fra metanol.
Sm.p.: 295°C (spaltn.)
Utbytte: 1,8 g (78% av det teoretiske)
C15H13N3°4S (331'36)
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene.
Eksempel 1
4-(etyl-12-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
Til en suspensjon av 5,0 g (0,018 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin i 50 ml dimetylsulfoksyd tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,6 g (0,036 mol) 2-etylamino-etanol i 10 ml dimetylsulfoksyd under omrøring ved 80°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 80°C, hvorved det dannes en klar oppløsning. Etter avkjøling helles oppløsningen i vann, den utfelte substans avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av
dimetylformamid og etanol.
Sm.p.: 207-208°C.
Utbytte: 4,6 g (74% av det teoretiske).
<C>14<H>14<N>4°4S (334<36>
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-amino-2-( 5- nitro- 2- furyl)- tieno[ 3, 2- dlpyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol3,2-d]pyrimidin og ammoniakk;
sm.p.:> 300°C (dimetylformamid).
b) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol3,2-d]pyrimidin og metylamin;
sm.p.: 263-264°C (etanol/dimetylformamid).
c) 4- etylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og etylamin;
sm.p.: 178-179°C (metanol/dimetylformamid).
d) 4- isopropylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og
isopropylamin; sm.p.: 197°C (etanol).
e) 4- butylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og n-butylamin;
sm.p.: 179-180°C (etanol).
f) 4- amylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og n-amylamin;
sm.p. : 141-142UC (etanol/vann).
g ) 4- allylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og allylamin;
sm.p.: 191-193°C (etanol).
h) 4- dimetylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og dimetylamin;
sm.p.: 256-258°C (dimetylformamid).
i) 4- dibutylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og dibutylamin;
sm.p.: 125-127°C (etanol).
k) 4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furvl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-amino-
etanol; sm.p.: 174-175°C (etanol)
1) 4-(3-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-dIpyrimidin og 3-amino-l-propanol; sm.p.: 180-181°C (etanol).
m) 4-(4-hydroksy-butylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-amino-l-butanol; sm.p.: 165-166°C (metanol/vann).
n) 4-(5-hydroksy-pentylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 5-amino-l-pentanol; sm.p.: 137-138°C (etanol/vann).
o) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og l-amino-2-propanol; sm.p.: 192-193°C (etanol).
p) 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og l-amino-2,3-propandiol; sm.p.: 179-180°C (metanol).
q) 4-(2-metoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[3,2-d]-
pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-metoksy-etylamin; sm.p.: -151-152°C (metanol).
r) 4-( 2- etoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin åv 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-etoksy-etylamin; sm.p.: 129-130°C (etanol/vann).
s) 4-(3-metokøy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-metoksy-propylaminj sm.p.: 133-134°C (metanol/vann).
t) 4-(12-hydroksyetyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-metylamino-etanol; sm.p.: 204-205°C (etanol/dimetylformamid).
u) 4-(butyl-t 2-hydroksyetyl]-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-butylamino-etanol; sm.p.: 148-149°C (etanol).
v) 4-([3-hydroksypropyl]-metyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-metylamino-propanol; sm.p.: 154-155°C (etanol).
w) 4-( N- metyl- D- qlukamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og N-metyl-D-glukamin; sm.p.: 166-168°C (vann).
x) 4-(bis-[2-hydroksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og bis-[2-hydroksyetyl]-amin; sm.p.: 220°C (etanol).
y) 4-([2-hydroksyetyl]-[3-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-[ (2-hydroksyetyl)-amino]-1-propanol; sm.p.: 197-198°C (metanol/ dimetylformamid).
z) 4-(bis-[3-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og bis-[3-hydroksypropyl]-amin; sm.p. : 188-189UC (etanol).
aa) 4-(bis-[5-hydroksypentyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3 , 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og bis-[5-hydroksypentyl]-amin; sm.p.: 114-115°C (etanol/vann).
ab) 4-(t 2-hydroksyetyl]-[2-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og l-(2-
. hydroksyetylamino)-2-propanol; sm.p.: 210-211 C (etanol).
ac) 4-(bis-[2-hydroksypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3 , 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og bis-[2-hydroksypropyl]-amin; sm.p.: 208-209°C (aceton).
ad) 4-(bis-[2-metoksyetyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og bis-[2-metoksyetyl]-amin; sm.p.: 128-129°C (metanol).
ae) 4- cykloheksylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og cyklo-heksylamin; sm.p.: 183-184°C (etanol).
af) 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- piperidino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og piperidin; sm.p.: 196-198°C (etanol).
ag) 4-(3-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-hydroksy-piperidin; sm.p.: 214-215°C (etanol).
ah) 4-(4-hydroksy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-hydroksy-piperidin; sm.p.: 211-212°C (etanol/dimetylformamid).
ai) 4-( 4- metyl- piperazino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-metyl-piperazin; sm.p.: 178-179°C (etanol).
ak) 4-(4-[2-hydroksyetyl]-piperazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-(2-hydroksyetyl)-piperazin; sm.p.: 186-187°C (etanol).
al) 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- pyrrolidino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og pyrrolidin; sm.p.: 203-204°C (etanol).
am) 4-(2-dimetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-dimetylamino-etylamin; sm.p.: 144-145°C (metanol/vann).
an) 4-(2-dietylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-dietylamino-etylamin; sm.p.: 103-104°C (etanol/vann).
ao) 4-(3-dietylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
aV 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin og 3-dietylamino-propylamin; sm.p.: 127-128°C (etanol/vann).
ap) 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og piperazin; sm.p.: 203-205°C (dimetylformamid)
ag) 4-( 4- formyl- piperazino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- dIpyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-formyl-piperazin; sm.p.: 278°C (dimetylformamid).
ar) 4-(4-karbetoksy-piperazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-karbetoksy-piperazin; sm.p.: 218°C (dimetylformamid).
as) 4- benzylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og benzylamin; sm.p.: 162°C (etylacetat).
at) 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4-( 2- fenyl- etylamino)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-fenyl-etylamin; sm.p.: 165°C (etylacetat).
au) 4- anilino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og anilin; sm.p.: 162-164°C (etylacetat).
av) 4-( 4- klor- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-klor-anilin; sm.p.: 262°C (etylacetat).
aw) 4-( 2- klor- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidiri og 2-klor-anilin; sm.p.: 238-240°C (etylacetat).
ax) 4-( 3- klor- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienol3,2-d]pyrimidin og 3-klor-anilin; sm.p.: 257-258°C (etylacetat).
ay) 4-( 4- metoksy- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-metoksy-anilin; sm.p. : 211-212°C (etylacetat).
az) 4-( 4- metyl- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-metyl-anilin; sm.p.: 224-226°C (etylacetat).
ba) 4-( 4- hydroksv- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pvrlmidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-amino-fenol; sm.p.: 268°C (etylacetat).
bb) 4-( 3- hydroksy- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-amino-
fenol; sm.p.: 282°C (etylacetat).
bc) 4-( 2- hydroksy- anilino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-amino-
fenol; sm.p.: 244°C (etylacetat).
bd) 4- N- metyl- anilino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og N-metyl-
anilin; sm.p.: 201-202°C (etylacetat).
be) 4-(2-hydroksy-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-amino-etanol; sm.p.: 189-190°C (etanol).
bf) 4-(bis-t2-hydroksyetyl]-amino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og bis-[2-hydroksyetyl]-amin; sm.p.: 187-188°C (etanol).
bg) 4- amino- 6- metyl- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og ammoniakk; sm.p.:>300°C (dimetylformamid).
bh) 6- metyl- 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og metylamin; sm.p.: 231-233°C (etanol).
bi) 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 1- amino-2,3-propandiol; sm.p.: 210-211°C (etanol).
bk) 4-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2- metoksy-etylamin; sm.p.: 174-175°C (dimetylformamid/metylenklorid).
bl) 4-(4-[2-hydroksyetyl]-piperazino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-(2-hydroksyetyD-piperazin; sm.p.: 180-181°C(etylacetat/dimetylformamid) .
bm) 4-(2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-hydroksy-1- metyl-etylamin; sm.p.: 205-206°C (etanol).
bn) 4-(2-hydroksy-2-fenyl-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3 , 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno[3,2-d]pyrimidin og 2-hydroksy-2- fenyl-etylamin; sm.p.: 188-189°C (etanol).
bo) 4-(2-hydroksy-cykloheksylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 2-hydroksy-cykloheksylamin; sm.p.: 137-138 C (etanol/vann).
bp) 4-(4-hydroksy-cykloheksylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 4-hydroksy-cykloheksylamin; sm.p.: 226-228°C (tetrahydrofuran/vann).
bq) 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- tiomorfolino- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og tiomorfolin; sm.p.: 205-207°C (etylacetat).
br) 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(tiomorfolino-l-oksyd)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og tiomorfolin-1- oksyd; sm.p.: 280°C (spaltn.) (dimetylsulfoksyd).
bs) 4-(3-dimetylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-dimetylamino-propylamin; sm.p.: 119-120°C (etylacetat).
bt) 4-(3-dietylamino-2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-dietylamino-2-hydroksy-propylamin; sm.p.: 150-152°C (etanol/vann).
Eksempel 2
4- dietylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
Til en suspensjon av 2,9 g (0,01 mol) 4-metyl-merkapto-2- (5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin i 25 ml dimetylsulfoksyd tilsettes dråpevis ved 120°C under omrøring en oppløsning av 0,75 g (0,01 mol) dietylamin i 25 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 120°G, hvorved metylmerkaptan unviker, og det dannes etterhvert en klar oppløsning. Etter av-kjøling helles oppløsningen i isvann, den utfelte substans avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.
Sm.p.: 128-129°C.
Utbytte: 1,3 g (41% av det teoretiske).
C14H N 0 S (318,38)
Eksempel 3
4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]-pyrimidin
Til en suspensjon av 5,0 g (0,018 mol) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin i 50 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis en oppløsning av 3,6 g (0,036 mol) monoacetyl-etylendiamin i 10 ml dimetylsulfoksyd langsomt under omrøring ved 80°C. Reaks jonsblandingen omrøres i J., 5 timer ved 80°C, hvorved det dannes en klar oppløsning. Etter avkjøling helles oppløsningen i isvann, den utfelte substans avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra en blanding av metanol og dimetylformamid.
Sm.p.: 241-242°C. *•
Utbytte: 5,0 g (81% av det teoretiske)
<C>14<H>13N5°4S <347'36)
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-(3-acetylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 3-acetylamino-propylamin; sm.p.: 187°c (etanol).
b) 4-(2-acetylamino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 4-klor-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og monoacetyl-etylendiamin; sm.p.: 239-240°C (dimetylformamid).
Eksempel 4
4- morfolino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 2,9 g (0,01 mol) 2-(2-furyl)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin i 30 ml eddiksyreanhydrid settes 0,063 g (0,01 mol) salpetersyre (100%ig), hvorved nitratet av forbindelsen utkrystalliserer. Dette avsuges, vaskes med eddiksyreanhydrid og innføres deretter ved romtemperatur under omrøring i 30 ml konsentrert svovelsyre. Etter en reaksjonstid på 5 timer ved romtemperatur helles blandingen på is, og under avkjøling tilsettes konsentrert ammoniakk inntil man får en pH-verdi på 6. Det utfelles en krystallinsk substans som avsuges og omkrystalliseres en gang fra dioksan og en gang fra dimetylformamid.
Sm.p.: 218-219°C.
Utbytte: 1,05 g (32% av det teoretiske)
<C>14H12N4°4S <332'34)
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser: a) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin-nitrat og konsentrert svovelsyre; sm.p.: 241-242°C (metanol/dimetylformamid).
b) 4- acetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-acetamino-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin-nitrat og
konsentrert svovelsyre; sm.p.? 259-260°C (aceton).
Eksempel 5 4-(2-amino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]pyrimidin-hydroklorid
7,0 g (0,02 mol) 4-(2-acetylamino-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og 75 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer på kokende vannbad. Den klare oppløsning inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra vandig etanol. Sm.p.: 292°c (spaltn.).
Utbytte: 4,0 g (59% av det teoretiske)
<C>12<H>11<N>5°3<S*>HC1 (341'79)
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4-(3-amino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin- hydroklorid
av 4-(3-acetylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin og konsentrert saltsyre; sm.p.:>300°C (etanol)
b) 4-(2-amino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin- hydroklorid
av 4-(2-acetylamino-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-
[3,2-d]pyrimidin og konsentrert saltsyre; sm.p.: 300°C (vann).
Eksempel 6
4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-(2-acetoksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin, sm.p.: 195-197°C [metyl-etyl-keton] og konsentrert saltsyre analogt med eksempel 5.
Sm.p.: 174-175°C (etanol).
Eksempel 7
4- kloracetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
En suspensjon av 4,0 g (0,015 mol) 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin i 40 ml kloracetylklorid oppvarmes til tilbakeløpstemperatur under kraftig omrøring i 6 timer. Det dannes ingen oppløsning. Reaksjonsblandingen avkjøles, det faste produkt avsuges og vaskes godt med kloroform og deretter med vann. Etter tørring omkrystalliseres substansen fra metyl-etylketon.
Sm.p.: 206-209°C (spaltn.).,
Utbytte: 2,5 g (49% av det teoretiske).
C12H_C1N4 04S (338,74)
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4- acetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og acetyl-
klorid; sm.p.: 259-260°C (aceton).
b) 4- dikloracetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og diklor-acetylklorid; sm.p.: 241-242°C (spaltn.) (etanol/dimetylsulfoksyd). c) 2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- propionylamino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin av 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og propionyl-klorid; sm.p.: 217-219°C (etanol).
Eksempel 8
4- morfolino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 1,8 g (0,005 mol) 2-(5-brom-2-furyl)-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin i 25 ml iseddik settes 1,05 g
(0,015 mol) natriumnitrit i små porsjoner. Deretter oppvarmes i
1 time til tilbakeløpstemperatur. Den klare oppløsning helles i vann, det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Sm.p.: 218-219°C.
Utbytte: 1,25 g (75% av det teoretiske)
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av .2-(5-brom-2-furyl)-4-metylamino-tieno[3,2-d]pyrimidin og
natriumnitrit; sm.p.: 263-264°C (etanol/dimetylformamid).
b) 4-( 2- metoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot 3,2-d]pyrimidin
og natriumnitrit; sm.p.: 151-152°C (metanol).
c) 4-(2-hydroksy-propyl amino)— 2 —(5—nitro—2 —furyl)—tienot 3,2—d] — pyrimidin
av 2-(5-brom-2^furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tienot 3,2-d]-pyrimidin og natriumnitrit; sm.p.: 192-193°C (etanol).
d) 4-(2-hydroksy-etylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tienot 3,2-d]pyrimidin og natriumnitrit; sm.p.: 174-175°C (etanol).
e) 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
av 2-(5-brom-2-furyl)-4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-tienot 3,2-d]-pyrimidin og natriumnitrit; sm.p.: 179-180°C (metanol). f) 4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-amino-2-^5-brom-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og natriumnitrit; sm.p.:>300°C (dimetylformamid).
Eksempel 9
4-(2-metoksy-etylamino)-6-metyl-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin
Til en oppløsning av 2,9 g (0,01 mol) 2-furyl-4-(2-metoksy-etylamino) -6-metyl-tienot 3 , 2-d] pyrimidin i 30 ml eddiksyreanhydrid settes 0,063 g (0,01 mol) l00%ig salpetersyre, hvorved nitratet av forbindelsen utkrystalliserer. Dette avsuges, vaskes med eddiksyreanhydrid og innføres deretter under omrøring i 30 ml konsentrert svovelsyre ved romtemperatur. Etter en reaksjonstid på 5 timer ved 25°C helles blandingen på is, og under avkjøling tilsettes konsentrert ammoniakk i en slik mengde at blandingen innstiller seg på en pH-verdi på 6. En krystallinsk substans utfelles, avsuges og omkrystalliseres fra en blanding av dimetylformamid og metylenklorid.
Sm.p.: 174-175°C.
Utbytte: 0,8 g (24% av det teoretiske)
<C>14H14N4°4S <334<36)
Eksempel 10
4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
Til en til 60°C oppvarmet suspensjon av 2,8 g (0,01 moi) 4-klor-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin i 30 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis en oppløsning av 0,5 g (0,03 mol) ammoniakk i 10 ml etanol i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen får stå i ytterligere 1 time ved denne temperatur. Deretter avkjøles den og helles i 50 ml metylenklorid. Det faste produkt avsuges, vaskes grundig med vann, tørres og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Sm.p.:> 300°C.
Utbytte: 2,0 g (76% av det teoretiske)
<C>10H6N4°3S (262'26>
Eksempel 11
2-( 5- nitro- 2- furyl)- 4- tiomorfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin
Til en oppløsning av 3,0 g (0,01 mol) 2-(2-furyl)-4-tiomorfolino-tienot3,2-d]pyrimidin (fremstilt av 4-klor-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin og tiomorfolin) i 30 ml eddiksyreanhydrid settes 0,063 g (0,01 mol) salpetersyre (100%ig), hvorved nitratet av forbindelsen utfelles. Dette avsuges, vaskes med eddiksyreanhydrid og innføres deretter under omrøring i 30 ml konsentrert svovelsyre ved romtemperatur. Etter en reaksjonstid på 5 timer ved romtemperatur helles blandingen på is og tilsettes ammoniakk inntil det har innstilt seg en pH-verdi på 6. Det utfelles en krystallinsk substans som avsuges og omkrystalliseres fra etylacetat.
Sm.p.: 205-207°C.
Utbytte: 0,9 g (26% av det teoretiske)
<C>14<H>12<N>4°3<S>2 <<3>48<41>
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 4- acetamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 4-acetamino-2-(2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin-nitrat og konsentrert svovelsyre; sm.p.: 259-260°C (aceton).
Eksempel 12
4- morfolino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin
3,3 g (0,01 mol) 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-morfolino-tieno-[3,2-d]pyrimidin oppløses i 15 ml konsentrert svovelsyre. Til denne oppløsning settes under kraftig omrøring, en oppløsning av 0,85 g (0,01 mol) natriumnitrat i 15 ml svovelsyre, avkjølt til 0°C, og det hele får stå i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen helles på is og nøytraliseres med fast natriumbikarbonat.
Man ekstraherer 4 ganger med kloroform, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer over natriumsulfat, avdestillerer oppløsningsmidlet i vann og omkrystalliserer residuet fra dimetylformamid.
Sm.p.: 218-219°C.
Utbytte; 0,9 g (27% av det teoretiske)
<C>14H12N4°4S (332'34>
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) 4- metylamino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-metylamino-tieno[3,2-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre; sm.p.: 263-264°C (etanol/dimetylformami b) 4-( 2- metoksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-metoksy-etylamino)-tienot 3,2-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre, sm.p.: 151-152°C (metanol). c) 4-(2-hydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tienot 3,2-d]-pyrimidin av 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-hydroksy-propylamino)-tienot 3,2-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre; sm.p.: 192-193°C (etanol). d) 4-( 2- hydroksy- etylamino)- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot 3, 2- d] pyrimidin av 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2-hydroksy-etylamino)-tienot 3,2-d]-pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre; sm.p.: 174-175°C (etanol). e) 4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-tieno-[ 3, 2- d] pyrimidin
av 2-(5-karboksy-2-furyl)-4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-tieno-[3,2-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre;
sm.p.: 179-180°C (metanol).
f) 4- amino- 2-( 5- nitro- 2- furyl)- tienot3, 2- d] pyrimidin av 4-amino-2-(5-karboksy-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidin, natriumnitrat og svovelsyre; sm.p.: >300°C (dimetylformamid).
Forbindelsene med den generelle formel I kan anvendes i vanlige farmasøytiske preparatformer, som f.eks. tabletter, vaginaltabletter, drageer, tinkturer eller miksturer.
Enkeltdosen for voksne ligger mellom 10 og 200 mg, fortrinnsvis mellom 50 og 100 mg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-furyl)-tienot3,2-d]pyrimidiner med den generelle formel I
    hvor R er en fri aminogruppe eller en eventuelt med en eller to kloratomer substituert lavere alifatisk acylaminogruppe, en lineær eller forgrenet monoalkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en ally1aminogruppe, en cykloheksylaminogruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe i ringen, en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lineær eller forgrenet hydroksyalkyl-aminogruppe med 1 til 6 karbonatomer og 1 til 5 hydroksylgrupper, som eventuelt kan være substituert med en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer på nitrogenatomet og med en fenylrest på alkylenresten, en lineær eller forgrenet di-(hydroksyalkyl)-aminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, en alkoksyalkylamino- eller di-(alkoksyalkyl)-amino-gruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkoksyresten og 1 til 3 karbonatomer i alkylenresten, en fri eller dialkylert aminoalkyl-aminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylen- resp. alkylresten, som eventuelt kan være substituert med en hydroksylgruppe i alkylenresten, en N-acetylalkylendiaminogruppe med 2 eller 3 karbonatomer i alkylendelen, en anilinogruppe hvis kjerne eventuelt er monosubstituert med et kloratom eller med en metoksy-, metyl-eller hydroksygruppe, en N-metylanilinogruppe, en fenylalkylaminogruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkylenresten, eller en mettet 5- eller 6-leddet, monocyklisk, heterocyklisk ring som inneholder et nitrogenatom og er bundet til tienot3,2-d]pyrimidin-ringen over dette nitrogenatom, og som eventuelt dessuten kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller et ytterligere nitrogenatom og/eller være substituert med en alkylrest eller en hydroksygruppe, og som hvis et ytterligere nitrogenatom inneholdes i ringen, eventuelt kan være substituert på det ytterligere nitrogenatom med en hydroksyetyl-, formyl- eller karbetoksygruppe, og som hvis et svovelatom inneholdes i ringen, kan være oksydert ved dette, og er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten R har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, lavere alifatisk acylaminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel II, hvor R, har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et halogenatom eller en fri eller substituert merkaptogruppe, med et amin med den generelle formel III, hvor R' har de for R angitte betydninger, unntatt en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert, alifatisk acylaminogruppe, eventuelt i nærvær av et halogenhydrogen-bindende middel, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV, hvor resten er som ovenfor angitt, og resten R" har de for resten R angitte betydninger, bortsett fra en anilino- eller fenylalkylaminogruppe, behandles med et nitreringsmiddel, og hvis man skal nitrere en forbindelse med formel IV som inneholder frie amino- eller hydroksygrupper, beskyttes disse frie amino- eller hydroksygrupper før nitreringen ved innføring av en av de vanlige beskyttelsesgrupper, og etter nitreringen avspaltes eventuelt disse beskyttelsesgrupper igjen, eller c) en forbindelse med den generelle formel V, hvor restene R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et salt av salpetersyrling i nærvær av et polart oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 120°C, eller d) en forbindelse med den generelle formel VI, hvor restene R og R^ er som ovenfor angitt, behandles med salpetersyre eller med et salt av salpetersyre i nærvær av en sterk mineralsyre ved temperaturer mellom -20 og +50°C, idet frie amino-eller hydroksylgrupper i forbindelsen med formel VI før omsetningen forsynes med beskyttelsesgrupper som etter omsetningen eventuelt avspaltes igjen, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er en eventuelt med 1 eller 2 kloratomer substituert acylaminogruppe, ved acylering av en forbindelse med den generelle formel VII, hvor R^ er som ovenfor angitt, og eventuelt acyleres de ved fremgangsmåtealternativene a) til d) erholdte forbindelser med den generelle formel I inneholdende frie aminogrupper og/eller eventuelt overføres de således erholdte forbindelser til sine syreaddisjonssalter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer.
NO04524/70A 1969-11-26 1970-11-25 NO129954B (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691959403 DE1959403A1 (de) 1969-11-26 1969-11-26 Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19702050815 DE2050815A1 (de) 1970-10-16 1970-10-16 Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 3,2-d eckige Klammer zu pyrimidine
DE19702050814 DE2050814A1 (de) 1970-10-16 1970-10-16 Neue Verfahren zur Herstellung von 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 3,2-d eckige Klammer zu pyrimidinen
DE19702050816 DE2050816A1 (de) 1970-10-16 1970-10-16 Neue 2-(Nitro-2-furyl>thieno eckige Klammer auf 3,2-d eckige Klammer zu pyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO129954B true NO129954B (no) 1974-06-17

Family

ID=27430978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO04524/70A NO129954B (no) 1969-11-26 1970-11-25

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3661908A (no)
BE (1) BE759493A (no)
BG (2) BG17800A3 (no)
CA (1) CA926865A (no)
CH (3) CH567029A5 (no)
DK (1) DK128781B (no)
FR (1) FR2073416B1 (no)
GB (1) GB1321316A (no)
IE (1) IE34765B1 (no)
IL (1) IL35729A (no)
NL (1) NL7017210A (no)
NO (1) NO129954B (no)
SE (1) SE377938B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932642A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Biocidal compositions containing a 2- (5'-nitro-2'-furyl)-thieno(2,3-d) pyrimidine and methods of use
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US20040138238A1 (en) * 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US7781433B2 (en) * 2006-04-26 2010-08-24 Piramed Limited Pharmaceutical compounds
RU2443706C2 (ru) * 2006-04-26 2012-02-27 Дженентек, Инк. Фармацевтические соединения
WO2007127183A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2007329352B2 (en) * 2006-12-07 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
TW200829594A (en) * 2006-12-07 2008-07-16 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
JP5539190B2 (ja) * 2007-06-12 2014-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾロピリミジン類及びホスファチジルイノシトール−３キナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用
CN101932587A (zh) * 2007-09-24 2010-12-29 吉宁特有限公司 噻唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
CN101909631B (zh) * 2007-10-25 2012-09-12 健泰科生物技术公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
GB0721095D0 (en) * 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
KR101781654B1 (ko) 2009-03-12 2017-09-25 제넨테크, 인크. 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물
CN102459272B (zh) 2009-05-27 2014-08-06 健泰科生物技术公司 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
SG182247A1 (en) * 2009-05-27 2012-08-30 Hoffmann La Roche Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
WO2011054620A1 (en) * 2009-10-12 2011-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
WO2012088254A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Genentech, Inc. Autophagy inducer and inhibitor combination therapy for the treatment of neoplasms
MX369175B (es) 2013-02-25 2019-10-30 Genentech Inc Métodos para detectar mutantes de akt resistentes a fármacos.

Also Published As

Publication number Publication date
BG17799A3 (no) 1973-12-25
NL7017210A (no) 1971-05-28
CA926865A (en) 1973-05-22
FR2073416B1 (no) 1975-04-18
US3661908A (en) 1972-05-09
IL35729A0 (en) 1971-01-28
BE759493A (fr) 1971-05-25
CH567029A5 (no) 1975-09-30
CH559210A5 (no) 1975-02-28
SE377938B (no) 1975-08-04
IL35729A (en) 1974-01-14
BG17800A3 (no) 1973-12-25
FR2073416A1 (no) 1971-10-01
CH568324A5 (no) 1975-10-31
GB1321316A (en) 1973-06-27
IE34765L (en) 1971-05-26
IE34765B1 (en) 1975-08-06
DK128781B (da) 1974-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO129954B (no)
US10717711B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
ES2775535T3 (es) Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
ES2232202T3 (es) Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
CA2036618C (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2647036C (en) Tetrahydropyridothienopyrimidine compounds and methods of use thereof
PL184093B1 (pl) Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające
CA2802641A1 (en) Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators
ES2389907T9 (es) Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13
HU188762B (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-bracket-substituted-bracket closed-pyrimidines
JP2002527434A (ja) キノリン誘導体および抗菌剤としてその使用
KR20010089284A (ko) 화합물
CZ300832B6 (cs) Bicyklické heteroaromatické slouceniny
CZ197698A3 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU748749B2 (en) Isoquinolones
BRPI0620196A2 (pt) composto, processo para a preparaÇço do mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, e, mÉtodos para a produÇço de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, para a inibiÇço de dna girase e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente e para o tratamento de uma infecÇço bacteriana em um animal de sangue quente
ES2793199T3 (es) Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
UA54449C2 (uk) 3-заміщені похідні піридо[4&#39;,3&#39;:4,5]тієно[2,3-d]піримідину
Habib et al. Synthesis of thiazolo [4, 5-d] pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents
DK173330B1 (da) Pyrido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, disse forbindelser til anvendelse
Peinador et al. A convenient synthesis for some new pyrido [3′, 2′: 4, 5] thieno‐[3, 2‐d] pyrimidine derivatives with potential biological activity
NO129147B (no)
Eissa et al. Synthesis and antimicrobial activity of novel tetrahydrobenzothienopyrimidines
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines