KR20240033039A - 호흡기 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액에 관한 것으로서, 상기 하이포클로라이트 용액의 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행된다. 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm)의 농도 범위로 포함한다.
Description
본 발명은 하이포클로라이트 (hypochlorite) 용액을 사용하여 환자 (예: 포유동물, 특히 인간)의 호흡기 질환을 예방 및 치료하기 위한 새로운 접근법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하이포클로라이트 용액을 흡입하여 환자 (예: 포유동물, 특히 인간)의 염증을 예방 및 치료하기 위한 새로운 접근법에 관한 것이다.
호흡기 질환 (respiratory conditions)은 전 세계적으로 인간 건강에 심각한 위협이 되고 있다. 최근 WHO 보고서 (The Global Impact of Respiratory Disease - 2017)에서는 하기를 강조하였다:
구체적으로, 전례 없는 COVID-19 팬데믹으로 인해 전 세계 의료 시설에 상당한 압박이 가중되었다.
그러므로 호흡기 질환에 대한 새로운 치료법을 개발해야 할 필요성이 절실히 요구되고 있다.
표면 및 오염된 상처의 소독과 관련하여 의료 분야에서 염소 (chlorine) 수용액의 사용은 이전에 설명되었다 [예를 들어, Bashford et al, Lancet 1917, 2: 595-597, Bunyan, Brit Med J. 1941, 4002-7; and Century Pharmaceuticals Inc., Dakin's solutions product information and material safety data sheet, 2011, http://www.dakins.net/index.html) 참조].
그러나, 의료 분야에서 염소 수용액의 사용과 관련하여 독성이 문제가 된다는 통념으로 인해 이의 사용은 제한되어 왔다. 이는 피부 조직과 비교하여 더 민감할 수 있는 호흡기 조직의 경우 특히 그렇다.
본 발명은 하이포클로라이트 용액을 사용하여 환자 (예: 포유동물, 특히 인간)의 호흡기 질환을 예방 및 치료하기 위한 새로운 접근법을 제공함으로써 이러한 필요성을 해결한다. 본 발명은 또한 하이포클로라이트 용액을 흡입하여 환자 (예: 포유동물, 특히 인간)의 염증을 예방 및 치료하기 위한 새로운 접근법을 제공한다. 놀랍게도, 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액은 흡입에 의해 안전하게 투여될 수 있고 본원에 기재된 질환을 치료하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명의 일 양상에 따르면, 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 하이포클로라이트 용액이 제공된다. 구체적으로, 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 하이포클로라이트 용액이 제공되며, 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.005-0.2 wt% (중량 (wt) 기준으로 약 50-2000 ppm)의 농도 범위로 포함한다.
일 구체예에서, 호흡기 질환 또는 질병은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 천식; 기관지염; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감기 (common cold); 코로나바이러스 질환 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), COVID-19; 낭포성 섬유증; 인플루엔자; 중동 호흡기 증후군 (MERS); 폐렴 예컨대 바이러스성 폐렴, 박테리아성 폐렴 및 인공호흡기-관련 폐렴; 폐 섬유증; 리노바이러스 질환; 사르코이드증 (sarcoidosis) (예: 폐에 영향을 미치는 경우); 결핵; 또는 폐 조직의 염증일 수 있다.
일 구체예에서, 호흡기 질환 또는 질병은 급성 호흡기 질환 또는 질병일 수 있다.
일 구체예에서, 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 하이포클로라이트 용액이 제공되며, 상기 하이포클로라이트 용액의 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행된다. 구체적으로, 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 하이포클로라이트 용액이 제공되며, 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm)의 농도 범위로 포함한다.
일 구체예에서, 상기 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병은 관절염 예컨대 골관절염; 췌장염; 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 또는 중증 근무력증 (myasthenia gravis)일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병은 급성 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의한 투여는 네뷸라이저 또는 흡입기를 통해 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트는 소듐 하이포클로라이트일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트는 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm), 더 바람직하게는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.015-0.075 wt% (약 150-750 ppm), 더욱 더 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm), 가장 바람직하게는 약 0.04-0.06 wt% (중량 기준으로 약 400-600 ppm)의 농도 범위로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액은 염화나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 염화나트륨은 약 0.5-3.0 wt%의 농도 범위, 더 바람직하게는 0.5-1.5 wt%의 농도 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.6-1.3 wt%의 농도 범위, 더욱 더 바람직하게는 약 0.7-1.2%의 농도 범위, 가장 바람직하게는 약 0.8-1.0 wt%의 농도 범위로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 약 6-10, 더 바람직하게는 약 7-9, 더욱 바람직하게는 약 7-8일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액은 완충되지 않을 (unbuffered) 수 있다.
일 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 약 6-10, 더 바람직하게는 약 7-9, 더욱 바람직하게는 약 7-8로 완충될 (buffered) 수 있다.
일 구체예에서, 완충제 (buffer)는 포스페이트/인산 완충제, 보레이트/붕산 완충제 및 시트레이트/시트르산 완충제로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 하이포클로라이트 용액은 소듐 하이포클로라이트, 염화나트륨 및 균형을 맞추기 위한 물을 포함하는 소듐 하이포클로라이트 수용액일 수 있다. 바람직하게는, 상기 하이포클로라이트 용액은 0.005-0.2 wt%의 소듐 하이포클로라이트 (중량 기준으로 약 50-2000 ppm); 0.5-3.0 wt%의 염화나트륨; 및 균형을 맞추기 위한 물을 포함한다. 소듐 하이포클로라이트 및 염화나트륨의 농도는 전술한 농도에 따를 수 있다.
상기 하이포클로라이트 용액은 0.005-0.2 wt%의 소듐 하이포클로라이트 (중량 기준으로 약 50-2000 ppm); 0.5-3.0 wt%의 염화나트륨; 및 균형을 맞추기 위한 물로 구성된 소듐 하이포클로라이트 수용액일 수 있다. 소듐 하이포클로라이트 및 염화나트륨의 농도는 전술한 농도에 따를 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 하이포클로라이트 용액의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 하이포클로라이트 용액의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 환자의 호흡기 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 정의된 하이포클로라이트 용액의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 환자의 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 정의된 하이포클로라이트 용액의 용도가 제공되며, 상기 하이포클로라이트 용액의 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 본원에 정의된 하이포클로라이트 용액, 및 네뷸라이저 또는 흡입기를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 약학적 조성물은 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 상기 약학적 조성물은 분사제 (propellant)를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 흡입에 적합한 약학적 에어로졸 조성물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상에 따르면, 흡입 장치와 함께 사용하기 위한 의약 용기 (medicament container)가 제공되며, 상기 의약 용기는 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액, 및 선택적으로 분사제를 함유한다. 상기 흡입 장치는 흡입기일 수 있다. 상기 흡입 장치는 네뷸라이저일 수 있다. 상기 의약 용기는 가압 의약 용기 (pressurised medicament container), 예를 들어 흡입기와 사용하기에 적합한 가압 의약 용기일 수 있다.
본 발명은 호흡기, 염증 및/또는 자가면역 질환에 대한 새롭고 효과적인 치료 옵션을 제공한다.
본 발명은 하기 비-제한적인 도면에서 추가로 설명된다:
도 1은 사이토카인의 기능성 (functionality)을 결정하기 위해 대조군 식염수 용액 (0.85 wt%)에 투석된 실시예 1의 IL-6 세포를 보여준다.
도 2는 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 1 용액에 투석된 실시예 1의 IL-6 세포를 보여준다.
도 3은 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 2 용액에 투석된 실시예 1의 IL-6 세포를 보여준다.
도 4는 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 대조군 식염수 용액 (0.85 wt%)에 투석된 실시예 2의 IL-10 세포를 보여준다.
도 5는 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 1 용액에 투석된 실시예 2의 IL-10 세포를 보여준다.
도 6은 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 2 용액에 투석된 실시예 2의 IL-10 세포를 보여준다.
도 7은 IL-10을 A (조성물 1) 및 B (조성물 2)에 노출시킨 후에 MC9 세포의 생존율을 보여준다.
도 8은 IL-6을 A (조성물 1) 및 B (조성물 2)에 노출시킨 후에 B9 세포의 생존율을 보여준다.
도 1은 사이토카인의 기능성 (functionality)을 결정하기 위해 대조군 식염수 용액 (0.85 wt%)에 투석된 실시예 1의 IL-6 세포를 보여준다.
도 2는 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 1 용액에 투석된 실시예 1의 IL-6 세포를 보여준다.
도 3은 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 2 용액에 투석된 실시예 1의 IL-6 세포를 보여준다.
도 4는 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 대조군 식염수 용액 (0.85 wt%)에 투석된 실시예 2의 IL-10 세포를 보여준다.
도 5는 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 1 용액에 투석된 실시예 2의 IL-10 세포를 보여준다.
도 6은 사이토카인의 기능성을 결정하기 위해 조성물 2 용액에 투석된 실시예 2의 IL-10 세포를 보여준다.
도 7은 IL-10을 A (조성물 1) 및 B (조성물 2)에 노출시킨 후에 MC9 세포의 생존율을 보여준다.
도 8은 IL-6을 A (조성물 1) 및 B (조성물 2)에 노출시킨 후에 B9 세포의 생존율을 보여준다.
발명의 상세한 설명
하기 구체예는 본 발명의 모든 양상에 적용된다.
본 발명은 본원에서 추가로 설명될 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 다양한 양상들이 더 상세하게 정의된다. 이와 같이 정의된 각 양상은 달리 명확히 반대로 표시하지 않는 한 임의의 다른 양상 또는 양상들 또는 구체예 또는 구체예들과 조합될 수 있다. 구체적으로, 바람직하거나 또는 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 또는 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
본 출원에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되며, 이는 하기와 같이 해석되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는 (treating)"은 달리 표시하지 않는 한, 해당 용어가 적용되는 질병 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 약화, 완화 또는 억제하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 또한 예방적 치료인, 즉 해당 질환의 발생 방지 또는 질환 발생 가능성의 최소화로 디자인된 치료를 포함할 수 있다.
"환자 (patient)"는 인간, 비-인간 포유동물 (예: 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예: 조류 (birds) 등)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "급성 (acute)"은 달리 표시하지 않는 한, 며칠 (예: 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 몇 주 (예: 약 1, 2, 3 또는 4주) 동안 지속되는 질환 또는 질병을 의미한다. 급성 질환 또는 질병은 전형적으로 급성기 염증 반응, 또는 우세한 급성 염증 세포 (예: 호중구) 및 급성 염증성 삼출물을 수반한다.
본원에서 사용된 용어 "만성 (chronic)"은 달리 표시하지 않는 한, 몇 개월 (예: 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월) 내지 몇 년 (예: 약 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100년) 동안 지속되는 질환 또는 질병을 의미한다. 만성 질환 또는 질병은 전형적으로 대식세포, 단핵구, 림프구의 존재, 및 혈관 및 결합 조직의 증식을 포함하는 만성 염증 반응을 수반한다.
급성 질환 또는 질병은 전형적으로 만성 질환 또는 질병과 비교하여 돌발적으로 발생하고 더 짧은 기간 동안 지속된다. 예를 들어, 급성 질환 또는 질병은 급성기 반응, 선천성 면역계에 의해 매개되는 급성 반응 또는 전신 급성 염증 반응일 수 있다. 상기 하이포클로라이트 용액의 목적하는 치료 효과가 신속하게 (예: 몇 분 내지 몇 시간 정도) 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에 이러한 급성 질환 또는 질병을 치료하는데 본 발명의 하이포클로라이트 용액이 특히 적합하다. 상기 치료는 또한 빠르게 중단될 수 있다.
본 발명의 하이포클로라이트 용액은 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 호흡기 질환 또는 질병은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 천식; 기관지염; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감기; 코로나바이러스 질환 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), COVID-19; 낭포성 섬유증; 인플루엔자; 중동 호흡기 증후군 (MERS); 폐렴 예컨대 바이러스성 폐렴, 박테리아성 폐렴 및 인공호흡기-관련 폐렴; 폐 섬유증; 리노바이러스 질환; 사르코이드증 (sarcoidosis) (예: 폐에 영향을 미치는 경우); 결핵; 또는 폐 조직의 염증이다.
COVID-19에는 COVID-19의 장기적인 영향 및 증상을 포함하고, 이를 본원에서는 'Long COVID-19'라고 한다. 'Long COVID-19' 환자는 COVID-19로부터 완전히 회복되지 않은 환자이다. 'Long COVID-19' 환자는 COVID-19에 감염된 후 몇 주, 몇 개월, 또는 심지어 몇 년 (예: 적어도 1개월) 동안 해당 질병의 장기적인 영향 또는 증상을 계속 경험한다. 'Long COVID-19' 환자는 COVID-19 바이러스 부하가 명백히 없음에도 불구하고 이러한 장기적인 영향 및 증상을 경험한다.
본 발명의 하이포클로라이트 용액은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 폐렴 예컨대 바이러스성 폐렴, 박테리아성 폐렴 및 인공호흡기-관련 폐렴; 및 COVID-19로부터 선택된 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 호흡기 질환 또는 질병은 급성 호흡기 질환 또는 질병이다.
바람직하게는, 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 상기 흡입은 코 및/또는 입을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 하이포클로라이트 용액은 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 상기 하이포클로라이트 용액의 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행된다. 예를 들어, 상기 흡입은 코 및/또는 입을 통해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병은 관절염 예컨대 골관절염; 췌장염; 쇼그렌 증후군; 또는 중증 근무력증이다.
바람직하게는, 상기 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병은 급성 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병이다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 하이포클로라이트 용액은 호흡기 상피와 같은 상피 조직 내 염증의 알려진 개시제, 매개제 및 조절제에 작용하는 것으로 사료된다. 본 발명의 용액은 혈소판으로부터 염증성 물질 (예: 사이토카인 및 케모카인)의 방출을 억제하는 것으로 사료되지만, 혈소판이 응집되는 것을 방지하지는 않는다. 상기 용액은 또한 사이토카인, 케모카인 및 다른 염증 매개체의 효과를 약화시키는 것으로 사료된다. 이러한 효과가 흡입을 통한 호흡기 질환 또는 질병, 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 치료에 이용될 수 있다는 개념의 증거가 본원에 기재된 실시예에서 입증되었다. 또한, 본원에 기재된 실시예에서 입증된 바와 같이, 이러한 효과가 심각한 안전성 문제 없이 제공될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명자들은 놀랍고도 예상치 않게 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액이 특정 항염증 사이토카인의 기능에 선택적으로 영향을 미칠 수 있다는 사실을 발견하였다. 본원에 기재된 데이터는 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액이 인 비트로 IL-6 기능의 손실을 유발하는 것을 나타낸다. 반대로, 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액은 인 비트로 IL-10 기능에 유의미한 변화를 유도하지 않았다.
이와 같이, 본 발명의 하이포클로라이트 용액은 인 비트로 정상적인 사이토카인 활성을 방해하므로, 사이토카인-의존성 세포 신호전달 경로를 제어하는 수단을 제공할 수 있다. IL-6은 염증유발 활성 (pro-inflammatory activity)을 갖는 것으로 알려져 있다. IL-10은 항염증 활성 (anti-inflammatory activity)을 갖는 것으로 알려져 있다. 이론에 얽매이지 않고, 이들 데이터는 하이포클로라이트 용액의 사용이 순 (net) 항염증 효과의 신호인 IL-10 기능을 유지하면서 IL-6 기능의 손실을 유발하는 것을 나타낸다.
본 발명자들은 또한 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액의 흡입이 여러 호흡기 질환 및 질병을 앓고 있는 환자를 유의미하게 완화시킨다는 것을 처음으로 입증하였다. 예를 들어, 본 발명자들은 본원에 기재된 하이포클로라이트 용액의 흡입이 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 폐렴, COVID-19 및 Long COVID-19에 대한 효과적인 치료임을 입증하였다. 이는 전술한 순 항염증 효과로 인한 것으로 여겨진다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 바람직하게는 네뷸라이저를 통한 흡입에 의해 투여된다. 상기 네뷸라이저의 타입은 상기 하이포클로라이트 용액을 흡입하기 위한 에어로졸 소적으로 분해할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 상기 네뷸라이저는 코 및/또는 입을 통해 환자에게 하이포클로라이트 용액을 전달하도록 구성된 유출구에 연결될 수 있다. 예를 들어, 상기 유출구는 마우스피스 (mouthpiece) 또는 페이스마스크 (facemask)일 수 있다.
네뷸라이저의 비-제한적인 예로는 제트 네뷸라이저 (예: 압축 공기 또는 산소의 공급 장치에 연결된 네뷸라이저, 여기서 상기 용액을 통한 압축 공기 또는 산소의 흐름으로 인해 에어로졸을 발생시킴), 초음파 네뷸라이저 (예: 압전 진동기 (piezoelectric vibrator)에 연결된 네뷸라이저, 여기서 압전 진동기로부터의 진동으로 에어로졸을 발생시킴) 및 메쉬 네뷸라이저 (예: 미세한 구멍이 있는 멤브레인을 가진 네뷸라이저, 여기서 상기 용액을 멤브레인으로 통과시켜서 에어로졸을 발생시킴)를 포함한다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 바람직하게는 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 상기 흡입기는 정량식 흡입기일 수 있다. 상기 정량식 흡입기는 정량식 흡입기의 각 작동 시에 상기 하이포클로라이트 용액의 설정된 용량을 전달하도록 구성될 수 있다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 흡입 장치와 함께 사용하기에 적합한 의약 용기에 제공될 수 있다. 상기 의약 용기는 흡입 장치 예컨대 흡입기 또는 네뷸라이저와 사용하기에 적합한 카트리지 또는 캐니스터를 포함할 수 있다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 분사제를 함유하는 카트리지에 포장되어, 하이포클로라이트 용액 및 분사제를 포함하는 카트리지를 형성할 수 있다. 유사하게, 상기 호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 분사제를 함유하는 캐니스터에 포장되어, 하이포클로라이트 용액 및 분사제를 포함하는 캐니스터를 형성할 수 있다.
상기 분사제는 클로로플루오로카본 또는 하이드로플루오로알칸, 또는 유사물일 수 있다.
상기 카트리지 또는 캐니스터는 흡입기와 사용될 수 있다. 상기 카트리지 또는 캐니스터는 흡입기로부터 탈착될 수 있다. 상기 카트리지 또는 캐니스터는 사용하기 전에 흡입기에 부착될 수 있다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 바람직하게는 수용액이다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 바람직하게는 희석된 소듐 하이포클로라이트 용액이다.
상기 하이포클로라이트 용액은 치료 작용을 최적화하고, 동시에 유해한 작용을 방지하도록 제제화된 하이포클로라이트 용액일 수 있다. 이는 용액의 희석을 통해 희석된 하이포클로라이트 용액을 제공함으로써 달성할 수 있다.
바람직하게는, 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm), 더 바람직하게는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.015-0.075 wt% (약 150-750 ppm), 더욱 더 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm), 가장 바람직하게는 약 0.04-0.06 wt% (중량 기준으로 약 400-600 ppm)의 농도 범위로 함유한다. 예를 들어, 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.05 wt% (중량 기준으로 약 500 ppm)로 함유한다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 염화나트륨을, 바람직하게는 약 0.5-3.0 wt%의 농도 범위, 더 바람직하게는 약 0.5-1.5 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.6-1.3 wt%의 농도 범위, 더욱 더 바람직하게는 약 0.7-1.2%의 농도 범위, 가장 바람직하게는 약 0.8-1.0 wt%의 농도 범위로 추가로 포함할 수 있다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 pH 약 6-10, 더 바람직하게는 pH 약 7-9, 더욱 바람직하게는 pH 약 7-8일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 pH는 약 5-6, 약 6-7, 약 8-9, 약 9-10, 또는 약 10-11일 수 있다. 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액의 pH는 7.5 초과이다. 예를 들어, 구체예에서, 상기 하이포클로라이트 용액의 pH는 10-11이다. 하이포클로라이트 이온 (ClO-)의 존재를 보장하기 위해 일반적으로 알칼리성 pH가 선호된다. 하이포클로라이트가 산성화되면 다른 화학적 엔티티 (chemical entity)인 하이포아염소산 (hypochlorous acid)을 생성한다.
전형적으로, 상기 하이포클로라이트 용액의 pH는 사용 시에 정상적인 생리 및 질병 과정에서 겪게 되는 범위 내에 있다. 상기 하이포클로라이트 용액이 pH를 자동-조정하는 것이 바람직하기 때문이다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 완충되지 않을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 완충되지 않는다. 즉, 상기 하이포클로라이트 용액에는 완충제가 존재하지 않는다. 이는 하이포클로라이트 용액의 pH가 투여 부위에서 자유롭게 자동-조정될 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 상기 조성물은 하이포클로라이트 용액의 pH가 투여 부위에서 자유롭게 자동-조정되도록 구성된다.
대안적으로, 호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 pH 약 6-10, 더 바람직하게는 pH 약 7-9, 더욱 바람직하게는 pH 약 7-8로 완충될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 pH는 약 5-6, 약 6-7, 약 8-9, 약 9-10, 또는 약 10-11일 수 있다. 상기 완충제는 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 완충제일 수 있으며, 바람직하게는 포스페이트/인산 완충제, 보레이트/붕산 완충제, 및 시트레이트/시트르산 완충제로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액에는 바람직하게는 안정화제가 존재하지 않는다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 연속 투여는 인공호흡기를 착용한 환자, 병원 환경에 있는 환자, 진정 상태에 있는 환자, 또는 혼수상태 또는 유도된 혼수상태에 있는 환자에게 적용될 수 있다. 일부 경우에, 상기 투여는 약 30초 내지 약 90분의 기간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 하이포클로라이트 용액은 약 1분 내지 약 90분, 약 5분 내지 약 90분, 약 10분 내지 약 90분, 약 15분 내지 약 90분, 약 20분 내지 약 90분, 약 30분 내지 약 90분, 약 45분 내지 약 90분, 약 60분 내지 약 90분, 약 30초 내지 약 60분, 약 30초 내지 약 45분, 약 30초 내지 약 30분, 약 30초 내지 약 20분, 약 30초 내지 약 15분, 약 30초 내지 약 10분, 약 30초 내지 약 5분 또는 약 30초 내지 약 1분의 기간 동안 투여된다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 하이포클로라이트 용액은 1일 1회 투여된다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 며칠 (예: 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 몇 주 (예: 약 1, 2, 3 또는 4주)의 기간 동안 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 상기 하이포클로라이트 용액 투여의 치료 기간, 그 다음에 며칠 (예: 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 몇 주 (예: 약 1, 2, 3 또는 4주)의 기간 동안 상기 하이포클로라이트 용액이 투여되지 않는 기간을 포함하는 사이클로 투여될 수 있다. 상기 사이클은 적어도 2회 반복될 수 있다. 예를 들어, 상기 사이클은 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 등으로 반복될 수 있다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 대한 유익한 효과는 환자를 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm)의 농도 범위의 소듐 하이포클로라이트; 약 0.5-1.5 wt%의 농도 범위, 바람직하게는 약 0.6-1.3 wt%의 농도 범위, 더 바람직하게는 약 0.7-1.2%의 농도 범위, 가장 바람직하게는 약 0.8-1.0 wt%의 농도 범위의 염화나트륨을 갖는 용액으로 치료하는 경우 특히 현저하며, 상기 용액은 완충되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 상기 용액은 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm)의 소듐 하이포클로라이트; 약 0.5-1.5 wt%의 농도 범위, 바람직하게는 약 0.6-1.3 wt%의 농도 범위, 더 바람직하게는 약 0.7-1.2%의 농도 범위, 가장 바람직하게는 약 0.8-1.0 wt%의 농도 범위의 염화나트륨으로 구성되며; 상기 용액은 완충되지 않는다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 대한 유익한 효과는 환자를 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm)의 농도 범위의 소듐 하이포클로라이트; 약 0.5-1.5 wt%의 농도 범위, 바람직하게는 약 0.6-1.3 wt%의 농도 범위, 더 바람직하게는 약 0.7-1.2 wt%의 농도 범위, 가장 바람직하게는 약 0.8-1.0 wt%의 농도 범위의 염화나트륨을 갖는 용액으로 치료하는 경우 특히 현저하며; 상기 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 약 6-10으로 완충된다.
예를 들어, 0.85%의 염화나트륨 및 0.05% (500 ppm)의 소듐 하이포클로라이트를 포함하는 용액 (w/w)은 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병을 예방 및 치료하는데 매우 유익한 것으로 밝혀졌다. 이러한 농도 범위는 이전에 의학 문헌에서 독성이 있으며, 구체적으로 호흡기 조직에 독성이 있는 것으로 간주되었다.
상기 하이포클로라이트는 매우 순수해야 하며, 예를 들어 이상적으로는 이의 순도뿐만 아니라 이의 안전성 및 유효성을 보장하기 위해 전기분해 방식으로 생성되어야 한다.
호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액은 호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병에 사용하기 전에 농축된 하이포클로라이트 용액으로부터 희석시켜서 생성될 수 있다. 바람직하게는, 사용 전에 희석되는 농축된 하이포클로라이트 용액은 농축된 소듐 하이포클로라이트 용액이다. 상기 농축된 하이포클로라이트 용액을 적절한 희석법으로 희석하여 하이포클로라이트 용액을 제공하는 경우 이는 호흡기 질환 또는 질병 및/또는 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이는 앞에서 논의되고 예시된 바와 같다.
상기 농축된 하이포클로라이트 용액 중 하이포클로라이트의 농도는 약 0.5 내지 3 wt%의 범위일 수 있다. 또한, 상기 농축된 하이포클로라이트 용액은 pH 약 9-15, 바람직하게는 약 11-13으로 완충될 수 있다. 대안적으로, 상기 농축된 하이포클로라이트 용액은 완충되지 않을 수 있다.
상기 농축된 하이포클로라이트 용액은 1% 또는 2%의 소듐 하이포클로라이트의 안정화된 소듐 하이포클로라이트 용액, 예컨대 염화나트륨을 포함하는 "밀턴 용액 (Milton's Solution)"으로 알려진 소독제일 수 있다. 상기 희석된 하이포클로라이트 용액은 소독제 용액이 2% 소듐 하이포클로라이트인 경우 수중에 희석된 밀턴 용액의 2.5% - 10% 용액일 수 있다. 상기 용액 중 염화나트륨은 전형적으로 16.5%의 농도이다. 따라서, 상기 하이포클로라이트 용액 대 물의 부피 기준 비율은 1 대 10 내지 1 대 40의 범위일 수 있다. 대안적으로, 상기 희석된 하이포클로라이트 용액은 소독제 용액이 1% 소듐 하이포클로라이트인 경우 수중에 희석된 밀턴 용액의 5% 내지 20%의 용액일 수 있다. 이러한 경우에, 상기 하이포클로라이트 용액 대 물의 부피 기준 비율은 1 대 5 내지 1 대 20의 범위일 수 있다.
상기 경우들 모두에서, 미리 결정된 양의 물 및 미리 결정된 양의 소듐 하이포클로라이트 용액은 상기 소듐 하이포클로라이트가 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm), 더 바람직하게는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm)의 농도 범위의 소듐 하이포클로라이트인 경우 희석된 소독제 용액은 안정화된 소듐 하이포클로라이트 용액일 수 있다. 상기 소듐 하이포클로라이트 용액의 작용은 희석된 소독제 용액의 안정화를 제공할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액을 제조하는데 적합한 장치는 WO-A-2011/128862에 기재되어 있다.
다양한 구체예 및 선택적 특징이 상기에 설명되어 있다. 이러한 구체예들 및 특징은 모든 실행 가능한 순열로 조합될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
전술한 개시내용은 본 발명을 제조 및 사용하는 방법 및 이의 최선의 방식을 포함하여 본 발명의 범위 내에 포함되는 주제에 대한 일반적인 설명을 제공하지만, 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하고 이에 대한 완전한 서면 설명을 제공하기 위해 하기 실시예를 제공한다. 그러나, 당업자는 이러한 실시예들의 구체적 사항들이 본 발명을 제한하는 것으로 읽어서는 안되며, 그 범위는 본 개시내용에 첨부된 청구범위 및 이의 균등물로부터 파악되어야 함을 이해할 것이다. 본 발명의 다양한 추가 양상들 및 구체예들은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 및 2 - 사이토카인 기능에 대한 인 비트로 연구
물질:
방법: 혈장 샘플을 지원자로부터 입수하였고, 세포를 상기 혈장으로부터 분리하였다. 상기 혈장 샘플을 공극 크기가 사이토카인의 분자량보다 작은 투석 튜브에 배치하였다. 이를 투석 매질의 1000x 과량 (즉, 1L 중 1 ml, 2L 중 2 ml 등)으로 배치하였다.
상기 투석 매질은 대조군으로서 식염수 용액 (0.85 wt%), 조성물 1 또는 조성물 2에 사용하였고, 5분, 15분, 30분, 45분 및 60분 후에 추출한 다음에, 분석하였다. 따라서 상기 사이토카인 기능성을 결정하였다.
사이토카인 기능: 사이토카인 의존성 세포주의 생존을 지원하는 능력을 조사하기 위해 환자 혈장을 사용하여 기능성 세포 분석을 수행하였다.
혈청을 인간 재조합 사이토카인으로 스파이크 (spike)하였다. 열-불활성화 우태아 혈청을 사용하고, 100 ng/ml의 인간 재조합 IL-6 및 IL-10으로 스파이크하였다.
상기 혈청 샘플을 상기 기재된 바와 같이 0.85 wt% 식염수 용액, 조성물 1 또는 조성물 2로 투석하였다.
IL-6 기능은 IL-6 의존성 세포주 B9의 성장을 유지하는 능력을 결정함으로써 평가하였다.
IL-10 기능은 IL-10 의존성 세포주 MC9의 성장을 유지하는 능력으로 평가하였다.
세포 생존율은 형광을 사용하여 측정하였다. 세포-투과성 비-형광 화합물을 분석에 부가하였다. 생존 세포를 환원 환경에서 유지하여, 형광 화합물을 환원시켜서, 560 nm에서 형광을 나타내는 색상 변화를 제공한다.
형광 정도를 측정하였고, 생존 세포의 수와 직접 상관관계가 있었다. 그 결과를 도 1 내지 8에 나타내었다.
일부 실험에서, 높은 수준의 사이토카인 (즉, 10 ng/ml)으로 인해 세포 생존율이 감소하였다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 이것이 높은 사이토카인 수준에서 프로존-유사 효과 (prozone-like effect)에 기인할 수 있고 및/또는 높은 수준의 사이토카인이 이 시스템에서 세포 사멸 또는 세포 대사의 억제를 유발할 수 있다고 가정하였다.
실시예 1 - IL6
도 1 내지 3은 대조군 식염수 용액 (도 1), 조성물 1 (도 2) 및 조성물 2 (도 3)에 대해 투석된 IL-6 스파이크된-혈청 샘플의 세포-생존 분석으로부터의 결과를 보여준다.
이러한 그래프들에서, Pos/Neg 경계 (Pos/Neg boundary)를 서술하는 선은 음성 대조군 웰 (사이토카인 부가 없음, n=16)의 평균 + 이러한 평균보다 높은 3개의 표준 편차인 값을 나타낸다. 이 값을 초과하는 모든 값은 양수 (positive)로 간주한다.
도 2 및 3은 본 발명의 조성물 1 또는 조성물 2를 사용한 혈청 샘플의 투석이 세포 생존 분석으로 측정 시에 IL-6 분자의 기능 상실을 초래하는 것을 보여준다.
실시예 2 - IL10
도 4 내지 6은 대조군 식염수 용액 (도 4), 조성물 1 (도 5) 및 조성물 2 (도 6)에 대해 투석된 IL-10 스파이크된-혈청 샘플의 세포 생존 분석으로부터의 결과를 보여준다.
이러한 그래프들에서, Pos/Neg 경계를 서술하는 선은 음성 대조군 웰 (사이토카인 부가 없음, n=16)의 평균 + 이러한 평균보다 높은 3개의 표준 편차인 값을 나타낸다. 이 값을 초과하는 모든 값은 양수로 간주한다.
실험 데이터는 조성물 1 또는 2를 사용하여 혈청 샘플을 투석하면, IL-10이 세포 생존 분석으로 측정 시에 IL-10 분자의 기능이 약간 손실되기는 하였지만 기능을 유지하는 것을 시사한다. 그러므로 IL-10은 기능 손실이 인 비트로 분석에서 예상되는 범위 내에 있고 순 생존 (net survival)을 유지하기 때문에 기능을 유지한다.
이를 추가로 평가하기 위해, 데이터를 분석하여 조성물 1 또는 조성물 2에 노출시킨 후에 나타난 세포 생존율이 0.85 wt% 식염수 용액의 투석 후에 동일한 양의 사이토카인에 의해 달성된 퍼센트로 나타내고 (도 7), 그 결과를 동일한 방식으로 분석한 IL-6의 결과와 비교하였다 (도 8).
도 7로부터 IL-10 수용체 결합이 유지되어 MC9 세포의 생존을 보장하는 것을 볼 수 있다. 이와 대조적으로, 도 8에서는 조성물 1 또는 조성물 2에 15분간 노출시킨 후에 IL-6의 기능이 거의 완전히 상실된 것을 볼 수 있다. IL-6 기능은 완전히 상실되고, IL-10 기능에 미치는 영향은 미미하기 때문에, 이들의 조합은 유의미한 항-염증 효과를 나타낸다. 이는 염증유발 사이토카인 작용의 제거 및 항염증성 사이토카인 작용의 상대적 증가를 포함한다. 그러므로 순 효과 (net effect)는 항염증성이다.
실시예 3 내지 7 - 인 비보 환자 효능 연구
치료는 식염수 중 소듐 하이포클로라이트 수용액 (NaOCl: 0.05 wt% (500 ppm), NaCl: 0.85 wt% - 실시예 3 내지 7에서 조성물 3으로 언급됨)을 네뷸라이저에 의한 전달로 투여하는 것을 포함하였다.
실시예 3
남성. 50대. 바이러스 및 박테리아성 병인의 폐렴. 폐렴이 처음에는 바이러스성 폐렴으로 시작하고 이후에는 박테리아성 폐렴이 발병하였다. 4일에 걸쳐 조성물 3을 2 × 60분 흡입에 의해 치료하였다. 우측 및 좌측 폐의 경화 (consolidation)의 진단 및 해소를 의사가 확인하였다. 4주의 기간 동안 네뷸라이저된 조성물 3을 계속 투여함으로써 회복을 가속화시켰다. 연구 복귀 (임상 실시)가 가능해졌다. 바이러스 및 박테리아 감염뿐만 아니라 폐의 염증 반응에 대한 조성물 3의 영향. 선천적 염증 반응의 해소 및 삼출물의 해소가 증진되어 빠르게 회복되는 것으로 가정되었다.
실시예 4
남성 40대. 만성 췌장염 (내장의 염증성 질환)으로 인한 통증의 치료/ 통증 및 불편감의 완화. 매일 20분 동안 조성물 3을 네뷸라이저를 통한 흡입에 의해 치료. 14일에 걸쳐 증상이 해소되었고, 환자는 흉골후방 (retro-sternal) 및 허리 통증에 대한 처방약을 중단할 수 있었다. 조성물 3의 폐 투여를 중단한 경우, 통증 증상이 재발하였고, 네뷸라이저된 조성물 3을 재투여함으로써 통증 증상은 사라졌다. 병태생리학 (pathophysiology)은 불분명하지만, 조성물 3의 폐 투여의 전신 소견일 가능성이 있다.
실시예 5
여성 90대. 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 에피소드의 예방을 위한 치료. 혈중 산소 포화도의 증가/개선의 관찰. 환자는 급성 폐/흉부 감염으로 병원에 점점 더 자주 입원하는 장기 COPD 환자였다. 네뷸라이저된 조성물 3의 투여를 1일 2회 20분 동안 시작하였다. 급성 에피소드의 빈도는 매주 단위에서 매 6주 단위로 감소하였다. 모세혈관의 산소 공급이 개선된 것으로 나타났다. 급성 에피소드 빈도의 감소 및 혈중 산소 포화도의 증가는 삼출물 감소, 미생물 부하 감소 및 폐포 막을 통한 확산 개선과 일치한다.
실시예 6
여성 90대. 염증성 관절 질환 (골관절염)과 관련된 통증 및 자가면역 질환 (중증 근무력증)과 관련된 통증에 대한 치료. 환자가 배뇨 (micturate)를 위해 욕실에 걸어갈 때 아침 통증에 대해 디클로페낙 소듐 (50 mg BD)과 코-코다몰 (파라세타몰 코데인) PRN을 복용하고 있었다. 통증은 허리 (lower back) 및 고관절에 있었으며, 골관절염 및 중증 근무력증을 확인하였다. 조성물 3을 1일 2회 20분 동안 네뷸라이저를 통해 흡입에 의해 투여하였다. 4일 후에 환자는 아침에 통증이 없어졌고, 디클로페낙 소듐 50 mg BD를 복용하지 않았다. 이는 유지되었다. 자가면역 질환 및 통증에 대한 조성물 3의 영향으로 가정되었다.
실시예 7
류마티스 전문의가 쇼그렌 증후군으로 진단한 90대 여성. 주요 증상은 구강 건조증 및 입과 인두의 심한 통증이 있었다. 통증은 어떤 음식을 먹어도 너무 고통스러울 정도로 심해서 체중이 감소하였다.
쇼그렌병 (Sjogren's disease)은 병리학적 상태로 인해 신체 자체의 수분 생성 샘 (moisture producing glands)을 표적으로 하는 항체가 생성되는 자가면역 질환이다. 여기에는 침샘, 눈물샘을 포함하며, 폐, 신장 및 신경계에 다른 영향을 미친다. 근육 피로, 갑상선 기능에 대한 영향, 팔과 다리의 무감각이 또한 보고되었다.
조성물 3의 투여는 네뷸라이저를 통해 구강 세정제 (mouthrinse)뿐만 아니라 포뮬러의 증기를 생성하였다. 투여는 6시간마다 20 내지 30분 동안 수행하였다.
통증 및 구강 건조 증상이 어느 정도 해소되어 일반적으로 급성 통증 및 증상 악화의 연장과 관련된 매운 음식을 포함하는 모든 타입 및 컨시스턴시 (consistencies)의 음식을 통증 및 구강 건조증 없이 먹을 수 있었다. 다른 일반적인 증상도 개선되었고, 움직임 및 앉는 것이 더 편안해졌다.
연구 기간 중에, 고통스러운 증상 및 질병의 느낌이 재발하여 치료를 중단하였다. 5일 이내에 증상이 성공적으로 해소되어 약물을 재도입하였다.
치료 전에, 상기 환자는 구강내과 전문의가 처방한 코르티코스테로이드를 시도하였지만 실패하였다.
실시예 8 - 인 비보 환자 안전성 연구
치료는 식염수 중 소듐 하이포클로라이트 수용액 (NaOCl: 0.05 wt% (500 ppm), NaCl: 0.85 wt% - 실시예 8에서 조성물 3으로 언급됨)을 네뷸라이저에 의한 전달로 투여하는 것을 포함하였다.
전반적인 연구 계획
본 연구는 2 내지 80세의 건강한 지원자 약 18명을 대상으로 한 1상, 오픈-라벨, 노출-확대 연구 (Phase 1, open-label, exposure-escalation study)로 디자인하였다. 3개의 노출 코호트를 계획하였다.
코호트 1은 성인 2명으로 구성되었다:
처음에는 한 명의 건강한 지원자. 네뷸라이저를 통한 조성물 3의 흡입. 산소 포화도, 맥박수, 혈압 및 조정 테스트의 성능을 모니터링하였다. 흡입 프로그램은 30초 후에 30분간 관찰하였다. 1분 후에 30분간 관찰하였다. 관찰 기간은 30분으로 유지하였고, 투여 기간은 5분, 10분, 15분, 20분, 30분으로 증가시켰다. 다음날에는 투여 기간을 45분 및 90분으로 증가시켰다.
이 프로그램을 제1 지원자에 대한 7일간의 관찰 기간 후에 추가의 건강한 지원자에게 반복하였다.
지원자들 모두 더 이상 추가로 흡입하지 않고 6개월 동안 추적 관찰하였으며, 유해 반응 및 임의의 장기적인 영향에 대해 모니터링하였다.
코호트 2는 코호트 1 및 추가 성인 4명으로 구성되었다:
그 다음에 프로그램을 건강한 지원자의 추가 그룹으로 확대하였으며, 30초, 1분, 5분, 10분 및 15분 동안 투여하는 유도 단계에 이어, 기계적 연구 (mechanistic study)에서 확인된 조성물 3으로의 Il-6 중화 시간 15분과 체내 혈액 순환을 위한 4-5분의 순환 시간의 가정에 기반하여 20분의 일일 투여 시간을 권장하였다.
관찰된 투여 1주일 후에, 건강한 지원자들은 3개월의 관찰 기간 동안 자가 투여하고, 2년에 걸쳐 추적 관찰하며, 유해 반응 및 임의의 장기적인 영향을 모니터링하였다.
코호트 3은 12명의 성인 및 소아로 구성되었다:
그 다음에 프로그램을 극한 연령의 건강한 지원자의 추가 그룹으로 확대하였으며, 5분, 10분 및 15분 동안 투여하는 유도 단계에 이어, 일일 투여 시간은 20분이었다. 건강한 지원자들은 3개월의 관찰 기간 동안 자가 투여하고, 3개월의 기간에 걸쳐 추적 관찰하였다.
인구의 선택
포함 기준:
- 연구의 특성을 설명한 후에 연구-관련 절차에 앞서, 서면으로 서명된 사전 동의서, 또는 18세 미만 참가자의 경우, 부모 또는 법적 보호자의 서면 사전 동의서의 제공.
- 모든 연구 절차를 준수하는데 동의.
- 신체 검사 결과 전반적으로 건강 상태의 양호.
제외 기준:
- 연구 약물 투여 전 30일 이내에 혈액 또는 혈장의 기증.
- 연구자의 평가 및 승인 없이, 연구 약물 투여 전 7일 이내에 비타민을 포함한 임의의 일반의약품 (OTC)의 사용.
- 연구자의 평가 및 승인 없이, 연구 약물 투여 전 14일 이내에 임의의 처방약의 사용.
- 제어되지 않는 폐 질환.
치료
대상체 (또는 법적으로 승인된 대리인)는 언제든지 편견 없이 연구 참여에 대한 동의를 철회할 수 있다. 연구자는 철회를 요청한 대상체를 연구에서 철회해야 한다. 대상체의 연구 참여는 연구자의 재량에 따라 그리고 임상적 판단에 따라 언제든지 중단될 수 있다.
대상체가 예정된 방문을 수행하지 못한 경우, 이유를 파악하기 위해 기록해야 한다. 대상체와 7일 이내에 전화로 연락할 수 없는 경우, 연구자와의 접촉을 요청하는 인증 편지를 대상체 (또는 적절한 경우 대상체의 법적 권한을 위임받은 대리인)에게 보내야 한다. 이러한 정보는 연구 레코드에 기록되어야 한다.
코호트 1:
- 네뷸라이저를 통한 조성물 3의 흡입.
- 흡입 프로그램 30초 후에 30분간 관찰.
- 1분 후에 30분간 관찰.
- 관찰 기간은 30분으로 유지하였고, 투여 기간은 5분, 10분, 15분, 20분, 30분으로 증가시켰다.
- 다음날에는 투여 기간을 45분 및 90분으로 증가시켰다.
- 추가의 7일간의 관찰 기간 후에, 제2 지원자에게도 동일한 일정을 반복하였다.
코호트 2:
- 30초, 1분, 5분, 10분, 및 15분 동안 투여 유도 단계 다음에, 각각 30분의 관찰 기간.
- 그 다음에 2일차부터, 매일 20분씩 투여.
코호트 3:
- 5분, 10분, 및 15분 동안의 투여 유도 단계 다음에, 각각 30분의 관찰 단계.
- 그 다음에 2일차부터, 매일 20분씩 투여.
조성물 3은 멸균 수용액으로 공급하였다. 조성물 3을 500 ppm의 농도로 네뷸라이저하였다.
이는 오픈-라벨 연구이었고; 대상체를 각 코호트에 배정하는데 무작위화 (randomization)를 사용하지 않았다.
스크리닝 (Screening) 전 30일 동안 대상체가 복용한 모든 처방약 및 OTC 약물은 지정된 CRF에 기록해야 한다. 연구자는 처방된 약물이 프로토콜에 의해 금지되지 않는 한 연구 중에 추가 약물을 처방할 수 있었다. 응급 상황의 경우, 임의의 필요한 약품은 사전 승인 없이 처방될 수 있지만 그 후 즉시 금기약품 사용에 대해 스폰서의 의료 모니터에게 통보해야 한다. 연구 중에 추가되거나 또는 중단된 모든 병용 약물은 CRF에 기록해야 한다.
스크리닝 전 30일 이내에 그리고 모든 예정된 연구 평가가 완료될 때까지 다른 연구 제품 또는 연구 의료 기기의 사용은 금지하였다.
OTC 약물 및 비타민은 1일차 (연구 투여) 전 7일 이내 그리고 예정된 모든 연구 평가가 완료될 때까지 연구자의 평가 및 승인 없이 복용을 금지하였다.
임의의 처방약은 1일차 전 14일 이내 그리고 예정된 모든 연구 평가가 완료될 때까지 연구자의 평가 및 승인 없이 사용을 금지하였다.
사용된 약물 용기 및 사용되지 않은 약물 용기 모두는 연구자가 보관하였다. 분배, 회수, 사용, 분실 등의 수량은 본 연구를 위해 제공된 조제 일지 (dispensing log)에 기록하였다.
PI는 입수한 연구 약물, 연구 약물이 분배된 대상체 (대상체별 용량 특정 계정 (subject-by-subject dose specific accounting)), 연구 약물의 분실 또는 우발적 또는 고의적 폐기의 정확한 기록 (날짜 및 수량 포함)을 유지해야 할 책임이 있다. 상기 연구자는 연구 모니터가 계정 데이터 (accountability data)를 확인할 때까지 미사용 또는 만료된 모든 연구 용품을 보관해야 한다.
사용되지 않은 연구 약물은 현장의 표준 운영 절차에 따라 현장에서 폐기될 수 있지만, 스폰서가 약물 폐기를 승인한 후에만 가능하다. 모니터는 연구 약물을 폐기하기 전에 공식적인 조정 과정을 통해 모든 연구 약물을 설명해야 한다. 현장에서 폐기된 모든 연구 약물은 기록해야 한다. 기록은 스폰서에게 제공되어야 하고, 연구자의 연구 파일에 보관해야 한다. 현장에서 연구 약물을 적절하게 폐기할 수 없는 경우, 사용하지 않은 연구 약물은 요청 시에 스폰서에게 반환할 수 있다. 연구 약물 또는 연구 약물 물질의 반환은 스폰서가 책임져야 한다.
안전성 및 내약성 변수
연구 기간 동안 보고된 모든 치료-관련 유해 이벤트 (이하 AE로 지칭함)의 발생률 및 활력 징후의 임상적으로 유의미한 변화를 조사하여 안전성을 평가하였다.
활력 징후는 5분간 휴식을 취한 후에 측정하였으며, 앉은 자세에서 측정한 수축기 혈압 (SBP) 및 확장기 혈압 (DBP) (mmHg), 심박수 (분당 박동수), 호흡율 (분당 호흡수) 및 산소 포화도를 포함하였다.
ICH 정의에 따르면, 유해 이벤트 (또는 유해 경험)는 "의약품을 투여받은 환자 또는 임상시험 대상체에게서 발생하는 모든 예기치 않은 의학적 발생으로, 반드시 해당 치료와 인과관계가 있는 것은 아니다. 그러므로, AE는 IP와 관련된 것으로 고려되는지 여부에 관계없이, 의약 (연구) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병일 수 있다"는 것이다.
ICH에서는 유해 약물 반응 (adverse drug reaction: ADR)을 "임의의 용량과 관련된 의약품에 대한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응"으로 설명한다. 이는 의약품 및 AE 간의 인과관계가 적어도 합리적인 가능성이 있으며, 즉 상관관계를 배제할 수 없음을 의미한다.
AE에는 기존 질환의 악화 (빈도, 중증도 또는 특이성의 증가) (예: 천식 악화)를 나타내는 동시발생 질환 또는 부상을 포함할 수 있다. 가능하면 진단과 관련된 일련의 용어보다는 진단을 AE 용어로서 기록하는 것이 바람직하다.
심각하지 않은 AE에 대한 보고 기간은 연구 약물의 첫 투여부터 26주차 또는 조기 종료까지의 기간이었다. 연구 종료 시에 심각하지 않은 AE가 해소되지 않은 상태로 남아 있는 경우, PI 및 스폰서의 의료 모니터는 AE에 대한 지속적인 추적 관찰이 필요한지 여부에 대해 공동 임상 평가를 실시하고 해당 평가 결과를 기록해야 한다. 해소 (resolution)는 기준선 (스크리닝) 상태로의 복귀 또는 만성 상태로 유지될 것으로 예상되는 병태의 안정화로 정의되어야 한다.
상기 연구자는 AE의 중증도, 연구 약물과의 상관관계, 및 이벤트가 SAE 정의들 중 하나 이상을 충족하는지 여부를 평가해야 한다.
상기 연구자는 각 AE의 중증도를 결정하고, 이를 하기에 정의된 카테고리를 사용하여 소스 문서 및 AE CRF에 기록해야 한다.
통계적 계획
본 연구의 탐색적 성격 및 전체적으로 작은 샘플 크기로 인해, 추론을 위한 공식적인 통계 테스트를 수행하지 않았다. 추론 통계는 설명적인 목적으로만 사용되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 요약은 표준 기술 통계로 구성해야 한다. 표준 기술 통계에는 하기가 포함되어야 한다:
- 연속 파라미터의 경우: 관측 (또는 대상체) 수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값.
- 카테고리 파라미터의 경우: 각 카테고리의 관찰 빈도 및 퍼센트.
효능 및 안전성 데이터 모두는 개별 코호트 및 모든 코호트를 조합하여 요약하였다.
샘플 크기의 결정: 3개의 코호트에서 치료된 총 18명의 대상체를 본 연구를 위해 계획하였다. 성별 및 넓은 연령 범위에 걸쳐 동일하게 균형을 이룬 18명의 대상체로 구성된 전체 코호트 크기는 본 연구의 목적을 달성하기에 충분한 것으로 간주되었다.
공식적인 샘플 크기 계산 (formal sample size calculations) 또는 검정력 결정 (power determinations)은 수행하지 않았다.
계획된 분석: 임의의 양의 연구 약물을 투여받았고 투여 후 안전성 데이터를 보유한 모든 대상체를 안전성 분석에 포함시켰다.
탈락 및 누락 데이터의 처리: 모든 분석은 관찰된 데이터만을 기준으로 제시하였다.
데이터 모니터링 위원회 (Data Monitoring Committee): 본 연구에서 조성물 3의 제1 임상 연구에서 대상체의 안전성을 모니터링하기 위해 DMC를 사용하였다. 계획된 검토는 각 코호트의 유도 단계를 완료한 후 그리고 각 코호트의 투약 및 추적 기간의 종료 시에 수행하였다.
안전성 분석: 연구 기간 동안 보고된 모든 AE의 발생률 및 활력 징후의 임상적으로 유의미한 변화를 조사하여 안전성을 평가하였다.
연구 기간 동안 보고된 AE만을 AE 요약에 포함하였다. AE는 연구 약물 투여 후에 새로 발생하거나, 빈도가 증가하거나, 또는 중증도가 악화되는 임의의 AE로서 정의하였다. AE의 발병이 누락되고 AE 해소가 투약일 이후이거나 누락된 경우, 해당 AE는 치료가 긴급한 것으로 간주되었다. 연구자가 연구 약물과 관련이 있거나 또는 관련이 있을 것으로 판단한 임의의 AE는 약물과 관련이 있는 것으로 간주되었다. 연구 약물과의 상관관계가 누락된 경우, AE는 약물과 관련이 있는 것으로 간주되었다.
모든 AE 및 모든 약물-관련 AE에 대한 AE의 발생률 및 중증도는 기관계 대분류 (system organ class: SOC), 선호 용어 및 중증도로 요약하였다. 연구 중에 1회 초과로 발생한 AE의 경우, 최대 중증도는 해당 AE를 중증도로 요약하는데 사용하였다. 공통 선호 용어 또는 SOC로 코딩된 다수의 이벤트들을 보고한 대상체는 선호 용어 또는 SOC당 1회로만 계수하였다.
연구자가 연구 약물과 관련이 있거나 또는 관련이 있을 것으로 평가한 AE는 SOC, 선호 용어 및 최대 중증도로 요약하였다. 약물-관련 AE는 AE와 유사하게 요약하였다.
연구 수행 또는 패닝 분석의 변경
본 연구에 등록한 18명의 대상체들은 모두 프로토콜에 정의된 자격 기준을 충족하였으며, 이들 코호트에 적합한 확대 일정에 따라 적절한 치료를 받았다.
연구 대상체
| 특성 | 코호트 1 | 코호트 2 | 코호트 3 | 합계 |
| n | 2 | 4 | 12 | 18 |
| 성별 | ||||
| 남성 | 2 (100%) | 3 (75%) | 4 (33%) | 9 (50%) |
| 여성 | 0 (0%) | 1 (25%) | 8 (66%) | 9 (50%) |
| 기준 연령 | ||||
| 평균 (SD) | 53 (4.2) | 47.75 (7.3) | 43.9 (24.7) | 45.7 (20.6) |
| 중앙값 | 53 | 47.5 | 41 | 42 |
| Min, Max | 50, 56 | 41, 55 | 3, 80 | 3, 80 |
안전성 평가
노출 정도: 모든 대상체를 이들의 코호트에 따라 조성물 3에 노출시켰다.
유해 이벤트: 4명의 대상체가 치료 유도 단계의 초기 파트 동안 유해 이벤트를 보고하였지만 (코호트 1 및 2, 가벼운 기침 또는 기침하고 싶은 느낌), 후속 노출에서는 경험하지 않았다. 코호트 3의 환자들은 이러한 가능성에 대해 경고를 받았지만, 이를 아무도 보고하지 않았다.
기저 천식이 있는 대상체 1명은 천식 증상과 유사한 감각을 보고하였지만, 천명음도 없고 PEFR의 감소도 없었으며, 치료를 1주 동안 중단하고 감각의 재발 없이 재도입하였다.
모든 대상체는 투약 후 객담의 증가를 경험하였다.
치료 직후 1시간 동안 다른 유해 이벤트는 발생하지 않았다.
추적 관찰 기간 동안 치료와 관련이 있다고 사료되는 유해 이벤트는 발생하지 않았다.
심각한 유해 이벤트 (SAE)의 목록: 치료 기간 동안 또는 본 연구의 후속 단계 동안 SAE가 발생하지 않았다.
| 특성 | N |
| 가벼운 기침/기침하고 싶은 감각 | 4 |
| 객담의 증가 | 18 |
| 천식 유사 감각 | 1 |
안전성 연구의 요약
건강한 지원자를 대상으로 네뷸라이저된 조성물 3의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 1상, 오픈-라벨, 노출-확대 연구에 대한 결과의 요약:
i. 샘플 크기 n = 18
ii. 심각한 유해 이벤트 - 0
iii. 유도 중 유해 이벤트 - 4 (모두 등급 1 이벤트)
iv. 치료 중 또는 치료 후 즉시 1시간 동안의 유해 이벤트 - 18 (모두 등급 1 이벤트)
v. 치료와 관련이 있다고 사료되는 다른 유해 이벤트 - 0
vi. 연령 범위 3-80세
vii. 연속 투여의 최장 기간 - 90분
viii. 연속 투여의 모드 기간 - 20분
ix. 매일 20분의 반복 투여의 최대 지속 기간 - 4년 이상
전반적으로, 본 발명은 본 발명에 따른 하이포클로라이트 조성물이 흡입 경로를 통해 투여되는 경우 안전하고 내약성이 우수한 것을 입증하였다. 본 발명은 또한 항염증 특성을 입증하는 인 비트로 데이터로부터 호흡기, 염증 및/또는 자가면역 질환이 있는 환자에서 인 비보 임상적 개선을 유도하는 것을 입증하였다. 본 발명은 호흡기, 염증 및/또는 자가면역 질환에 대한 새롭고 효과적인 치료 옵션을 제공한다.
실시예 9 - COVID-19 연구의 인 비보 환자 치료
치료는 식염수 중 소듐 하이포클로라이트 수용액 (NaOCl: 0.05 wt% (500 ppm), NaCl: 0.85 wt% - 실시예 9에서 조성물 3으로 언급됨)을 네뷸라이저에 의한 전달로 투여하는 것을 포함하였다.
등록된 각 환자는 연구에 참여하기 전에 COVID-19에 대해 테스트하여 양성이었고, COVID-19의 증상을 나타내었다. 조성물 3을 하기 표에 나타낸 기간 동안 네뷸라이저로 각 환자에게 투여하였다. 흡입 빈도는 (1일당 횟수 × 각 치료 세션의 기간)으로 표시된다. 여기서 투여가 1일 4회인 경우, 조성물 3은 6시간마다 투여하였다. 여기서 투여가 1일 3회인 경우, 조성물 3은 8시간마다 투여하였다.
치료는 측면 유량 테스트 (lateral flow test) 결과가 음성으로 수득될 때까지 연속 일수에 표시된 빈도로 투여하였다.
| 환자 | 연령 | 성별 |
#백신
도스 |
흡입 빈도 |
# -ve
LFT까지의 일수 |
치료 후 무증상인가? | #무증상까지의 일수 | 코멘트 |
| 1 | 56 | M | 3 | 4×30 분 | 4 | Y | 2 | 빠른 회복 |
| 2 | 58 | M | 3 | 2×30 분 | 6 | Y | 4 | 빠른 회복 |
| 3 | 46 | F | 3 | 4×30 분 | 1 | Y | 4 | 빠른 회복 |
| 4 | 67 | M | 3 | 3×30 분 | 4 | Y | 2 | 빠른 회복 |
| 5 | 67 | F | 3 | 3×30 분 | 4 | Y | 2 | 빠른 회복 |
| 6 | 9 | F | 2 | 3×20 분 | 3 | Y | 3 | 빠른 회복 |
| 7 | 52 | F | 2 | 3×20 분 | 4 | Y | 4 | 빠른 회복 |
| 8 | 55 | M | 2 | 3×20 분 | 4 | Y | 4 | 빠른 회복 |
| 9 | 44 | F | 2 | 3×30 분 | 4 | Y | 3 | 빠른 회복 |
| 10 | 15 | M | 2 | 3×30 분 | 2 | Y | 2 | 엘리트 선수 (Elite athlete) |
| 11 | 34 | M | 3 | 3×30 분 | 4 | Y | 2 | 빠른 회복 |
| 12 | 77 | F | 3 | 4×20 분 | 7 | Y | 2 | 빠른 회복; 2차 감염 |
| 13 | 84 | M | 3 | 4×20 분 | 10 | Y | 2 | 빠른 회복; 2차 감염 |
#: 숫자; 백신 도스: 연구에 등록하기 전에 환자가 투여받은 영국 승인 백신의 도스; -ve LFT: 음성의 측면 유량 테스트
등록된 각 환자는 조성물 3을 처음 투여한 날로부터 (즉, 조성물 3의 도스 1을 투여한 날로부터) 2-4일 이내에 증상이 사라진다. 각 환자는 음성의 측면 유량 테스트 (LFT)를 받기 전에 증상이 없었다. 이러한 데이터는 흡입을 통해 투여된 조성물 3이 COVID-19의 증상에 대한 효과적인 치료법이고 회복 시간을 단축시켰음을 나타낸다.
실시예 10 - 'Long' COVID-19 연구의 인 비보 환자 치료
치료는 식염수 중 소듐 하이포클로라이트 수용액 (NaOCl: 0.05 wt% (500 ppm), NaCl: 0.85 wt% - 실시예 10에서 조성물 3으로 언급됨)을 네뷸라이저에 의한 전달로 투여하는 것을 포함하였다.
등록된 각 환자는 이전에 COVID-19에 대해 테스트하여 양성이었고, COVID-19 테스트 양성 판정을 받은 날로부터 적어도 1개월 동안 'Long COVID-19'의 증상을 앓고 있었다. 조성물 3을 하기 표에 나타낸 기간 동안 네뷸라이저로 각 환자에게 투여하였다. 흡입 빈도는 (1일당 횟수 × 각 치료 세션의 기간)으로 표시된다. 여기서 투여가 1일 4회인 경우, 조성물 3은 6시간마다 투여하였다. 여기서 투여가 1일 3회인 경우, 조성물 3은 8시간마다 투여하였다.
치료는 환자가 증상 없음을 보고할 때까지 연속 일수에 표시된 빈도로 투여하였다.
| 환자 | 연령 | 성별 | #백신 도스 | Long Covid 지속 기간 (#개월) | 흡입 빈도 | 치료 후 무증상인가? | #무증상까지의 일수 | 코멘트 |
| 1 | 19 | F | 3 | 1.5 | 3×30 분 | Y | 4 | 완전 회복; 지속적인 치료 |
| 2 | 41 | M | 3 | 6 | 3×30 분 | Y | 7 | 완전 회복; gym으로 되돌아감 |
| 3 | 54 | M | 3 | 6 | 4×30 분 | Y | 4 | 90% 회복; 천식 개선 |
| 4 | 74 | M | 3 | 1.5 | 2×30 분 | Y | 2 | 빠른 회복 |
#: 숫자; 백신 도스: 연구에 등록하기 전에 환자가 투여받은 영국 승인 백신의 도스;
부분적으로 회복한 환자 2명을 제외하고는, Long COVID-19 증상이 완화되었다. 2명의 환자는 Long COVID-19로부터 완전히 회복하였고, 1명의 환자는 경미한 천식 증상이 남아 있는 상태로 거의 완전히 (90%) 회복하였다. 이들 데이터는 흡입을 통해 투여된 조성물 3이 Long COVID-19 증상에 대한 효과적인 치료법이고, 달성된 회복 수준을 개선하는 것을 나타낸다.
Claims (24)
- 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액 (hypochlorite solution)으로서, 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.005-0.2 wt% (중량 (wt) 기준으로 약 50-2000 ppm)의 농도 범위로 포함하는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1에 있어서, 상기 호흡기 질환 또는 질병은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 천식; 기관지염; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감기 (common cold); 코로나바이러스 질환 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), COVID-19; 낭포성 섬유증; 인플루엔자; 중동 호흡기 증후군 (MERS); 폐렴 예컨대 바이러스성 폐렴, 박테리아성 폐렴 및 인공호흡기-관련 폐렴; 폐 섬유증; 리노바이러스 질환; 사르코이드증 (sarcoidosis) (예: 폐에 영향을 미치는 경우); 결핵; 또는 폐 조직의 염증인 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 호흡기 질환 또는 질병은 급성 호흡기 질환 또는 질병인 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행되는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하이포클로라이트 용액으로서, 상기 하이포클로라이트 용액은 하이포클로라이트를 약 0.005-0.2 wt% (중량 기준으로 약 50-2000 ppm)의 농도 범위로 포함하고, 상기 하이포클로라이트 용액의 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행되는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 5에 있어서, 상기 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병은 관절염 예컨대 골관절염; 췌장염; 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 또는 중증 근무력증 (myasthenia gravis)인 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병은 급성 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병인 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의한 투여는 네뷸라이저 또는 흡입기를 통해 수행되는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트는 소듐 하이포클로라이트인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트는 약 0.01-0.1 wt% (중량 기준으로 약 100-1000 ppm), 더 바람직하게는 약 0.015-0.075 wt% (약 150-750 ppm), 더욱 바람직하게는 약 0.025-0.075 wt% (중량 기준으로 약 250-750 ppm), 가장 바람직하게는 약 0.04-0.06 wt% (중량 기준으로 약 400-600 ppm)의 농도 범위로 존재하는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트 용액은 염화나트륨을 추가로 포함하는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 11에 있어서, 상기 염화나트륨은 약 0.5-3.0 wt%의 농도 범위, 더 바람직하게는 0.5-1.5 wt%의 농도 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.6-1.3 wt%의 농도 범위, 더욱 더 바람직하게는 약 0.7-1.2%의 농도 범위, 가장 바람직하게는 약 0.8-1.0 wt%의 농도 범위로 존재하는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트 용액은 소듐 하이포클로라이트, 염화나트륨 및 균형을 맞추기 위한 물을 포함하는 (예: 구성하는) 소듐 하이포클로라이트 수용액인 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 약 6-10, 더 바람직하게는 약 7-9, 더욱 바람직하게는 약 7-8인 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트 용액은 완충되지 않은 (unbuffered) 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이포클로라이트 용액은 pH 약 5-11, 바람직하게는 약 6-10, 더 바람직하게는 약 7-9, 더욱 바람직하게는 약 7-8로 완충되는 (buffered) 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 16에 있어서, 상기 완충제 (buffer)는 포스페이트/인산 완충제, 보레이트/붕산 완충제 및 시트레이트/시트르산 완충제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 하이포클로라이트 용액.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는,
호흡기 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법. - 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는,
염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법. - 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액의
환자의 호흡기 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도. - 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액의
환자의 염증성 또는 자가면역 반응, 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도로서,
상기 하이포클로라이트 용액의 투여는 상기 하이포클로라이트 용액의 흡입에 의해 수행되는 것인 용도. - 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액, 및 네뷸라이저 또는 흡입기를 포함하는 키트.
- 흡입 장치와 함께 사용하기 위한 의약 용기 (medicament container)로서, 상기 의약 용기는 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액, 및 선택적으로 분사제 (propellant)를 함유하는 의약 용기.
- 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 호흡기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 정의된 하이포클로라이트 용액을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여 가능한 것인 약학적 조성물.
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