KR20220009314A - 사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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KR20220009314A
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백문정
이장현
이종환
문형우
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Abstract

본 발명은 사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량으로 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물; 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 감염증을 예방 또는 치료하기 위한, 및 이용하여 사스-코로나바이러스-2 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한, 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도; 및 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 감염증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pat00008
[화학식 1]

Description

사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating SARS-CoV-2 infection}
본 발명은 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 사스-코로나바이러스-2 감염으로 인한 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스(Coronavirus)는 코로나바이러스과 코로나바이러스아과에 속하는 RNA바이러스로, +ssRNA와 나선형 대칭형 뉴클레오펩시드로 싸여있다. 외피에 곤봉모양의 돌기인 스파이크(spike) 단백질이 박혀 있어 전자현미경으로 보면 가장자리가 왕관 혹은 태양의 코로나를 연상시키는 표면을 가지므로, 왕관을 뜻하는 라틴어 코로나(Corona)로부터 바이러스 이름이 유래되었다.
1937년 닭에서 처음으로 발견된 후 박쥐, 새, 고양이, 개, 소, 돼지, 쥐 등 다양한 조류와 동물에서 발견된 코로나바이러스는 4개의 그룹(Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta coronavirus)으로 나누어진다. 알파와 베타 코로나바이러스 그룹은 포유류에 주로 감염되고 감마와 델타코로나바이러스 그룹은 조류에서 확인할 수 있다. 코로나바이러스는 동물들에서 위장병 및 호흡기질환과 같은 다양한 질환을 일으킬 수 있다고 알려져 있다.
미국 질병통제예방센터(CDC)에 보고된, 사람에게 감염되는 사람 코로나바이러스는 1960대 발견된 HCoV-229E와 HCoV-OC43, 2003년에 발견된 중증급성호흡기증후군(사스) 코로나바이러스(SARS-CoV) 대유행 이후 발견된 HCoV-NL63(2004년)과 HCoV-HKU1(2005년), 및 2012년 9월 사스와 유사한 고열, 기침, 호흡곤란 등의 중증 호흡기 증상을 나타내는 사우디아라비아에서 처음 확인된 중동호흡기증후군(메르스) 코로나바이러스(MERS-CoV)가 있으며, 최근 2019년 12월에 우한에서 발생하여 전 세계로 확산된 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)는 이와 같은 기존 6 계통의 코로나바이러스와 달라 7번째 계통의 인체 감염 코로나바이러스로 보고되었다.
특히, 상기 새로운　유형의　사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)(본 명세서에서 이하 '신종 코로나바이러스'와 상호 호환적으로 지칭됨)에 의한 호흡기 감염 질환인 코로나바이러스감염증-19(corona virus disease-19)(본 명세서에서 이하 'COVID-19' 와 상호 호환적으로 지칭됨)는 감염자의 기침이나 재채기에 의한 비말이 눈, 코, 입 등의 점막으로 침투되거나, 또는 이들에 오염된 물건과 손 등을 접촉한 이후 눈, 코, 입을 만지는 등의 과정을 통해 전파되고, 공기 중 전파 가능성도 논의되고 있으며, 감염성 또한 매우 높다. 신종 코로나바이러스에 감염되면 약　2일 내지 14일로 추정되는 잠복기를　거친　뒤　발열, 기침, 호흡 곤란, 폐렴, 설사, 복통, 복부불편감 등을 주증상으로　하여 경증에서 중증까지 다양한 정도의 증상을 나타내며, 때때로 인후통, 객혈, 오심 등의 증상도 나타나고, 나아가 무증상　감염　사례도　보고되고 있다. 코로나바이러스감염증-19는 세계적으로 2020년 5월 기준 34만명 이상의 사망자가 발생하는 등 치사율도 매우 높지만 현재까지도 효과적인 예방약이나 치료제는 개발되지 않고 있다. 따라서, 코로나바이러스감염증-19에 대한 예방 또는 질병 치료를 위한 약물의 개발이 매우 시급한 실정이다.
본 발명에서 사용하고자 하는 넬피나비르의 약물 특성 및 코로나바이러스에 대하여 넬피나비르의 접근 가능성을 언급한 배경 기술들을 살펴보면 다음과 같다.
넬피나비르는 에이즈 치료제로서 개발된 약물이며, 성인 상용량 기준 1일 2,500mg 또는 1일 2,250mg의 용량으로 복용하여 에이즈 감염 치료에 사용되도록 개발되어 있다. 그리고 넬피나비르의 부작용과 관련된 문헌(Pharmacotherapy, 2004, 24(6), 727-735)에 따르면, 넬피나비르를 에이즈 치료제의 성인 상용량 기준 1일 2,500mg 또는 1일 2,250mg으로 복용할 때 약 49%에서 넬피나비르와 관련된 부작용으로 설사 증상이 나타났으며, 약 33%는 설사 증상의 치료를 받아야만 했다고 기술하고 있다.
넬피나비르의 세포 독성과 관련된 문헌 (Autophagy, 2008, 4(1), 107-109)에서는 넬피나비르가 소포체(endoplasmic reticulum) 스트레스를 증폭시키고 자가포식을 증가시켜 세포자살과 비세포자살에 의한 세포사멸을 증가시킨다고 보고하고 있다. 이러한 자가포식 등을 이용한 다인성 세포독성 효과를 이용하여 넬피나비르는 항암제로도 개발되고 있으며 에이즈 치료제의 상용량 범위에서 항암제 임상이 시도되고 있다. 이것은 넬피나비르를 에이즈 치료제의 상용량 범위로 복용할 때, 항암치료에 필요한 세포독성을 유발하는 혈중 농도까지 이미 도달할 수 있음을 의미하기도 한다. 그리고 넬피나비르의 항암제 임상 문헌 (Head Neck. 2015, 37(5), 722-726)에 따르면 에이즈 치료제의 상용량으로 투여된 선양낭성암종 환자의 임상에서 약물 부작용으로 15명 중 5명이 치료를 중단했다고 보고가 있어, 항암제 임상에서도 항암 효력을 상회하는 부작용 사례가 많음을 알 수 있다.
미국등록특허 US7495011은 넬피나비르가 사스-코로나바이러스(SARS-CoV)에 대하여 사용될 수 있음을 기술하고 있다. 하지만 사스-코로나바이러스와 사스-코로나바이러스-2는 유전학적으로 다를 뿐만 아니라 사스-코로나바이러스-2가 사스-코로나바이러스에 비해 무증상에서도 바이러스 수치가 높아 감염력을 나타내므로 결과적으로 훨씬 높은 전파력을 보이는 등 역학적으로도 다른 양상을 보이고 있다. 또한 클로로퀸 등을 포함한 사스-코로나바이러스에 효과를 가지는 것으로 보고된 수많은 물질이나 약물이 사스-코로나바이러스-2에 대한 치료효력이 없는 것을 고려할 때, 마찬가지로 US7495011을 통하여 넬피나비르가 사스-코로나바이러스(SARS-CoV)와 유전학적으로 다른 사스-코로나바이러스-2 등에 치료 효력을 가질 수 있는지 여부 및 유효한 치료 효과를 획득하기 위한 투여 용량은 전혀 예측되지 않는다.
일부 문헌들 (J Med Virol., 2020, 1-9; DOI: 10.26434/chemrxiv.12039888.v1; DOI: 10.1101/2020.04.06.026476; DOI: 10.1101/2020.04.14.039925; DOI: 10.1101/2020.06.22.165712)은 원숭이의 신장세포인 베로세포(Vero cell)나 인간 폐세포에서 변형된 A549 세포를 사용하여 넬피나비르의 사스-코로나바이러스-2 억제 효력과 관련하여 0.77~10 μM 범위의 IC50을 개시하고 있다. 하지만 이 문헌들은 사스-코로나바이러스-2의 인체 감염 경로의 주요 인자로 알려지고 있는 ACE2, TMPRSS2 등의 단백질을 전혀 발현하지 못하거나 거의 발현하지 못하는 세포에 인위적인 단백질을 발현시켜 평가하였기 때문에 일부 가능성만을 확인할 것일 뿐, 실제 코로나바이러스감염증-19에 대하여 유효한 치료 효과를 발현할지 여부 및 유효한 투여 용량을 도출할 수 없다.
또한, 일부 문헌들 (DOI: 10.21203/rs.3.rs-20948/v1; J. Phys. Chem. Lett., 2020, 11, 4413-4420)은 컴퓨터 시뮬레이션을 통하여 넬피나비르의 사스-코로나바이러스-2 억제 가능성을 언급한 문헌들이 있으나, 실제 시험이 아닌 이상 이를 통해서도 실제 코로나바이러스감염증-19에 대하여 유효한 치료 효과를 발현할지 여부 및 유효한 투여 용량을 명확하게 예측할 수 없다.
하나의 임상사례 보고 (DOI: 10.21203/rs.3.rs-27346/v1)는, COVID-19의 대유행으로 수많은 약물들이 사람에게 테스트되고 있는 상황에서 넬피나비르를 6명의 COVID-19 환자에게 적용한 케이스 리포트(case report)를 개시하고 있다. 상기 케이스 리포트에 의하면, 설사 등의 위장관계 증상을 호소하는 COVID-19 환자 2명은 치료가 되지 못하고 오히려 탈수를 유발하여 투약을 중단하거나 또는 치료효과가 나타나지 않는 등 명백한 한계가 있음을 보고하고 있어 기존의 에이즈 치료제로서 넬피나비르의 용량을 그대로 적용함으로써 부작용의 한계를 노출하고 있다. 또한, 에이즈 치료제로서 넬피나비르의 용량으로 투약받은 4명 중 3명에서 치료 효과가 나타남을 개시하고 있으나, 실질적으로 이들 환자들은 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 발록사비르(baloxavir) 또는 이들의 조합을 이미 투여했거나 병용 투여한 결과들만 개시하고 있으므로, 넬피나비르 단독의 임상적인 치료효과의 근거자료로 적합하지 않을 뿐 아니라 넬피나비르가 부작용 없이 사스-코로나바이러스-2 등에 치료 효력을 가질 수 있는지 여부 및 유효한 치료 효과를 획득하기 위한 이의 투여 용량은 역시 예측할 수 없다.
이에 본 발명은 부작용을 감소시키면서도 COVID-19 에 대한 치료 효과를 획득할 수 있는 저용량 넬피나비르 조성물 및 이의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 한 측면은 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 저용량으로 사용하는 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 저용량으로 사용하는 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량으로 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
Figure pat00001
[화학식 1]
본 발명의 다른 견지에 의하면, 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 의하면, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증의 예방 또는 치료를 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 저용량으로 함유하는 조성물 및 용도가 제공된다. 특히, 본 발명이 목적하는 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 기존 에이즈 치료제나 항암제의 상용량보다 낮지만 충분한 치료 효과와 함께 넬피나비르의 부작용을 최소화하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증, 특히 코로나바이러스감염증-19 치료에 있어서 위장관계 관련 부작용 등과 같이 치료에 불리한 부작용이 감소되거나 이러한 부작용을 수반하지 않고, 나아가 COVID-19의 위장관계 증상을 악화시키지 않아 COVID-19의 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 사스-코로나바이러스-2에 대한 화합물의 용량반응 곡선을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면 종래 에이즈 치료물질로 알려져 있는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 저용량 사용에서의 현저한 치료 효력 발현 및 부작용 감소 가능성의 발견에 기초하여, COVID-19을 수반하는 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용의, 저용량 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물, 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 용도 및 이를 이용한 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
상세하게는 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량을 포함하는 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
Figure pat00002
[화학식 1]
상기 본 발명의 약학 조성물은 상기 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함함으로써 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않는 것이다. 이와 같이 본 발명의 약학 조성물은 넬피나비르를 상술한 바와 같은 저용량으로 이용함으로써 위장관계 증상이 없는 환자에 있어서 부작용을 감소시키거나 발생시키지 않으며, 또한 위장관계 증상이 있는 환자에 대하여 위장관계 증상을 적어도 악화시키지 않을 뿐만 아니라, 나아가 위장관계 증상에 대한 치료 및 개선 효과를 발현할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
Figure pat00003
[화학식 1]
상기 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않는 것이다.
위와 같은 본 발명의 구성요소 및 구체적인 내용을 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 1 화합물의 명칭은 [3S-[2(2S*, 3S*), 3α,4aβ,8aβ]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카하이드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린 카르복사미드([3S-[2(2S*, 3S*), 3α,4aβ,8aβ]]-N-(1,1-dimethylethyl)decahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(phenylthio)butyl]-3- isoquinoline carboxamide)이며, 본 명세서에서는 '넬피나비르(Nelfinavir)'와 상호호환적으로 지칭한다.
본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 명세서에서, "사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증"으로 정의되는 질환의 개선(증상의 경감), 치료, 그러한 질환의 예방(발병 억제 또는 지연) 효과를 나타내는 성분으로서, 바람직하게 화학적으로는 염이나 수화물을 포함하지 않은 유리 염기일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "예방"은 신종 코로나바이러스 감염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 코로나바이러스 감염의 위험율의 감소를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료"는 본 발명에 의해 신종 코로나바이러스 감염에 기인한 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 적어도 일부 또는 전부의 증세가 호전되거나, 개선되거나, 완치되거나, 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "코로나바이러스(Coronavirus)"는 코로나바이러스 과(coronaviridae family)와 코로나바이러스 아과(coronaviridae subfamily)에 속하는 단일 가닥 RNA의 코로나바이러스로, 알파 코로나바이러스 또는 베타 코로나바이러스일 수 있으며, 바람직하게는 베타 코로나바이러스로, 예를 들어 사람에게 감염되는 사람 코로나바이러스 및 이들의 변종을 포함한다. 바람직하게, 본 발명이 적용될 수 있는 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)일 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)에 의한 코로나바이러스감염증-19(corona virus disease-19) 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
상기 코로나바이러스감염증-19는　1일 내지 14일 또는 그 이상의　잠복기를　거친　뒤　권태감 및/또는 발열(37.5도) 및/또는 발적을 동반할 수 있는, 미각 및 후각 중 적어도 하나의 감각 상실, 가래, 코막힘, 기침,　호흡곤란　등의　호흡기　증상, 인후통, 두통, 설사 및/또는 복통, 복부불편감을 포함하는 위장관계 증상, 객혈, 오심, 몸살, 근육통, 관절 통증, 흉통, 가슴 압박감, 오한, 현기증, 림프 감소증, 혈액 응고, 염증 지수 증가 등 혈액학적 증상, 언어 장애, 운동 장애, 착란, 불안, 우울, 수면장애, 뇌졸중, 섬망, 뇌 손상, 신경 손상, 간 손상, 신장 손상, 피부 발진, 피부 변색, 급성심근경색, 심근염, 심부전, 결막염, 상기도 감염, 하기도 감염, 호흡기 감염, 폐렴, 안구 감염, 신장 감염, 간 감염, 피부 감염, 신경계 감염 및 심혈관계 감염 등을 포함하는 증상으로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 수반할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 사스-코로나바이러스-2 감염에 의해 유발되는 증상이라면 모두 포함되는 것으로 이해되어야 하며, 나아가 무증상인 경우도 있다. 이에, 본 발명의 적용대상이 되는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)에 의한 코로나바이러스감염증-19(corona virus disease-19)은 상기 증상 중 적어도 하나를 발현하는 경우 뿐만 아니라, 증상을 발현하지 않는 무증상인 경우를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
한편, 본 발명의 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물의 적용 "대상" 또는 "환자"는 상술한 증상에 한정되지 않고, 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 감염에 기인하는 상기 증상 및/또는 그 외 어떠한 증상 중 적어도 하나를 나타내거나, 또는 무증상 바이러스 보유자이거나, 또는 코로나바이러스 감염 우려가 있는 개체일 수도 있다. 예를 들어, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 개체가 모두 상기 대상에 포함될 수 있다.
상세하게, 상기 "대상" 또는 "환자"는 예를 들어 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 인간, 소, 개, 고양이, 돼지, 염소, 기니아 피그, 토끼, 닭 등을 포함하는 그룹으로부터 선택되며 치료가 요구되는 임의의 개체일 수 있다.
보다 구체적으로 상기 코로나바이러스감염증-19는 사스-코로나바이러스-2에 의한 발열, 발적, 미각 및 후각 중 적어도 하나의 상실, 가래, 기침, 인후통, 두통, 설사, 복통, 복부불편감, 객혈, 오심, 호흡곤란, 코막힘, 몸살, 근육통, 관절 통증, 흉통, 가슴압박감, 피로, 오한, 현기증, 림프 감소증, 혈액 응고, 언어 장애, 운동 장애, 착란, 불안, 우울, 수면장애, 뇌졸중, 섬망, 뇌 손상, 신경 손상, 간 손상, 신장 손상, 피부 발진, 피부 변색, 급성심근경색, 심근염, 심부전, 안구 충혈 증상 중 적어도 하나의 증상을 수반할 수 있으며, 사스-코로나바이러스-2의 상기도 감염, 사스-코로나바이러스-2의 하기도 감염, 사스-코로나바이러스-2의 호흡기 감염, 사스-코로나바이러스-2의 위장관 감염, 사스-코로나바이러스-2에 기인한 폐렴, 사스-코로나바이러스-2의 안과적 감염, 사스-코로나바이러스-2의 피부 감염, 사스-코로나바이러스-2의 신경계 감염, 사스-코로나바이러스-2의 심혈관계 감염, 사스- 코로나바이러스-2의 신장 감염, 코로나바이러스-2의 간 감염 및 사스-코로나바이러스-2의 혈구 감염으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 “호흡기”란 숨을 들이마시고 내쉬는 일에 관여하는 기관을 포함하는 것으로, 상기도와 하기도를 포함할 수 있으며, 상기 "상기도"란, 입, 코, 부비강, 중이, 목구멍, 후두 및 기관(trachea)을 포함하고, 상기 "하기도"란, 기관지관(bronchial tube) 및 폐(기관지, 세기관지 및 폐포), 뿐만 아니라 폐의 간질 조직을 포함한다.
상기 "위장관"이란, 입, 식도, 위 및 장을 비롯하여 입으로부터 항문까지의 관(canal)을 의미한다.
상기 “신경계”란 자극에 대한 반응, 전달 및 이를 통합하여 판단하고 명령을 전달하는 체제를 의미하며, 대뇌, 소뇌, 간뇌, 중뇌, 연수를 포함하는 뇌 및 척수를 포함하는 중추신경계, 말초신경계 및 자율 신경계를 포함한다.
상기 “심혈관계”란 “순환계”와 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 심장 및 혈관을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산(브롬산), 요드화수소산(요오드산), 과염소산, 주석산 등과 같은 무기산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 한편, 본 발명에 있어서 바람직한 염은 메실산염, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산염으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.
넬피나비르의 투여 용량과 관련하여 종래 연구들은 사스-코로나바이러스-2의 인체 감염 경로의 주요 인자로 알려지고 있는 ACE2, TMPRSS2 등의 단백질을 발현하지 못하는 세포에 인위적인 단백질을 발현시켜 평가하였으며, 0.77 내지 10 μM 범위의 IC50만을 개시하고 있어 본 발명이 목적으로 하는 저용량의 유효량을 도출할 수 없었으나, 본 발명에서는 사스-코로나바이러스-2의 인체 세포 감염에 중요한 ACE2 및 TMPRSS2와 같은 단백질이 잘 발현되어 있는 사람 폐세포인 Calu-3 세포를 사용하여 넬피나비르의 IC50을 0.01 μM로 확인하고 이를 기초로 본 발명의 저용량의 유효량을 도출하였다.
본 명세서에서 사용되는 "저용량"은, 기존의 넬피나비르가 에이즈 치료제로 사용될 때의 상용량보다 적은 용량, 즉 에이즈 치료제로 사용될 때의 상용량 미만의 용량을 의미하며, 이 용량은 1일 투여량으로서 계산될 수 있다. 즉 1일 상용량이 하루에 두 번 내지 세 번으로 나누어 복용되더라도 하루 총 복용량을 계산하여 기존의 에이즈 치료제로 사용되는 넬피나비르 대비 1일 투여량으로 더 낮은 량으로 사용되는 것을 본 명세서에서 '저용량'으로 지칭한다.
넬피나비르가 에이즈 치료제로 사용될 때 치료법에 따르면 성인 상용량 기준으로 1회 복용시 1,250mg을 1일 2회 복용하거나 1회 복용시 750mg을 1일 3회 복용하도록 명시되어 있어 이것을 1일 총 투여량으로 환산하면 2,500mg 또는 2,250mg에 해당된다. 본 발명은 기존의 넬피나비르의 1일 총 투여량과 달리 성인 상용량 기준으로 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량을 1일 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하, 예를 들어 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 미만, 구체적으로는 예를 들어 100mg/일, 또는 250mg/일, 300mg/일, 500mg/일, 600mg/일, 750mg/일, 900mg/일, 1,000mg/일, 1,200mg/일, 1,250mg/일, 1,400 mg/일, 1,500mg/일로 투여될 수 있으며, 상기 범위 내에서 도출이 가능한 모든 조합의 수치 범위를 포함하는 것으로 의도된다.
넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량을 1일 총 투여량으로 100 mg/일 내지 1,500 mg/일로 투여함을 목적으로 하며, 예를 들어 본 발명의 투여용법은 상기 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 1일 1회 내지 4회로 분할하여 복용할 수 있도록 한다. 한편, 본 명세서에 있어서 각 수치 범위는 해당 범위 내에서 도출이 가능한 모든 조합의 수치 범위를 포함하는 것으로 의도되는 것으로, 명시된 수치 범위의 예로 제한되는 것은 아니다.
예를 들어 본 발명의 투여량을 1일 2회로 분할하여 투여할 경우 50mg 내지 750mg을 1회 투여량으로 할 수 있고 1일 3회 분할하여 투여할 경우 33.3mg 내지 500mg을 1회 투여량으로 할 수 있다. 본 발명은 이러한 저용량 사용에 의해 기존의 에이즈치료제 상용량에서 발생할 수 있는 세포 독성과 부작용을 감소시키면서도, 넬피나비르가 저용량에서도 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료를 위한 효능을 발현할 수 있어 COVID-19 증상의 개선에 더 효과적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "유효량"은 "치료용량"과 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 성인 기준 100mg/일 이상 내지 1,500mg/일 이하로, "유효량"은 그 적용 대상인 포유동물, 바람직하게는 사람에게, 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증의 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 약 60kg의 성인을 기준으로 한 것이다.
COVID-19의 경우 광범위한 점막 부위부터 1차적인 감염이 촉발되므로 외계로 노출되는 점막조직인 기관지, 폐, 위장관 등에 다양한 염증 반응이 격화되고 이에 따른 기침,　호흡곤란, 폐렴　등의　호흡기계　증상 뿐 아니라 복통, 복부불편감, 설사 등의 위장관계 증상이 함께 동반되므로 넬피나비르의 부작용은 COVID-19에서 보다 심각한 문제가 될 수 있다.
넬피나비르는 많은 부작용에도 불구하고 에이즈 치료제나 항암제로서 약효 발현을 목적으로 불가피하게 성인 상용량인 1,250mg을 1일 2회 투여 또는 750mg을 1일 3회 투여하고 있으며, 1일 기준으로 2,500mg 또는 2,250mg으로 투여되고 있다. 이러한 기존 복용량에서 넬피나비르는 설사, 피로감, 두통 등의 전형적인 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 특히 전체 환자 중 약 49.4%의 환자에서 설사 증상을 유발할 뿐 아니라 전체 환자 중 33%는 설사 증상에 대한 치료가 필요했다고 보고하는 문헌도 있다 (Pharmacotherapy 24(6), 727-35, 2004).
한편, COVID-19에 의한 복통, 복부불편감, 설사 등의 위장관계 증상은 전체 COVID-19 환자의 약 61%에서 발생된다고 보고되었다(Gut 69(6), 997-1001, 2020). 또한, COVID-19 환자 중 위장관계 증상을 가지는 환자가 위장관계 증상을 가지지 않는 환자에 비하여 중증으로 될 확률이 50%가 높다고 보고되고 있어 (Gut gutjnl-2020-321751, 2020), 기존 상용량의 넬피나비르는 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 효과에도 불구하고 그 자체의 부작용으로 인하여 COVID-19 환자의 증상, 특히 위장관계 증상을 오히려 악화시키거나 중증으로 발전시킬 심각한 문제점을 가질 수 있다.
하지만 본 발명자들은 예기치 않게 넬피나비르가 저용량에서 충분한 약효를 달성할 수 있음을 발견하고, 이를 통하여 넬피나비르의 투여량을 1일 기준 최대 1,500mg 이하로 한정함으로써 상술한 위장관계 부작용 등을 포함하는 것으로 알려진 넬피나비르의 부작용을 수반하지 않거나, 또는 이러한 부작용이 현저히 감소되고, COVID-19의 위장관계 증상을 악화시키지 않아 COVID-19의 치료에 적용할 수 있음을 확인하였다.
특히 본 발명의 실시예에서 인간 폐세포인 Calu-3 세포에서 0.01 μM 수준의 IC50을 가지는 넬피나비르의 매우 우수한 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 효과를 확인하였고, 따라서 위장관계 염증 증상을 포함한 여러가지 증세가 동시다발적으로 발생하고 있는 COVID-19 환자에게 가장 적합한 치료효력을 발휘하기 위해서는 넬피나비르의 투여량으로 1일 기준으로 1,500mg 이하의 저용량을 사용하는 것이 약물의 부작용을 최소화하고 약물의 효과를 최적화하기 위하여 반드시 필요한 조건이다.
그리고 본 발명의 실시예에 의하면 넬피나비르는 인간 폐세포 Calu-3 세포 에서 0.01 μM (6.6 ng/mL)의 탁월한 IC50을 가져 사스-코로나바이러스-2에 대하여 매우 우수한 억제효력을 나타냄을 확인하였다. 이것을 토대로 넬피나비르 PK 문헌 (Ther Drug Monit, Vol. 23, No. 4, 2001)과 비교하여, 넬피나비르 투여 시 넬피나비르 IC50의 10배인 0.1 μM (66 ng/mL) 이상을 유지하기 위한 넬피나비르 투여량을 산출해 보면, 약 42mg을 1일 2회 복용할 때 가장 낮은 혈중농도(Ctrough)가 66 ng/mL이 되며, 약 21mg을 1일 3회 복용할 때 가장 낮은 혈중농도(Ctrough)가 66 ng/mL이 된다고 예측된다.
즉 넬피나비르 42mg을 1일 2회 투여하거나 21mg을 1일 3회 투여하면, 넬피나비르를 투여하고 다음 번 투여하기 직전의 가장 낮은 혈중 농도까지도 사스-코로나바이러스-2에 대한 넬피나비르 IC50의 10배에 해당하는 혈중농도 이상을 유지한다는 의미이다. 이것을 각각의 1일 투여량으로 환산하면 각각 84mg 과 63mg이 되므로 넬피나비르의 사스-코로나바이러스-2에 대한 효력을 최소한으로 보장하기 위해서는 1일 투여량으로서 약 100mg 이상이 되어야 함을 알 수 있다. 참고로, 이때 IC50의 10배를 산정하는 것은 임상적인 개체 차를 고려하여 10배의 안전역을 감안한 것이다.
또한, 종래 넬피나비르는 에이즈 치료를 목적으로 종종 다른 항바이러스제와 병용으로 투여되고 있으나, COVID-19 치료를 목적으로 할 때에는, SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 효과가 우수하다고 밝혀진 약물을 제외한 타 바이러스 치료제와 병용투여 되는 것은 넬피나비르 및/또는 타 바이러스 치료제에 의한 부작용을 발생 또는 악화시킬 수 있어 바람직하지 않다. 넬피나비르와 병용투여가 바람직하지 않은 이러한 타 바이러스 치료제로는, HIV 프로테아제 저해제로서 사퀴나비르 (saquinavir), 로피나비르 (lopinavir), 리토나비르 (ritonavir), 암프레나비르 (amprenavir), 인디나비르 (indinavir), 아타자나비르 (atazanavir), 포스암프레나비르 (fosamprenavir), 다루나비르 (darunavir) 등이 있으며, 역전사효소 저해제로서 테노포비르 (tenofovir), 라미부딘 (lamivudine), 지도부딘 (zidovudine), 디아노신 (dianosine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 잘시타빈 (zalcitabine), 스타부딘 (stavudine), 아바카비르 (abacavir) 등이 있다. 이러한 항바이러스제들은 병용투여 시 설사 또는 피로감, 두통 등의 다양한 부작용을 수반할 수 있으며, 특히 HIV 프로테아제 저해제들은 심각한 설사 등의 위장관계 부작용을 발생시킬 수 있다.
따라서 넬피나비르와 HIV 프로테아제 저해제 및/또는 역전사효소 저해제의 병용은 설사 등 부작용을 발생시키거나 악화시킬 수 있으므로 COVID-19 환자의 치료를 목적으로 하는 경우 넬피나비르와 병용되지 않도록 한다.
하지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니며 SARS-CoV-2에 대한 저해 효과가 우수한 항바이러스 약물의 경우는, 부작용이 유발되지 않는 범위에서 병용될 수 있다.
종합적으로 넬피나비르의 COVID-19에 대한 탁월한 효능과 매우 높은 Ctrough의 PK 특성을 바탕으로, 넬피나비르의 전형적인 부작용과 높은 세포독성, 및 COVID-19의 위장관계 등 광범위한 점막부위 염증 증상을 종합적으로 고려하면, 넬피나비르를 임상적으로 COVID-19의 치료에 적용하기 위해서는 1일 기준 성인 상용량을 최소 100mg에서 최대 1,500mg 이하로 투여하는 것이 필요하다. 따라서 본 발명은, 기존의 넬피나비르의 1일 투여량인 고용량의 2,250 내지 2,500mg이 아닌, 성인 상용량 기준으로 1일 100mg 내지 1,500mg을 투여함을 목적으로 하며, 이것을 저용량으로 정하고 1일 1회 내지 4회로 분할하여 투여할 수 있도록 함으로써 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않으면서도 COVID-19의 증상개선을 위한 최적의 약제학적 용도 및 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 더 포함할 수 있다.
"담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 투입을 용이하게 하는 물질로 정의될 수 있다. 부형제(excipient)"는 약제에 적당한 형태를 주거나 혹은 양을 증가해 사용에 편리하게 하는 목적으로 더해지는 물질을 말한다. "희석제(diluent)"는 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해 및 희석시키는 물질로 정의될 수 있다.
이와 같은 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어 락토오즈(lactose), 덱스트로즈, 수크로스(sucrose), 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 히드록시셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소디움, 물, 생리식염수, 버퍼 식염수, 디메틸술폭사이드(DMSO), 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아린산 및 광물유 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 예로서 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 액제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구투여를 위한 제형으로 사용될 수 있으며, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사, 흉부 내 주사 등의 주사투여를 위한 제형, 또는 외용제를 위한 제형으로 사용될 수 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물이, 예를 들어 경구 투여용 조성물로 제형화되는 경우, 예를 들어 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증인 COVID-19의 예방 또는 치료를 위하여, 유효 성분인 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 25mg 내지 1,500mg의 함량(역가)으로 포함하는 단위 투여량 제형으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 성인(60kg) 기준으로 33mg 내지 750mg을 포함하는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 제형화된 단위 투여량의 제형은 1일 1회 내지 4회에 걸쳐 투여되어, 1일 투여량으로서 100mg 내지 1,500mg이 되도록 투여될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학 조성물이 주사제로 제형화되는 경우, 예를 들어 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증인 COVID-19의 예방 또는 치료를 위하여, 유효 성분인 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 성인 1일 기준 25mg 내지 1,500mg의 단위 투여량 제형으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 성인 1일 기준 33mg 내지 750mg의 단위 투여량 제형으로 투여될 수 있다. 제형화된 단위 투여량의 제형은 1일 1회 내지 4회에 걸쳐 투여되어, 1일 투여량으로서 100mg 내지 1,500mg이 되도록 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 성인 상용량을 기준으로 질환의 종류, 질환의 중증도, 약학 조성물에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
한편, 본 발명의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상업적으로 입수되거나, 당업계에 알려진 유기합성 방식에 의해 합성될 수 있으며, 그 제조방법이 특히 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 1일 기준량으로 100mg 이상 내지 1,500mg 이하의 저용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기에는 앞서 기술한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 관련하여 기술한 내용이 동일하게 적용된다.
상기 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않으므로, 본 발명의 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법이 적용될 수 있는 적용대상은 위장관계 점막조직 등에 염증 반응이 격화되어 이에 따른 복통, 복부불편감, 설사 등의 위장관계 증상이 함께 동반되어 있는 환자를 포함하나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서 상기 투여하는 단계는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물을 통상적으로는 전신 투여 방식이 바람직하나 여기에 한정되는 것은 아니다.
전신 투여 방식의 경우, 경구 또는 비경구 투여하여 수행될 수 있으며 이때 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법으로 수행될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여에 의해 수행될 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 인간 폐 세포에서 사스-코로나바이러스-2에 대한 넬피나비르의 항코로나바이러스 활성 평가
인간 폐 세포주인 Calu-3 세포를 KCLB(한국세포주은행)로부터 입수하여 DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium)배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 상기 배지에 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.563, 0.781, 0.391, 0.195, 0.098, 0.049, 0.024, 0.012 μM에 해당하는 넬피나비르 메실산염(시그마 알드리치)을 농도 별로 처치하였다. 상기 처치 2시간 후 Calu-3 세포에 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, NCCP43326)를 MOI(Multiplicity of infection) 0.1로 감염시켰다.
감염 24시간 후 배양액을 취하여 배양액 중의 사스-코로나바이러스-2의 발현 수준을 qRT-PCR(quantitative RT-PCR)법을 통해 바이러스의 RNA양으로 확인하였다. 넬피나비르 메실산염 농도 별-검출된 사스-코로나바이러스-2 RNA양에 따라 용량 반응 곡선을 작성하여 하기 도 1에 나타내었다. 도 1의 x축은 처치된 약물의 농도 (μM)를 로그 스케일로 나타낸 것이며, y축은 약물을 처치하지 않고 바이러스에 감염된 군(Control군)의 바이러스 양을 100%로 할 때 약물 처치 군에서 발현하는 바이러스의 양을 %로 나타낸 것이다. 그리고 이를 바탕으로 넬피나비르 메실산염의 IC50 (해당 바이러스 양이 50% 저해되는 농도)값을 산출하여 하기 표 1에 나타내었다.
비교예 1: 인간 폐 세포에서 사스-코로나바이러스-2에 대한 렘데시비르의 항코로나바이러스 활성 평가
인간 폐 세포주인 Calu-3 세포를 KCLB(한국세포주은행)로부터 입수하여 DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium)배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 상기 배지에 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.563, 0.781, 0.391, 0.195, 0.098, 0.049, 0.024, 0.012 μM에 해당하는 렘데시비르(BLD Pharm)을 농도 별로 처치하였다. 상기 처치 2시간 후 Calu-3 세포에 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, NCCP43326)를 MOI(Multiplicity of infection) 0.1로 감염시켰다.
감염 24시간 후 배양액을 취하여 배양액 중의 사스-코로나바이러스-2의 발현 수준을 qRT-PCR(quantitative RT-PCR)법을 통해 바이러스의 RNA양으로 확인하였다. 렘데시비르 농도 별-검출된 사스-코로나바이러스-2 RNA양에 따라 용량 반응 곡선을 작성하여 하기 도 1에 나타내었다. 도 1의 x축은 처치된 약물의 농도 (μM)를 로그 스케일로 나타낸 것이며, y축은 약물을 처치하지 않고 바이러스에 감염된 군(Control군)의 바이러스 양을 100%로 할 때 약물 처치 군에서 발현하는 바이러스의 양을 %로 나타낸 것이다. 그리고 이를 바탕으로 렘데시비르의 IC50 (해당 바이러스 양이 50% 저해되는 농도)값을 산출하여 하기 표 1에 나타내었다.
비교예 2: 인간 폐 세포에서 사스-코로나바이러스-2에 대한 히드록시클로로퀸의 항코로나바이러스 활성 평가
인간 폐 세포주인 Calu-3 세포를 KCLB(한국세포주은행)로부터 입수하여 DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium)배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 상기 배지에 혹은 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.563, 0.781, 0.391 μM에 해당하는 히드록시클로로퀸(시그마 알드리치)을 농도 별로 처치하였다. 상기 처치 2시간 후 Calu-3 세포에 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, NCCP43326)를 MOI(Multiplicity of infection) 0.1로 감염시켰다.
감염 24시간 후 배양액을 취하여 배양액 중의 사스-코로나바이러스-2의 발현 수준을 qRT-PCR(quantitative RT-PCR)법을 통해 RNA양으로 확인하였다. 히드록시클로르퀸 농도 별-검출된 사스-코로나바이러스-2 RNA양에 따라 용량 반응 곡선을 작성하여 하기 도 1에 나타내었다. 도 1의 x축은 처치된 약물의 농도 (μM)를 로그 스케일로 나타낸 것이며, y축은 약물을 처치하지 않고 바이러스에 감염된 군(Control군)의 바이러스 양을 100%로 할 때 약물 처치 군에서 발현하는 바이러스의 양을 %로 나타낸 것이다. 그리고 이를 바탕으로 히드록시클로로퀸의 IC50 (해당 바이러스 양이 50% 저해되는 농도)값을 산출하여 하기 표 1에 나타내었다.
사스-코로나바이러스-2에 대한 화합물의 IC50
실시예 1 비교예 1 비교예 2
항바이러스 효과 IC50 * (μM) 0.01 0.03 > 50
IC50 ** (ng/mL) 5.7 18.1 > 16,795
* IC50 측정방법: GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 약물 농도별 dose response curve에서 얻어진 추세선으로부터 50%의 바이러스양이 감소되는 약물 농도를 IC50으로 산출
** IC50 계산방법: 넬피나비르(분자량: 567.8)는 1 μM = 567.8 ng/mL, 렘데시비르(분자량: 602.6)은 1 μM = 602.6 ng/mL, 히드록시클로로퀸(분자량: 335.9)은 1 μM = 335.9 ng/mL에 해당하므로 이를 통해 환산
비교예에 사용된 렘데시비르와 히드록시클로르퀸은 사스-코로나바이러스-2 관련 치료제를 발굴하기 위해 진행된 세계적인 임상에서 가장 많은 연구가 진행되어온 된 약물이며, 렘데시비르는 임상에서 중증 환자의 치료기간을 약 4일 정도 단축하는 효력을 나타냈다고 보고되고 있고 히드록시클로르퀸은 임상에서 개선 효과가 미미한 것으로 보고되고 있다.
상기 표 1 및 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에서 넬피나비르는 사스-코로나바이러스-2 에 대하여 탁월하게 우수한 0.01 μM의 IC50을 나타내었고, 비교예 1로 사용된 렘데시비르는 0.03 μM의 IC50을, 비교예 2로 사용된 히드록시클로르퀸은 50 μM 이상의 IC50을 나타내어 체내 혈중농도 등 약동학적 인자를 고려하지 않더라도 본 발명의 넬피나비르가 가장 우수한 사스-코로나바이러스-2에 대한 항바이러스 효력을 나타냄을 확인하였다.
다만, 넬피나비르의 경우, 바이러스에 감염된 실험계에서 10 μM 이상의 농도에서 세포가 조금씩 탈리되기 시작하는 현상을 나타내었다. 일반적인 타 약물들이 10μM 보다 높은 농도에서도 크게 문제가 없는 것에 비교하면 넬피나비르는 세포독성이 상대적으로 있는 약물에 속한다고 할 수 있다.
배경기술에서 언급된 바와 같은 기존의 연구에서는 인체세포 감염의 주요 경로로 사용되는 ACE2와 TMPRSS2 등의 단백질이 거의 발현되지 않거나 인위적으로 과발현 시킨 세포를 사용하여 항바이러스 효력을 평가하였기 때문에 넬피나비르의 효용성 및 저용량의 용법을 파악하지 못한 반면, 본 발명은 인체세포 감염경로 인자를 자체 발현하고 있는 세포주를 사용하여 넬피나비르의 저용량에서의 탁월한 치료 효과 및 부작용 감소를 확인하였다.
상기 시험 결과를 토대로 임상에서의 치료효과를 살펴보기 위하여 참고문헌을 통해 약동학적인 인자를 검토하였다. 넬피나비르를 경구 투여한 후 혈중농도를 측정한 문헌 자료(Viracept정 사용설명서, AGOURON PHARMACEUTICALS, INC)에 의하면 1,250mg을 1일 2회 투여하였을 때, 4,000 ng/mL의 최고 혈중농도(Cmax)와 52,800 ng·hr/mL의 AUC를 가지는 것으로 보고되고 있다. 이것을 토대로 본 발명에서 목적하는 저용량 넬피나비르 투여 시 형성될 수 있는 약동학적 인자를 산출하면, 50mg 1일 2회 투여 (1일 100mg 투여)하였을 때는 160 ng/mL의 최고 혈중농도(Cmax)와 2,112 ng·hr/mL의 AUC를 가지고, 750mg 1일 2회 투여 (1일 1,500mg 투여)하였을 때는 2,400 ng/mL의 최고 혈중농도(Cmax)와 31,680 ng·hr/mL의 AUC를 가질 것으로 예측되었다.
또한, 넬피나비르 PK 문헌 (Ther Drug Monit, Vol. 23, No. 4, 2001)에 따르면, 넬피나비르를 복용하고 다음 번 복용을 하기 직전의 약물 혈중농도, 즉, 넬피나비르를 연속 복용할 때 가장 낮은 혈중농도인 Ctrough가 1,250mg 1일 2회 복용 시 1,980 ng/mL이며 750mg 1일 3회 복용시 2,380 ng/mL로 매우 높게 관찰된다고 보고하고 있다.
한편, 렘데시비르를 경구 투여한 후 혈중농도를 측정한 문헌 자료(Summary on compassionate use, Remdesivir Gilead, EMA/178637/2020-Rev.1)에 따르면 렘데시비르 200 mg 을 점적 지속주사로 투여 시 5,440 ng/mL의 최고 혈중농도(Cmax)와 2,920 ng·hr/mL의 AUC를 가지는 것으로 보고되고 있다. 참고로 렘데시비르는 정맥을 통한 점적 지속주사로만 투여가 가능하다. 또 히드록시클로로퀸을 경구 투여한 후 혈중농도를 측정한 문헌 자료(Rheumatol Ther, 2015, 2; 183-195)에 따르면 히드록시클로로퀸 200 mg 경구 투여 시 34.3 ng/mL의 최고 혈중농도(Cmax)와 559 ng·hr/mL의 AUC를 가지는 것으로 보고되고 있다.
위와 같은 각각 약물의 최고 혈중농도 (Cmax)에 각각 약물의 IC50을 나누면 다음 표 2와 같이 저용량 넬피나비르는 28 내지 421에 달하며, 렘데시비르는 301, 히드록시클로르퀸은 0.004로 계산된다. 그리고 혈중에 존재하는 약물의 총량을 의미하는 각각 약물의 AUC 값에 각각 약물의 IC50을 나누면 다음 표와 같이 저용량 넬피나비르는 371 내지 5,558에 달하며, 렘데시비르는 161, 히드록시클로르퀸은 0.07로 계산된다. 약동학적인 개념에서 보면 약물의 최고 혈중농도 (Cmax)에 IC50을 나눈 값과 AUC에 약물의 IC50을 나눈 값이 클수록 높은 치료효과가 기대된다고 할 수 있다. 따라서 저용량 넬피나비르와 렘데시비르는 치료 효과가 기대될 수 있는 수준이고, 히드록시클로르퀸은 치료 효과가 기대되지 않는다.
나아가, 넬피나비르는 경구 제형이고 체내 지속성이 우수하여 높은 AUC를 유지하는 반면, 렘데시비르는 정맥을 통한 30분 내지 2시간의 점적주입이 필요하며 점적주입을 종료한 후 약물소실이 빨라 AUC가 작은 단점이 있다. 따라서 치료의 기대효과와 가장 관련성이 높은 약동학적 인자인 AUC를 고려하면 본 발명의 저용량 넬피나비르는 렘데시비르 보다 현저히 높은 AUC에 IC50을 나눈 값을 가지고 있어 우수한 임상 약효가 기대된다.
더욱이 그 용법에 있어서도 렘데시비르는 정맥을 통한 점적주입을 수일 간 계속해야 하므로 입원환자나 중증환자에게 적용이 국한되는 반면, 넬피나비르는 경구제이기 때문에 입원 환자 뿐 아니라 외래 환자를 포함하여 경증부터 중증의 COVID-19 환자까지 모두 치료가 가능한 큰 장점을 가질 수 있다.
넬피나비르(Nelfinavir) 렘데시비르
(Remdesivir)		 히드록시클로르퀸
(Hydroxychloroquine)
투여경로 경구 주사 (점적주입) 경구
투여량 1일 100 mg
(50mg bid) 		1일 1,500 mg
(750mg bid)		 200 mg 400 mg
Cmax (ng/mL) 160 a) 2,400 a) 5,440 68.6
AUC (ng·hr/mL) 2,112 a) 31,680 a) 2,920 1,118
Cmax (ng/mL) / IC50 (ng/mL) 28 421 301 0.004 b)
AUC / IC50 371 5,558 161 0.07 b)
a)문헌 PK 자료 (Viracept정 사용설명서, AGOURON PHARMACEUTICALS, INC)를 토대로 넬피나비르 50mg 또는 750mg을 1일 2회 복용하였을 때 예상값을 산출
b)히드록시클로르퀸의 IC50 값이 50 μM이라고 가정하고 계산하여 산출 (실제는 IC50 값이 50값을 상회하는 것으로 관찰되었음)
실시예 2: 골든 햄스터(Golden Syrian hamster)에서 사스-코로나바이러스-2에 대한 넬피나비르의 항코로나바이러스 활성 평가
In vivo 동물시험을 위하여 골든 햄스터(Golden Syrian hamster, JANVIRER LABS)에 104 TCID50/mL의 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, NCCP43326)를 마리 당 200 μL씩 각 햄스터의 좌측 비강으로 투여하여 동물시험 모델을 제작하였다.
이렇게 획득된 사스-코로나바이러스-2가 감염된 햄스터에 넬피나비르 메실산염(TCI Co., Ltd) 각각 100 mg/kg/day, 200 mg/kg/day 용량(유효성분인 넬피나비르로서 85.5 mg/kg/day 또는 171 mg/kg/day 해당량)을 1일 2회로 나누어 1% Tween80 용액에 분산시켜 1주간 매일 경구 투여하였다. 동일한 조건에서 대조군(control)의 경우 약물 없이 비히클(vehicle, 1% Tween80)을 투여하였다.
사스-코로나바이러스-2 감염 후 3일(3 dpi, days post infection), 5일(5 dpi), 7일 (7 dpi) 뒤에 햄스터를 부검하여 폐 조직을 취하여, 폐 조직 중 사스-코로나바이러스-2 잔존량을 qRT-PCR(quantitative RT-PCR, AllplexTM 2019-nCoV assay kit, Seegene Inc.)을 이용하여 통해 바이러스의 E 유전자(envelope protein gene), N 유전자(nucleocapsid protein gene)와 RdRp 유전자(RNA-dependent RNA polymerase gene)의 발현양으로 확인하였다. 이를 바탕으로 바이러스에 감염된 컨트롤 군(Control군)의 바이러스 양을 100%로 할 때 각 처치 군에서 발현하는 바이러스의 양(%)를 도출한 후, 해당 바이러스 양(%)을 100에서 뺀 값을 넬피나비르의 사스-코로나바이러스-2 저해율(inhibition rate, %) 값으로 산출하여 하기 표 3 (85.5 mg/kg/day)과 및 표 4 (171 mg/kg/day)에 나타내었다.
넬피나비르
85.5 mg/kg/day		 저해율(Inhibition rate, %)
E gene N gene RdRp gene
3 dpi 99.789 % 99.999 % 99.874 %
5 dpi 99.926 % 99.998 % 99.955 %
7 dpi 99.984 % 99.997 % 99.868 %
넬피나비르
171 mg/kg/day		 저해율(Inhibition rate, %)
E gene N gene RdRp gene
3 dpi 99.966 % 99.996 % 99.999 %
5 dpi 99.995 % 99.998 % 99.974 %
7 dpi 99.994 % 99.997 % 99.335 %
표 3 및 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2에서 넬피나비르는 사스-코로나바이러스-2 에 대하여 최대 99.99 % 이상의 저해율을 보이며 탁월하게 우수한 항바이러스 활성을 나타내었다.
햄스터에 투여된 넬피나비르의 용량 85.5 mg/kg/day 또는 171 mg/kg/day를 인체등가용량(HED, human equivalent dose)으로 환산하기 위해 FDA 드래프트 가이드라인(draft guideline, 2005)에 따라 각 값을 7.4로 나누어보면, 각각 사람에서 11.55 mg/kg/day, 23.11 mg/kg/day과 동일한 값으로 환산된다. 이것은 약 60 kg의 성인 기준으로 넬피나비르 693 mg/day, 1,387 mg/day에 해당하는 용량으로, 넬피나비르가 에이즈 치료제로 사용될 때의 성인 상용량 (1일 2,500mg 또는 2,250mg) 보다 훨씬 낮은 용량에서도 우수한 항 사스-코로나바이러스-2 활성을 가짐이 실제 in vivo 시험에서도 잘 확인되었다. 또한 넬피나비르가 경구투여를 통하여 시험동물 폐조직의 바이러스를 99.99% 수준까지 사멸시킴으로써 저용량의 넬피나비르가 경구흡수된 후 효과적으로 생체 조직까지 전달되어 우수한 효력을 나타낼 수 있음도 확인되었다.
따라서, 저용량의 넬피나비르 투여는 넬피나비르의 부작용 우려를 최소화시키면서 우수한 항-사스-코로나바이러스-2 효과를 나타내어, 코로나바이러스감염증-19 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량으로 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    Figure pat00004
    [화학식 1]
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증은 사스-코로나바이러스-2에 의한 발열, 발적, 미각 및 후각 중 적어도 하나의 감각 상실, 가래, 기침, 인후통, 두통, 설사, 복통, 복부불편감, 객혈, 오심, 호흡곤란 증상, 상기도 감염, 하기도 감염, 호흡기 감염, 폐렴, 코막힘, 몸살, 근육통, 관절 통증, 흉통, 가슴 압박감, 피로, 오한, 현기증, 림프 감소증, 혈액 응고, 언어 장애, 운동 장애, 착란, 불안, 우울, 수면장애, 뇌졸중, 섬망, 뇌 손상, 신경 손상, 간 손상, 신장 손상, 피부 발진, 피부 변색, 급성심근경색, 심근염, 심부전, 결막염, 안구 감염, 신장 감염, 간 감염, 피부 감염, 신경계 감염 및 심혈관계 감염으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 수반하거나 또는 증상을 발현하지 않는 무증상인, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증은 사스-코로나바이러스-2에 의한 설사 및 복통, 복부불편감 중 적어도 하나를 포함하는 위장관계 증상을 수반하는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제 또는 이들의 조합과 병용 사용되지 않는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 산제 및 액제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형의 경구 투여용 조성물인, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 경구 투여용 조성물은 1일 1회 내지 4회로 나누어 투여되는 투여용법을 갖는 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 근육 내 투여용, 피하 투여용 또는 정맥 투여용의 주사제 조성물로 제형화된, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
    Figure pat00005
    [화학식 1]
  10. 제9항에 있어서, 상기 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량으로 이용하여 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조를 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
    Figure pat00006
    [화학식 1]
  12. 제11항에 있어서, 상기 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 하기 화학식 1로 표시되는 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 성인 기준 100mg 내지 1,500mg/일의 저용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법.
    Figure pat00007
    [화학식 1]
  14. 제13항에 있어서, 상기 저용량의 넬피나비르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 위장관계 부작용이 감소되거나 위장관계 부작용을 수반하지 않고, 위장관계 증상을 악화시키지 않는, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 감염증을 예방 또는 치료하는 방법.
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