MXPA01005347A - Isonipecotamidas para el tratamiento de alteraciones mediadas por integrina - Google Patents

Abstract

La invención esta dirigida a derivados de isonipecotamida novedosos de la fórmula (ver fórmula) que sonútiles en el tratamiento de alteraciones mediadas por integrina.

Description

ISONIPECOTAMIDAS PARA EL TRATAMIENTO DE ALTERACIONES MEDIADAS POR INTEGRINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, sus síntesis y métodos para usarlos en el tratamiento de alteraciones mediadas por integrinas. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos isonipecotamidas que son antagonistas de las integrinas avß3, avß5, 10 GPIIb/llla, dual avß3/GPIIb/llla ó avß3/avß5 y métodos para su uso al tratar una variedad de alteraciones mediadas por integrinas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las integrinas son una familia ampliamente expresada de receptores de superficie celular heterodiméricos aß dependientes de ca ció o magnesio las cuales se unen a proteínas adhesivas de la matriz extracelular tales como fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, y osteopontina. Estas glucoproteínas transmembranales (GP), conocidas por sus largos dominios 0 extracelulares, se clasifican en al menos 8 subunidades ß conocidas y 14 subunidades a (S.A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 143-153). Por ejemplo, la subfamilia ß1 , también conocida como la subfamilia del antígeno muy tardío (VLA), tiene el mayor número de integrinas -«-?-iS-i-^ -y-^É-i-É-b (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144). La subfamilia avßl además se asocia con varias subunidades ß: ß3, ß5, ß6, ß8 y allbß3 también referida como GPIIb/llla) (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144, 147). Algunos de los estados de enfermedad que tienen un fuerte componente de integrina ß3, ß5 y GPIIb/llla en sus etiologías son la angina inestable, alteraciones tromoboembólicas o aterosclerosis (GPIIb/llla); trombosis o restenosis (GPIIb/llla o avß3); restenosis (dual avß3/GPIIb/llla); artritis reumatoide, alteraciones vasculares u osteoporosis (avß3); angiogénesis tumoral; esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, heridas vasculares o retinopatía diabética (avß3 o avßd); y, angiogénesis (dual avß3/avß5) (S. A. Mousa, et al. Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4 (2), 148-149; W. H. Miler, et al., Drug Dis8very Today 2000, 5 (9), 397-407; y S.A. Mousa, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237-1248). La subunidad ß3 ha recibido significativa atención en los esfuerzos recientes sobre descubrimientos de fármacos. (W.J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry 998, 5, 195) y los anticuerpos y/o antagonistas de compuestos de bajo peso molecular de avß3 han mostrado eficiencia en modelos animales (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545). Además, los antagonistas GPIIb/llla y avß3 típicamente se han diseñado después de las conformaciones del bioactivo arginina-glicina-aspartato (RGD) de los péptidos derivados a partir de sus ligandos primarios, fibrinógeno y vitronectina, respectivamente. El motivo RGD es la secuencia general de anclaje celular de muchas proteínas de matriz extracelular, sangre, •Ütc y superficie celular, y de la mitad de cerca de 20 de las integrinas conocidas se unen a ligandos de adhesión que contienen RGD. Para descubrir péptidos RGD con selectividad a integrina, se han estudiado los péptidos con ambas conformaciones restringidas y alteraciones de residuos flanqueante^. En particular, se han descrito los requerimientos estructurales para la interacción de la secuencia RGD con GPIIb/llla y el potencial inhibitorio de una serie de miméticos no peptídicos sobre la agregación plaquetaria y las interacciones con la matriz extracelular (D. Varón, et al., Thromb. Haemostasis. 1993, 70(6), 1030-1036). La síntesis iterativa de los péptidos cíclicos y alicíclicos y los modelos por computadora han provisto agentes potentes, selectivos como una plataforma para el diseño de antagonistas a integrinas av no peptídicos. Por ejemplo, la solicitud PCT WO98/25892 de Fisher, et al. describe una serie de compuestos de ácido a-sulfonamido carboxílico y ácido a-sulfinamido carboxílico de la fórmula: en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste de -COOH, -PQ3H2, -SO3H y -COOR ; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de CMO CI-8 alquilarilo, arilo C?.8 alquilo, C?-8 alquiloxicarboniloxi C?.8 alquilo, ariloxicarboniloxi C?.8 alquilo, C?-8 alquiloxicarboniloxiarilo, C1-10 alquilcarboniloxi C-?-8 alquilo y C-t.8 alquilcarboniloxiarilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de C6-12 alquilo, C0-a alquilo-NR5-CO-C0-8 alquilo, Co-s alquilo-CO-NR5-C0-8 alquilo, C0-8 alquilo,.O-C0-8 alquilo, C0-8-NR5-CO-C?.8 alquilo-NR5-CO-C0-8 alquilo, C0-8alquilo-NR5-CO-C?-8alquilo-CO-NR5-C0- 8alquilo, C0-8alquilo-CO-NR5-C?.8alquilo-NR5-CO-C0-8alquilo, Co-salqui o-CO- NR5-Co-8alquilo-CO-NR5-Co-8alqu¡lo, CMalquHo-CO-C?.ßalquilo-CO-NR5-C?. ßalquilo-Co-salquilo-CO-Co-ßalquilo, Co-8alquilo-O-C2-8alquilo-NR5-CO-C0- NR5-C2-8alquilo-S-Co-8alquilo, Co-8alquilo-CO-NR5-C2-8alquilo-S(On)-Co-8alquilo, Co-8alquilo-NR5-Co-8alquilo-C?2-C0.8alquilo, C0-8alquilo-NR5-C0-8alquilo-CS-O-Co-ßalquilo, C0-8alquilo-NR5-Co-8alquilo-CO-NR5-C0-8alquilo, C0-8alquilo-NR5-C0-8alquilo-CS-NR5-Co-8alquilo, C0-8alquilo-O-Co-8alquilo-CO2-Co-8alquilo, C0. aalquilo-O-Co-ßalquilo-CS-O-Co-ßalquilo, Co-8alquilo-SiR7R8-C0-8alquilo, C0-8alquilo-SiR7R8-Co-8alquilo-NR6-CO-C0-8alquilo y C0-8alquilo-SiR7R8-C0-8alquilo-CO-NR6-C0-8alquilo; en donde R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de H y alquilo Ci-ß; y en donde n=1 o 2; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -NH-C(NR9R10)=R11, -NH-C(R9)=R11, -C(NR9R10)=f 11 y piperidinilo; en donde R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, C-?-6 alquilo, arilo C-?.3 alquilo y arilo; o en donde dos de los R9, R10 o R11 sustituyentes forman un anillo cíclico que contiene (CH2)P, en donde p=2-5; R, es H y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de -SOm-arilo-, |SOm-C-?_-?0alquilo-, -SOm- heteroarilo-, en donde m=1-2, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, C-?.8alqu¡lo, arilo, C?.8 alquilarilo y heteroarilo como inhibidores de integrinas dependientes de RGD para el tratamiento de alteraciones trombóticas o restenóticas. De conformidad, un objetivo de la presente invención es proveer compuestos que son antagonistas de integrinas. Es otro objetivo proveer compuestos isonipecotamida que son antagonistas de integrinas avß3, avß5, GPIIb/llla, o avß/avß5. Es un objetivo adicional proveer métodos para tratar una variedad de alteraciones mediadas por integrinas incluyendo, pero no limitadas a, angina inestable, alteraciones tromboembólicas, aterosclerosis, trombosis arterial y/o venosa, restenosis, artritis reumatoide, alteraciones vaso-oclusivas, osteoporosis, angiogénesis tumoral, esclerosis mú tiple, alteraciones neurológicas, asma, heridas vasculares, degeneración macular, o complicaciones diabéticas incluyendo retinopatía diabética.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos representados por la siguiente fórmula general (I): 0 en donde M se selecciona a partir de alquileno C1-C4 (opcionalmente sustituido dentro de la cadena de carbono con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 cicloalquilo (en donde un átonjio del anillo de carbono forma el punto de unión a la cadena de carbono) o arilo (opcionalmente sustituido con halógeno) y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alquenileno C2-C4 (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), heterociclileno (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), heterociclenileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), arileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), (C1-C4 alquileno) arilo (sustituido con alquileno C1-C4 con un sustituyente seleccionado a partir de A) o arileno (C1-C4) alquilo (sustituido en el arileno con un sustituyente seleccionado a partir de A); A esta opcionalmente presente y se selecciona a partir de heteroarilo, heterociclilo, R3HN-, (heteroarilo)amino, (heterociclilo)amino, R3HNC(=NH)-, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, R3C(=NH)NH-, amihooxi, (heterociclilo), aminooxi (heteroarilo), R3HNC(NH)NHO-, R3C(=NH)r HO-, R3HNC(=NH)NHC(=O)- o R3C(=NH)NHC(=O)-; en donde heteroaijilo y heterociclilo y el heterocíclico están opcionalmente sustituidos con urio de cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C C4, alcoxi C1-C4, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C-1-C4,), halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, trihalo (C-t-C4), alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, arilo (C1-C4), alcoxicarbonilo, R3HN-, amino (Cr C4) alquilo, C1-C4, alquilamino (C1-C4), alquilo o di (C1-C4 alquilo) amino (C C4) alquilo; Con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, dependientemente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2"; L se selecciona a partir de -C(=O)-, -SO2-, -OC(=O)- o - HNC(=O)-; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C Cß o cicloalquilo; R2 se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo C Cs; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C-I-CT; arilo, arilo (d-C8) alquilo, cicloalquilo, hidroxi, ciano, o nitro; Q se selecciona a partir de -CH ", -CH(C-?-C8 alquilo)-, -CH(C2-C8 alquenilo)-, -CH(C2-Cß alquinilo)-, -CH(arilo)- (en donde el arilo esta opcionalmente sustituido con uno de cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, -O-(C C3 alquilo)-O-, halógeno, hidroxi, trihalo (C C3) alquilo o trihalo (d-C3) alcoxi), -CH(heteroarilo)- (en donde el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, arilo C1-C4 alcoxilo, -O-(CrC3 alquilo)-O-, amino, C C alquilamino o di(CH(arilo(C?-C8) alquilo)-; W se selecciona a partir de hidrógeno o N(R4)T; r es un entero seleccionado a partir de 0 ó 1 ; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo Ci-Cß o acilo C2-C6; T se selecciona a partir de R5C(=O)-, R5OC(=O)- o R5C(=N^CN)-; R5 se selecciona a partir de alquilo C-i-Cs, arilo, arilo(C C8) alquilo o amino (en donde el amino esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C-i-C8); Re se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C-i-Cß, arilo (C C8), (R7)N(CrC8) alquilo, (R8)(R7)N(C?-C8) alquilo o (R8)(R7)NC(=O)(CrC8) alquilo; y R7 y Re son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Ilustrando la invención esta una composición farmacéutica hecha por la mezcla de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es un método para tratar alteraciones mediadas por integrina en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Los ejemplos de las alteraciones mediadas por integrinas incluyen, pero no se limitan a, angina inestable, alteraciones tromboembolicas, aterosclerosis, trombosis arterial y/o venosa, restenosis, artritis reumatoide, alteraciones vaso/oclusivas, osteoporosis, angiogénesis tumoral, esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, heridas vasculares, degeneración macular o complicaciones diabéticas, incluyendo retinopatía diabética. Ejemplificando adicionalmente la invención es el método para tratar alteraciones medidas por integrina, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto está entre alrededor de 0.01 mg/kg/día a alrededor de 300 mg/kg/día.

También se incluye en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar una alteración mediada por integrinas en un sujeto que lo necesite. Los compuestos isonipecotamida de la presente invención son antagonistas de integrina; particularmente, antagonistas de integrinas avß3, avß5, GPIIb/llla, dual avß3/GPIIb/llla y dual avß3/avß5. Los compuestos presentes son útiles para tratar alteraciones trombóticas tales como restenosis, trombosis arterial o venosa, infarto agudo al miocardio, reoclusión siguiendo a la terapia trombolítica y angioplastía, inflamación, angina inestable, aterosclerosis, angiogénesis y una variedad de alteraciones vaso/oclusivas. Estos compuestos también son útiles como antitrombóticos usados en conjunción con terapia fibrinolítica (por ejemplo, t-PA o estreptocinasa). Adicionalmente, los compuestos son útiles para tratar y prevenir osteoporosis, artritis reumatoide, reabsorción ósea, cáncer, degeneración macular, complicaciones diabéticas incluyendo retinopatía diabética.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Relativo a la descripción genérica anterior, ciertos compuestos de la fórmula (I) se prefieren. Las modalidades preferidas de la presente invención son aquellos compuestos en donde, independientemente, M se selecciona a partir de etileno (opcionalmente sustituido dentro de la cadena de carbono con metilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir de A), propileno (opcionalmente sustituido dentro de la cadena de carbono con metilo, etenilo, ciclohexilideno (en donde un átomo del anillo de carbono forma el punto de unión de la cadena de carbono) o 4-Cl fenilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir de A), alileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir dé A); piperidin-4-ileno (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), 1 ,4,5-dihidro-2-ciclopenten-1-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A) o 4-metilenfenilo (sustituido en el metileno con un sustituyente seleccionado a partir de A); A está opcionalmente presente y se selecciona a partir de 1 H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alcoxicarbonilo C1-C4 o arilo (C1-C4) alcoxicarbonilo), piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-C4, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4), halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, MMIÉlM amino(C?-C4)alquilo, C1-C4 alquilamino(C?-C4)alquilo o di(C C4)alquilo)amino(C?-C4)alquilo), pirimidin-2-il, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C1-C4, hidroxilo o amino), piperidin-4-il, bencimidazol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ilo, amino, (CrC6 alquilo) amino, (1 H-imidazol-1-il) amino, (1 H- imidazol-2-il) amino, (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il) amino (opcionalmente sustituido en 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo con un sustituyente seleccionado a partir de alcoxicarbonilo (d-Cß) o arilo (C?-C6)alcoxicarbonilo, (piridin-2- il)amino (opcionalmente sustituido en piridin-2-ilo con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-C4, heteroarilo [opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4], halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino (C-r C4)alquilo, alquilamino C1-C4 (C1-C4) alquilo o di(CrC4) alquilo) amin? (C C4)alquilo), (pirimidin-2-il) amino, (1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)amino (opcionalmente sustituido en 1 ,4,5,6,tetrahidro-pirimidin-2-ilo con uno á dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C1-C4, hidroxilo o amino), (4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-1 ,3-diazepin-2-il)amino, (tiazol-2- il)amino, (bencimidazol-2-il)amino, (3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il)amino, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-1 ,3-diacepin-2- il)aminooxi, (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminooxi o R3HNC(=NH)NHO-; más preferiblemente, A está opcionalmente presente y se selecciona a partir de 1 H-imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, piridin-2- ilo (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo C-1-C4 o heteroarilo [opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4]), piperidin-4-ilo, bencimidazol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-ilo, amino, (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino (opcionalmente sustituido en 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo con alcoxicarbonilo Ci-Cd), (piridin-2-il)amino (opcionalmente sustituido en piridinilo con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-C4 o heteroarilo [opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4]), (1 ,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxipirim¡din-2-il)amino, (1 ,4,5,6-tetrahidro-5-metilpirimidin-2-il)amino, (1 ,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimid¡n-2-il)amino, (tiazol-2-il)amino, (3H-imidazol [4,5-b] piridin-2-il) amino, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminooxi o R3HNC(=NH)NHO-; más preferiblemente, A está opcionalmente presente ¡y se selecciona a partir de 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-l ,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-ilo, amino, (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino, (piridin-2-il)amino, (3-metilpiridin-2-il)amino, (tiazol-2-il)amino, (3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il)amino, NH2C(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminoox¡ o NH2C(=NH)NHO-, con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, dependientemente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2-; L se selecciona a partir de -C(=O)-, -OC(=O)- o HNC(=O)=; R1 se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo C1-C4; más preferiblemente, R, es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo CrC8, arilo(Cr C8)alquilo o hidroxilo; más preferiblemente, R3 se selecciona a partir de hidrógeno, butilo, bencilo o hidroxilo; Q se selecciona a partir de -CH2-, -CH(CrC8 alquilo)-, -CH(arilo) (en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, -O-(C C3 alquilo)-O-, halógeno, hidroxilo o trihalo (C?-C3)alquiló), -CH(heteroarilo)- en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de halógeno) o -CH(arilo (C-i-Cß) alquilo)-; más preferiblemente, Q se selecciona a partir de -CH2-, - CH(metilo)-, -CH(etilo)-, -CH(fenilo)- (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, bromuro, cloruro, fluoruro, yoduro, hidroxilo o trifluorometilo), -CH(naftalen-l-ilo)-, -CH(naftalen-2-ilo)-, CH[(3,4-dioximetilen)fenilo]-, -CH[(3,4-dioxietilen)fenilo]-, -CH[(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi)fenilo]-, -CH(tien-3-ilo)-, -CH(quinolin-3-ilo)-, CH(piridin-3-ilo)- (en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con cloruro) o -CH(bencilo)-; más preferiblemente, Q se selecciona de -CH2-, -CH(metilo)-, -CH(fenilo)- (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metilo, metpxilo, bromuro, cloruro, fluoruro, hidroxilo o trifluorometilo), -CH(naftalen-l-ilp)-, -CH(naftalen-2-ilo)-, -CH[(3,4-dioximetilen)enilo]-, -CH[3,4-dioxietilen)fenilo]-, CH[(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi)fenilo]-, -CH(tien-3-ilo)-, -CH(quinolin-3-ilo)-, -CH(piridin-3-ilo)- (en donde el piridinilo está opcionalmente sustituida con cloruro o -CH(bencilo)-; R4 se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo (C-1-C4 más preferiblemente, R4 es hidrógeno; T se selecciona a partir de R5C(=O)- o R5OC(=O)-; más preferiblemente, T se selecciona a partir de R5OC(=O)-; R5 se selecciona a partir de arilo o arilo(CrC4)alquilo; más preferiblemente, R5 se selecciona a partir de arilo (C-?-C4)alquilo; más preferiblemente, R5 es bencilo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo o (R8)(R7)NC(=O)CH2; más preferiblemente Re es hidrógeno; R7 y R8 son independientemente seleccionadas a partir de hidrógeno, metilo o etilo; y, más preferiblemente, R y R8 son independientemente etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Ejemplificando la invención está un compuesto de la fórmula (I) seleccionado a partir de: M_di?>. 11 12 '" ** ^^ 15 16 17 18 21 26 27 28 ^UI^I^^^^^^^^^^^^^^?I^^^^^^ ** - -~ 33 34 39 43 44 -Í*i-M-t--?l 45 46 47 48 49 50 52 51 _¿___k____ >t_áa>_ak>AMdí 53 54 55 56 57 58 59 60 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I) seleccionados a partir de: -i___*_-_^^^ «c-nj-. j .ad-. .,-.— ...._. IÉa__.^u.MÍÍ<Ul y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los nombres semejantes al índice Representative Chemical Abstracts Service (CAS) para los compuestos de la presente invención se derivaron usando el índice ACD/LABS SOFTWARE™ del programa de software de nombres de nomenclatura Versión Pro 4.0 provisto por Advanced Chemistry Development. Inc., Toronto, Ontario, Canadá.

Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para el uso y medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren como "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, utilizarse en la preparación de compuestos de conformidad co(? esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente toman una forma en las que un nitrógeno básico o nitrógenos en los compuestos de la fórmula (I) están protonados con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos representativos inorgánicos u orgánicos incluyen, pero no se limitan a, hidroclórico, hidrobrómico, hidriódico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glucólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanesulfónico, hidroxietanesulfonico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o ácido trifluoroacético. Similarmente, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen compuestos en donde un grupo de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (I) combina con una base orgánico o inorgánica. Las bases representativas inorgánicas u orgánicas incluyen, pero no se limitan a litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, zinc, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, miglumina (N-metilglucamina), trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanediol) o procaina (ácido 4-amino[2-(dietilamino)etil ésterjbenzoico). -,7* .

Como se usa aquí, a menos que de otra manera se mencione cuando el alquilo y el alcoxilo se usan solos se incluyen cadenas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Similarmente, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen cadenas lineales y ramificadas de alquenos y alquilos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. El término alquileno, alquenileno y alquinileno se refiere a cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que están adicionalmente sustituidas y que actúan como grupos de unión. Los radicales alcoxilo tienen ^teres oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de las cadenas ramificada o lineales previamente descritas. Los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 8 carbonos en el anillo, preferiblemente, de 5 a 8 carbonos en el anillo; y, más preferiblemente, 5 a 7 carbonos en el anillo. El término "heterociclilo" como se usa aquí se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico con 3 a 10 miembros (preferiblemente 4 a 8) sustituido, estable, saturado que consiste de átomos de carbono y que forman 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S. el término "heterociclenilo" como se usa aquí se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, estable, insaturado de 3 a 10 (preferiblemente 4 a 8) miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S. Los grupos heterocíclico o heterociclinilo pueden unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable y, de conformidad, pueden ser añadidos adicionalmente a, por ejemplo, cadenas de alquilo o alcox lo. El término heterociclileno y heterociclenileno se refiere a grupos heterociclilo o heterociclenilo, respectivamente, que están sustituidos adicionalmente y que actúan como grupos de unión; en donde, uno o ambos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes unidos a cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulta en la creación de una estructura estable. El término "arilo", como se usa aquí, se refiere a grupos aromáticos opcionalmente sustituidos tal como fenilo y naftilo. El término arileno se refiere a grupos arilo que están adicionalmente sustituidos y que actúan como grupos de unión; en donde, uno o ambos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes unidos a cualquier átomo de carbono lo cual resulta en la creación de una estructura estable. El término "heteroarilo" como se usa aquí se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos estables de cinco o seis miembros q a un sistema de anillo heteroaromático de nueve o diez miembros benzofusionado que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátpmos seleccionados a partir de N, O ó S. el grupo heteroarilo puede estar u?ido u opcionalmente sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en la creación de una estructura estable. El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). Similarmente, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).

JU El término "acilo" como se usa aquí significa un radical orgánico que tiene de dos a seis átomos de carbono (con cadenas ramificadas o rectas) derivadas a partir de un ácido orgánico por remoción de un grupo hidroxilo. Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijos aparezca en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, aralquilo, alquilamino) éste debe interpretarse como que incluye aquéllas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Cuando se presente, los números designados de átomos de carbonos (por ejemplo, C?-C8) deben referirse independientemente al número de átomos de carbonos en una porción o en la porción alquilo de un sustituyente largo en el que el alquilo aparece como su raíz de prefijo. Cualquiera de los grupos sustituyentes anteriores cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo y sus grupos de unión correspondientes heterociclileno, heterociclenileno, arileno y heteroarileno, así como sistemas de anillo monocíclico o bicíclico pueden unirse adicionalmente en cualquier átomo de carbono o heteroátomo lo cual resulta en la creacjón de una estructura en anillo estable; en donde el sistema en anillo monocíclico con puentes consiste de seis a ocho miembros y el sistema bicíclico de anillos unidos que consisten de 10 a 12 miembros. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier lugar en esa molécula. Se entiende que los i i sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proveer compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en la técnica así como aquellos métodos establecidos aquí. Bajo la nomenclatura estándar usada a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilC Cß alquilamidoC Cßalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula: alquilo- La presente invención incluye dentro del alcance profármaóos de los compuestos de esta invención. En general dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo hacia los compuestos requeridos. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a varios esteres, hidroxiamidina e hidroxiguanidir a de compuestos de la presente invención. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de varias alteraciones descritas con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero el cual se convierte a un compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuado se describen, por ejemplo, en "Design of Produgs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En donde los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir de conformidad como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quírales, estos pueden existir adicionalmente como diestereómeros. Se entenderá que dichos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance^ de la presente invención. Además, algunas formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfas y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se pretenden que se abarquen dentro del alcance de esta invención. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como sé usa aquí, significa la cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que ha sido seguido por un investigador, veterinario, o doctor en medicina, u otros doctores, los cuales incluyen el alivio de los síntomas de la enfermedad o alteración a ser tratada. ^^^^^^^^jm&Sjjü& El término "reabsorción de huesos", como se usa aquí, se refiere al proceso por medio del cual los osteoclastos degradan hueso. La presente invención provee compuestos isonipecotamida que son útiles como antagonistas de integrinas avß3, avß5 y GPIIb/lllá Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferidos como antagonistas de integrinas avß3 se seleccionan a partir de los compuestos 1 , 2, 3, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 21 , 24, 25, 28, 29, 31, 33, 34, 39, 40, 44, 47, 4 , 54, 55, 58 ó '60. Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferidos, como antagonistas de integrinas GPIIb/llla se seleccionan a partir de los compuestos 1 , 2, 5, 11 , 12, 14, 16, 17, 18, 19, 39, 47, 49, 50, 53, 54, 55 ó 56. Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferidos como antagonistas de las integrinas avßd se seleccionan a partir de los compuestos 1 , 2, 16, 45, 58 ó 60. Los compuestos de la fórmula (I) qué son particularmente preferidos como antagonistas de integrinas duales avß3/GPIIb/llla se seleccionan a partir de los compuestos 2, d, 12, 14, 16, 18, 39, 47, 49, d4 ó dd. Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferidos como antagonistas de integrina duales avß3/avßd se selecciopan a partir de los compuestos 1 , 2, 16, 58 ó 60. Los compuestos de la fórmula (I) que son más particularmente preferidos como antagonistas de integrina avß3 se seleccionan a partir de los compuestos 1 , 2, 6, 28, 39 ó 47. Los compuestos de la fórmula (I) que son más particularmente preferidos como antagonistas de integrina GPIIb/MIa se seleccionan a partir de los compuestos 2, 11 , 14, 17, 50 ó 53. Los compuestos de la fórmula (I) que son más particularmente preferidos como antagonistas de integrina avßd se seleccionan a partir de los compuestosl , 2, ó 16. El compuesto de la fórmula (I) que es más particularmente preferido como antagonista de integrina dual avß3/GPIIb/llla es el compuesto 2. Los compuestos de la fórmula (I) que son más particularmente preferidos como antagonistas de la integrina dual avß3/avß5 se seleccionan a partir de los compuestos 1 ó 2 Los compuestos de la fórmula (I) que inhiben la unión de las proteínas adhesivas tales como fibronectina, vitronectina y osteopontina a los receptores de la clase de integrina. Como se demuestra por los resultados de los estudios biológicos descritos aquí anteriormente, los compuestos bloquean la unión de vitronectina a avß3 (IC50'S de ca. 1-300 nM) aislada, e inhiben la unión del fibrinógeno a GPIIb/llla aislada también. Debido a que los compuestos de esta invención inhiben la adhesión mediada por integrina célula-célula o célula-matriz, estos pueden ser útiles en contra de restenosis, trombosis, inflamación, aterosclerosis, artritis, angiogénesis, osteoporosis, reabsorción ósea, metástasis de células tumorales, crecimiento de un tumor, degeneración macular, retinopatía diabética, enfermedades de resistencia de pulmón/vías aéreas, etc. (D. Cox, Drug News & Perspectives 199d, 8, 19 )- Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles como antitrombóticos en combinación con terapias fibrinolítica (por ejemplo t-PA o estreptocinasa). Adicionalmente los compuestos de la fórmula (I) son útiles en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de i Í i «? osteoporosis y artritis. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser efectivamente administrados en combinación con otros acientes usados en el tratamiento de osteoporosis tales como inhibidores de bifosfonatos para la reabsorción del hueso; preferiblemente, el inhibidor de bifosfonato para la reabsorción del hueso es alendronato, vendido como FOSAMAX®. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes de un antagonista de integrina de la presente invención y alendronato. De acuerdo con los métodos de la presente invención, los compuestos individuales de la combinación pueden administrarse separadamente a tiempos diferentes durante el curso de una terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o únicas. La presente invención por lo tanto se entiende como que abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" se interpreta de conformidad. Como se usa aquí, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados én las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, a partir de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La utilidad de los compuestos para tratar alteraciones mediadas por integrinas pueden determinarse de acuerdo con el procedimiento aquí. La presente invención por lo tanto provee un método para tratar alteraciones mediadas por ¡ntegrinas en un sujeto que lo necesite lo cual comprende administrar cualquiera de los compuestos como se define aquí eiji una cantidad efectiva para tratar alteraciones trombóticas, osteoporosis, cáncer, y complicaciones diabéticas. El compuesto puede administrarse a un paciente por cualquier ruta convencional de administración, incluyendo, pero no limitada a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradermal y parenteral. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la fórmula (I) o sales del mismo de la invención como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de composición farmacéutica, dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Para prepareir las composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los medios usuales farmacéuticos pueden emplearse. Así, para preparaciones orales, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos adecuados y los aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones de forma sólida tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, tabletas en forma de cápsula, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos adecuados y los aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con azúcar o con cubiertas entéricas por técnicas estándar. Para parenteralés, los vehículos usualmente comprenderán agua estéril, a través de otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o a la conservación, que pueden ser incluidos. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden emplearse. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyecciones, cucharadas y similares, una cantidad del ingrediente activo necesario para mandar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tabletas, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, o a partir de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg (preferiblemente, de alrededor de 0.1 mg/kg a alrededor de 30 mg/kg) y pueden darse a dosis de alrededor de 0.01 mg/kg/día a alrededor de 300 mg/kg/día (preferiblemente, de alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 50 mg/kg/día). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada y los compuestos a ser empleados. Puede emp earse el uso de ya sea una administración diaria o una dosis post-periódica. Preferiblemente estos compuestos están en formas de unidad de dosis tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosoles medidos o asperjado de líquido, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyección o supositorios; de parenteral oral, intranasal, sublingual o administración rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede estar presente en una forma adecuada para una administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede ser adaptada para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes para tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dica cio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, esto significa que el ingrediente activo está dispersado homogéneamente a través de la composición de manera que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces hacia formas de unidad de dosis del tipo descrito anteriormente que contienen de alrededor de 0.1 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden cubrirse o igualmente componerse para proveer una forma de dosis que alcance la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, éste último estando en la forma de una cubierta sobre el anterior. Los dos componentes p ?eden separarse por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que tenga una liberación retrasada. Una variedad de materiales pueden usarse para dichas capas entéricas o cubiertas, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con tales materiales como shellac, cetilalcohol y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administración oralmente o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes edulcorados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones edulcorados con aceite comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elixires y veh'culos farmacéuticamente similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrán, sodio carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención da lugar a mezclas de estereoisómeros, esto isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compu stos pueden prepararse en forma racémica, o enantiómeros individuales pueden prepararse ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente actiyo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base librel Los compuestos también pueden resolverse por formación de esteres o amidas diastereoméricas, seguidos por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas ejemplificadas. Esto puede lograrse por medios de grupos de protección convencional, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistrv. ed J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M.

Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis; Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos de protección pueden removerse a una etapa subsecuentemente conveniente usando métodos conocidos a partir de la técnica. El método para tratar alteraciones mediadas por integrinas descritas en la presente invención también puede llevarse a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre alrededor de 0.01 mg y 100 mg, preferiblemente entre 5 a 50 mg, del compuesto, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspe sión, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservadores, colorantes, y cubiertas. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen forma sólidas, tales como pildoras, tabletas, tabletas en forma de cápsula, cápsulas (cada una incluyendo liberación inmediata, tiempo de liberación y formulaciones de liberación sostenida) granulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabe, elíxires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis única diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis dividida de dos, tres, o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía paíches de la piel transdermales bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrase en la forma de un sistema de aplicación transderm^l, la administración de dosis será, por supuesto, continúa más que intermitente a través del régimen de dosis. Por ejemplo, para la administración oral en la forma d una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como étanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes, también pueden incorporarse dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta lactosa, edulcorante del maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Las desintegraciones incluyen , sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares. Las formas líquidas en agentes de suspensión o de dispersión edulcorados adecuadamente tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones estériles y soluciones. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. El compuesto de la presente invención también puede administrarse en la forma de sistema de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas grandes unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcoli?as. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas del compuesto están acopladas. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigidos. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol, o polietil eneoxidopolilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butiérico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y bloques amfipáticos de copolímeros o hidrogeles entrecruzados. Los compuestos de esta invención pueden administrase en cualquiera de las composiciones anteriores de acuerdo con los regímenes de dosis establecidas en la técnica cuando se requiere el tratamiento de alteraciones trombóticas. La dosis diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo a partir de alrededor de 0.01 mg a alrededor de 21 ,000 mg por édulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen, 0.01 J 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 2d.O, 50.0, 100, 150, 200, 250 V 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Una cantidad terapéuticamente afectiva del fármaco se administra ordinariamente a un nivel de dosis de alrededor de 0.1 mg/kg a alrededor de 300 mg/kg por peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente, el intervalo es de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de uno a cuatro veces por día. Las dosis óptimas a ser administradas pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de la administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular hacia el tratado, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar dosis.

Las abreviaturas usadas en la especificación presente, particularmente los esquemas y ejemplos, son como siguen: Ac. = Acuosa Bn o Bzl = Bencilo Boc = fórí-butoxicarbonilo Boc20 di-tert-butildicarbonato BS = Albúmina de suero de bovino n-Bu = n-butilo Cbz = benciloxicarbonilo CP o Comp = Compuesto DCM = diclorometano DIC = diisopropilcarbodiimida DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetiisulfóxido EDC = etil dimerilaminopropil-carbodiimida EDTA = ácido etilenediaminatetraacético ES = Electroaspersión Et = etilo Et20 = dietiléter EtOH = etanol 'H RMN = espectro de resonancia magnética nuclear del protón HBTU = 2-( 1 H-benzotriazol- 1 -il)- 1 , 1 ,3,33 , -tetrametiluronio hexafluorofosfato HEPES = ácido 4-(2 -(hidroxietilo)- 1 -piperazina-etanesulfónico HOBT = hidroxibenzotriazol HBTU = 2-( 1 H-benzotriazol- 1 -il)- 1 , 1 ,3 ,3-tetrametil-uronio hexafluorofosfato IPA = 2-propanol Me = metilo MeOH = metanol MH+ = ion molecular observado MPK = miligramos por kilogramo MS = espectro de masa NMM = N-metilmorfolina NT = no ensayado Ph = fenilo PPT = precipitado Pyr = Piridina RP-HPLC = Cromatografía preparativa líquida en fase reversa a alta presión TA = Temperatura ambiente Esq = Esquema TEA = trietilamina THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético TMS = trimetilsilano Z = benciloxicarbonilo Métodos sintéticos generales Aunque los siguientes esquemas describen la ruta sintética de compuestos específicos de la fórmula (I), se pretenden que también representen rutas sintéticas generales de otros compuestos de la presente invención a los expertos en la técnica de química orgánica sintética. A rrianera de ejemplo, la ruta sintética mostrada en el esquema AA usada para preparar el compuesto 1 también es ilustrativa de un método general para la preparación de otros compuestos presentes en donde otros materiales iniciales y reactivos apropiados solventes se usan. La mayoría de las reacciones a menos que se indique de otra manera se llevaron a cabo a -temperatura ambiente.

Esquema AA Los compuestos de la invención en donde A es (4,5-dihid o-1/-/-imidazol-2-il) amino y sus homólogos pueden prepararse como se muestra a continuación. Los derivados de ß-aminoácidos AA5 se prepararon coijno se detalla en la solicitud Internacional PCT WO 97/41102 y como se publicó (J. Rico , J. Org. Chem. 1993, dd, 7948). Dichos derivados de ß-aminoácidos también pueden prepararse por métodos descritos en WO 97/08145 y en la patente de E.U.A. 6,100,423. El reactivo AA3 se obtuvo a partir de Maybridge Chemical Company. Para la preparación de los compuestos ejemplificados por el compuesto 1 blanco final, una amina secundaria AA1 se acopló con ácido 4 N-Boc-aminobutírico en la presencia, y el grupo Boc subsecuentemente se removió con ácido trifluoroacético para dar la amina primaria AA2 como a sal TFA. Esta sal fue acilada con el reactivo AA3, el producto 2-aminoimidazolina se protegió con di-tert-dibutilo y el éster de metilo fue saponificado con hidróxido de litio para obtener AA4. El intermediario AA4 se acopló con el éster de amino AA5 en la presencia de HBTU, y el producto, fue entonces desprotegido con ácido hidroclórico acuoso para dar el compuesto blanco 1. Similarmente, el grupo Boc del grupo acoplado a partir de AA4 y AA5, puede removerse con una mezcla de ácido trifluoroacético en diclorometano (1:1) y la porción éster subsecuentemente saponificada con LiOH acuoso en tetrahidrofurano para permitir la sal de litio del compuesto 1. Si el derivado de éster se desea, entonces el paso de saponificación se elimina. Para la preparación del derivado del ácido a-diaminoalcanoico los compuestos de la fórmula (I), tales como aquellos ejemplificados ROG el compuesto 11, la amina secundaria AA1 se reaccionó con ácido (N-í-butiloxicarbonil)isonipecótico (obtenido de BaChem) en lugar de ácido 4-/V-Boc-aminobutírico y el producto que fue llevado acabo para remplazar AA2 en el esquema AA, en donde se usó para remplazar AAd para producir el compuesto blanco 11.

Similarmente, para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), tales como aquellos ejemplificados por el compuesto 16, la amina secundaria AA1 se hizo reaccionar con el ácido ?/-Boc-(3-aniino-2-metil)propiónico comercialmente disponible en lugar de con el ácido 4-A/-Boc-aminobutírico y se llevo a cabo para remplazar AA2 en el esquema AA, en donde AB2 se usó para remplazar AAd para producir el compuesto blanco 16. Para la preparación de los compuestos de la fórm?a (I) ejemplificados por el compuesto d3, la amina secundaria AA1 se hizo reaccionar con el ácido ?/-Boc-(4-aminometil)benzoico comercialmente disponible en lugar de con el ácido 4-?/-Boc-aminobutírico y se llevó ^ cabo para remplazar AA2 en el esquema AA para producir el compuesto blanco d3. Para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), tales como aquellos ejemplificados por el compuesto 14 y el compuesto ^7, la amina secundaria AA1 se hizo reaccionar con el ácido (-)-(7 ?,4S)-?/-Boc-1-aminociclopent-2-ene-4-carboxílico comercialmente disponible (per el compuesto 14) o con el ácido (+)-(7S,4R)-?/-Boc-1-am¡noc¡clopent-2-ene-4-carboxílico (para el compuesto 17) en lugar de con el ácido 4-M-Boc-aminobutírico. El producto resultante remplazó AA2 en el esquema AA y se llevo a cabo hacia delante, con AB2 remplazando AAd, para producir el compuesto AA y el compuesto 17, respectivamente.

Esquema AB Los derivados del ácido a-diaminoalcanoico de la fórmu a (I), tales como el compuesto 2, pueden prepararse a partir de intermed ¡arios éster, tales como la base libre de AB2 (metil ?/-a-(benciloxicarbonil)-L-2,3 diamonopropionato), para remplazar AAd en el esquema AA. En este ejemplo, el ácido AB1 protegido con Cbz (obtenido a partir de BaChem) se disolvió en metanol y se trató con HCl 4N en 1 ,4-dioxano en la presencia de 1 ,2-dimetoxipropano para permitir el éster amino intermediario AB2. Usando el Esquema AC Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es heterparilo, heterociclilo, (heteroarilo)amino o (heterociclilo)amino, tal como el compuesto 6, puede prepararse al reaccionar el heteroarilo, heterociclilo, (heteroarilo)amino o (heterociclilo)amino material inicial con el halido alquilo apropiado. Por ejemplo, el compuesto AC1 fue aislado con cloruro de 4-bomobutirilo. El producto resultante bromuro de alquilo se puso a reaccionar con (piridin-2-il)amino a reflujo para proveer AC2. El éster AC2 fue saponificado con hidróxido de litio y se llevó hacia delante para remplazar AA4 en el esquema AA para dar el compuesto 6. Otros compuestos de fórmula (I), tales como los compuestos 30,41 y 62, pueden prepararse usando el esquema AC al variar el material de inicio usado.

Otros ciertos compuestos (heterociclilo)amino pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto 2-fluoroeterociclilo con el aminoalcanoato apropiado (por ejemplo, AA2) como se reportó por C. Senanayake en Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6875. Para los compuestos en donde A es (tetrahidro-pirimidin-2-il)amino o (pirimidin-2-il)amino, 2-bromopirimidino puede reaccionarse con el aminoalcanoato apropiado (por ejemplo, AA2) como se reportó por G. Hartman in WO 95/32710. Para los compuestos en donde A es 1H.imidazol[4,5b]piridin-2-ilo, un ácido alquildicarboxílico apropiado (por ejemplo, ácido succínico) puede hacerse reaccionar con 2,3-diaminopiridina como se reportó por R. Keenan en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3171.

El ácido AD3 se preparó como se describió por J. V. Greenhill, Chem.Soc. Perkin Trans. 2 198d, (8), 12dd-1264) y se puso a reaccionar con di-ferf-butil dicarbonato en la presencia de NaOH. La sal de sodio intermediaria fue acoplada con AD2 usando HBTU para conseguir AD4. La despro Compuesto 2 Esquema AE Los compuestos de fórmula (I) en donde A incluye una porción aminoxi pueden prepararse por métodos presentados a continuación. Los intermediarios aminoxi protegidos con Boc AEd (usados para preparar el compuesto d8) y los intermediarios aminoxi AEd (usados para preparar los compuestos 60 y 61 ) se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos por C. Gilon, et. al. en Tetrahedron 1967, 23, 441-4447 y B.J. Ludwig en J.\ Med. Chem. 1970, 13, 60-63. La ß-propiolactona comercialmente disponible AE1 y N-hidrosuccinimida AE2 se hicieron reaccionar para permitir el éster oxiamino correspondiente, el cual se hidrolizó en una mezcla de reflujo de HCl 6 (ac.) y ácido acético glacial. La sal de HCl resultante se convirtió a la base libre AE3 por tratamiento con NaOMe en 2-propanol. La guanilación de AE3 con AE4 comercialmente disponible seguida por la reacción con di-ferf-butil dicarbonato proporciona el intermediario oxiguanidina protegido AEd. Para producir el compuesto blanco d3, la amina secundaria AA1 En el esquema AA se hizo reaccionar con el intermediario oxiguanidina protegido AEd en lugar de con al ácido 4-?/-Boc-aminobutirico y se continuó como sigue en AA2.

H20, 1 ,4 dioxano AE5 Similarmente, la protección con Boc de AEd (conseguido a partir de Aldrich) produjo AE7, seguido por la reacción de AE/ con AE3 para permitir el intermediario aminooxi protegido (4,d-dihidro-1H-imidazol-2-ilo) AE8. Para producir los compuestos blanco 60 y 61, la amina secundaria AA1 en el esquema AA se hizo reaccionar con el intermediario aminooxi protegido (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo) AE8 en lugar de con el ácido 4-?/-Boc-aminob?jtirico y se continuó como en AA2.

AE6 AE7 AE8 Esquema AF Los compuestos de fórmula (I) en donde A incluye una porción urea, tal como el compuesto d9, pueden prepararse como se describe a continuación. El acoplamiento mediado por HBTU de los materiales de inicio comercialmente disponibles AF1 y AF2 y la subsecuente saponificación del intermediario éster proporciona AF3, el cual fue acoplado con AB2 para dar AF4. La de protección de AF4 con TFA/DCM seguido por la reacción con fenilisocianato e hidrólisis del éster resultante con HCl 4 M (ac.) produjeron el compuesto d9.

Compuesto 59 Esquema AG Los compuestos de la fórmula (I) en donde Á es (heterociclilo)amino, pueden prepararse al hacer reaccionar ciertos derivados metiltio activados con la amina apropiada. Por ejemplo, el compuesto d7 puede prepararse al hacer reaccionar AG1 (obtenido a partir de Aldrich) con la amina AF4 seguido por hidrólisis acida del éster resultante.

) HCl 4 M (ac.) Esquema AH Los compuestos de la fórmula (I) en donde L es -OC(=O)r ó -HNC(=O) pueden prepararse como se describe a continuación. El aminoalcohol protegido AH1 puede convertirse a un intermediario p-nitrofenilcarbonato correspondiente por la reacción con AH2. La reacción del producto del intermediario p-nitrofenilcarbonato con AF1 , seguida por la remoción del grupo Boc provee un intermediario amina. El intermediario amina Similarmente, AD2 se convirtió a AH4 por la reacción corí AH2 para producir AH4. La reacción de AH4 con AHd y la saponificación produjo el compuesto 10.

Esquema Al Los compuestos de la fórmula (I) en donde~A-es amino o Ra3 Hp22N-pueden prepararse al acoplar AA1 con el aminoácido protegido por Boc apropiado, tal como AI1 , seguido por saponificación para dar AI2 como un intermediario. El intermediario AI2 se acopló con AB2, entonces se trató con HCl acuoso para producir el compuesto dO. Similarmente, el compuesto d6 se preparó al sustituir ácido 4-?/-Boc-aminobutírico por AI1.

H02C. NHBoc AI1 AI2 Compuesto 50 Métodos sintéticos específicos Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar en el entendimiento de la invención, y no se pretende y no deben considerarse como limitantes en ningún sentido de la invención establecida en las reivindicaciones que siguen posteriormente. Los aminoácidos protegidos fueron obtenidos a partir de Bachem Bioscience Inc. El ácido ?/-a-Cbz-L-2,3-diaminopropiónico se obtuvo a partir de Fluka. Los aldehidos aromáticos se obtuvieron a partir de Aldrich Chemical Company, así como otros químicos. El espectro de RMN 1H de alto campo se registró en un espectrómetro Bruker AC-360 a 360 MHz, y la constantes de acoplamiento se dan en Hertz. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión Mel-Temp II y están sin corregir. Los microa?álisis se llevaron a cabo en los laboratorios Robertson Microlit, Inc., Madison. New Jersey y se expresan en porcentaje de peso de cada elemento por el total del peso molecular. En aquellos casos en donde el producto se obtuvo como una sal, la base libre se obtiene por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por purificación de intercambio iónico básico. El espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de htdrógeifio se midió en el solvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz). Los valores se expresan en partes por millón en campo bajo a partir de TMS. El espectro de masa (MS) se determinó en un analizador de masas de cuatro polos con una sola plataforma de micromasa LC llenado con una fuente de ionización de electroaspersión acoplada a un HPLC 1060 de Hewlett Packard y una válvula de desvío de cromatografía Jones en el modo de inyección por asa. El (nodo positivo de electroaspersión se usó eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido acético (d0:d0:1) seguido por 0.3 mL/min con una temperatura de aspe sión de 120°C y un cono de desolvación interno establecido a 40 kV. A menos que de otra manera se especifique, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron a partir de abastecedores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron por métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica de síntesis química. Los grupos sustituyentesj, que pueden variar entre los ejemplos, son hidrógenos a menos que de otra manera se especifique.

EJEMPLO 1 Acido ß-rrri-r4-r(4.5-dihidro-1Ay-imidazol-2-il)aminol-1-oxobut¡ll-4- piperidinipcarbonipaminol-. (ß3S S-auinolinepropanoico (Comp 1) Una mezcla de AA1 (2.0 g, HCl sal, 0.011 mol), CH2CI2 (100mL), ácido 4-?/-Boc-aminobutirico (2.3 g, 1 eq), NMM (2.4 mL 2 eq), HOBT (10 mg), y EDC»HCI (3.2 g, 1.d eq) se agitó a d°C por 1 h, el baño en hielo se removió, y se agitó por 2 h. La reacción se diluyó con NH4CI (dO mL) acuoso saturado y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH (O.d N, 1d mL), se secó (Na2S04), y se evaporó para dar un cristal (3.6 g, 0.011 mol). Este cristal se disolvió en CH2CI2 81 d mL) y anisol (1 mL), se trató con TFA (1d mL), y se agitó por 2 h. La solución se evaporó para dar un aceite (AA2, 3.8 g). AA2 se disolvió en dioxano (40 mL), se trató con NMM (2.4 mL, 2 eq) y 2-(3,d-dimetilpirazolil)-4,d-dihidroimidazol*HBr AA3 (2.7 g, 1 eq) y se calentó a reflujo por 2 h. Esta mezcla se enfrió a RT y se filtró. El filtrado se trató con MeOH (80 mL), NMM (2.4 mL, 2 eq), di-fe t-butil dicarbonato 84.8 g, 2 eq), y carbonato de sodio 82.4 g, 2 eq), y se agitó por 3 días. Los solventas se evaporaron, y el residuo se particionó entre CH2CI2 (100 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se evaporó, y el aceite se purificó por cromatografía de gel sílice (1 % NH4OH/10%MeOH/CH2Cl2) para dar un cristal café (1.8 g). El cristal café (0.09g, 0.0023 mol) se disolvió en THF (d mL), enfrió a d°C, y trató con LiOH acuoso (0.11 g en 1d mL), y se agitó por 2 h. Los solventes se evaporaron para dar AA4 como un sólido amarillo pálido 81.0 g). Este sólido se suspendió con MeCN 8100 mL), AA5 (0.82 g, 1 eq, preparado inicialmente a partir de quinolin-3-carboxaldehido como se reportó en M. Costanzo, et. al., WO 97/41102), HOBT (0.19 g, O.d eq), NMM (0.87 mL, 3 eq), y HBTU (1.2 g, 1.2 eq) a d°C, se agitó por 6 h, se diluyó con NH4CI(12 mL), y el MeCN se evaporó. El residuo fue particionado entre CHCI3 (100 mL) y agua (1d mL) y se filtró. Las capas filtradas se separaron, y la capa orgánica se secó (Na2S?4), evaporó, y purificó por cromatografía en gel de síiic? (1 % NH4OH/4%MeOH/7% EtOH/CH2CI2) para dar un cristal claro (0.60 g). El cristal fue tratado con agua (12 mL) y HCl (conc., 10 mL), y se agitó por 18 h. EL HCl acuoso se evaporó, el aceite resultante se trató con MeCN (20 mL)j y el precipitado se colectó y seco para obtener el compuesto 1 como un espuma blanca: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 2.3 (m, 2 H), 2.6 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (m, 6 H), 3.4 (m, 1 H), 3.7 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 4.2 (m, 1 H), d.3 (m, 1 H), 7.7 (t, J = 4 Hz, 1 H), 7.9 (t, J = 4 Hz, 1 H), 8.2 (m, 2 H), 8.3 (m, 1 H), 8.6 (m, 2 H), 9.2 (s, 1 H), 10.9 (m, 1 H); MS m/e 481.4 (MH+); [a]25D (c 0.114, MeOH).

EJEMPLO 2 3-rrp -r4-f(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminol-1 -oxobutill-4- p¡per¡din¡ncarboninamino-/V-r(fenilmetoxi)carbon¡n-L-alanina (Comp 2) El compuesto 2 se preparó como se describió para el compuesto 1 en esquema AA usando AA4 (0.10 g) y metil ?/-a-Cbz-L-2,3,-diaminopropionato*HCI AB2 para remplazar AA5 (0.09 g), y aislarlo como un cristal café: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.3 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.7 (m, 4 H), 2.4 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.8 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 3.4 (m, 1 H), 3.d (m, 2 H), 4.1 (t, J=4 Hz, 1 H), 4.3 (m, 1 H), d.O (t, J=7 Hz, 2H), 7.3 (m, dH), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e d03.4 (MH*).

EJEMPLO 3 Acido ß-cloro-ß-rm -.4-r(4.5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminoM-oxobutil - piperidinincarboninaminol-. (ß3S)-3-piridinpropanoico (Como 3) El compuesto 3 se preparó como se describe para el compuesto 1 en el esquema AA usando AA4 (0.1d g) y metil (3S)-amino-3-(6-cloro-3-piridil)propionato»2HCI (0.11 g; preparado inicialmente a partir dé 6-cloropiridina-3-carboxaldehido como se reportó por M. Costanzo, et al. ep WO 97/41102) para AAd, y aislado como un cristal claro: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 3.5 (m, 3H), 3.8 (m, 1 H), 4.1 (m, 3H), 4.3 (m, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 7.4 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.7 (d, J=d Hz, 1 H), 8.1 (m, 3H), 8.3 (s, 1H), 8.d (m, 1H); MS m/e 464.9 (MH*).

EJEMPLO 4 Acido 3-rm -r4-f(4.5-dihidro-1 H-im¡dazol-2-il)amino1-1-oxobutip-4 piperidinincarboninaminol-. (3R)-butanoico (Comp 4) El compuesto 4 se preparó como se describe para el compuesto 1 en el esquema AA usando AA4 (0.90 g) y tert-butil (3R)-aminobutirato (0.37 g, obtenido a partir de Oxford Asymmetry) para AAd, y aislado como un cristal claro: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.0 (d, J=d Hz, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 2.3 (m, 6H), 2.6 (m, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 4H), 3.8 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 7.8 (d, J=7 Hz, 2H), 8.2 (m, 2H); MS m/e 368.4 (MH*). I EJEMPLO 5 Acido ß-rrri-.3-r(4.5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino1-2 -metil-1 -oxopr?pffl- 4-piperidinincarboninaminol-. (ß3S)-3-auinolinpropanoico (Comp 5) El compuesto d se preparó como se describe para el compuesto 1 en el esquema AA usando ácido N-Boc-imidazolin-2-il-(3-aminoisobutiril)-isonipecótico (0.10 g) para AA4 y AAd (0.12 g), y se aisló como un cristal: 1H RMN (DMSO-de) d 1.1 (d, J=6 Hz, 3H), 1.3 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.7 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 4.3 (m, 1H), d.O (t, J=7 Hz, 2H), 7.3 (m, dH), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 3H); MS m/e d03.4 (MH*).

EJEMPLO 6 Acido ß-ITH -H -oxo-4-(2-piridinilamino)but¡n-4-piperidinincarboninamino1- . (ß3S)-3-quinolinpropanoico (Comp 6) Una mezcla de AC1 (2.0 g, 0.011 moles), CH2CI2 (70 ml), y NMM (2.4 ml, 2 eq) a d°C se trató con cloruro de 4-bromobutirilo (1.3 ml, 1 eq), se agitó por 6 h, y se diluyó con NH4CI (1d ml) acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se evaporó, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (4% MeOH/CH2CI2) para dar un aceite (1 8 g).

El aceite se disolvió en MeOH (10 ml) e isopropanol (1d ml) y entonces se trató con 2-aminopiridina (0.70 g, 1.2 eq) y carbonato de sodio (2 mg). Esta mezcla se calentó a reflujo en una botella sellada por 2h, se enfrió a RT, y se evaporó a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (2% MeOH / 3% EtOH / CH2CI2) para dar AC2 como un cristal (0.3 g) intermediario. El intermediario AC2 fue entonces saponificado con hidr^xido de litio y esto se continuó para reemplazar AA4 como se ejemplificó en el esquema AA para producir el compuesto 6 como hojuelas claras: 1H RMN (DMSO-de) d 1.0-1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 3.0 (m, 3H), 3.¡3 (m, 3H), 3.d (t, J=4 Hz, 1H), 3.9 (m, 2H), d.d (t, J=4 Hz, 1H), 6.9 (m, 1H), (m, 1H), 7.9 (m, 4H), 8.0 (t, J=4 Hz, 1), 8.2 (m, 2H), 8.8 (m, 3H), 9.2 (s, 1H), 10.9 (m, 1H), 13.d (m, 1H); mp 87-90°C; MS m/e 490 (MH+).

EJEMPLOS 7-62 Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1-6 o descritos en los esquemas AA-AH y los reactivos apropiados y materiales de inicio conocidos por los expertos en la técnica, otros compuestos de la I presente invención pueden prepararse incluyendo, pero no limitándose a: Comp Esq Sal MH* Comp Esq Sal MH Comp Esq Sal MH* * 7 AC TFA 500 27 AA HCl 498 47 AA TFA 517 8 AC TFA 522 28 AH HCl 505 48 AA TFA 458 9 AA Li 439 29 AH HCl 476 49 AA TFA 529 AH Li 501 30 AC HCl 440 50 AA TFA 461 11 AA TFA 529 31 AH HCl 433 51 AA HCl 517 12 AA TFA 489 32 AA HCl 448 52 AA HCl 431 13 AC Li 507 33 AA HCl 431 53 AA TFA 551 14 AA TFA 527 34 AA HCl 490 54 AA TFA 517 AC TFA 499 35 AH HCl 468 55 AA HCl 501 16 AA TFA 503 36 AA HCl 480 56 AA HCl 435 17 AA TFA 527 37 AA HCl 480 57 AG HCl 520 18 AA TFA 614 38 AA HCl 4664 58 AE HCl 479 19 AA TFA 534 39 AH HCl 83 59 AE HCl 568 AA HCl 436 40 AH HCl 433 60 AE HCl 505 21 AA HCl 474 41 AC HCl 526 61 AE HCl 476 22 AA HCl 444 42 AA HCl 517 62 AC HCl 483 23 AA HCl 472 43 AA HCl 466 24 AA HCl 490 44 AA HCl 495 25 AA HCl 431 45 AA — 694 26 AA HCl 499 46 AA HCl 594 EJEMPLO 63 Como una modalidad específica para una composición oral, 100 mg de el compuesto 1 del ejemplo 1 se formula con una lactosa finamente dividida suficientemente para proveer una cantidad total de 680 a 690 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.

EJEMPLO 64 Ensayo de unión de avß3 purificada en fase sólida in vitro Los métodos de ensayo de unión de vitronectina/avß3 fueron derivados a partir de Mehta et al. (Biochem J. 1998, 330, d61 ). avß3 humana (Chemicon International Inc., Temecula, CA), a una concentración de 1µg/ml se disolvió en amortiguador Tris (Tris 20 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 1 mM, MnCI2 10 µM, NaCI 1d0 mM), se inmovilizó sobre cajas de 96 pozos de Immulon (Dynex Technologies, Chantilly, VA) durante toda la noche a 4°C. Las cajas fueron lavadas y tratadas o con amortiguador de bloqueo (BSA 3% en amortiguador Tris) por 2 h a 37°C. Las cajas fueron entonces enjuagadas dos veces con amortiguador Tris que contenía BSA al 0.3% y Tween 20 (polyioxietilensorbitan monolaurato al 0.2%). Cinco minutos antes de la adición de vitronectina d nM (Sigma, St. Louis, MO), los compuestos sintetizados se añadieron a los pozos en duplicado. Cada caja incluía c-RGDfV como control interno. Siguiendo 3 horas de incubación a 37°C, las cajas fueron lavadas d veces en amortiguador de ensayo. Un anticuerpo policlonal de conejo IgG anti-vitronectina humana (Calbiochem, San Diego, CA) se añadió (1 :2000) y las cajas se incubaron por 1 hora a temperatura ambiente. Los reactivos del equipo de peroxidasa VectaStain ABC (Vector Laboratories, Burlingame CA) empleando un IgG anti-conejo marcado con biotina, se utilizaron para la detección de anticuerpo unido. Las cajas fueron leídas a 490 nm sobre un lector de microplacas Molecular Devices (Sunnyvale, CA). El cuadro 1 muestra los resultados del ensayo de unión de avß3 purificado en fase sólida in vitro para los compuestos representativos de la presente invención.

EJEMPLO 65 Ensayo de unión de GP IIB/IIIA purificado en base sólida in vitro Una placa de microtitulación lmmulon-2 de 96 pozos (Dynatech-Immulon) se cubrió con dO µl/pozo de RGD purificado por afinidad a GPIIb/llla (intervalo efectivo O.d-10 µg/mL) en HEPES 10 mM, NaCI 1d0 mM, MgCI2 1 mM a pH 7.4. La placa fue cubierta e incubada durante toda la noche a 4°C. La solución GPIIb/lla fue descartada y 1 dO µl de BSA al d% se añadieron e incubaron a RT por 1-3 h. la placa fue lavada extensivamente con amortiguador de Tirodes modificado. El fibrinógeno biotinilado (2d µl/pozo) a una concentración final de 2x se añadió a los pozos que contenían el compuesto de prueba (2d µl/pozo). La placa fue cubierta e incubada a TA por 2-4 h. Veinte minutos antes de terminar la incubación, una gota del reactivo A (equipo de peroxidasa de rábano ABC de VectaStain, Vector Laboratories, Inc.) y una gota del reactivo B se añadieron con mezcla a d mL de amortiguador de Tirodes modificado y se dejó reposar. La solución de ligando fue descartada y la placa se lavó (d x 200 µl/pozo) con amortiguador de Tirodes modificado. Los reactivos de tinción Biotina-Avidina-HRP Vecta (dO µl/pozo, como se preparó anteriormente) se añadieron e incubaron a T? por 1d min. La solución de tinción Vecta fue descartada y los pozos se lavaron (d x 200 µl/pozo) con amortiguador de Tirodes modificado. El amortiguador de desarrollo (10 mL de amortiguador citrato/fosfato dO mM a pH 5.3, 6 mg de g-fenilendiamina, 6µl de H2O2 al 30%; 50 µl/pozo) fue añadido e incubado a TA por 3-5 min, y entonces se añadió H2SO4 2N (dO µl/ pozo). La absorbancia se leyó a 490 nM. El cuadro 1 muestra los resultados del ensayo de unión de GPI Ib/Illa purificado en fase sólida in vitro para los compuestos representativos de la presente invención.

EJEMPLO 66 Ensayo de unión avß5 purificado en fase sólida in vitro El método de ensayo de unión de vr¡tronect¡na/avß5 se llevó a cabo de la misma manera que el ensayo de unión de vitronectina/avß3 (ejemplo 64) inmovilizando con 1 µg/ml de avßs purificado (Chernicon Internacional Inc.) de humano sobre placas de 96 pozos Immulon (Dynex Technologies) en lugar de avß3. Todos los demás aspectos del ensayo incluyendo amortiguadores, reactivos y tiempo de incubación permanecen sin cambios.

CUADRO 1 *Porcentaje de inhibición a 5 µM.

Mientras que la especificación anterior enseña los principias de la presente invención, con los ejemplos proveyendo para los propósitos de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones que vienen dentro del alcance de la siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (3)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I) (i) en donde M se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C C4 (opcionalmente sustituido dentro de la cadena de carbono con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo (en donde un átomo del anillo de carbono forma el punto de unión a la cadena de carbono) o arilo (opcionalmente sustituido con halógeno) y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alquenileno C2-C4 (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), heterociclileno (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), heterociclenileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), arileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), arilo (C1-C4 alquileno) (sustituido en el alquileno C1-C4 con un sustituyente seleccionado a partir de A) alquilo (C1-C4) alquileno (sustituido en el arileno con un sustituyente seleccionado a partir de A); A esta opcionalmente presente y se selecciona a partir de heteroarilo, heterociclilo, R3HN-, (heteroarilo)amino, (heterociclilo)amino, R3HNC(=NH)-, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, R3C(=NH)NH-, aminooxi, (heterociclilo), aminooxi (heteroarilo), R3HNC(NH)NHO-, R3C(=NH)NHO-, R3HNC(=NH)NHC(=O o R3C(=NH)NHC(=O)-; en donde heteroarilo y heterociclilo y el heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno de cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4), halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, trihalo (C1-C4) alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, arilo (C1-C4), alcoxicarbonilo, R3HN-, amino (C C ) alquilo, C1-C4, alquilamino (C1-C4), alquilo o di (C1-C4 alquilo) amino (C1-C4) alquilo; con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, dependientemente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2";L se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(=O)-, -SO2-, -OC(=O)- o -HNC(=O)-; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-i-Ca o cicloalquilo; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo d-Cß; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C Cß; arilo, arilo (C Cß) alquilo, cicloalquilo, hidroxi, ciano, o nitro; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de -CH2", -CH(C?-Cß alquilo)-, -CH(C2-Cß alquenilo)-, -CH(C2-C8 alquinilo)-, -CH(arilo)- (en donde el arilo esta opcional ente sustituido con uno de cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, -O-(CrC3 alquilo)-O-, halógeno, hidroxi, trihalo (C1-C3) alquilo o trihalo (C-?-C3) alcoxilo), -CH(heteroarilo)- (en donde el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, arilo C1-C4 alcoxilo, -O-(C?-C3 alquilo)-O-, amino, C1-C4 alquilamino o di(CH(arilo(C?-C8) alquilo)-; W se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno y N(R4)T; r és un entero seleccionado a partir de 0 ó 1 ; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C C8 y acilo C2-C6; T se selecciona a partir del grupo que consiste de R5C(=O)-, R5OC(=O)- o R5C(=N-CN)-; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C-?-C8, arilo, arilo (C?-c8), alquilo o amino (en donde el amino esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyéntes independientemente seleccionados a partir de alquilo CrC8); Re se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo CrC8, arilo (C?-C8), (R7)N(C Cß) alquilo, (Rß)( 7)N(C?-C8) alquilo o (R8)(R7)NC(=O)(CrC8) alquilo; y R7 y R8 son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M se selecciona a partir del grupo que consiste de etileno (opcionalmente sustituido dentro de la cadena de carbono con metilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir de A), propileno (opcionalmente sustituido dentro de la cadena de carbono con metilo, etenilo, ciclohexilideno (en donde un átomo del anillo de carbono forma el punto de unión de la cadena de carbono) o 4-Cl fe?ilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a parjtir de A), alileno (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A); piperidin-4-ileno (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A), 1 ,4,d-dihidro-2-ciclopenten-1-ilo (sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de A) o 4-metilenfenilo (sustituido en el metileno con un sustituyente seleccionado a partir de A); A está opcionalmente presente y se selecciona a partir del grupo que consiste de 1 H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alcoxicarbonilo C1-C4 o arilo (C?-C4)alcoxicarbonilo), piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado si partir de alquilo C1-C4, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4), halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino(CrC4)alquilo, C1-C4 alquilamino(C?-C4)alquilo o di(CrC4)alquilo)amino(C?-C4)alquilo), pirimidin-2-ilo, 1 ,4,d,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, hidroxilo o amino), piperidin-4-ilo, bencimidazo -2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,d-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo[4,d-b]piridin-2-ilo, amino, (C C6 alquilo) amino, (1 H-imidazol-1-il)amino, (1 H-imidazol-2-il)amino, (4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino (opcionalmente sustituido en 4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxicarbonilo (C Ce) o arilo (CrCdJalcoxicarbonilo, (piridin-2-il)amino (opcionalmente sustituido en piridin-2-ilo con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, heteroarilo [opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4], halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, ^mino (CrC )alquilo, alquilamino C1-C4 (CrC )alquilo o di(CrC )alquilo)amii|io(Cr C )alquilo), (pirimidin-2-il)amino, (1 ,4,d,6-tetrahidro-pirimidin-2-il) amino (opcionalmente sustituido en 1 ,4,d,6,tetrahidro-pirimid¡n-2-ilo con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, hidroxilo o amino), (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-1 ,3-diazepin-2-il)amino, (tiazol-2-il)amino, (bencimidazol-2-il)amino, (3H-imidazol[4,d-b]piridin-2-il)amino, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-1 ,3-diacepin-2-il)aminooxi, (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminooxi y R3HNC(=NH)NHO-; con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, dependientemente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2-; L se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(=O)-, -OC(=O)- o HNC(=O)=; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C4; más preferiblemente, R, es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo CrC8, arilo(CrC8)alquilo o hidroxilo; más preferiblemente, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-Cd, arilo(C1-C9) alquilo , e hidroxi; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de -CH2-, -CH(CrC8 alquilo)-, -CH(arilo) (en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, -O-(CrC3 alquilo)-O-, halógeno, hidroxilo o trihalo (d-C3)alquilo), -CH(heteroarilo)- en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de halógeno) y -CH(arilo (C?-C8) alquilo)-; r es 1 ; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (C1-C4); más preferiblemente, R4 es hidrógeno; T se selecciona a partir del grupo que consiste de R5C(=O)- y R5OC(=O)-; más preferiblemente, T se selecciona a partir del grupo que consiste de R5OC(=O); Rs se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y arilo(CrC4)alquilo; Re se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, m tilo y (R8)(R7)NC(=O)CH2; y R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A está opcionalmente presente y se selecciona a partir del grupo que consiste de 1 H-imidazol-1-ilo, 4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo CrC4, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4), piperidin-4-ilo, bencimidazol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-7-ilo, 3H-im¡dazo[4,d-b]pirid¡n-2-ilo, amino (4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino (opcionalmente sustituido en 4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo con alcoxicarbonilo (CrCß), (piridin-2-ilo) amino (opcionalmente sustituido en el piridinilo con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4 y heteroarilo [opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4], (1 ,4,d,6-tetrahidro-d-hidroxipirimidin-2-il)amino, (1 ,4,d,6-tetrahidro-d-metilpirimidin-2-il)amino, (1 ,4,d,6-tetrahidro-d,d-dimetilpirimidin-2-il)amino, (tiazol-2-il)amino, (3H-¡midazol[4,d-b]piridin-2-il)amino, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, (4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminooxi y R3HNC(=NH)r^HO-; con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, dependientemente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2-; Ri es hidrógeno; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, butilo, bencilo e hidroxi; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de -CH2-, -CH(metilo)-, -CH(etilo)-, - CH(fenilo)- (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, bromuro, cloruro, fluoruro, yoduro, hidroxilo o trifluorometilo), -CH(naftalen-l-ilo)-, -CH(naftalen-2-ilo)-, CH[(3,4-dioximetilen)fenilo]-, -CH[(3,4-dioxietilen)fenilo]-, -CH[(3-bromo-d-cloro-2-hidroxi)fenilo]-, -CH(tien-3-ilo)-, -CH(quinolin-3-ilo^-, CH(piridin-3-ilo)- (en donde piridinilo está opcionalmente sustituido con cloruro) y -CH(bencilo)-; R4 es hidrógeno; T se selecciona a partir de R5OC(=O)-; R5 se selecciona a partir de arilo (CrC4)alquilo; R6 es hidrógeno; R7 y R8 son independientemente etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A está opcionalmente presente y se selecciona a partir del grupo que consiste de 4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazol[4,d-b]piridin-2-ilo, amino, (4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino, (piridin-2-il)amino, (3-metilpiridin-2-il)amino, (tiazol-2-il)amino, (3H-imidazol[4,d-b]piridin-2-il)amino, NH2C(=NH)NH-, R3HNC(=O)NH-, (4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)aminooxi y NH2C(=NH)NHO-, con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, dependientemente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2-; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de -CH2-, -CH(metilo)-, -CH(fenilo)- (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, metoxilo, bromuro, cloruro, fluoruro, hidroxilo o trifluorometilo), -CH(naftalen-l-ilo)-, -CH(naftaien-2-ilo)-, -CH[(3,4-dioximetilen)enilo]-, -CH[3,4-dioxietilen)fenilo]-, CH[(3-bromo-d-cloro-2-hidroxi)fenilo]-, -CH(tien-3-ilo)-, -CH(quinolin-3-ilo)-, -CH(pir'din-3-ilo)- (en donde el piridinilo está opcionalmente sustituido con cloruro y -CH(bencilo)-; R5 es bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste de: ácido ß-[[[1-[4-[(4,d-dihidro-1H-¡midazol-2-il)amino]-1-oxobutil]-4-piperidinil]carbonilamino]amino]-, (ß3S)-3-quinolinepropanoico; 3-[[[1 -[4-[(4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]-1 -oxobutil]-4-piperidinil]carbonil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alan¡na; ácido ß-[[[1 -[1 -oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidinil]carbonil]amino]-, (ß3S)-3-quinolinepropanoico; 3-[[[1 -[[1 -(4,d-dihidro-1 - -imidazol-2-il)-4-piperidinil]carbonil]-4-piperidinil]carbonil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina; 3-[[[1 -[[(1 S, 4R)-4-[(4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)am¡no]-2-ciclopenten-1-il]-carbonil]-4-piperidinil]carbonilamino]amino]-?/-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina; 3-[[[1-[3-[(4,d-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-2-metil-1-oxob til]-4-piperidinil]carbonilamino]amino]-?/-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina, 3-[[[1- [[(1 R,4S)-4-[(4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]-2-ciclopenten-1 -il]carbonil]-4-piperidinil]carbonilamino]-?/-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina; ácido 4-[[[(2S)-2- carboxi-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etil]amino]carbonil]-2-[(4,d-dihidro-1/-/-imidazol-2-il)amino]etil éster 1-piperidinecarboxílico; ácido ß-[[[1-[[2-[(4,d-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]etoxi]carbonil]-4-piperidinil]carbonil]amino]j, (ß3S)-3-quinolinepropanoico ; 3-[[[1-[4-[(4,d-dihidro-1H-imidazol-2-il)ami?j?o]-2-metil-1 -oxobutil]-4-piperidinil]carbonilamino]amino]-?/-[(fenilmetoxi)carboníl]-L-alanina; 3[[[1 -(4-amino-1 -oxo-5-hexenil)-4-piperidinil]carbonil]ami?o]-?/- [fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina; 3-[[[1 -[4-[[(4,d-dihidro-1 H-imida^ol-2-il)amino]metil]benzoil]-4-piperidinil]carbonil]amino]-?/-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina; ácido ß-[[[1 -[3-[[(4-4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]oxi]-1 -oxopropil]-4-piperidinil]carbonil]amino]-1 ,3-benzodioxol-d-propanoico; ácido ß-[[[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidinil]carbonil]amino]-1 ,3-benzodioxol-d-propanoico; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque éstos son antagonistas efectivos de integrinas. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque son antagonistas efectivos de integrinas aßv3, aßvd, GPIIb/lla, dual aßv3/ GPIIb/lla o dual aßv3/aßvd. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque son antagonistas efectivos de las integrinas aßv3 seleccionados a partir del grupo que consiste del compuesto 18 39 47 60 58 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación d, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 39 47 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los cuales son efectivos antagonistas de la integrina GPIIb/llla que se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 47 •*. ; 49 50 53 17 'i.' #f* *' 53 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los cuales son efectivos antagonistas de la integrina avßd que se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 60 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los cuales son efectivos antagonistas de la integrina avß3/GPI Ib/Illa que se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 18 -* t? Y *- 54 1 d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los cuales son efectivos antagonistas de la integrina avß3/avßd que se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto «-jaas-jg jw t 58 10 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste del compuesto 20 1d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque son agentes efectivos para el tratamiento de mejorar una alteración mediada por integrina mediante la administración de un antagonista de integrina. _>-M-aa-il-i--i 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la alteración mediada por integrinas se selecciona a partir del grupo que consiste de restenosis, angina inestable, alteraciones tromboembólicas, heridas vasculares, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, alteraciones vaso-oclusivas, infarto agudo del miocardio, re-oclusión seguida a ia terapia trombolítica, re-oclusión seguida a la angioplastía, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, alteraciones de reabsorción ósea, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, degeneración macular, complicaciones diabéticas y retinopatía diabética. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque son profármacos efectivos seleccionados a partir del grupo que consiste de esteres, hidroxiamidinas e hidroxiguanidinas de compuestos como se reclama en la reivindicación 1. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque son agentes efectivos para mejorar el tratamiento de una alteración mediada por integrinas mediante la administración de una antagonista de integrina. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la alteración mediada por integrina se selecciona del grupo que consiste de restenosis, angina inestable, alteraciones tromboembólicas, heridas vasculares, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, alteraciones vaso-oclusivas, infarto agudo del miocardio, re-oclusión seguida a la terapia trombolítica, re-oclusión seguida a la angioplastía, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, alteraciones de reabsorción ósea, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, degeneración macular, complicaciones diabéticas y retinopatía diabética. 23.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 y un venículo farmacéuticamente aceptable. 24.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica para tratar una alteración mediada por integrinas en un sujeto. 26.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la alteración mediada por integrinas se selecciona a partir del grupo que consiste de restenosis, angina inestable, alteraciones tromboembólicas, heridas vasculares, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, alteraciones vaso-oclusivas, infarto agudo del miocardio, re-oclusión seguida a la terapia trombolítica, re-oclusión seguida a la angioplastía, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, alteraciones de reabsorción ósea, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, degeneración macular, complicaciones diabéticas y retinopatía diabética. 26.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la composición farmacéutica provee entre alrededor de 0.01 mg/kg y alrededor de 300 mg/kg del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 a un paciente por día. 27.- El uso de un profármaco como se reclama en la reivindicación 20, para preparar una composición farmacéutica para tratar una alteración mediada por integrina en un sujeto. 28.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la alteración mediada por integrina se selecciona a partir del grupo que consiste de restenosis, angina inestable, alteraciones tromboembólicas, heridas vasculares, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, alteraciones vaso-oclusivas, infarto agudo del miocardio, re-oclusión seguida a la terapia trombolítica, re-oclusión seguida a la angioplastía, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, alteraciones de reabsorción ósea, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, degeneración macular, complicaciones diabéticas y retinopatía diabética. 29.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica provee entre 0.01 mg/kg y alrededor de 300 mg/kg del profármaco como se reclama en la reivindicación 20 al paciente por día. 30.- El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 23, para preparar un medicamento para tratar una alteración mediada por integrinas en un sujeto. 31.- El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde la alteración mediada por integrina se selecciona a partir del grupo que consiste de restenosis, angina inestable, alteraciones tromboembólicas, heridas vasculares, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, alteraciones vaso-oclusivas, infarto agudo del miocardio, re-oclusión seguida a la terapia trombolítica, re-oclusión seguida a la angioplastía, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, alteraciones de reabsorción ósea, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, alteraciones neurológicas, asma, degeneración macular, complicaciones diabéticas y retinopatía diabética. 32.- El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el medicamento provee entre alrededor de 0.01 mg/kg y alrededor de 300 mg/kg de la composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 23 al paciente por día.