JP2022509848A - てんかん治療用複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献2、3には、てんかんを含む神経変性病態を処置するための、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼインヒビターとして、ピリミジン骨格を含む化合物が開示されている。
特許文献4には、てんかんを含む、カンナビノイド-1 受容体の拮抗薬及び/又は逆作動薬として、フェノキシピリミジン、ピリジルオキシピリミジンを構造に含む化合物が開示されている。
本発明の別の目的としては、てんかん発作を完全に抑制する用量においても、興奮-抑制の平衡を保ち、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する医薬を提供することである。
[1] 式I:
[式中、
Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり;
環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり、ここで、
(i) 環Bがピリミジンの場合、環Cは下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド(ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く)及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
(a) 環構成ヘテロ原子として1個~4個の窒素原子のみを含有する3員~8員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として1個~5個の窒素原子のみを含有する7員~15員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として1個~3個の酸素原子のみを含有する7員~12員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として1個又は2個の酸素原子と1個~3個の窒素原子とを含有する3員~8員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として1個又は2個の硫黄原子と1個~3個の窒素原子とを含有する7員~12員の二環式不飽和ヘテロ環、
及び
(f) 3員~8員の単環式不飽和炭化水素環;
(ii) 環Bがピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり;
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0、1又は2であり、mが2の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;]
で表される化合物又はその塩。
[2] 式I中、Dは、
であり;
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり;
環Bは、ピリミジンであり;
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド(ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く)及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり;
R2は、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、[1]に記載の化合物又はその塩。
[3] 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン;
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
k及びnは、0又は1であり;
mは、0である、[2]に記載の化合物又はその塩。
[4] 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン;
R3は、-OH、又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
k及びmは、0であり;
nは、0又は1である、[3]に記載の化合物又はその塩。
[5] 式I中、Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり;
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり;
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり;
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、C1-6アルキルであり;
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0、1又は2であり、mが2の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、[1]に記載の化合物又はその塩。
[6] 式I中、環Aは、ベンゼンであり;
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり;
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲンであり;
Lは、-O-であり;
kは、0又は1であり;
m及びnは、0である、[5]に記載の化合物又はその塩。
[7] 以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
[8] 以下の化合物からなる群から選ばれた[7]に記載の化合物又はその塩。
[9] 有効成分としての[1]~[8]のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[10] [1]~[8]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断用剤。
[11] てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる[10]に記載の治療、予防及び/又は診断用剤。
[12] てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる[10]に記載の治療、予防及び/又は診断用剤。
[13] [1]~[8]のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断用医薬組成物。
[14] てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる[13]に記載の組成物。
[15] てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる[13]に記載の組成物。
[16] 有効量の[1]~[8]のいずれかに記載の化合物又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断方法。
[17] てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる[16]に記載の方法。
[18] てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる[16]に記載の方法。
[19] てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断に使用するための[1]~[8]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[20] てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる[19]に記載の化合物又はその塩。
[21] てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)から選ばれる[19]に記載の化合物又はその塩。
[22] てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断するための医薬の製造における[1]~[8]のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
[23] てんかん発作が焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる[22]に記載の使用。
[24] てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)から選ばれる[22]に記載の使用。
「C1-6アルキル」は、C1-6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。
また、1~3個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキルも包含される。
また、「C1-6アルキレン」には、1~3個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキレンも包含される。
(a) 環構成ヘテロ原子として1個~4個の窒素原子のみを含有する3員~8員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として1個~5個の窒素原子のみを含有する7員~15員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として1個~3個の酸素原子のみを含有する7員~12員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として1個又は2個の酸素原子と1個~3個の窒素原子とを含有する3員~8員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として1個又は2個の硫黄原子と1個~3個の窒素原子とを含有する7員~12員の二環式不飽和ヘテロ環、
(f) 3員~8員の単環式不飽和炭化水素環。
ピリジン、ピペリジン、ピリジン-1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、ピリダジン、ピリダジン-3(2H)-オン、4,5-ジヒドロピリダジン、4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン
等を挙げることができる。
インドール、インドリン、インドリン-2-オン、インドリン-3-オン、インドリン-2,3-ジオン、ベンゾイミダゾール(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾール)、ジヒドロベンゾイミダゾール(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)、インダゾール、ジヒドロインダゾール(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール)、キノリン、キノリン-2(1H)-オン、ジヒドロキノリン(例えば、1,2-ジヒドロキノリン、3,4-ジヒドロキノリン)、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、テトラヒドロキノリン(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)、イソキノリン、イソキノリン-1(2H)-オン、1,3-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、トリアゾロピリミジン(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン)、トリアゾロピリジン(例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン)、イミダゾピリジン(例えば、イミダゾ[1,5-a]ピリジン)、イミダゾピラジン(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピラジン)、イミダゾピリミジン(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン)、イミダゾピリダジン(例えば、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン)、ナフチリジン(例えば、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン)、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン(例えば、1,2-ジヒドロキノキサリン)、テトラヒドロキノキサリン(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン)、キナゾリン、キナゾリン-4(3H)-オン、ジヒドロキナゾリン(例えば、2,3-ジヒドロキナゾリン)、ピラゾロピリジン(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン)、ピロロピリジン(例えば、ピロロ[2,3-b]ピリジン)、ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン、ピラゾロピリミジン(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)
等を挙げることができる。
ベンゾジオキソール(例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、ベンゾ[c][1,2]ジオキソール)
等を挙げることができる。
オキサゼピン(例えば、1,2-オキサゼピン、1,3-オキサゼピン、1,4-オキサゼピン)、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、オキサゼパン(例えば、1,2-オキサゼパン、1,3-オキサゼパン、1,4-オキサゼパン)、1,4-オキサゼパン-2-オン、オキサジン(例えば、1,4-オキサジン)、ジヒドロオキサジン(3,4-ジヒドロ2H-1,4-オキサゼピン)、モルホリン、モルホリン-3-オン
等を挙げることができる。
ベンゾチアゾール(例えば、ベンゾ[d]チアゾール)
等を挙げることができる。
ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサン
等を挙げることができる。
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン。
(1-1)式I中、Dは、
であり;
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり;
環Bは、ピリミジンであり;
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド(ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く)及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり;
R2は、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示すもの。
(1-2)式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン;
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
k及びnは、0又は1であり;
mは、0であるもの。
(1-3)式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン;
R3は、-OH、又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
k及びmは、0であり;
nは、0又は1であるもの。
(1-4)以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
(1-5)以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
(2-1)式I中、Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり;
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり;
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり;
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、C1-6アルキルであり;
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0、1又は2であり、mが2の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示すもの。
(2-2)式I中、環Aは、ベンゼンであり;
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり;
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲンであり;
Lは、-O-であり;
kは、0又は1であり;
m及びnは、0であるもの。
(2-3)以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
(2-4)以下の化合物又はその塩。
てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患には、例えば、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(例えば、脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)を挙げることができる。
また、本発明の化合物[I]及びその塩は、多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作の治療、予防及び/又は診断においても効果を有する。本発明における多剤耐性発作ないし難治性発作とは、上記のてんかん発作型を問わずに、1又は2種以上の抗てんかん薬が無効又は効果不充分等によりコントロールできない発作をいう。
更に、本発明の化合物[I]及びその塩は、医薬品の有効成分として使用するのに優れた特徴を有しており、例えば、副作用が少なく、忍容性、安定性(保存安定性、代謝安定性など)などの点において優れた特徴も有している。これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び/又は治療薬としても効果を有する。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
1HNMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMR(Bruker AVANCE III 400(400MHz)及びBruker AVANCE III HD(500MHz)の何れか)で測定した。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法(例えば大場茂及び矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」(第1版、1999年))により決定、又は史不斉エポキシ化の経験則(Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440)から推定した。
参考例1
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジンの合成
フェノール(13.6 mL)、K2CO3(26.8 g)、DMF(250 mL)懸濁液に5-ブロモ-2-クロロピリミジン(25.0 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、生じた結晶をろ取、水洗して目的化合物(27.7 g)を得た。
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.00 g)、(BPin)2 (1.315 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.163 g)、AcOK(0.782 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下10時間加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加えセライトろ過した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をIPEに懸濁し、不溶物を濾去、ろ液を濃縮して得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(646 mg)を得た。
3-メトキシ-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
3-クロロ-6-メトキシピリダジン(206.3 mg)、2-(メチルチオ)ピリミジニル-5-ボロン酸ピナコールエステル(425.4 mg)、K3PO4(663.4 mg)、PdCl2(dppf)DCM(48.6 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(242.6 mg)を得た。
3-メトキシ-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
3-メトキシ-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン(242.6 mg)、含水77%m-CPBA(627.9 mg)、DCM(20 mL)の混合物を0℃で、1時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液を、氷、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(166.7 mg)を得た。
5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.96 g)と2-アミノ-5-ブロモピリジン(1.037 g)、K3PO4(3.86 g)、PdCl2(dppf)DCM(273.3 mg)、1,4-ジオキサン(30 mL)、水(3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.175 g)を得た。
5-(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.175 g)、Oxone(登録商標)(2.43 g)、THF(30 mL)、水(10 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、0℃で10分撹拌後、室温で2.75時間撹拌した。反応液を氷、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt、AcOEt/MeOH)で精製し、目的化合物(462 mg)を得た。
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(2.30 g)、1-ドデカンチオール(3.2 mL)、K2CO3(2.57 g)、DMF(20 mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(3.56 g)を得た。
5-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジン(1.008 g)と2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(811.6 mg)、K3PO4(1.82 g)、PdCl2(dppf)DCM(107.7 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、2.25時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.01 g)を得た。
5-(2-(ドデシルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.010 g)、Oxone(登録商標)(1.97 g)、THF(40 mL)、水(10 mL)の混合物を、0℃で25分撹拌し、その後、室温にて、一晩撹拌した。反応液を、氷、飽和NaHCO3水溶液とDCMの混合液に注ぎ、DCMにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(163 mg)を得た。
3-(ベンジルオキシ)-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(2.96 g)、(BPin)2 (3.68 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.370 g)、AcOK(1.78 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液に3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリダジン(2.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.370 g)、K3PO4(3.85 g)、水(5 mL)を加え2時間加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加えセライトろ過した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(2.54 g)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.496 g)、4-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.063 g)、K3PO4(1.229 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(3 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(1.087 g)を得た。
5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの合成
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.20 g)のDMF(20 mL)溶液を0℃攪拌下に60% NaH(0.933 g)を加えた。20分後、クロロトリイソプロピルシラン(4.99 mL)を加え、30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。その固体をAcOEtに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(6.70 g)を得た。
4-メトキシ-2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-4-メトキシ-2-フェノキシピリミジン(15.00 g)、(BPin)2(14.9 g)、AcOK(10.5 g)、PdCl2(dppf)DCM(2.18 g)、DMSO(60 mL)の混合液を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(9.61 g)得た。
2-(ドデシルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-(ドデシルチオ)ピリミジン(2.548 g)、(BPin)2(2.17 g)、AcOK(1.48 g)、PdCl2(dppf)DCM(280.1 mg)、DMSO(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(1.90 g)を得た。
6-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
2-(ドデシルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(3.00 g)、6-ブロモイミダゾ(1,2-a)ピリジン(1.53 g)、PdCl2(dppf)DCM (0.301 g)、K3PO4(3.13 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(10 mL)の混合物を95℃で1時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(2.05 g)を得た。
6-(2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
6-(2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.00 g)、Oxone(登録商標)(7.75 g)、THF(40 mL)、水(20 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(910 mg)を得た。
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジンの合成
フェノール(6.61 mL)、炭酸カリウム(12.99 g)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(10 g)、DMF(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え生じた結晶をろ取、水洗して、目的化合物(6.55 g)を得た。
2-フェノキシピリミジン-5-アミンの合成
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジン(7.45 g)、含水10%Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過、ろ液を濃縮し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(4.73 g)を得た。
1-(3-クロロプロピル)-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ウレアの合成
2-フェノキシピリミジン-5-アミン(1.00 g)のTHF(10 mL)の溶液を室温攪拌下3-クロロプロピルイソシアナート(0.713 mL)を加え終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、THFで洗浄して目的化合物(756mg)を得た。
2-(3-フルオロメトキシフェノキシ)-5-ニトロピリミジンの合成
m-フルオロフェノール(5.45 mL)、炭酸カリウム(10.40 g)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(8.00 g)、DMF(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。残渣に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮して目的化合物(8.63g)を得た。
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミンの合成
2-(3-フルオロメトキシフェノキシ)ニトロピリミジン(8.65 g)、50%含水10%Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(3.77 g)を得た。
2-フェノキシ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(400 mg)、4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン(451 mg)、Pd(OAc)2(17.9 mg)、tBu3P・HBF4(23.1 mg)、NaOtBu(153 mg)とトルエン(6 mL)の混合液を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(250mg)を得た。
(R)-1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-2-オンの合成
5-ヨード-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、(R)-4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-2-オン(501 mg)、ヨウ化銅(I)(5.68 μl)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.053 mL)、K3PO4(712 mg)と1,4-ジオキサン(6 mL)の混合液を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(340mg)を得た。
1-フルオロ-3-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼンの合成
m-フルオロフェノール(41.7 g)、4-フルオロニトロベンゼン(50.0 g)、K2CO3(63.7 g)とDMF(250 mL)の混合物を80℃で6時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物をろ取し、水で洗浄して、目的化合物(80.7g)を得た。
4-(3-フルオロフェノキシ)アニリンの合成
1-フルオロ-3-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン(30 g)、塩化アンモニウム(41.3g)、EtOH(225 mL)と水(75 mL)の混合物を室温にて撹拌下、亜鉛粉末(50.5 g)を加え、さらに60℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(26g)を得た。
1-(4-ブロモフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-ブロモアニリン(7.66 g)、アクリル酸(3.05 mL)のトルエン(50 mL)溶液を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、尿素(5.35 g)と酢酸(20 mL)を加え3時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、EtOHで洗浄して、目的化合物(5.44 g)を得た。
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ブロモフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.78 g)、(BPin)2(3.15 g)、AcOK(3.04 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.422 g)、DMSO(30 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、目的化合物(0.82 g)を得た。
1-[4-(3-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.86 g)のAcOH(25 mL)溶液に、HBr(12.5 mL)を氷冷下加え3時間撹拌した。反応液に水(100 mL)加え撹拌し、析出晶をろ取した。水で洗浄、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をMeOHで洗浄して目的化合物(1.11 g)を得た。
3-(3-フルオロフェノキシ)アニリンの合成
3-フルオロヨードベンゼン(0.587 mL)、3-アミノフェノール(818 mg)、K3PO4(2.12 g)、ピコリン酸(123 mg)、ヨウ化銅(I)(95 mg)、DMSO(15 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(865 mg)を得た。
5-ニトロ-2-フェノキシピリジンの合成
2-クロロ-5-ニトロピリジン(16.0 g)のDMF(80 mL)溶液を氷冷撹拌下、ナトリウムフェノキシド(12.3 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、析出晶をろ取、水洗し、目的化合物(21.1 g)を得た。
6-フェノキシピリジン-3-アミンの合成
5-ニトロ-2-フェノキシピリジン(21 g)、10%Pd/C(2 g)とEtOH(200 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(15 g)を得た。
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
3,6-ジクロロピリダジン(10.00 g)、ウラシル(8.28 g)、DMSO(100 mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え生じた固体をろ取、水、EtOHで洗浄して、目的化合物(9.51 g)を得た。
3-メトキシ-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、3-クロロ-6-メトキシピリダジン(3.64 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.137 g)、K3PO4(7.12 g)、1,4-ジオキサン(50 mL)、水(25 mL)の混合物を、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製して、目的化合物(4.42 g)を得た。
3-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-6-メトキシピリダジンの合成
5-ブロモ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン(2.234 g)、(BPin)2(2.63 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.282 g)、AcOK(1.358 g)、1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液に3-クロロ-6-メトキシピリダジン(1.00 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.282 g)、K3PO4(2.94 g)、水(5 mL)を加え、窒素雰囲気下終夜加熱還流した。反応液に水、AcOEtを加え、セライトろ過し、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。析出晶をEtOHで洗浄して、目的化合物(947 mg)を得た。
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェノキシピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.0 g)、2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸(0.914 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.163 g)、K3PO4(1.691 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して、目的化合物(821 mg)を得た。
2-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(1.0 g)、3-ピリジンボロン酸(0.734 g)、PdCl2(dppf)DCM(0.163 g)、K3PO4(1.691 g)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)の混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して、目的化合物(386 mg)を得た。
3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリジン 1-オキシドの合成
2-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン(749 mg)、含水77%m-CPBA(1616 mg)、DCM(15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にジメチルスルフィド(309 μl)を加えしばらく攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(118 mg)を得た。
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-アミンの合成
2-(3-フルオロフェノキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(581 mg)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(202 mg)、K3PO4(1.11 g)、PdCl2(dppf)DCM(68 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt、AcOEt/MeOH)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(100 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-アミンの合成
3-アミノ-6-クロロピリダジン(205 mg)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(526 mg)、K3PO4(1.11 g)、PdCl2(dppf)DCM(65.2 mg)、1,4-ジオキサン(10 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下5時間半加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt、AcOEt/MeOH)にて精製して、目的化合物(180 mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(386 mg)、2-アミノ-5-ブロモピリジン(209 mg)、K3PO4(1.0 g)、PdCl2(dppf)DCM(43.7 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下2.75時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(161mg)を得た。
3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジンの合成
3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(209 mg)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(373 mg)、K3PO4(780 mg)、PdCl2(dppf)DCM(29.3 mg)、1,4-ジオキサン(20 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をAcOEtで洗浄して目的化合物(107 mg)を得た。
3-(2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン 1-オキシドの合成
3-(2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン(998 mg)、含水77%m-CPBA(1255 mg)、DCM(15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にジメチルスルフィド、飽和NaHCO3水溶液を加えて、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(383 mg)を得た。
3-(2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-6-メトキシピリダジンの合成
2,5-ジフルオロフェノール(132 mg)、3-メトキシ-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ピリダジン(167 mg)、K2CO3(176 mg)、DMF(5 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取して目的化合物(187 mg)を得た。
2-(6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(200 mg)をTHF(3 mL)に懸濁した後、氷冷下、0.96MメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.6 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、目的化合物(45 mg)を得た。
(6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-イル)メタノールの合成
塩化カルシウム(551 mg)、NaBH4(117 mg)、THF(2 mL)、EtOH(2 mL)の混合物を氷冷下、6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(400 mg)を加え30分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(81 mg)を得た。
5-(2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(100 mg)、2,5-ジフルオロフェノール(130 mg)、K2CO3(236 mg)、DMF(7 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で3.5時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)にて精製し、得られた固体をHexane/IPEで洗浄して目的化合物(44 mg)を得た。
5-(2-(m-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-(2-(ドデシルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-アミン(163 mg)、m-クレゾール(0.10 mL)、K2CO3(483 mg)、DMF(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/ AcOEt)にて精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(50 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
3-(ベンジルオキシ)-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン(2.54 g)、10% Pd/C(2g)、EtOH(25 mL), THF(75 mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOHから結晶化して目的化合物(1.38 g)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの合成
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.08 g)、亜鉛粉末(0.53 g)、AcOH(10 mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)にて精製後、EtOHで洗浄して目的化合物(583 mg)を得た。
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの合成
6-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.02 g)、亜鉛粉末(0.56 g)、AcOH(10 mL)の混合物を3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(587 mg)を得た。
5-(2-(m-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(m-トリルオキシ)ピリミジン(425 mg),ヨウ化ナトリウム(652 mg)、クロロトリメチルシラン(0.552 mL)、MeCN(5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製後、EtOHから結晶化して目的化合物(204 mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.085 g)、TFA(10 mL)、DCM(10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え中和した後、生成物をDCMにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(672 mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)キノリンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(500 mg)、4-ブロモキノリン(419 mg)、K3PO4(712 mg)、PdCl2(dppf)DCM(13.70 mg)、1,4-ジオキサン(5 mL)、水(2.5 mL)の混合物を、窒素雰囲気下1.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(413 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(291 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(318mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(227 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(329 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(522 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水 (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をTHF(5 mL)に溶解し、1N-TBAF(1.34 mL)加え室温で1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(325 mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1,8-ナフチリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(300 mg)、4-クロロ-[1,8]ナフチリジン(199 mg)、K3PO4(427 mg)、PdCl2(dppf)DCM(6.56 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下3時間加熱還流した。反応液に水を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、得られた固体をAcOEtから再結晶して目的化合物(167 mg)を得た。
6-(2-(3-クロロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成
6-(2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(300 mg)、1-クロロ-3-ヒドロキシベンゼン(0.089 mL)、K2CO3(193 mg)、DMF(3 mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性カラムクロマトグラフィー精製(DCM/AcOEt)し、目的化合物(194mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(560 mg)、5-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(200 mg)、PdCl2(dppf)DCM(38.3 mg)、K3PO4(399 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製して、目的化合物(98 mg)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(330 mg)、6-ブロモ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(241 mg)、PdCl2(dppf)DCM(45.2 mg)、K3PO4(470 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(250 mg)を得た。
5-メチル-6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン ヒドロクロリドの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(330 mg)、6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(257 mg)、PdCl2(dppf)DCM(45.2 mg)、K3PO4(470 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製した。得られた油状物をEtOHに溶解し、3 mLの1N-HCl EtOH溶液を加え撹拌の後、反応液を濃縮した。析出晶をEtOH/AcOEtから再結晶して目的化合物(349mg)を得た。
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
1-(3-クロロプロピル)-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ウレア(1.25 g) のDMF(12 mL)溶液を氷冷攪拌下、60% NaH(0.148 g)を加え、室温で2日間攪拌した。残渣に水を加え生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。析出晶をEtOHで洗浄し、目的化合物(181 mg)を得た。
1-(2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの合成
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン(1.00 g)をTHF(10 mL)とDMF(10 mL)に溶解し、3-クロロプロピルイソシアナート(0.800 mL)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取して中間体(1.41 g)を得た。中間体を、DMF(14 mL)に溶解し、60% NaH(0.214 g)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)にて精製、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(460 mg)を得た。
2-フェノキシ-5-(ピペリジン-1-イル)ピリミジンの合成
5-ブロモ-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、ピペリジン(0.256 mL)、Pd(OAc)2(447 mg)、tBu3P・HBF4(578 mg)、NaOtBu(191 mg)、トルエン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(53mg)を得た。
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの合成
2-フェノキシ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(240 mg)のTHF(6 mL)に、TBAF(0.56 mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、Hexane/AcOEtから結晶化して、目的化合物(110mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)モルホリン-3-オンの合成
5-ヨード-2-フェノキシピリミジン(500 mg)、3-ケトモルホリン(254 mg)、ヨウ化銅(I)(31.9mg)、K3PO4(712 mg)、(1R,2R)-N,N-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.053 mL)、1,4-ジオキサン(6 mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(368mg)を得た。
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)アニリンの合成
5-(4-ニトロフェニル)-2-フェノキシピリミジン(3.8 g)、10%Pd/C(0.4 g)とEtOH(80 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し白色個体の目的化合物(2.5g)を得た。
6-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの合成
4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)アニリン(600 mg)、チオシアン酸アンモニウム(382 mg)の酢酸(6mL)溶液に氷冷撹拌下、臭素(0.140 mL)の酢酸(2mL)溶液を加えた。1時間後、反応液を氷水に注ぎ、28%アンモニア水溶液を反応系内が塩基性になるまで加えた後、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(542mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール オキサレートの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(291 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)、1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下95℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した。得られた油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸(80 mg)のエタノール溶液(1 mL)を加えた。析出物をろ取乾燥し、目的化合物(250 mg)を得た。
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-インドールの合成
2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(400 mg)、5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール(520 mg)、PdCl2(dppf)DCM(110 mg)、K3PO4(570 mg)と1,4-ジオキサン(4 mL)、水(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応液にAcOEtと水を加えセライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、これにTBAF(1.342 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(319 mg)を得た。
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-(3-フルオロフェノキシ)アニリン(5.00 g)、アクリル酸(2.53 mL)とトルエン(40 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、尿素(4.43 g)、AcOH(20 mL)を加えて3時間加熱還流した。水を加え析出物をろ取した。析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(DCM/MeOH)で精製し、目的化合物(2.33 g)を得た。
1-(4-(3-フルオロベンジル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
m-フルオロベンジル クロリド(0.11 mL)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.25 g)、K3PO4(0.252 g)、PdCl2(dppf)DCM(6.46 mg)、DME(6.6 mL)、水(3.3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、目的化合物(30 mg)を得た。
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-3-メチルジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg)のDMF(5 mL)の溶液を0℃攪拌下、60% NaH(32.0 mg)を加え30分撹拌した。ヨウ化メチル(0.046 mL)を0℃で撹拌下加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物(50 mg)を得た。
1-{4-[3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-[4-(3-ヒドロキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(337 mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(344 mg)、K2CO3(234 mg)及びDMF(1.7 mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(344 mg)を追加してさらに2時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、生成物をAcOEtで抽出した。水、NaOH水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、EtOHを加え結晶化した。EtOHで洗浄して目的化合物(79 mg)を得た。
1-[4-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(412 mg)、2,6-ジフルオロピリジン(0.218 mL)、K2CO3(553 mg)、DMSO(2 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液に水(10 mL)加え析出固体をろ取した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(244 mg)を得た。
1-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシフェニルボロン酸(1.27 g)、ウラシル(0.798 g)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.896 mL)、酢酸銅(II)(0.539 g)、MeOH(40 mL)、水(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水中に注ぎ、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製して、目的化合物(160mg)を得た。
1-((1,1'-ビフェニル)-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
モノブロモベンゼン(0.158 mL)、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(316 mg)、Pd(Ph3P)4(57.8 mg)、Na2CO3(212 mg)、DME(5 mL)、水(1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。反応液にAcOEt、無水硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(35 mg)を得た。
6-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(0.50 g)、トルエン(5 mL)、クロトン酸(0.34 mL)の混合物を13時間加熱還流した。クロトン酸(0.34 mL)を追加し、さらに6時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸(5 mL)、尿素(0.324 g)を加え、17時間加熱還流した。濃塩酸(0.23 mL)を反応液に加え、30分間加熱還流した。反応液に水を加え生成物をAcOEtで抽出した。水、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にEtOH(3 mL)、IPE(3 mL)加え結晶化した。固体をろ取し、IPEで洗浄して、目的化合物(272 mg)を得た。
6,6-ジメチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(1.0 g)、3,3-ジメチルアクリル酸(2.70 g)の混合物を70~80℃で75時間撹拌した。反応液に尿素(0.648 g)、AcOH(6 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水(20 mL)を加えた後、飽和NaHCO3水溶液を加え中和した。AcOEtで抽出後、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(103 mg)を得た。
6-エチル-1-(4-フェノキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
4-フェノキシアニリン(0.50 g)、トランス-2-ペンテン酸(1.37 mL)の混合物を120℃で5時間撹拌した。反応液にAcOH(5 mL)、尿素(0.324 g)を加え、3時間加熱還流した。反応液に水とAcOEtを加え分液した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、EtOH(2 mL)を加え結晶化した。固体をろ取し、EtOH、IPEで洗浄して目的化合物(204 mg)を得た。
1-[4-(3,5-ジフルオロメトキシ)フェニル]ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(330 mg)、1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.199 mL)、K2CO3(442 mg)、DMSO(2 mL)の混合物を100℃で3.5時間撹拌した。1,3,5-トリフルオロベンゼン(0.199 mL)を追加し、さらに1.5時間撹拌した。反応液に水(15 mL)を加え、析出した固体をろ取し、水、EtOHで洗浄し目的化合物(35 mg)を得た。
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
フェノール(1.017 mL)、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.00 g)、Cs2CO3(4.35 g)、DMSO(20 mL)の混合物を130℃で終夜撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、生成物をAcOEtにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をEtOHで洗浄して目的化合物(588 mg)を得た。
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-(6-フェノキシピリダジン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(577 mg)をDMF(10 mL)に溶解して、50%含水10%Pd/C(500 mg)を加えて水素雰囲気下、50℃で6時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)にて精製し、得られた固体をEtOHで洗浄し、目的化合物(122 mg)を得た。
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
この試験で用いる動物モデルは臨床予測性が高く、部分発作(二次性全般化を含む)や全般性強直間代発作の表現系である。本試験はDe Sarroらの報告(Br J Pharmacol. 1988 Feb; 93(2): 247-56. Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.)に準じて行った。
本試験例においては、試験化合物として、以下の表3-1~3-3に示す実施例化合物を使用した。
試験化合物を5%アラビアゴム/蒸留水(w/v)に懸濁し、30 mg/kgの用量で雌雄DBA/2マウス(日本エスエルシー株式会社、3週齢、1群8例)に強制経口投与した。その1時間後にマウスを直径23 cm 高さ30 cmの透明アクリルシリンダー内に静置し、30秒の馴化後に12.6 kHz、100-110 dBの音刺激を 1分間又は強直発作が発現するまで与えた。
発作の程度を、0:発作なし、1:Wild running、2:間代性発作、3:強直性発作、4:呼吸停止とし、これらのポイントのうち最大のポイントを発作重篤度スコアとして記録した。
以下の数式により各化合物投与群の発作抑制率を算出した。
なお、発作抑制率が90%以上を「A」、70%以上90%未満を「B」、50%以上70%未満を「C」で表記した。
本試験は、化合物の協調運動障害作用を評価する試験である。
本試験例においては、試験化合物として、以下の表4に示す実施例化合物を使用した。
雄性ICRマウス(日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例)をロータロッド装置(室町機械株式会社)に乗せ、固定速度(15回転/分)で回転する棒から2分間落下しないで歩行できるように訓練した。試験化合物を5%アラビアゴム/蒸留水(w/v)に懸濁し、30 mg/kgの用量で訓練済みのマウスに強制経口投与した。1時間後に上記と同様のロータロッド装置に乗せ、5分間で4回転/分から40回転/分に加速する棒の回転に合わせて歩行できるかを、200秒間観察し、落下潜時を計測した。溶媒投与群の落下潜時の平均値に対する、化合物投与群の落下潜時の相対値を算出した。
結果を表4-1及び表4-2に示した。
なお、協調運動障害が25%以下を「A」、25%より大きく50%以下を「B」で表記した。
本試験は、化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。本試験はHill AJらの報告(Br J Pharmacol. 2012 Dec;167(8):1629-42. Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat. Hill AJ, et al.)に準じて行った。
試験化合物を5%アラビアゴム/蒸留水(w/v)に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス(日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例)に強制経口投与した。その1時間後に両耳介に装着した電極より、電気刺激(100 Hz、30 mA、0.2秒間)を、小動物用電撃けいれん刺激装置(UgoBasile社製)を用いて与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現の有無を観察する。
上記試験において、溶媒投与群では全例で後肢の強直性伸展痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることが確認できる。
本試験は、試験例3と同様に化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例3の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。
試験化合物を5%アラビアゴム/蒸留水(w/v)に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス(日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群10例)に強制経口投与した。その1時間後に、生理食塩水に溶解したペンチレンテトラゾール85 mg/kgを皮下投与し、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察する。
上記試験において、溶媒投与群では全例で間代性痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることが確認できる。
Claims (24)
- 式I:
[式中、
Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
環Aは、ベンゼン、ピリジン、インドール又はインダゾールであり;
環Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり、ここで、
(i) 環Bがピリミジンの場合、環Cは下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド(ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く)及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
(a) 環構成ヘテロ原子として1個~4個の窒素原子のみを含有する3員~8員の単環式不飽和ヘテロ環、
(b) 環構成ヘテロ原子として1個~5個の窒素原子のみを含有する7員~15員の二環式又は三環式不飽和ヘテロ環、
(c) 環構成ヘテロ原子として1個~3個の酸素原子のみを含有する7員~12員の二環式不飽和ヘテロ環、
(d) 環構成ヘテロ原子として1個又は2個の酸素原子と1個~3個の窒素原子とを含有する3員~8員の単環式不飽和ヘテロ環、
(e) 環構成ヘテロ原子として1個又は2個の硫黄原子と1個~3個の窒素原子とを含有する7員~12員の二環式不飽和ヘテロ環、
及び
(f) 3員~8員の単環式不飽和炭化水素環;
(ii) 環Bがピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンの場合、環Cはピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり;
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0、1又は2であり、mが2の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;]
で表される化合物又はその塩。 - 式I中、Dは、
であり;
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり;
環Bは、ピリミジンであり;
環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド、ジオキシド(ただし、ピリミジン-2,4-ジオン及びジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを除く)及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピリミジン、
インドール、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ベンゾイミダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
トリアゾロピリジン、
ピラゾロピリミジン、
イミダゾピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キナゾリン、
キノキサリン、
ベンゾジオキソール、
オキサジン、
オキサゼピン、
ベンゾチアゾール、
ベンゼン;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル又は-CNであり;
R2は、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-OH、-CN、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピロロピリジン、
インダゾール、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン、
イミダゾピラジン、
イミダゾピリダジン、
ピラゾロピリミジン、
トリアゾロピリミジン、
キノリン、
イソキノリン、
ナフチリジン、
キノキサリン、
ベンゼン;
R1は、ハロゲン又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R3は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-OH、-CONH2又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
k及びnは、0又は1であり;
mは、0である、請求項2に記載の化合物又はその塩。 - 式I中、環Cは、下記の不飽和環並びにそれらのオキシド及びそれらの環中の不飽和結合の一部又は全部が水素で還元された環から選択され;
ピリジン、
ピリダジン、
ピラゾロピリジン、
イミダゾピリジン;
R3は、-OH、又は-NH2であり;
Lは、-O-であり;
k及びmは、0であり;
nは、0又は1である、請求項3に記載の化合物又はその塩。 - 式I中、Dは、
又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
環Aは、ベンゼン又はピリジンであり;
環Bは、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、ベンゼン又はナフタレンであり;
環Cは、ピリミジン-2,4-ジオン又はジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、-CN又は-SF5であり;
R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルであり;
R3は、C1-6アルキルであり;
Lは、結合、C1-6アルキレン、-O-又は-S-であり;
kは、0、1又は2であり、kが2の場合、R1は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
mは、0、1又は2であり、mが2の場合、R2は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す;
nは、0、1又は2であり、nが2の場合、R3は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 式I中、環Aは、ベンゼンであり;
環Bは、ベンゼン、ピリジン、又はピリダジンであり;
環Cは、ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンであり;
R1は、ハロゲンであり;
Lは、-O-であり;
kは、0又は1であり;
m及びnは、0である、請求項5に記載の化合物又はその塩。 - 有効成分としての請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断用剤。
- てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる、請求項10に記載の治療、予防及び/又は診断用剤。
- てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる、請求項10に記載の治療、予防及び/又は診断用剤。
- 請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断用医薬組成物。
- てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる、請求項13に記載の組成物。
- てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる、請求項13に記載の組成物。
- 有効量の請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断方法。
- てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる、請求項16に記載の方法。
- てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる、請求項16に記載の方法。
- てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断に使用するための請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる、請求項19に記載の化合物又はその塩。
- てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる、請求項19に記載の化合物又はその塩。
- てんかん発作又はけいれん発作(多剤耐性発作、難治性発作、急性症候性発作、熱性発作及びてんかん重積発作を含む)を伴う疾患における、発作の治療、予防及び/又は診断するための医薬の製造における請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
- てんかん発作が、焦点発作(部分発作と呼ばれることもある)における運動起始発作(自動症、脱力発作、間代発作、てんかん性スパズム発作、過動発作、ミオクロニー発作及び強直性発作を含む)及び非運動起始発作(自律神経発作、行動停止発作、認知発作、情動発作及び知覚性発作を含む)、焦点発作からの両側性強直間代発作へ移行する発作(部分発作の二次性全般化);全般発作における運動性発作(強直間代発作、間代発作、強直発作、ミオクロニー発作、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー脱力発作、脱力発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作及び眼瞼ミオクロニー発作を含む);起始不明発作における運動性発作(強直間代発作及びてんかん性スパズム発作を含む)及び非運動性発作(行動停止発作を含む)から選ばれる、請求項22に記載の使用。
- てんかん発作又はけいれん発作を伴う疾患が、Dravet(ドラベ)症候群、Lennox-Gastaut(レノックス-ガストー)症候群、West(ウェスト)症候群(点頭てんかん)、大田原症候群、Doose(ドゥーゼ)症候群、Landau-Kleffner(ランドウ-クレフナー)症候群、Rasmussen(ラスムッセン)症候群、Aicardi(アイカルディ)症候群、Panayiotopoulos(パナイオトポーロス)症候群、Kojewnikow症候群、Tassinari症候群、Geschwind(ゲシュヴィント)症候群、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群、内側側頭葉てんかん症候群、構造的又は代謝性の原因に帰するてんかん(脳卒中後てんかん、外傷性てんかん、感染性てんかん、脳血管障害に伴うてんかん、脳腫瘍に伴うてんかん、神経変性疾患に伴うてんかん、自己免疫疾患に伴うてんかんなど)、並びに先天性奇形、先天性代謝異常(例えば、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア病、ライソゾーム病、Sturge-Weber症候群など)及び先天性遺伝子異常(レット症候群、アンジェルマン症候群、5p-症候群、4p-症候群、ダウン症候群など)などから選ばれる、請求項22に記載の使用。
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