TW202346283A - 嘧啶化合物 - Google Patents
嘧啶化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202346283A TW202346283A TW112129778A TW112129778A TW202346283A TW 202346283 A TW202346283 A TW 202346283A TW 112129778 A TW112129778 A TW 112129778A TW 112129778 A TW112129778 A TW 112129778A TW 202346283 A TW202346283 A TW 202346283A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- seizures
- compound
- syndrome
- seizure
- epilepsy
- Prior art date
Links
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 332
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 168
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 abstract 1
- 206010016284 febrile convulsion Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 21
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 16
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 16
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 14
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 13
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 13
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 13
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 12
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010576 medium-pressure preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 12
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical group CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 9
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 9
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 9
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 208000028492 myoclonic seizure Diseases 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 9
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 9
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 206010071545 Early infantile epileptic encephalopathy with burst-suppression Diseases 0.000 description 8
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 8
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024341 Aicardi syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 7
- 206010011385 Cri-du-chat syndrome Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000037004 Myoclonic-astatic epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 208000016313 myoclonic-astastic epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 206010003830 Automatism Diseases 0.000 description 6
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 6
- 208000030169 Benign childhood occipital epilepsy, Panayiotopoulos type Diseases 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000016117 Idiopathic hemiconvulsion-hemiplegia syndrome Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032461 Panayiotopoulos type benign childhood occipital epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 6
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 6
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 6
- 208000008965 epilepsia partialis continua Diseases 0.000 description 6
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 6
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 6
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 6
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFCBNMYNAHUDGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 OFCBNMYNAHUDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 208000001019 Inborn Errors Metabolism Diseases 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 5
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 5
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SC(F)(F)F OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMHPVNJRCHSDQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-dodecylsulfanylpyrimidin-5-yl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O CMHPVNJRCHSDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXMRMSXXUZILGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound CSC1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O QXMRMSXXUZILGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGEKGPXHFUAAOT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CSC1=NC=C(C=N1)N1C(NC(C=C1)=O)=O SGEKGPXHFUAAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFRQKBCSUIVQRA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O JFRQKBCSUIVQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRFNABYBIAFSLG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluorophenoxy)pyrimidin-5-yl]-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound FC=1C=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=1 FRFNABYBIAFSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUZZINVLGYJOOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenoxy)-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)c1cnc(Oc2ccccc2F)nc1 XUZZINVLGYJOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJPGGRNAZMAJFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenoxy)pyrimidin-5-amine Chemical compound N1=CC(N)=CN=C1OC1=CC=CC=C1F YJPGGRNAZMAJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYAZYDKLHYHPKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenoxy)-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)c1cnc(Oc2cccc(F)c2)nc1 QYAZYDKLHYHPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MENVGVXXNDGGOD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenoxy)pyrimidin-5-amine Chemical compound N1=CC(N)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 MENVGVXXNDGGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDOCADYUEQPOPY-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC1=NC=C(C=N1)N ZDOCADYUEQPOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMMIWOAICJBBGX-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidin-5-amine Chemical compound N1=CC(N)=CN=C1OC1=CC=CC=C1 YMMIWOAICJBBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- ISDMMFPFBAULQI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenoxypyrimidine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC(=NC=1)OC1=CC=CC=C1 ISDMMFPFBAULQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZLHNUWMIBKHST-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)S(=O)(=O)C1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)S(=O)(=O)C1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O HZLHNUWMIBKHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDAMVLWYFPAQKS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxypyrimidin-5-yl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O LDAMVLWYFPAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZMNOINBQYAIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxypyrimidin-5-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC=C(C=N1)N1C(NC(C=C1)=O)=O HFZMNOINBQYAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYPVWZKSWIOFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylsulfanylpyrimidin-5-yl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)SC1=NC=C(C=N1)N1C(NC(CC1)=O)=O VRYPVWZKSWIOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYRLXSKPNELDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-fluorophenoxy)pyrimidin-5-yl]-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound FC1=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=C1 UCYRLXSKPNELDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALKPXYUZPGQQW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoro-2-methylphenoxy)pyrimidin-5-yl]-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound FC=1C(=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=1)C LALKPXYUZPGQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWIXXJTNHHEKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluorophenoxy)pyrimidin-5-yl]-3-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound FC=1C=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(N(C(CC2)=O)C)=O)C=CC=1 VMWIXXJTNHHEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SIODZEMETHAHOI-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrimidin-5-amine Chemical compound N1=CC(N)=CN=C1CC1=CC=CC=C1 SIODZEMETHAHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PAYRHCHMFMHLHE-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC1=NC=C(C=N1)[N+](=O)[O-] PAYRHCHMFMHLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJNAXLXHFQYEX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CSC1=NC=C(N)C=N1 NRJNAXLXHFQYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVLTZFQVDXFAN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanoethylsulfanyl)propanenitrile Chemical group N#CCCSCCC#N NDVLTZFQVDXFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGVVVBQKWNRQA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1F OMGVVVBQKWNRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WFLSPLBDSJLPFW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C=N1 WFLSPLBDSJLPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- QVPGPUFZVUOWNK-UHFFFAOYSA-N C(#C)C=1C=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=1 Chemical compound C(#C)C=1C=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=1 QVPGPUFZVUOWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJIMWNSUODTKY-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=1 Chemical compound C(C)C=1C=C(OC2=NC=C(C=N2)N2C(NC(CC2)=O)=O)C=CC=1 BVJIMWNSUODTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N Dipropyl sulfide Chemical group CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037652 Kynurenine 3-monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010033242 Kynurenine 3-monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005717 Laminarin Substances 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N cannabidivarine Natural products OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVDEJZCTIGBSB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(5-aminopyrimidin-2-yl)-2-phenylpropanedioate Chemical compound NC=1C=NC(=NC=1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 WCVDEJZCTIGBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVPONSZJHDQSM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(5-nitropyrimidin-2-yl)-2-phenylpropanedioate Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC(=NC=1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 VQVPONSZJHDQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical group CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000013560 metabolic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical group [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000013562 structural epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000003696 structure analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Abstract
本發明提供由式[I]代表的新穎的嘧啶化合物及其鹽:
Description
本發明涉及嘧啶化合物及其鹽。本發明還涉及具有嘧啶化合物或其鹽作為活性成分並用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病中的發作等的藥物。
癲癇患病率約為人口的1%。它被認為是常見神經障礙,在日本具有約100萬患者,並且終生發病率為3%至4%,並且估計每年有數萬人患上癲癇。該等患者中的約70%可以用現存的抗癲癇藥品控制他們的發作並且毫無問題地從事他們的日常生活,但是其餘的30%的癲癇患者不能充分控制他們的發作,並且擔心該發作會在沒有警告的情況下發生。大多數現存的抗癲癇藥品旨在藉由抑制過度興奮和神經元活性的過度同步來規範神經活動中的興奮/抑制不平衡,但高於最佳劑量的劑量會干擾神經元活動的平衡,並誘導運動功能障礙和癲癇發作。
PTL 1揭露了在其結構中具有嘧啶的化合物,作為化合物用於需要Kv3.1和/或Kv3.2通道的調節劑的疾病或病症(包括癲癇)的治療等。
PTL 2和3揭露了具有嘧啶骨架的化合物,作為犬尿胺酸-3-單加氧酶抑制劑用於治療包括癲癇的神經變性病症。
PTL 4揭露了尿嘧啶化合物作為顯示出抗癲癇作用的化合物。
然而,在任何專利文獻中沒有揭露或提出具有包含結合到尿嘧啶骨架的1-位氮上的嘧啶的5-位碳的結構的化合物。
[引用列表]
專利文獻
[PTL 1] WO 2011/069951
[PTL 2] WO 2013/016488
[PTL 3] WO 2011/091153
[PTL 4] WO 2004/009559
本發明之目的係提供用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病中的發作等的新穎的嘧啶化合物或其鹽,以及它們的醫學用途。
本發明的另一個目的係提供與現存的抗癲癇藥品相比具有廣泛治療範圍的藥物,由此即使在完全抑制癲癇發作的劑量下,也能維持神經元興奮/抑制的平衡。
作為旨在解決上述問題的詳盡研究的結果,諸位發明人成功地合成了與現存的抗癲癇藥品相比,具有廣泛治療範圍的新穎的嘧啶化合物。基於該等發現完成了本發明。
也就是說,本發明包括以下實施方式。
[1]由式[I]代表的化合物
其中
環A係苯基、萘基或吡啶基;
R1係低級烷基;
R2係-O-低級烷基;
R3係鹵素,低級炔基,視情況被鹵素取代的低級烷基,視情況被氘或鹵素取代的-O-低級烷基,視情況被鹵素取代的-S-低級烷基,苯基,五氟硫,-CN,-O-苄基,或-Si-單-、二-或三-低級烷基,其中二或三可以是相同的或不同的烷基;
L係鍵、低級伸烷基、-O-或-S-;
m或n中的每一個係0或1;
q係0、1或2,並且當q係2時,每個R3獨立地代表相同的或不同的取代基;並且
或其鹽。
[2]根據[1]所述的化合物或其鹽,其中
環A係苯基,
L係-O-,並且
n係0。
[3]根據[1]或[2]所述的化合物或其鹽,其中m係0。
[4]根據[1]至[3]中的的任一項所述的化合物或其鹽,其中R3係鹵素、低級炔基、低級烷基、或視情況被鹵素取代的-S-低級烷基。
[5]根據[1]至[4]中任一項所述的化合物或其鹽,其中
係苯基、單鹵素苯基、二鹵素苯基、單-低級炔基苯基或單-低級烷基苯基、或被一個鹵素和一個低級烷基基團取代的苯基。
[6]一種選自下組的化合物,該組由以下化合物組成:
[7]一種藥物組成物,包括根據[1]至[6]中任一項所述
的化合物或其鹽作為活性成分,以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
[8]一種治療的、預防的和/或診斷的藥劑,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,包括根據[1]至[6]中任一項所述的化合物或其鹽。
[9]根據[8]所述的治療的、預防的或診斷的藥劑,其中癲癇發作選自具有運動發病(motor onset)(包括自動症、失張性癲癇發作(atonic seizure)、間代性發作(clonic seizure)、癲癇痙攣(epileptic spasms)、運動過度發作(hyperkinetic seizure)、肌間代性發作(myoclonic seizure)和強直發作(tonic seizure))和非運動發病(non-motor onset)(包括自主神經症狀癲癇(autonomic seizure)、行為抑制發作(behavior arrest seizure)、認知障礙性發作(cognitive seizure)、情緒性發作(emotional seizure)和感覺性發作(sensory seizure))的局灶性發病發作(focal onset seizure)(也稱為部分發作)、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部份性癲癇的繼發性擴散(secondary generalization of partial seizure));包括運動發作(motor seizure)(包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌間代性發作、肌陣攣強直間代性發作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌陣攣失張性癲癇發作(myoclonic-atonic seizure)、失張性癲癇發作和癲癇痙攣)和非運動發作(non-motor onset)
(包括典型失神型癲癇(typical absence seizure)、非典型失神型癲癇(atypical absence seizure)、肌陣攣失神型癲癇(myoclonic absence seizure)和眼瞼肌間代性發作(eyelid myoclonic seizure))的廣義的發病發作;以及包括運動發作(包括強直間代性發作和癲癇痙攣)和非運動發作(包括行為抑制發作)的未知的發病的發作。
[10]根據[8]所述的治療的、預防的或診斷的藥劑,其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症(Dravet syndrome)、蘭諾克斯綜合症(Lennox-Gastaut syndrome)、韋斯特綜合症(West syndrome)(點頭狀癲癇(epilepsia nutans))、大田原綜合症(Ohtahara syndrome)、多澤綜合症(Doose syndrome)、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner syndrome)、臘斯默森綜合症(Rasmussen syndrome)、艾卡爾迪綜合症(Aicardi syndrome)、腦電圖綜合症(Panayiotopoulos syndrome)、性持續性癲癇(Kojewnikow syndrome)、塔西納裡綜合症(Tassinari syndrome)、賈許溫德綜合症(Geschwind syndrome)、偏側抽動偏癱綜合症(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、內側顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy)、具有結構/代謝原因的癲癇(epilepsy with structural/metabolic cause)(中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇(infectious epilepsy)、與腦血腦障壁有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、
等)、和先天性畸形、先天性代謝異常(例如,苯酮尿症、線粒體病、溶酶體缺陷症、韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遺傳異常(雷特氏症候群(Rett's syndrome)、天使人綜合症(Angelman's syndrome)、5p綜合症(5p syndrome)、4p綜合症(4p syndrome)、唐氏綜合症(Down's syndrome)、等)、等。
[11]一種治療的、預防的和/或診斷的藥物組成物,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,包括根據[1]至[6]中任一項所述的化合物或其鹽作為活性成分。
[12]根據[11]所述的組成物,其中癲癇發作選自具有運動發病(motor onset)(包括自動症、失張性癲癇發作(atonic seizure)、間代性發作(clonic seizure)、癲癇痙攣(epileptic spasms)、運動過度發作(hyperkinetic seizure)、肌間代性發作(myoclonic seizure)和強直發作(tonic seizure))和非運動發病(no正motor onset)(包括自主神經症狀癲癇(autonomic seizure)、行為抑制發作(behavior arrest seizure)、認知障礙性發作(cognitive seizure)、情緒性發作(emotional seizure)和感覺性發作(sensory seizure))的局灶性發病發作(focal onset seizure)(也稱為部份性癲癇)、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部份性癲癇的繼發性擴散(secondary generalization of partial
seizure));包括運動發作(motor seizure)(包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌間代性發作、肌陣攣強直間代性發作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌陣攣失張性癲癇發作(myoclonic-atonic seizure)、失張性癲癇發作和癲癇痙攣)和非運動發作(non-motor onset)(包括典型失神型癲癇(typical absence seizure)、非典型失神型癲癇(atypical absence seizure)、肌陣攣失神型癲癇(myoclonic absence seizure)和眼瞼肌間代性發作(eyelid myoclonic seizure))的廣義的發病發作;以及包括運動發作(包括強直間代性發作和癲癇痙攣)和非運動發作(包括行為抑制發作)的未知的發病的發作。
[13]根據[11]所述的組成物,其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症(Dravet syndrome)、蘭諾克斯綜合症(Lennox-Gastaut syndrome)、韋斯特綜合症(West syndrome)(點頭狀癲癇(epilepsia nutans))、大田原綜合症(Ohtahara syndrome)、多澤綜合症(Doose syndrome)、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner syndrome)、臘斯默森綜合症(Rasmussen syndrome)、艾卡爾迪綜合症(Aicardi syndrome)、腦電圖綜合症(Panayiotopoulos syndrome)、性持續性癲癇(Kojewnikow syndrome)、塔西納裡綜合症(Tassinari syndrome)、賈許溫德綜合症(Geschwind syndrome)、偏側抽動偏癱綜合症(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、內側顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy)、具有結構/代謝原
因的癲癇(epilepsy with structural/metabolic cause)(中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血腦障壁有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、等)、和先天性畸形、先天性代謝異常(例如,苯酮尿症、線粒體病、溶酶體缺陷症、韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遺傳異常(雷特氏症候群(Rett's syndrome)、天使人綜合症(Angelman's syndrome)、5p綜合症(5p syndrome)、4p綜合症(4p syndrome)、唐氏綜合症(Down's syndrome)、等)、等。
[14]一種方法,用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,其中包括向對其有需要的人類給予有效量的根據[1]至[6]中任一項所述的化合物或其鹽。
[15]根據[14]所述的方法,其中癲癇發作選自具有運動發病(motor onset)(包括自動症、失張性癲癇發作(atonic seizure)、間代性發作(clonic seizure)、癲癇痙攣(epileptic spasms)、運動過度發作(hyperkinetic seizure)、肌間代性發作(myoclonic seizure)和強直發作(tonic seizure))和非運動發病(no正motor onset)(包括自主神經症狀癲癇(autonomic seizure)、行為抑制發作(behavior arrest seizure)、認知障礙性發作(cognitive seizure)、情緒性發作(emotional seizure)和感覺性發作(sensory seizure))
的局灶性發病發作(focal onset seizure)(也稱為部份性癲癇)、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部份性癲癇的繼發性擴散(secondary generalization of partial seizure));包括運動發作(motor seizure)(包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌間代性發作、肌陣攣強直間代性發作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌陣攣失張性癲癇發作(myoclonic-atonic seizure)、失張性癲癇發作和癲癇痙攣)和非運動發作(non-motor onset)(包括典型失神型癲癇(typical absence seizure)、非典型失神型癲癇(atypical absence seizure)、肌陣攣失神型癲癇(myoclonic absence seizure)和眼瞼肌間代性發作(eyelid myoclonic seizure))的廣義的發病發作;以及包括運動發作(包括強直間代性發作和癲癇痙攣)和非運動發作(包括行為抑制發作)的未知的發病的發作。
[16]根據[14]所述的方法,其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症(Dravet syndrome)、蘭諾克斯綜合症(Lennox-Gastaut syndrome)、韋斯特綜合症(West syndrome)(點頭狀癲癇(epilepsia nutans))、大田原綜合症(Ohtahara syndrome)、多澤綜合症(Doose syndrome)、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner syndrome)、臘斯默森綜合症(Rasmussen syndrome)、艾卡爾迪綜合症(Aicardi syndrome)、腦電圖綜合症(Panayiotopoulos syndrome)、性持續性癲癇(Kojewnikow
syndrome)、塔西納裡綜合症(Tassinari syndrome)、賈許溫德綜合症(Geschwind syndrome)、偏側抽動偏癱綜合症(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、內側顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy)、具有結構/代謝原因的癲癇(epilepsy with structural/metabolic cause)(中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血腦障壁有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、等)、和先天性畸形、先天性代謝異常(例如,苯酮尿症、線粒體病、溶酶體缺陷症、韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遺傳異常(雷特氏症候群(Rett's syndrome)、天使人綜合症(Angelman's syndrome)、5p綜合症(5p syndrome)、4p綜合症(4p syndrome)、唐氏綜合症(Down's syndrome)、等)、等。
[17]根據[1]至[6]中任一項所述的化合物或其鹽,用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作。
[18]根據[17]所述的化合物或其鹽,其中癲癇發作選自具有運動發病(motor onset)(包括自動症、失張性癲癇發作(atonic seizure)、間代性發作(clonic seizure)、癲癇痙攣(epileptic spasms)、運動過度發作(hyperkinetic seizure)、肌間代性發作(myoclonic seizure)和強直發作(tonic seizure))和非運動發病(no正motor onset)(包括
自主神經症狀癲癇(autonomic seizure)、行為抑制發作(behavior arrest seizure)、認知障礙性發作(cognitive seizure)、情緒性發作(emotional seizure)和感覺性發作(sensory seizure))的局灶性發病發作(focal onset seizure)(也稱為部份性癲癇)、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部份性癲癇的繼發性擴散(secondary generalization of partial seizure));包括運動發作(motor seizure)(包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌間代性發作、肌陣攣強直間代性發作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌陣攣失張性癲癇發作(myoclonic-atonic seizure)、失張性癲癇發作和癲癇痙攣)和非運動發作(non-motor onset)(包括典型失神型癲癇(typical absence seizure)、非典型失神型癲癇(atypical absence seizure)、肌陣攣失神型癲癇(myoclonic absence seizure)和眼瞼肌間代性發作(eyelid myoclonic seizure))的廣義的發病發作;以及包括運動發作(包括強直間代性發作和癲癇痙攣)和非運動發作(包括行為抑制發作)的未知的發病的發作。
[19]根據[17]所述的化合物或其鹽,其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症(Dravet syndrome)、蘭諾克斯綜合症(Lennox-Gastaut syndrome)、韋斯特綜合症(West syndrome)(點頭狀癲癇(epilepsia nutans))、大田原綜合症(Ohtahara syndrome)、多澤綜合症(Doose syndrome)、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner
syndrome)、臘斯默森綜合症(Rasmussen syndrome)、艾卡爾迪綜合症(Aicardi syndrome)、腦電圖綜合症(Panayiotopoulos syndrome)、性持續性癲癇(Kojewnikow syndrome)、塔西納裡綜合症(Tassinari syndrome)、賈許溫德綜合症(Geschwind syndrome)、偏側抽動偏癱綜合症(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、內側顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy)、具有結構/代謝原因的癲癇(epilepsy with structural/metabolic cause)(中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血腦障壁有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、等)、和先天性畸形、先天性代謝異常(例如,苯酮尿症、線粒體病、溶酶體缺陷症、韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遺傳異常(雷特氏症候群(Rett's syndrome)、天使人綜合症(Angelman's syndrome)、5p綜合症(5p syndrome)、4p綜合症(4p syndrome)、唐氏綜合症(Down's syndrome)、等)、等。
[20]根據[1]至[6]中任一項所述的化合物或其鹽之用途,用於製造藥物,該藥物用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作。
[21]根據[20]所述之用途,其中癲癇發作選自具有運動發病(motor onset)(包括自動症、失張性癲癇發作(atonic seizure)、間代性發作(clonic seizure)、癲癇痙攣(epileptic
spasms)、運動過度發作(hyperkinetic seizure)、肌間代性發作(myoclonic seizure)和強直發作(tonic seizure))和非運動發病(no正motor onset)(包括自主神經症狀癲癇(autonomic seizure)、行為抑制發作(behavior arrest seizure)、認知障礙性發作(cognitive seizure)、情緒性發作(emotional seizure)和感覺性發作(sensory seizure))的局灶性發病發作(focal onset seizure)(也稱為部份性癲癇)、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部份性癲癇的繼發性擴散(secondary generalization of partial seizure));包括運動發作(motor seizure)(包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌間代性發作、肌陣攣強直間代性發作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌陣攣失張性癲癇發作(myoclonic-atonic seizure)、失張性癲癇發作和癲癇痙攣)和非運動發作(non-motor onset)(包括典型失神型癲癇(typical absence seizure)、非典型失神型癲癇(atypical absence seizure)、肌陣攣失神型癲癇(myoclonic absence seizure)和眼瞼肌間代性發作(eyelid myoclonic seizure))的廣義的發病發作;以及包括運動發作(包括強直間代性發作和癲癇痙攣)和非運動發作(包括行為抑制發作)的未知的發病的發作。
[22]根據[20]所述之用途,其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症(Dravet syndrome)、蘭諾克斯綜合症(Lennox-Gastaut syndrome)、韋斯特綜合症
(West syndrome)(點頭狀癲癇(epilepsia nutans))、大田原綜合症(Ohtahara syndrome)、多澤綜合症(Doose syndrome)、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner syndrome)、臘斯默森綜合症(Rasmussen syndrome)、艾卡爾迪綜合症(Aicardi syndrome)、腦電圖綜合症(Panayiotopoulos syndrome)、性持續性癲癇(Kojewnikow syndrome)、塔西納裡綜合症(Tassinari syndrome)、賈許溫德綜合症(Geschwind syndrome)、偏側抽動偏癱綜合症(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、內側顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy)、具有結構/代謝原因的癲癇(epilepsy with structural/metabolic cause)(中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血腦障壁有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、等)、和先天性畸形、先天性代謝異常(例如,苯酮尿症、線粒體病、溶酶體缺陷症、韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遺傳異常(雷特氏症候群(Rett's syndrome)、天使人綜合症(Angelman's syndrome)、5p綜合症(5p syndrome)、4p綜合症(4p syndrome)、唐氏綜合症(Down's syndrome)、等)、等。
本發明的化合物及其鹽對治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作、抽搐發作等的疾病等高度有效。此外,本發明的化合物及其鹽用作藥物中的活性成分具有極好的特徵,並且例如具有極好的特徵,如副作用少、耐受性、
穩定性(儲存穩定性、代謝穩定性、等)等。此外,與現存的抗癲癇藥品相比,本發明的化合物及其鹽具有廣泛的治療範圍。
本說明書中使用的短語和術語在以下詳細解釋。
“低級烷基”可以是C1-6直鏈或支鏈烷基,並且具體的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基等。
還包括具有氘原子取代1個至3個氫原子的低級烷基。
“鹵素”係氟、氯、溴或碘,並且氟、氯或碘係較佳的。氟或氯係更較佳的。
“低級炔基”可以是C2-6直鏈或支鏈炔基,並且具體的實例包括乙炔基、(1-或2-)丙炔基、1-甲基-(1-或2-)丙炔基、1-乙基-(1-或2-)丙炔基、(1-、2-或3-)丁炔基、(1-、2-、3-或4-)戊炔基、(1-、2-、3-、4-或5-)己炔基等。
“視情況被鹵素取代的低級烷基”的實例包括視情況被1個至4個鹵素取代的C1-6直鏈或支鏈烷基,並且具體的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、氟甲基、氯甲基、
溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二溴己基等。
“低級伸烷基”的實例包括C1-6直鏈或支鏈伸烷基,並且具體的實例包括亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、二甲基亞甲基、四亞甲基、伸戊基、六亞甲基等。
此說明書中定義的基團中的每一個可以經由連接子(如-O-、-CO-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2-、-Si-、-O-CO-等)適當地結合至另一個基團。
由本發明的通式[I]代表的化合物(以下稱為“本發明的化合物[I]”)中的各種取代基在以下解釋。
本發明的化合物[I]的環A係苯基、萘基或吡啶基,並較佳的是苯基。
本發明的化合物[I]中的R1係低級烷基、並且較佳的是C1-6烷基、或更較佳的是甲基或乙基。
本發明的化合物[I]中的R2係-O-低級烷基、並且較佳的是-O-C1-6烷基、或更較佳的是甲氧基。
本發明的化合物[I]中的R3係鹵素,低級炔基,視情況被鹵素取代的低級烷基,視情況被氘或鹵素
取代的-O-低級烷基,視情況被鹵素取代的-S-低級烷基,苯基,五氟硫,-CN,-O-苄基或-Si-單-、二-或三-低級烷基,其中二或三可以是相同的或不同的烷基,並且較佳的是鹵素、低級炔基、低級烷基或三氟甲基硫,或更較佳的是氟、氯、乙炔基、甲基或三氟甲基硫,或仍更較佳的是氟、乙炔基或甲基。
本發明的化合物[I]中的L係鍵、低級伸烷基、-O-或-S-,並且較佳的是鍵或-O-,或更較佳的是-O-。
本發明的化合物[I]中的n係0或1,並且較佳的是0。
本發明的化合物[I]中的m係0或1,並且較佳的是0。
本發明的化合物[I]中的q係0、1或2,並且當q係2時,每個R3獨立地代表相同的或不同的取代基。較佳的是,q係1或2,並且更較佳的是q係1。
在本發明的化合物[I]中,如呈現的以上取代基的選項和較佳的實施方式包括該等形式的所有組合,只要它們係一致的組合即可。
本發明的化合物[I]的較佳的實施方式在以下給出。
(1)其中式[I]中的環A係苯基、並且L係-O-的那些。
(2)其中式[I]中的R2係-O-低級烷基的那些。
(3)其中式[I]中的R3係鹵素、低級炔基、低級烷基
或視情況被鹵素取代的-S-低級烷基的那些。
以下給出化合物[I]的更較佳的實施方式。
(1)其中式[I]中的環A係苯基、L係-O-,並且n係0的那些。
(2)其中式[I]中的R2係甲氧基的那些。
(3)其中式[I]中的R3係鹵素或低級烷基的那些。
以下給出化合物[I]的仍更較佳的實施方式。
(1)其中式[I]中的L係-O-,m和n各自係0,並且
係苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、溴苯基、乙炔基苯基、甲基苯基、三氟甲基硫或甲基-和氟-取代的苯基的那些。
此外,在本發明中,選自下組的化合物係較佳的,該組由以下組成:以下化合物或其鹽。
在此說明書中,如呈現的本發明的化合物、方法和組成物的不同特徵的選項和較佳的實施方式包括該等不同特徵的選項和較佳的實施方式的所有可能的組合,只要它們係一致的組合即可。
用於製造本發明的化合物[I]之方法在以下解釋。可以基於以下對於實例的描述的製造方法來製造本發明的化合物[I]。以下描述的製造方法係實例,並且用於製造化合物[I]之方法不限於此。
在以下反應式中,當進行烷基化反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、醯胺化反應、醚化反應、親核取代反應、加成反應、氧化反應、還原反應等時,該等反應本身藉由已知方法進行。此類方法的實例包括在以下中描述的方法,Experimental Chemistry[實驗化學](第五
版,由日本化學會(The Chemical Society of Japan)編輯,丸善雄松堂株式會社(Maruzen Co.,Ltd.));Organic Functional Group Preparations[有機官能團製備],第二版,學術出版社(Academic Press,Inc.),1989;Comprehensive Organic Transformations[全面有機轉化],VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.),1989;以及P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的Greene的保護基團](第四版,2006)等。
(在式中,所有符號如上文所定義的。)
可以藉由由以上的反應式1顯示的反應來製造包括在本發明的化合物[I]中的化合物[Ia]。具體地,藉由1,4-加成將化合物[III](丙烯酸)添加至化合物[II]的胺基基團,並且然後用尿素將產物的胺基基團轉化為尿素衍生物,然後可以將該尿素衍生物環化(分子內醯胺化)以製造化合物[Ia]。
在此反應中使用的“溶劑”可以是任何溶劑,該溶劑在該反應中是不活躍的,並且其實例包括水、醚(如二、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二
乙二醇二甲基醚或乙二醇二甲醚)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳)、芳香烴(如苯、甲苯或二甲苯)、低級醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)以及極性溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺或乙腈)。可以單獨使用該等溶劑中的一種,或者兩種或更多種的混合物。
在此反應中使用的“酸”可以是例如是無機酸、有機酸等。“無機酸”的實例包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸和磷酸。“有機酸”的實例包括乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和10-樟腦磺酸。
可以基於已知的1,4-加成反應和醯胺化反應,適當地選擇其他反應條件(反應溫度、反應時間等)。
(在式中,X係離去基團,L1係-O-、-S-或低級伸烷基、並且其他符號係如以上所定義的。)
可以藉由由反應式2代表的反應來製造包括在本發明的化合物[I]中的化合物[Ib]。具體地,化合物[V]的離去基團X係解離的,並被化合物[IV]替換以製造化合物[Ib]。
在以上反應中使用的“離去基團”的實例
包括鹵素、C1-18烷基磺醯基、低級烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、全鹵代甲基磺醯基氧基、二氫硫基、甲苯硫氧基等。反應中較佳的離去基團的實例包括鹵素。
以上“鹵素”的實例包括氟、氯、溴和碘。
“C1-18烷基磺醯基”的實例包括C1-18直鏈或支鏈烷基磺醯基,並且具體的實例包括甲基磺醯基、1-丙基磺醯基、2-丙基磺醯基、丁基磺醯基、環己基磺醯基、十二烷基磺醯基、十八烷基磺醯基等。
“低級烷基磺醯基氧基”的實例包括C1-6直鏈或支鏈烷基磺醯基氧基,並且具體的實例包括甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、1-丙基磺醯基氧基、2-丙基磺醯基氧基、1-丁基磺醯基氧基、3-丁基磺醯基氧基、1-戊基磺醯基氧基、1-己基磺醯基氧基等。
“芳基磺醯基氧基”的實例包括萘磺醯基氧基和苯磺醯基氧基,其可以具有選自下組的1個至3個取代基,該組由以下組成:鹵素、硝基、在苯環上的C1-6直鏈或支鏈烷氧基和C1-6直鏈或支鏈烷基基團。該等“可以具有取代基的苯磺醯基氧基”的具體的實例包括苯磺醯基氧基、4-甲基苯磺醯基氧基、2-甲基苯磺醯基氧基、4-硝基苯磺醯基氧基、4-甲氧基苯磺醯基氧基、2-硝基苯磺醯基氧基、3-氯苯磺醯基氧基等。“萘磺醯基氧基”的具體的實例包括α-萘磺醯基氧基、β-萘磺醯基氧基等。
“芳烷基磺醯基氧基”的實例包括萘基-取
代的C1-6直鏈或支鏈烷基磺醯基氧基和苯基-取代的C1-6直鏈或支鏈烷基磺醯基氧基,其具有選自下組的1個至3個取代基,該組由以下組成:鹵素、硝基、在苯環上的C1-6直鏈或支鏈烷氧基和C1-6直鏈或支鏈烷基。該等“苯基-取代的烷基磺醯基氧基”的具體的實例包括苯基甲基磺醯基氧基、2-苯基乙基磺醯基氧基、4-苯基丁基磺醯基氧基、4-甲苯基甲基磺醯基氧基、2-甲苯基甲基磺醯基氧基、(4-硝基苯基)甲基磺醯基氧基、(4-甲氧基苯基)甲基磺醯基氧基、(3-氯苯基)甲基磺醯基氧基等。“萘基-取代的甲基磺醯基氧基”的實例包括α-萘基甲基磺醯基氧基、β-萘基甲基磺醯基氧基等。
“全鹵代烷基磺醯基氧基”基團的具體的實例係三氟甲磺醯基氧基。
“二氫硫基”的具體的實例包括二甲基二氫硫基、二乙基二氫硫基、二丙基二氫硫基、二(2-氰基乙基)二氫硫基、二(2-硝基乙基)二氫硫基、二-(胺基乙基)二氫硫基、二(2-甲基胺基乙基)二氫硫基、二-(2-二甲基胺基乙基)二氫硫基、二-(2-羥基乙基)二氫硫基、二-(3-羥基丙基)二氫硫基、二-(2-甲氧基乙基)二氫硫基、二-(2-胺基甲醯基乙基)二氫硫基、二-(2-羧基乙基)二氫硫基、二-(2-甲氧基羰基乙基)二氫硫基、二苯基二氫硫基等。
在此反應中使用的“溶劑”可以是任何溶劑,該溶劑在該反應中是不活躍的,並且其實例包括水、醚(如二、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二
乙二醇二甲基醚和乙二醇二甲醚)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳)、芳香烴(如苯、甲苯和二甲苯)、低級醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)以及極性溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺和乙腈)。可以單獨使用該等溶劑中的一種,或者兩種或更多種的混合物。
在此反應中使用的“鹼”可以是可以例如是無機鹼、有機鹼等。“無機鹼”的實例包括鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、鹼土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂和氫氧化鈣)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂和碳酸鈣)、鹼土金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)等。“有機鹼”的實例包括三烷基胺(如三甲胺和三乙胺)、甲基吡啶、和1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯等。
可以基於已知的親核反應適當地確定其他反應條件(反應溫度、反應時間等)。
在以上反應式的每個反應中,反應產物能以反應溶液的形式抑或作為粗產物用於下個反應,但也可以藉由常規方法從反應混合物中分離,並且藉由常規分離技術容易地純化。常規分離技術的實例包括重結晶、蒸餾和層析法。
以上步驟中的每一個的起始原料化合物、中間體化合物和目標化合物以及本發明的化合物[I]本
身都包括幾何異構物、立體異構物、光學異構物和互變異構物。相應的異構物可以藉由普通的光學拆分方法分離。它們也可以由具有適合光學活性的原料化合物製造。
本發明的化合物[I]可以藉由以上反應式所示的合成方法或藉由類似的方法製造。
除非具體說明具體的生產方法,否則用於製造本發明的化合物[I]的原料化合物可以是商業的化合物,或者可以藉由已知方法或類似方法生產。
以上每個步驟中的起始原料化合物和目標化合物能以適當的鹽的形式使用。此類鹽的實例包括與以下作為本發明的化合物[I]的鹽的實例給出的那些鹽類似的鹽。
當在每個步驟中獲得的化合物或商業產品係游離化合物時,它們可以藉由已知方法轉化為目標鹽。當在每個步驟中獲得的化合物或商業產品係鹽時,它們可以藉由已知方法轉化為游離形式或其他目標鹽。
本發明的化合物[I]還包括其係藥學上可接受的鹽的實施方式,並且在一些情況下,取決於取代基的種類,該等化合物還可以與鹼形成酸加成鹽或鹽。本文的“酸”的實例包括無機酸,如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸;以及有機酸,如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、乳酸等。“鹼”的實例包括無機鹼,如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀;有機鹼,如甲胺、
二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、二環己胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶和膽鹼;和銨鹽等。該化合物還可以與胺基酸(如賴胺酸、精胺酸、天冬胺酸、穀胺酸等)形成鹽。
本發明還涵蓋化合物[I]及其鹽的各種水合物、溶劑化物和結晶多晶型。
本發明的化合物[I]還包括其中一個或多個同位素原子已被一個或多個原子取代的化合物。同位素原子的實例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、15N、18O等。
本發明的化合物[I]包括藥學上可接受的前藥。可被修飾以製成前藥的取代基的實例包括反應性官能團,如-OH、-COOH、胺基等。該等官能團的修飾基團從本說明書中的“取代基”中適當地選擇。
本發明的化合物[I]或其鹽能以藥學上可接受的共結晶或共結晶鹽的形式。本文的共結晶或共結晶鹽意指在室溫下由各自具有不同物理特性(例如結構,熔點,熔化熱等)的兩種或更多種獨立固體組成的結晶物質。可以藉由熟知的共結晶方法適當地製造共結晶或共結晶鹽。
本發明的化合物[I]及其鹽在治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病之發作中具有極好的作用。術語癲癇發作適用於以下分類的發作類型中的任一種:具有運動發病(motor onset)(包括自動症、失
張性癲癇發作(atonic seizure)、間代性發作(clonic seizure)、癲癇痙攣(epileptic spasms)、運動過度發作(hyperkinetic seizure)、肌間代性發作(myoclonic seizure)和強直發作(tonic seizure))和非運動發病(no正motor onset)(包括自主神經症狀癲癇(autonomic seizure)、行為抑制發作(behavior arrest seizure)、認知障礙性發作(cognitive seizure)、情緒性發作(emotional seizure)和感覺性發作(sensory seizure))的局灶性發病發作(focal onset seizure)(也稱為部份性癲癇)、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部份性癲癇的繼發性擴散(secondary generalization of partial seizure));包括運動發作(motor seizure)(包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌間代性發作、肌陣攣強直間代性發作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌陣攣失張性癲癇發作(myoclonic-atonic seizure)、失張性癲癇發作和癲癇痙攣)和非運動發作(non-motor onset)(包括典型失神型癲癇(typical absence seizure)、非典型失神型癲癇(atypical absence seizure)、肌陣攣失神型癲癇(myoclonic absence seizure)和眼瞼肌間代性發作(eyelid myoclonic seizure))的廣義的發病發作;以及包括運動發作(包括強直間代性發作和癲癇痙攣)和非運動發作(包括行為抑制發作)的未知的發病的發作。
涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病的實例包括德韋特綜合症(Dravet syndrome)、蘭諾克斯綜合症
(Lennox-Gastaut syndrome)、韋斯特綜合症(West syndrome)(點頭狀癲癇(epilepsia nutans))、大田原綜合症(Ohtahara syndrome)、多澤綜合症(Doose syndrome)、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner syndrome)、臘斯默森綜合症(Rasmussen syndrome)、艾卡爾迪綜合症(Aicardi syndrome)、腦電圖綜合症(Panayiotopoulos syndrome)、性持續性癲癇(Kojewnikow syndrome)、塔西納裡綜合症(Tassinari syndrome)、賈許溫德綜合症(Geschwind syndrome)、偏側抽動偏癱綜合症(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、內側顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy)、具有結構/代謝原因的癲癇(epilepsy with structural/metabolic cause)(中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血腦障壁有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、等)、和先天性畸形、先天性代謝異常(例如,苯酮尿症、線粒體病、溶酶體缺陷症、韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遺傳異常(雷特氏症候群(Rett's syndrome)、天使人綜合症(Angelman's syndrome)、5p綜合症(5p syndrome)、4p綜合症(4p syndrome)、唐氏綜合症(Down's syndrome)、等)。
本發明的化合物[I]或其鹽還對治療、預防和/或診斷多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態有效。在本發明中,多重抗藥性發作和難
治的發作定義為由於一種或兩種或更多種抗癲癇藥品無效或效力不足等而無法控制的發作,而不管如以上描述的癲癇發作類型如何。
此外,本發明的化合物[I]及其鹽用作藥物中的活性成分具有極好的特徵,並且例如具有極好的特徵,如副作用少、耐受性、穩定性(儲存穩定性、代謝穩定性、等)等。本發明的該等化合物的組還具有作為針對其中常規藥品療法不成功的難治的癲癇發作的預防的和/或治療的藥劑的作用。
接下來,解釋了含有本發明的化合物[I]或其鹽作為活性成分的藥物製劑(以下也稱為“藥物組成物”)。
藥物製劑藉由以常規藥物製劑的形式配製發明的化合物[I]或其鹽來獲得,並使用本發明的化合物[I]或其鹽和藥學上可接受的載體來製備。載體的實例包括常用的稀釋劑或賦形劑,如填料、填充劑、黏合劑、濕潤劑、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑等。
根據治療目的,此類藥物製劑可以選自各種形式,其實例包括片劑、丸劑、粉末、液體、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液體、混懸劑等)等。
當以片劑的形式成型製劑時,可以使用廣泛的已知的載體,並且其實例包括賦形劑,如乳糖;黏合劑,如聚乙烯吡咯啶酮;崩散劑,如澱粉;吸收助劑,如
月桂基硫酸鈉;潤濕劑,如甘油和澱粉;吸附劑,如膠體矽酸;和潤滑劑,如硬脂酸鎂、聚乙二醇等。
此外,片劑可以根據需要製成具有普通包衣的片劑,例如像糖包衣的片劑、明膠塗覆的片劑、腸溶包衣的片劑、膜包衣的片劑、雙片劑或多層片劑。
當以丸劑形式成型製劑時,可以使用廣泛的已知的載體,並且其實例包括賦形劑,如葡萄糖;黏合劑,如阿拉伯樹膠粉末;以及崩散劑,如昆布多糖等。
當將製劑成型為液體、乳劑或懸浮劑時,可以使用廣泛已知的稀釋劑,並且其實例包括水等。還可以包括普通的增溶劑和緩沖劑,連同根據需要,包括著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑和其他藥品等。
當將製劑成型為栓劑時,可以使用廣泛已知的載體,並且其實例包括可可脂等。
當製劑係注射劑時,液體、乳劑或懸浮劑較佳的是被滅菌,並且還較佳的是與血液等滲。足以製備等滲注射劑的氯化鈉的量可以包括在注射劑中,並且也可以包括另一種藥品、安撫劑等。
藥物製劑中含有的化合物[I]或其鹽的量沒有特別限定,並可以從廣泛的範圍適當選擇,但通常本發明的化合物[I]或其鹽較佳的是以藥物製劑的1%至70%的量被含有。
用於給予本發明的藥物製劑的方法沒有特別限制,並且可以藉由適合於劑型、患者的年齡和性別、
疾病狀態和其他條件的方法進行給予。例如,如果它係以片劑、丸劑、液體、懸浮劑、乳劑、顆粒劑或膠囊劑的形式,則可以口服給予。如果它係注射劑,可以單獨靜脈注射給予抑或與普通置換液(如葡萄糖或胺基酸)混合靜脈注射給予,或者也可以根據需要肌內注射、皮內注射、皮下注射或腹腔注射單獨給予。在栓劑的情況下,它可以在直腸中給予。
藥物製劑的劑量可以根據給予方法、患者的年齡和性別、疾病的嚴重程度和其他條件來選擇,但通常在一次或多次給予中可以每天給予每1kg體重0.01mg至100mg、或較佳的是0.1mg至50mg。
該劑量受各種條件影響,並且在一些情況下,低於上述範圍的劑量可以是足夠的,而在其他情況下,可以需要高於上述範圍的劑量。
本發明的化合物[I]或其鹽可以與各種治療的或預防的藥劑組合使用,用於疾病,其中該化合物[I]被認為有效的。此類組合使用可以藉由同時給予、或者藉由分開給予、連續給予抑或以適合的間隔給予。同時給予的製劑可以單獨或組合配製。
藉由本發明的一個實施方式提供含有本發明的化合物[I]或其鹽連同藥學上可接受的載體和/或賦形劑的藥物組成物。
另一個實施方式提供一種治療的、預防的和/或診斷的藥劑,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多
重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,含有本發明的化合物[I]或其鹽,連同藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
還另一個實施方式提一種治療的、預防的和/或診斷的藥物組成物,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,含有本發明的化合物[I]或其鹽,連同藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
還另一個實施方式提供一種方法,用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,其包括向對其有需要的人類給予有效量的本發明的化合物[I]或其鹽。
還另一個實施方式提供本本發明的化合物[I]或其鹽,用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作。
還另一個實施方式提供本發明的化合物[I]或其鹽的用途,用於製造藥物,該藥物用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作。
[實例]
以下藉由以下試驗實例、參考實例和實例
進一步詳細解釋本發明,但是該等並不限制本發明,並且該等可以改變到它們不偏離本發明的範圍的程度。
在此說明書中使用下列縮寫:
REX:參考實例編號
EX:實例編號
STR:結構式(在式中,標籤“手性”表明結構的絕對組態)
RProp:製造方法(編號表示該化合物係以與具有該編號作為參考實例編號的參考實例化合物相同的方式使用相應的原材料製造的)
Prop:製造方法(編號表示該化合物係以與具有該編號作為實例編號的實例化合物相同的方式使用相應的原材料製造的)
數據:物理特性數據(NMR1:在1H-NMR中的δ(ppm),在二甲亞碸-d6中;NMR2:在1H-NMR中的δ(ppm),在CDCl3中)
Ph:苯基
9-BBN:9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
CDI:1,1'-羰基二咪唑
DBU:1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯
DIBOC:二-三級-丁基二碳酸酯
WSC:3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
DEAD:偶氮二甲酸二乙酯
DPPA:疊氮化磷酸二苯酯
HOBt:1-羥基苯并三唑
NCS:N-氯代琥珀醯亞胺
DCC:二環己基碳二亞胺
DHP:3,4-二氫-2H-哌喃
DMAP:4-(二甲基胺基)吡啶
ZCl:氯甲酸苄酯
PPTS:對甲苯磺酸吡啶鎓
MCPBA:間氯過氧苯甲酸
BBr3:三溴化硼
n-BuLi:正丁基鋰
NaH:氫化鈉
DIPEA:二異丙基乙胺
KOtBu:三級-丁醇鉀
LDA:二異丙基醯胺鋰
LHMDS:六甲基二矽鋰
NaOtBu:三級丁醇鈉
DIBAL:氫化二異丁基鋁
LAH:氫化鋁鋰
NaBH4:硼氫化鈉
Pd/C:鈀碳
AcOEt:乙酸乙酯
DCE:1,2-二氯乙烷
DCM:二氯甲烷
DMA:N,N-二甲基乙醯胺
DME:二甲氧基乙烷
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
DMSO:二甲亞碸
Et2O:乙醚
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
己烷:正己烷
IPA:2-丙醇
IPE:二異丙醚
MeCN:乙腈
MEK:2-丁酮
NMP:N-甲基吡咯啶酮
PEG:聚乙二醇
TEA:三乙胺
TFA:三氟乙酸
THF:四氫呋喃
AcOH:乙酸
HCl:鹽酸
KOH:氫氧化鉀
LiOH:氫氧化鋰
NaOH:氫氧化鈉
K3PO4:磷酸三鉀
Cs2CO3:碳酸銫
K2CO3:碳酸鉀
KHCO3:碳酸氫鉀
NaHCO3:碳酸氫鈉
AcONa:乙酸鈉
在以下實例中,“室溫”通常指示從約10℃至約35℃。除非另有說明,對於混合的溶劑指出的比率係體積比。除非另有說明,百分數表示重量%。
藉由傅立葉轉換型NMR(使用Bruker AVANCE 300(300MHz)、Bruker AVANCE 500(500MHz)、Bruker AVANCE III 400(400MHz)或Bruker AVANCE III 500(500MHz)中的任一者)來測量1H-NMR(質子核磁共振)譜。
當對矽膠柱層析描述鹼性凝膠時,使用胺基丙基矽烷鍵合的矽膠。
化合物的絕對組態藉由已知的X射線結晶結構分析方法確定(例如,Shigeru Oba和Shigenobu Yano,“Basic Course for Chemists 12,X-ray Crystal Structure Analysis[化學家基礎課12,X射線晶體結構分析]”(第一版,1999)),或者從Shi不對稱環氧化的實驗規則估算(Waldemar Adam、Rainer T.Fell、Chantu R.Saha-Moller和Cong-Gui Zhao:Tetrahedron:Asymmetry[四面體:不對稱]1998,9,397-401。Yuanming Zhu,Yong Tu,Hongwu Yu,Yian Shi:Tetrahedron Lett.[四面體通訊]1988,29,2437-2440)。
[參考實例]
參考實例1
5-硝基-2-苯氧基嘧啶
將苯酚(6.61mL)和K2CO3(12.99g)懸浮於DMF(80mL)中,添加2-氯-5-硝基嘧啶(10g),並將該混合物在室溫攪拌過夜。將水添加至反應溶液中,並將所得固體用水洗滌以獲得目標化合物(6.55g)。
NMR2:7.17-7.24(2H,m),7.31-7.39(1H,m),7.45-7.53(2H,m),9.33(2H,s)。
參考實例2
2-苯氧基嘧啶-5-胺
將5-硝基-2-苯氧基嘧啶(7.45g)和50%水性10% Pd/C(3g)懸浮於EtOH(100mL)中,並在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將反應溶液通過矽藻土過濾,將濾液濃縮,並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物(4.73g)。
NMR2:3.50(2H,brs),7.13-7.24(3H,m),7.35-7.45(2H,m),8.07(2H,s)。
參考實例3
2-(2-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶
將O-氟苯酚(6.71mL)和K2CO3(12.99g)懸浮於DMF(100mL)中,在這之後添加2-氯-5-硝基嘧啶(10g)並
在室溫攪拌8小時。將水添加至反應溶液中,並將所得固體用水洗滌以獲得目標化合物(13.67g)。
NMR2:7.20-7.38(4H,m),9.33(2H,s)。
參考實例4
2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-胺
將2-(2-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶(13.67g)和50%水性10% Pd/C(3g)懸浮於EtOH(130mL)中,並在氫氣氛下在室溫攪拌1小時。將反應溶液通過矽藻土過濾,將濾液濃縮,並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物(8.25g)。
NMR2:3.51(2H,brs),7.13-7.30(4H,m),8.05(2H,s)。
參考實例5
2-(3-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶
將間-氟苯酚(5.45mL)和K2CO3(10.40g)懸浮於DMF(80mL)中,添加2-氯-5-硝基嘧啶(8g),並將混合物在室溫攪拌過夜。將水添加至殘餘物中,然後將其用AcOEt萃取,並將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥,並濃縮以獲得目標化合物(8.63g)。
NMR2:6.93-7.12(3H,m),7.38-7.48(1H,m),9.34(2H,s)。
參考實例6
2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺
將2-(3-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶(8.65g)和50%水性10% Pd/C(3g)懸浮於EtOH(100mL)中,並在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將反應溶液通過矽藻土過濾,並將濾液濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(DMC/AcOEt=10:1→1:1)進行純化,然後將所得固體用己烷洗滌以獲得目標化合物(3.77g)。
NMR2:3.55(2H,brs),6.86-7.00(3H,m),7.30-7.39(1H,m),8.08(2H,s)。
參考實例7
1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將5-溴-2-(甲基硫)嘧啶(2.77g)、尿嘧啶(2.27g)、碘化亞銅(0.257g)、吡啶甲酸(0.33g)和K3PO4(5.73g)的混合物懸浮在DMSO(30mL)中,並在氮氣氛下150℃攪拌過夜。將水性檸檬酸溶液添加至該反應溶液中,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=10:1→0:1)進行純化以獲得目標化合物(577mg)。
NMR1:2.56(3H,s),5.77(1H,d,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=7.9Hz),8.76(2H,s),11.62(1H,brs)。
參考實例8
2-(十二烷基硫)-5-硝基嘧啶
將十二烷基硫醇(24.77mL)溶解於DMF(150mL)中並冷卻至0℃,添加60% NaH(4.14g)並攪拌10分鐘,並將2-氯-5-硝基嘧啶(15g)添加至該混合物中,然後將其在0℃攪拌1小時。將水添加至反應溶液中,並將所得固體用水洗滌以獲得目標化合物(26.01g)。
NMR2:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.18-1.38(16H,m),1.38-1.50(2H,m),1.64-1.76(2H,m),3.23(2H,t,=7.5Hz),9.23(2H,s)。
參考實例9
2-(十二烷基硫)嘧啶-5-胺
將2-(十二烷基硫)-5-硝基嘧啶(26.01g)溶解於EtOH(250mL)中,添加氯化銨(25.6g)水性溶液(100mL)和鋅粉末(52.2g),並將該混合物在回流下攪拌5小時。將AcOEt添加至該反應溶液中並攪拌過夜,在這之後將反應溶液通過矽藻土過濾,並將濾液濃縮。將水添加至殘餘物中,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產
物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=4:1→1:1)進行純化,並用己烷洗滌以獲得目標化合物(20.17g)。
NMR2:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.15-1.40(16H,m),1.40-1.51(2H,m),1.62-1.81(2H,m),3.10(2H,t,J=7.4Hz),3.49(2H,brs),8.08(2H,s)。
參考實例10
1-[2-(十二烷基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將2-(十二烷基硫)嘧啶-5-胺(11g)溶解於甲苯(100mL)中,添加丙烯酸(3.83mL),並將該混合物在110℃攪拌過夜。將該反應溶液濃縮,將殘餘物溶解於AcOH(100mL)中,添加尿素(3.35g),並將該混合物在110℃攪拌2天。將該反應溶液濃縮並用飽和碳酸氫鈉水性溶液洗滌,並將所得結晶過濾出。將所得固體溶解於10% MeOH/DCM混合的溶液,用硫酸鈉乾燥並過濾,並將濾液濃縮。將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物(5.67g)。
NMR2:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.17-1.38(16H,m),1.38-1.50(2H,m),1.68-1.79(2H,m),2.89(2H,t,J=6.7Hz),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.88(2H,t,J=6.7Hz),7.48(1H,brs),8.52(2H,s)。
參考實例11
1-[2-(十二烷基磺醯基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(十二烷基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.17g)懸浮於DCM(80mL)中並冷卻,在這之後添加水性77% MCPBA(10.23g),並將混合物在室溫攪拌過夜。將二甲基硫添加至該反應溶液中並攪拌,在這之後,添加飽和的碳酸氫鈉水性溶液,並在減壓下將DCM蒸餾出。將所得固體用水洗滌以獲得目標化合物(7.15g)。
NMR1:0.85(3H,t,J=7.1Hz),1.15-1.45(18H,m),1.60-1.73(2H,m),2.78(2H,t,J=6.6Hz),3.53-3.61(2H,m),4.01(2H,t,J=6.6Hz),9.08(2H,s),10.83(1H,brs)。
參考實例12
1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將2-(甲基硫)嘧啶-5-胺(4.61g)懸浮於水(25mL)中,添加丙烯酸(4.48mL)添加,並將所得混合物在氮氣氛中在70℃攪拌2天。將該反應溶液濃縮,將殘餘物溶解於AcOH(25mL)中,添加尿素(2.94g),並將該混合物在
90℃攪拌3天。將反應溶液濃縮,並將殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉水性溶液中和,並用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=4:1→0:1)進行純化,並用EtOH洗滌以獲得目標化合物(478mg)。
NMR2:2.58(3H,s),2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.89(2H,t,J=6.7Hz),7.61(1H,brs),8.54(2H,s)。
參考實例13
1-[2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(520mg)懸浮於DCM(10mL)中,添加水性77% MCPBA(1174mg),並將該混合物在氮氣氛中在室溫攪拌過夜。將二甲基硫添加至該反應溶液中並攪拌,並將固體用DCM洗滌以獲得目標化合物(449mg)。
NMR1:2.78(2H,t,J=6.6Hz),3.42(3H,s),4.01(2H,t,J=6.6Hz),9.08(2H,s),10.82(1H,brs)。
參考實例14
二乙基2-(5-硝基嘧啶-2-基)-2-苯基丙二酸酯
將二乙基苯基丙二酸酯(21.64mL)懸浮於DMF(100mL)溶液中並冰冷卻,並添加60% NaH(4.02g)並攪拌30分鐘,在這之後添加2-氯-5-硝基嘧啶(8.0g)並在80℃攪拌1小時。將水添加至該反應溶液中,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=95:5→75:25)進行純化以獲得目標化合物(10.04g)。
NMR2:1.29(6H,t,J=7.1Hz),4.37(4H,q,J=7.1Hz),7.31-7.40(3H,m),7.43-7.50(2H,m),9.46(2H,s)。
參考實例15
2-苄基嘧啶-5-胺
將二乙基2-(5-胺基嘧啶-2-基)-2-苯基丙二酸酯(1.13g)溶解於乙二醇(10mL)中,並添加5M NaOH水性溶液(3.43mL)並在120℃攪拌2天。添加檸檬酸水性溶液以中和反應溶液,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=1:1→0:1)進行純化以獲得目標化合物(502mg)。
NMR2:3.59(2H,brs),4.18(2H,s),7.16-7.24(1H,m),
7.26-7.35(4H,m),8.14-8.19(2H,m)。
參考實例16至36的化合物各自如參考實例1和2那樣製造。
參考實例16至36的化合物的結構式和物理化學數據各自顯示在表1-1和1-2中。
[實例]
實例1
1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將2-苯氧基嘧啶-5-胺(1.00g)和丙烯酸(1.10mL)溶解於甲苯(10mL)中,並在80℃攪拌3天。將反應溶液濃縮,將殘餘物溶解於AcOH(10mL)中,添加尿素(642mg)並將混合物加熱至回流持續2天。將反應溶液濃縮,粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(AcOEt/MeOH=1:0→9:1)進行純化,並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物(233mg)。
NMR2:2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.88(2H,t,J=6.7Hz),7.17-7.24(2H,m),7.26-7.33(1H,m),7.40-7.49(2H,m),7.54(1H,brs),8.55(2H,s)。
實例2
1-[2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-胺(1.00g)和丙烯酸(0.67mL)溶解於丙腈(10mL)中,並在110℃攪拌2天。將反應溶液濃縮,將殘餘物溶解於AcOH(10mL)中,添加尿素(585mg)並將混合物加熱至回流過夜。將反應溶液濃縮,粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷/AcOEt=1:1→0:1)進行純化,並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物(289mg)。
NMR2:2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.89(2H,t,J=6.7Hz),7.12-7.34(4H,m),7.59(1H,brs),8.55(2H,s)。
實例3
1-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺(500mg)和丙烯酸(0.50mL)溶解於甲苯(2.5mL)中,並在80℃攪拌過夜。將反應溶液濃縮,將殘餘物溶解於AcOH(2.5mL)中,添加尿素(293mg)並將混合物加熱至回流持續2天。將反應溶
液濃縮,粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(DCM/AcOEt=4:1→1:1)進行純化,並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物(63mg)。
NMR2:2.91(2H,t,J=6.7Hz),3.90(2H,t,J=6.7Hz),6.92-7.08(3H,m),7.34-7.48(1H,m),7.58(1H,brs),8.57(2H,s)。
實例4
1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(440mg)懸浮於DCM(10mL)中,添加水性77% MCPBA(1002mg),並將該混合物在氮氣氛下在室溫攪拌過夜。將二甲基硫醚添加至該反應溶液中,然後將其在減壓下攪拌並濃縮,在這之後將殘餘物溶解於DMF(4mL)中,添加苯酚(0.33mL)和K2CO3(772mg),並將該混合物在室溫攪拌過夜。然後將其在70℃攪拌3小時。將水添加至該反應溶液中,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷/AcOEt=1:1→0:1)進行純化,並將所得固體用IPE洗滌並從水性EtOH中重結晶以獲得目標化合物(270mg)。
NMR2:5.93(1H,dd,J=2.2Hz,8.0Hz),7.19-7.27(3H,m),7.27-7.35(1H,m),7.42-7.51(2H,m),8.46(1H,brs),
8.59(2H,s)。
實例5
1-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-3-甲基-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg)和K2CO3(343mg)懸浮於DMF(5mL)中,添加甲基碘(0.11mL),並將該混合物在70℃攪拌1小時。將水添加至該反應溶液中,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥,並濃縮以獲得目標化合物(197mg)。
NMR2:2.94(2H,t,J=6.7Hz),3.25(3H,s),3.83(2H,t,J=6.7Hz),6.92-7.08(3H,m),7.35-7.45(1H,m),8.55(2H,s)。
實例6
1-[2-(3-氟-2-甲基苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(十二烷基磺醯基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg)、3-氟-2-甲基苯酚(193mg)和K2CO3(244mg)懸浮於DMF(7mL)中,在氮氣氛下
在室溫攪拌,並然後在80℃攪拌3小時。將水添加至反應溶液中,並將所得固體用水洗滌以獲得目標化合物(143mg)。
NMR2:2.12(3H,d,J=1.8Hz),2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.89(2H,t,J=6.7Hz),6.93(1H,d,J=8.2Hz),6.95-7.03(1H,m),7.18-7.27(1H,m),7.61(1H,brs),8.55(2H,s)。
實例7
1-[2-(3-乙基苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(312mg)溶解於混合的EtOH/THF(5/5mL)溶液中,並添加水性10% Pd/C(108mg)並在氫氣氛下攪拌3小時。將該反應溶液通過矽藻土過濾並用AcOEt洗滌,並將濾液濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=1:1→0:1)進行純化,並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物(99mg)。
NMR2:1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.69(2H,q,J=7.6Hz),2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.88(2H,t,J=6.7Hz),6.97-7.08(2H,m),7.09-7.16(1H,m),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,brs),8.54(2H,s)。
實例8
1-[2-(苯基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-[2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基]-5,6-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(224mg)、K2CO3(172mg)和苯硫酚(0.10mL)懸浮於DMF(5mL)中,在氮氣氛下在室溫攪拌,並然後在70℃攪拌10小時。將水添加至殘餘物中,然後將其用AcOEt萃取。將有機層分離,用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由中等壓力製備型液相層析(己烷:AcOEt=1:1→0:1)進行純化,並然後用EtOH洗滌以獲得目標化合物(47mg)。
NMR2:2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.85(2H,t,J=6.6Hz),7.40-7.50(3H,m),7.58(1H,brs)。7.60-7.68(2H,m),8.50(2H,s)。
實例9至56的化合物各自如實例1至8那樣製造。實例9至56的化合物的結構式和物理化學數據各自顯示在表2-1至2-6中。
[試驗實例]
以下給出本發明的典型化合物的藥理學試驗結果,並解釋該等化合物的藥理作用,但本發明不受該等試驗實例的限制。
[試驗實例1]聽原性癲癇發作模型
本試驗中使用的動物模型係部份性癲癇(包括繼發性全身發作)和全身強直間代性發作的表型模型,並具有很高的臨床可預測性。此試驗根據以下報導進行:De Sarro等人(Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌]1988年2月;93(2):247-56。Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice[一些鈣通道阻滯劑在DBA/2小鼠中的抗驚厥作用],De Sarro GB、Meldrum BS、Nisticó G.)。
在此試驗實例中,使用以下表3顯示的實例化合物作為試驗化合物。以下化合物(WO 2004/009559的實例5的化合物)用作比較實例化合物,當考慮到取代基位置時,其係最相似的化合物。
將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水(w/v)
中,並以30mg/kg的劑量藉由強制口服給予雄性和雌性DBA/2小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.),3週齡,每組8隻)。在口服給予試驗化合物一小時之後,將每隻小鼠放置在30cm高、直徑23cm的透明丙烯酸圓柱體中,並允許30秒進行適應。然後,將它們暴露於聽覺刺激(12.6kHz,100-110dB)持續1分鐘或直到發生強直發作。
使用以下量表評估發作反應,0:無發作,1:狂奔,2:間代性發作,3:強直發作以及4:呼吸停止。最大反應記錄為發作嚴重度評分。
根據下式計算每個化合物給予組的發作抑制率。
結果顯示在表3中。
[試驗實例2]最大電休克發作(MES)模型
進行該試驗以評估化合物的抗驚厥活性。此試驗中使用的小鼠模型係廣義強直間代性發作和繼發性全身性部分性發作的表型模型。此試驗根據以下報導進行:AJ Hill等人(Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌]2012年12月;167(8):1629-42.Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat[次大麻二酚在小鼠和大鼠中是抗驚厥藥,Hill AJ等人)。
在此試驗實例中,將實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、45、47、48、50、52、53、54和56的化合物用作試驗化合物。
試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水(w/v)中,並以30mg/kg的劑量藉由強制口服給予至雄性ICR小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.),5至6週齡,每組8隻)。在口服給予試驗化合物一小時之後,藉由使用電驚厥裝置
(UGO BASILE SRL),藉由耳廓電極應用電流(30mA,100Hz,0.2秒)刺激小鼠。然後,記錄強直性後肢伸展發作的發生率。
在此試驗中,在溶劑給予組的所有小鼠中誘導了強直性後肢伸展發作,但是用實例化合物1、2、3、5、8、10、12、13、14、16、18、22、26、28、30、31、38、42、47、48和54的發作抑制的比率係75%或更高,並且用實例化合物4、6、9、11、23、41和45的抑制率係50%或更高。
[試驗實例3]皮下戊四唑(scPTZ)模型
如在試驗實例2中進行該試驗以評估化合物的抗驚厥活性。與試驗實例2的表型不同,用於此試驗的動物模型係全身性失神型癲癇和肌間代性發作的表型模型。
在此試驗實例中,將實例化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、45、47、48、52、53、54、和56用作試驗化合物。
將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水(w/v)中,並以30mg/kg的劑量藉由強制口服給予至雄性ICR小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.),5至6週齡,每組10隻)。在1小時後,皮下注射給予溶解於鹽水中的85mg/kg的戊四唑,並且評估陣攣性驚厥的發生持續30分鐘。
在此試驗中,在溶劑給予組的所有小鼠中誘導了陣攣性驚厥,但用實例化合物1、2、3、4、5、11、13、14、22、23和28的針對陣攣性驚厥的抑制的比率為75%或更高、並
且用實例化合物12、26、41、42、44和56的抑制率為50%或更高。
[試驗實例4]旋轉試驗
進行此試驗以評估化合物對運動協調的影響。
在此試驗實例中,將實例化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、45、47、48、50、52、53、54和56用作試驗化合物。
訓練雄性ICR小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.),5-6週齡,每組8隻),以保持在旋轉杆裝置的固定速度(15rpm)旋轉杆上(室町機械株式會社(Muromachi Kikai Co.,Ltd.))的持續2分鐘。將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水(w/v)中,並以30mg/kg的劑量藉由強制口服給予。在口服給予的1小時之後,再次將小鼠置於棒上,經5分鐘從4rpm加速至40rpm,並記錄從棒上摔落之前的時長持續200秒。將化合物給予組的摔落前時長計算為:相對於溶劑給予組中的摔落前時長的平均值的相對值。
在此試驗實例中,用實例化合物1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、47、48、50、52、53、54和56的運動功能障礙的比率係25%或更少。
【工業實用性】
因此,由於本發明化合物在用於評估抗癲癇
藥品的多種動物模型的所有情況下均顯示出抗驚厥作用,因此它可用作具有廣泛的治療範圍的抗癲癇藥品(化合物,用於預防和/或治療涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作)。此外,本發明之化合物用作診斷化合物,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病)。
Claims (12)
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中環A係苯基,L係-O-,並且n係0。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽,其中m係0。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其鹽,其中R3係鹵素、低級炔基、低級烷基或視情況被鹵素取代的-S-低級烷基。
- 一種藥物組成物,包括如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分,以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 一種治療的、預防的和/或診斷的藥劑,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,包括如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分。
- 一種治療的、預防的和/或診斷的藥物組成物,用於涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,包括如申請專利範圍第1至6項中任一項所述 之化合物或其鹽作為活性成分。
- 一種方法,用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作,其包括向對其有需要的人類給予有效量的如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其鹽。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其鹽,用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其鹽之用途,用於製造藥物,該藥物用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作(包括多重抗藥性發作、難治的發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態)的疾病之發作。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WOPCT/JP2017/020322 | 2017-05-31 | ||
PCT/JP2017/020322 WO2018220762A1 (ja) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | ピリミジン化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202346283A true TW202346283A (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=62685028
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112129778A TW202346283A (zh) | 2017-05-31 | 2018-05-30 | 嘧啶化合物 |
TW107118471A TWI808974B (zh) | 2017-05-31 | 2018-05-30 | 嘧啶化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107118471A TWI808974B (zh) | 2017-05-31 | 2018-05-30 | 嘧啶化合物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10800758B2 (zh) |
EP (1) | EP3630729B1 (zh) |
JP (1) | JP6739653B2 (zh) |
KR (1) | KR20200011962A (zh) |
CN (1) | CN110603248B (zh) |
AU (1) | AU2018277949B2 (zh) |
BR (1) | BR112019023988A2 (zh) |
CA (1) | CA3064176A1 (zh) |
CY (1) | CY1125073T1 (zh) |
DK (1) | DK3630729T3 (zh) |
EA (1) | EA038907B1 (zh) |
ES (1) | ES2901452T3 (zh) |
HR (1) | HRP20211913T1 (zh) |
HU (1) | HUE056942T2 (zh) |
IL (1) | IL270579B2 (zh) |
LT (1) | LT3630729T (zh) |
MX (1) | MX2019014384A (zh) |
PH (1) | PH12019502639A1 (zh) |
PL (1) | PL3630729T3 (zh) |
PT (1) | PT3630729T (zh) |
SA (1) | SA519410563B1 (zh) |
SI (1) | SI3630729T1 (zh) |
TW (2) | TW202346283A (zh) |
WO (2) | WO2018220762A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6870064B2 (ja) * | 2018-11-30 | 2021-05-12 | 大塚製薬株式会社 | ピリミジン化合物の医薬用途 |
EP3887358A1 (en) * | 2018-11-30 | 2021-10-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds for the treatment of epilepsy |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004009559A2 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Queen's University At Kingston | Dihydrouracil compounds as anti-ictogenic or anti-epileptogenic agents |
EA019970B8 (ru) | 2009-12-11 | 2014-11-28 | Отифони Терапеутикс Лимитед | Производные имидазолидиндиона |
MX2012008346A (es) * | 2010-01-25 | 2012-11-12 | Chdi Foundation Inc | Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos. |
BR112013013914B1 (pt) * | 2010-12-06 | 2021-10-26 | Autifony Therapeutics Limited | Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
WO2012168710A1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivates as kv3 inhibitors |
WO2013016488A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Celia Dominguez | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
KR20140098850A (ko) | 2011-12-06 | 2014-08-08 | 오티포니 세라피틱스 리미티드 | Kv3 억제제로서 유용한 하이단토인 유도체 |
GB201521751D0 (en) * | 2015-12-10 | 2016-01-27 | Autifony Therapeutics Ltd | Novel uses |
-
2017
- 2017-05-31 WO PCT/JP2017/020322 patent/WO2018220762A1/ja active Application Filing
-
2018
- 2018-05-30 TW TW112129778A patent/TW202346283A/zh unknown
- 2018-05-30 TW TW107118471A patent/TWI808974B/zh active
- 2018-05-31 US US16/471,998 patent/US10800758B2/en active Active
- 2018-05-31 MX MX2019014384A patent/MX2019014384A/es unknown
- 2018-05-31 SI SI201830499T patent/SI3630729T1/sl unknown
- 2018-05-31 JP JP2019535398A patent/JP6739653B2/ja active Active
- 2018-05-31 EP EP18732930.5A patent/EP3630729B1/en active Active
- 2018-05-31 BR BR112019023988-0A patent/BR112019023988A2/pt unknown
- 2018-05-31 HR HRP20211913TT patent/HRP20211913T1/hr unknown
- 2018-05-31 CN CN201880030366.XA patent/CN110603248B/zh active Active
- 2018-05-31 AU AU2018277949A patent/AU2018277949B2/en active Active
- 2018-05-31 PL PL18732930T patent/PL3630729T3/pl unknown
- 2018-05-31 PT PT187329305T patent/PT3630729T/pt unknown
- 2018-05-31 EA EA201992831A patent/EA038907B1/ru unknown
- 2018-05-31 HU HUE18732930A patent/HUE056942T2/hu unknown
- 2018-05-31 CA CA3064176A patent/CA3064176A1/en active Pending
- 2018-05-31 DK DK18732930.5T patent/DK3630729T3/da active
- 2018-05-31 ES ES18732930T patent/ES2901452T3/es active Active
- 2018-05-31 WO PCT/JP2018/020997 patent/WO2018221667A1/en active Application Filing
- 2018-05-31 KR KR1020197037748A patent/KR20200011962A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-31 LT LTEPPCT/JP2018/020997T patent/LT3630729T/lt unknown
-
2019
- 2019-11-12 IL IL270579A patent/IL270579B2/en unknown
- 2019-11-14 SA SA519410563A patent/SA519410563B1/ar unknown
- 2019-11-22 PH PH12019502639A patent/PH12019502639A1/en unknown
-
2020
- 2020-09-02 US US17/010,182 patent/US20200399245A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-12-13 CY CY20211101091T patent/CY1125073T1/el unknown
-
2022
- 2022-12-30 US US18/091,790 patent/US20230138411A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2702647C (en) | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof | |
NL1031335C2 (nl) | Gesubstitueerde N-sulfonylaminofenylethyl-2-fenoxyaceetamideverbindingen. | |
US20170239226A1 (en) | N-Substituted-5-Substituted Phthalamic Acids as Sortilin Inhibitors | |
US10676438B2 (en) | KCNQ2-5 channel activator | |
KR102067235B1 (ko) | Ttx-s 차단제로서 아미드 유도체 | |
NL2000336C2 (nl) | Spirocyclische derivaten. | |
US20160257645A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
JP2017522277A (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター(nams)とその使用 | |
NO20110871A1 (no) | Triazolopyridiner som fosfodiesteraseinhibitorer for behandling av hudsykdommer | |
US20230138411A1 (en) | Pyrimidine compound | |
JP2007520539A (ja) | カンナビノイド受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体 | |
JP2005132834A (ja) | キノリン誘導体 | |
JP6853819B2 (ja) | Wntシグナル伝達経路阻害剤およびその治療用途 | |
US20150011522A1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases | |
CA2951619C (en) | Serine derivatives as ghrelin receptor agonists | |
TW202039446A (zh) | 雜環化合物 | |
JP6870064B2 (ja) | ピリミジン化合物の医薬用途 | |
KR102614535B1 (ko) | 중수소화 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 | |
ES2349066T3 (es) | Compuestos de piridilmetilbiciclocarboxamida sustituida. | |
AU2020366678A1 (en) | Thienopyrimidones as TRPA1 inhibitors | |
RU2575168C2 (ru) | Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов |