KR20090066082A - 톨테로딘 라세미체의 제조방법, 톨테로딘 라세미체의중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

에틸벤조일아세테이트를 디올로 환원시키고, 1차 알코올의 선택적 술폰화, 디이소프로필아민의 치환, 과염소산 수용액 내에서 프리델 크래프츠 알킬화를 진행하여 톨테로딘(N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민) 라세미체를 제조하는 방법으로서, 모든 단계가 간단하고, 수용액에서 조작이 가능하며, 수율이 높아서 산업적인 규모에 적합한 방법이다.
톨테로딘, 프리델-크래프츠 알킬화, 술폰화, 환원, 디이소프로필아민, 치환, 빈뇨

Description

톨테로딘 라세미체의 제조방법, 톨테로딘 라세미체의 중간체 및 그의 제조방법{METHOD OF PREPARING RACEMIC TOTERODINE, INTERMEDIATE OF RACEMIC TOLTERODINE, AND METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 톨테로딘(tolterodine, N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민) 라세미체의 제조방법, 이의 중간체 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 무스카린 수용체 길항제로서 과민성 방광으로 인한 질병을 치료하는 데에 유용한 하기 화학식 6으로 표시되는 톨테로딘 라세미체(rac-톨테로딘)의 신규한 제조방법, 그 제조방법에 유용한 중간체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007091202230-PAT00001
톨테로딘(N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민) 이란 과민성 방광(overactive bladder, OAB)으로 인하여 발병되는 빈뇨(urinary urgency)를 치료하기 위하여 처음으로 특별하게 고안된 무스카린 수용체 길항제(muscarinic receptor antaonist)이다. Life Sci., L. Nilvebrant, 68, 2549(2001) 및 Clin. Ther., M. B. Chancellor, et. al., 23, 753(2001)에 게재된 임상 연구에서 톨테로딘은 옥시부티닌(oxybutynin)과 동등하나, 특히 침샘에 대한 부작용이 거의 없어 대부분의 환자들은 과민성 방광 치료를 위해서 톨테로딘을 선택하는 것으로 보고되었다.
톨테로딘의 제조방법에 대해서는 현재 많은 연구가 진행되고 있으며, 이에 대한 특허도 다수 있다. 대다수의 특허는 p-크레졸 및 trans-신남산의 커플링으로부터 합성되며, 중간체로서 하기 화학식 1의 하이드로쿠마린(hydrocoumarin)의 형성이 연관되어 있다(Gage, J. R. et al., WO 98/29402; Kumar, Y. et al., WO 03/014060; Kankan, R. N. et al., WO 2005/061432; Srinivas, K. et al., Org. Proc. Res. Dev. 9, 314 (2005); Venkataraman, S. et al., 미국특허공개 2006/0094904; Toplak, R., WO 2006/066931; Turchetta, S. et al., 미국특허공개 2006/0079716). 상기 반응들은 대개 엄격한 반응조건 및 장시간의 반응 시간을 필요로 한다. 또한, 이들 문헌 중일부는 연속 공정에서 DIBAL, 수소화알루미늄리튬(lithium aluminium hydride), 요오드화메틸(methyl iodide) 및 삼브롬화붕소(boron tribromide)와 같은 위험하고 값비싸며 대량합성공정에서 다루기 어려운 시약을 사용하거나 부가의 시약, 용매 및 긴 시간을 요하는 보호-탈보호 반응(protection-deprotection strategies)을 거치는 문제점이 있다.
Figure 112007091202230-PAT00002
또한, 톨테로딘을 제조하는 다른 방법으로는 키랄 보조제(chiral auxiliaries)를 사용하는 비대칭 반응을 이용하는 방법(Anderson, P. G. et al., J. Org. Chem., 63, 8067(1998); Hedberg, C. et al., Adv. Synth. Catal., 347, 662(2005)) 또는 로듐과 같은 값비싼 금속 촉매를 이용하는 방법(Botteghi, C. et al., Org. Proc. Res. Dev. 6, 379(2002); Colombo, L. et al. 캐나다특허 CA 2 502 640, 2005; Org. Lett., Chen, G. et al., 7, 285(2005))이 있다. 그러나 상기와 같은 전이금속 촉매 또는 키랄 보조제의 사용은 비용 문제 때문에 산업적인 규모의 제조공정에는 부적합하다. 또한, 특히 이 방법에는 하이드로포밀화(hydroformylation) 과정에서 독성의 일산화탄소(CO)를 사용하는 문제점을 가지고 있다.
한편, 상기와 다른 방법들은 Pascual Coca, G. et al., 유럽특허 EP 1 698 615 A, 2004; Grabiak, R. C. et al., 국제특허공개 WO2004/096751; Razzetti, G. et al., 유럽특허 EP 1 693 361 A1, 2006의 문헌에 개시되어 있으나, 이들 방법들은 상기에 기술한 모든 문제점을 가지고 있다.
종합하면, 톨테로딘을 제조하는 종래의 방법들은 값비싸고 위험하며 다루기 힘든 시약 및 조건하에서 제조하는 문제점이 있다. 또한 어떤 방법들은 반응단계 가 매우 많아 긴 공정으로 진행되어 많은 시약, 용매 및 반응시간(수일)을 필요로 하거나, 보호-탈보호 공정을 거쳐야 한다. 그러므로, 이들 톨테로딘을 제조하는 종래의 방법들은 매우 비경제적이며, 산업적인 규모에 적합하지 않는 문제점이 있다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 과민성 방광에 의하여 발병되는 질병 치료에 우수한 효과를 나타내는 톨테로딘의 핵심중간체인 톨테로딘 라세미체를 제조하는 신규한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 보호-탈보호 공정 없이 비교적 가격이 저렴하고 상업적으로 활용가능한 출발물질을 이용하여 용이한 조작 및 정제 방법을 통하여 짧은 시간 내에 각각의 중간체를 생성하는 신규하고 간단하게 톨테로딘 라세미체를 합성하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 톨테로딘의 제조에 유용한 톨테로딘 라세미체 중간체 및 그 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 목적은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, a) 하기 화학식 2의 에틸 벤조일아세테이트 를 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올로 환원시키는 단계; b) 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올의 1차 하이드록시기를 선택적으로 술폰화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계; c) 하기 화학식 4의 화합물을 디이소프로필아민으로 직접치환시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성시키는 단계; 및 d) 하기 화학식 5의 화합물을 촉매의 존재하에서 프리델-크래프츠 알킬화(Friedel-Crafts alkylation)시켜 하기 화학식 6의 톨테로딘 라세미체를 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007091202230-PAT00003
Figure 112007091202230-PAT00004
Figure 112007091202230-PAT00005
상기 화학식 4에서 R은 p-니트로벤젠설포닐기(p-nitrobenzenesulfonyl, Ns) 또는 p-톨루엔설포닐기(p-toluenesulfonyl, Ts)이다.
Figure 112007091202230-PAT00006
[화학식 6]
Figure 112007091202230-PAT00007
또한 본 발명은 상기 화학식 4로 나타내어지는 톨테로딘 라세미체의 중간체을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 상기 화학식 2의 에틸 벤조일아세테이트를 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올로 환원시키는 단계; 및 b) 상기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올의 1차 하이드록시기를 선택적으로 술폰화시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 중간체의 제조방법을 제공한다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 간단하고 경제적이며 실용적 으로 톨테로딘을 제조하는 방법으로서, 손쉽게 구할 수 있으며, 비독성인 원료 물질을 사용하고, 간단한 공정 및 반응시간이 짧은 신규한 제조방법을 제공한다.
또한, 간단하고 비용적인 면에서 매우 효과적인 방법으로서, 비교적 저렴하고 상업적으로 활용도가 높은 물질을 이용하여 제조할 수 있으며, 기존의 보호-탈보호 공정이 삭제되어 각 단계마다 최소한의 반응시간이 소요되어 톨테로딘을 하루 내에 제조할 수 있다.
본 발명은 rac-톨테로딘을 제조하는 대체적인 방법으로서, 종래기술의 문제점을 극복한 방법이다. 즉, 본 발명은 화학식 2의 에틸벤조일아세테이트의 비교적 저렴한 가격의 출발물질을 환원시키는 것을 시작으로 화학식 6의 최종물질인 rac-톨테로딘을 제조하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
a) 단계: 페닐프로판-1,3-디올(화학식 3)의 제조
저렴한 가격의 출발물질인 화학식 2의 에틸벤조일아세테이트를 반응용매하에서 환원시킴으로써 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올을 제조한다. 이 단계에서 환원제로는 수소화붕소나트륨(sodium borohydride, NaBH4) 용액을 사용하며, 반응에 사용되는 용매는 저급 알코올을 사용하며, 바람직하게는 메탄올을 사용한다. 환원반응은 실온에서 15분 이하의 시간 동안 실시된다.
b) 단계: 3-하이드록시-3-페닐프로필-4-니트로벤젠설포네이트(화학식 4, R=Ns)의 제조
상기 a) 단계에서 얻은 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올의 1차 하이드록시기를 선택적으로 술폰화(sulfonation)시켜 화학식 4의 화합물을 생성시킨다.
염산 스캐빈져(scavenger)로 작용하는 염기는 트리에틸아민을 사용하는데, 염기는 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(p-nitrobenzenesulfonyl chloride) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride) 를 첨가한 후에 마지막에 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 반응온도는 0 ~ 5℃의 온도에서 1시간 이하의 반응시간 동안 실시된다.
c) 단계: 3-(디이소프로필아미노)-1-페닐-프로판-1-올(화학식 5)의 제조
용매 없이 또는 반응용매하에서 화학식 4(R=Ns)의 화합물을 종래기술보다 짧은 시간 내에 디이소프로필 아민(HN(iPr)2) 직접치환반응을 시켜 화학식 5의 화합물인 3-(디이소프로필아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 제조한다.
상기 단계는 용매 없이 환류하에서 진행되거나 디이소프로필아민보다 적은 양의 아세토니트릴 용매하에서 진행된다. 디이소프로필아민보다 적은 양의 아세토니트릴 용매 내에서 3시간 이내에 완결된다. 순수한 생성물은 수용액에서의 조작에 의하여 쉽게 얻을 수 있다.
d) 단계: 톨테로딘 라세미체(화학식 6)의 제조
온화한 조건 및 짧은 반응시간동안 화학식 4의 화합물을 촉매하에서 프리델-크래프츠 알킬화시켜 상기 화학식 6의 rac-톨테로딘을 제조한다.
상기 d) 단계의 촉매는 루이스산으로 과염소산(perchloric acid, HClO4) 수용액을 사용할 수 있다. 상기 d) 단계는 실온에서 1시간 이내에 완결된다.
본원 발명에 의한 제조방법은 하기의 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112007091202230-PAT00008
본 발명자들은 수소화붕소나트륨을 사용하여 메탄올 용매에서 β-케토 에스테르를 그에 상응하는 디올로 용이하게 환원시킬 수 있는 것을 알아내고, 화학식 2의 화합물인 에틸벤조일아세테이트를 화학식 3의 디올인 페닐프로판-1,3-디올로 환 원시킨다. 놀랍게도 이 반응은 실온에서 15분 내에 완결되며, 높은 수율(98%)을 보인다.
화학식 3의 디올의 1차 히드록시기는 선택적으로 반응하여 화학식 4의 화합물을 생성한다. 상기 화학식 4에서 R는 p-니트로벤젠설포닐기 또는 p-톨루엔설포닐기일 수 있다. Ns 작용기는 우수한 이탈기이기 때문에, 알코올 반응을 위해서는 Ns 작용기를 사용하는 것이 보다 유리하다. 이는 다음 단계를 보다 용이하게 진행할 수 있도록 해 준다. 더욱이, NsCl를 이용한 1차 알코올의 반응시간이 TsCl를 이용한 것보다 짧다.
톨테로딘 합성을 위한 디이소프로필아민을 이용한 치환반응은 기존에는 비활성 분위기 내에서 긴 반응시간 동안 진행되었다. 그러나 본 발명에서는 NsCl이 상기에서 언급한 바와 같이 우수한 이탈기이기 때문에 보다 용이하게 반응이 진행ㄷ되므로, 반응은 용매 없이 또는 디이소프로필아민보다 적은 양의 아세토니트릴 용매 내에서 3시간 이내에 완결될 수 있다. 또한, 순수한 생성물은 수용액에서의 조작에 의하여 쉽게 얻을 수 있는 장점이 있다.
마지막 단계는 매우 단순한 조건에서 프리델-크래프츠 알킬화를 진행한다. 통상적으로 금속루이스산이 상기 반응을 실시하기 위해서 사용되나, 화학식 5를 위해서는 사용하지 않는다. 상기 금속에 양쪽으로 배위되는 두 개의 친핵성(nucleophilic) 원소를 가짐으로써 알킬화가 진행되지 않는다. 본 발명자는 루이스산의 일종인 과염소산(HClO4) 수용액을 사용하였으며, 이 산은 아민기를 양자 화(protonate)시키며, 이는 친핵성을 소멸시킨다. 이 단계는 실온에서 1시간 이내의 반응시간 동안 매우 간단하게 진행되며, 더 이상의 정제공정이 불필요하다.
또한, 본 발명은 화학식 4로 나타내어지는 톨테로딘 라세미체의 중간체를 제공한다. 상기 화학식 4에서 R이 p-니트로벤젠설포닐기인 톨테로딘 라세미체의 중간체가 더욱 바람직하다. 그리고, 화학식 2로 나타내어지는 에틸벤조일아세테이트를 환원시켜 얻은 1차 알코올인 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올을 선택적으로 반응시켜 하기 화학식 4의 톨테로딘 라세미체의 신규한 중간체를 합성하는 방법을 제공한다. 중간체를 제조하는 방법의 반응 조건은 상기 톨테로딘 라세미체를 제조하는 방법에서와 같이 실시할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
실시예 1: 페닐프로판-1,3-디올(화학식 III)의 제조
에틸 벤조일아세테이트 25.80㎖(149.93mmol)를 메탄올 300㎖에 용해시키고 수소화붕소나트륨 17.0159g(449.7978mmol)를 실온에서 서서히 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 15분동안 교반하고, 메탄올을 모두 증발시키고 에틸 아세테이 트 50㎖를 첨가하였다. 그리고 나서 상기 혼합물에 초포화 식염용액(super saturated brine solution) 30㎖를 첨가한 후에 흔들고 고형물을 제거하기 위하여 필터링하였다. 층을 분리한 후에 수용액 층을 에틸 아세테이트 50㎖로 필요한 만큼의 횟수로 추출하였다. 모든 유기상을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 필터링한 후에, 환류 증발기를 이용하여 농축시켰다. 그리고 난 후에 혼합물을 헥산:에틸아세테이트 용출 시스템(2:1, v/v)의 보다 짧은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 더욱 정제시켜 오렌지색 오일의 목적 화합물인 페닐프로판-1,3-디올 22.36g(수율 98%)을 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 5H), 4.94 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.95 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) upon D2O exchange: 7.31 (m, 5H), 4.94 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.79 (br. s, 2H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): d 144.6, 128.8, 127.8, 125.9, 74.5, 61.6, 40.7.
실시예 2: 3-하이드록시-3-페닐프로필-4-니트로벤젠설포네이트(화학식 IVa)의 제조
실시예 1에서 얻은 페닐프로판-1,3-디올 0.6215g(4.0837mmol)를 디클로로메 탄 8.17㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0~5℃의 아이스배쓰(ice bath)내에서 교반하면서 고상 적하장치(solid dropping funnel)를 사용하여 4-니트로벤젠설포닐클로라이드 0.9503g(4.2879mmol)을 서서히 첨가하였다. 마침내 트리에틸아민 0.85㎖(6.1256mmol)를 첨가하고 계속 혼합물을 1시간 동안 0~5℃에서 교반하였다. 그 후에 바로 에틸 아세테이테를 용매로 한 박막 실리카겔을 사용하여 혼합물을 필터링하고 환류 증발기를 사용하여 농축하였다. 그리고 나서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액, 헥산:에틸아세테이트=2:1,v/v)를 이용하여 흐린 흰색의 고체인 목적 화합물인 3-하이드록시-3-페닐프로필-4-니트로벤젠설포네이트 1.1722g(수율 85%)를 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.36 (d, J=9.0, 2H), 8.06 (d, J=8.70, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.76 (t, J=6.15, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.48 (br s, OH) 2.04 (dd, J=6.45, 12.45, 2H); 13C (75 MHz, CDCl3): 150.96, 143.51, 141.74, 129.51, 128.93, 128.27, 125.86, 124.76, 70.26, 69.20, 38.04. IR (KBr, cm-1): 1534(NO2), 1357, 1323 (NO2, S=O), 1179 (S=O), 1107, 1073 (S-O), 3559 (OH); HRMS m/z calcd for C15H15NO6S 337.0620, found 337.0620.
실시예 3: 3-(디이소프로필아미노)-1-페닐-프로판-1-올(화학식 V)의 제조
실시예 2에서 얻은 3-하이드록시-3-페닐프로필-4-니트로벤젠설포네이트 3.5011g(10.3782mmol)를 디이소프로필아민 29.30㎖로 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 CH2Cl2를 사용하여 세척 필터링하였다. 염이 완전하게 제거될 때까지 필터링을 한 물질을 물과 식염수로 교대하면서 수회 세척하였다. 모든 유기상을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조, 필터링하고 환류 증발기를 사용하여 농축시킨 후에 진공하에서 건조시켜 노란색 오일의 목적 화합물 3-(디이소프로필아미노)-1-페닐-프로판-1-올 2.1021g(수율 86%)를 얻었다. 목적 화합물의 1H NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.32 (m, 5H), 4.90 (dd, J=2.48, 9.91, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.88, 5H), 1.06 (d, J=6.60, 5H); 13C (75 MHz, CDCl3): 145.5, 128.4, 127.0, 125.8, 47.5, 44.2, 35.3, 21.9, 18.8.
실시예 4: rac -톨테로딘(화학식 VI)의 제조
실시예 3에서 얻은 3-(디이소프로필아미노)-1-페닐-프로판-1-올 2.0841g(8.8546mmol)을 CH2Cl2 3.97㎖에 용해시키고 p-크레졸 0.9576g(8.8546mmol)을 첨가한 후에 70% HClO4 수용액 5.35㎖을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 얼음을 혼합물에 첨가하고 NaOH 수용액으로 염기화시켰다. 혼합물을 30분 동안 담금질(quench)하였다. 층을 분리시키고 난 후에 유기상을 NaOH 수용액으로 3회 세척하고, 식염수 및 증류수로 세척하였다. 모든 유기상을 합하고 난 후에 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터링 한 후에 환류 증발기를 이용하여 농축시켰다. 진공하에서 더욱 건조시키고 점착성의 고체인 목적 화합물인 톨테로딘 라세미체 2.5074g(수율 87%) 얻었으며, 총수율은 62.33%였다. 목적 화합물의 1H NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J=4.50, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 4.49 (dd, J=3.90, 11.10, 1H), 3.23 (quintet, J= 6.45, 6.90, 13.35, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.10 (dd, J=6.60, 17.70, 12H); 13C (75 MHz, CDCl3):153.5, 144.9, 132.7, 129.6, 128.9, 128.8, 128.5, 128.0, 126.4, 118.4, 48.2, 42.2, 39.5, 33.3, 21.0, 20.2, 19.7.

Claims (14)

  1. a) 하기 화학식 2의 에틸 벤조일아세테이트를 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올로 환원시키는 단계;
    b) 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올의 1차 하이드록시기를 선택적으로 술폰화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계;
    c) 하기 화학식 4의 화합물을 디이소프로필아민으로 직접치환시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    d) 하기 화학식 5의 화합물을 촉매의 존재하에서 프리델-크래프츠 알킬화시켜 하기 화학식 6의 톨테로딘 라세미체를 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112007091202230-PAT00009
    [화학식 3]
    Figure 112007091202230-PAT00010
    [화학식 4]
    Figure 112007091202230-PAT00011
    상기 화학식 4에서 R은 p-니트로벤젠설포닐기 또는 p-톨루엔설포닐기이다.
    [화학식 5]
    Figure 112007091202230-PAT00012
    [화학식 6]
    Figure 112007091202230-PAT00013
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 환원제로 메탄올을 용매로 한 수소화붕소나트륨 용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    a) 단계의 환원반응은 실온에서 15분 이하의 시간동안 실시되는 것을 특징으 로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 b) 단계는 0 ~ 5℃의 온도에서 1시간 이하의 시간동안 실시되며, HCl 스캐빈져로 사용된 염기는 트리에틸아민이고, 염기는 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가한 후에 마지막에 첨가하는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 c) 단계는 용매 없이 환류하에서 또는 아세토니트릴 용매하에서 3시간 이하의 시간동안 실시되는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 c) 단계는 수용액 상에서 실시되는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 d) 단계의 촉매는 루이스산으로 과염소산 수용액인 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 d) 단계는 실온에서 1시간 이하로 실시되는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 제조방법.
  9. 하기 화학식 4로 나타내어지는 톨테로딘 라세미체의 중간체.
    [화학식 4]
    Figure 112007091202230-PAT00014
    상기 화학식 4에서 R은 p-니트로벤젠설포닐기 또는 p-톨루엔설포닐기이다.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 화학식 4에서 R이 p-니트로벤젠설포닐기인 톨테로딘 라세미체의 중간체.
  11. 하기 화학식 4로 표기되는 톨테로딘 라세미체의 중간체의 제조방법으로서,
    a) 하기 화학식 2의 에틸 벤조일아세테이트를 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올로 환원시키는 단계; 및
    b) 하기 화학식 3의 페닐프로판-1,3-디올의 1차 하이드록시기를 선택적으로 술폰화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것 을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 중간체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112007091202230-PAT00015
    [화학식 3]
    Figure 112007091202230-PAT00016
    [화학식 4]
    Figure 112007091202230-PAT00017
    상기 화학식 4에서 R은 p-니트로벤젠설포닐기 또는 p-톨루엔설포닐기이다.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 환원제로 메탄올을 용매로 한 수소화붕소나트륨 용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 중간체의 제조방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    a) 단계의 환원반응은 실온에서 15분 이하의 시간 동안 실시되는 것을 특징 으로 하는 톨테로딘 라세미체의 중간체의 제조방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 b) 단계는 0 ~ 5℃의 온도에서 1시간 이하의 시간 동안 실시되며, 염산 스캐빈져로 사용된 염기는 트리에틸아민이고, 염기는 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가한 후에 마지막에 첨가하는 것을 특징으로 하는 톨테로딘 라세미체의 중간체의 제조방법.
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