MXPA99006588A - Proceso novedoso para la preparacion de (+/-)3-(3,4-diclorofenil)-2-dimetilamino-2-metilpropano-1-ol o cericlamina(inn) - Google Patents

Abstract

Proceso para la preparación de cericlamina que consiste:i) en arilatarácido metacrílico con el cloruro de diazonio de 3,4- dicloroanilina, para obtenerácido(+/-)2-cloro - 3 -(3,4 - diclorofenil) - 2 - metilpropiónico;ii) en aminatar elácido con dimetilamina, para obtenerácido (+/-)3 - (3,4 -diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 -metilpropiónico, o una sal de metal alcalino del mismo;iii) en esterificar el animoácido o su sal, entonces;iv) en reducir eléster con un metal o un hidruro organometálico para obtener (+/-)3-(3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol.

Description

PROCESO NOVEDOSO PARA LA PREPARACIÓN DE (+/ - ) 3 - (3,4 - DICLOROFENIL) - 2 - DEMETELAMINO - 2 - METILPROPANO - 1 - OL O CERICLAMINA (INN) La invención se refiere a un proceso para la preparación de cericlamina (INN), los compuestos de síntesis intermedios de dicho proceso y su preparación.

Campo de la Invención y Técnica Anterior La cericlamina es (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol de la Fórmula (I) cuyo hidrocloruro resulta ser un inhibidor de la recaptura de serotonina desde el punto de vista farmacológico, y para mostrar, en el hombre, una actividad antidepresiva.

La preparación de la cericlamina se describe esencialmente en la patente EP 237 366 publicada el 16 de septiembre de 1987, así como la publicación que apareció en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, páginas 1495 - 1498. En estos dos documentos el compuesto precursor eje de la cericlamina es ácido 2 - amino - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 -metilpropiónico, que, similarmente, se reduce en un primer paso con hidruro de boro a 2 -amino - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - metilpropano - 1 - ol, el compuesto, que, en un segundo paso, se N,N - dimetilata mediante reacción con formaldehído y ácido fórmico como se muestra en el esquema 1 siguiente.

ESQUEMA 1 Me [I] C i .

En su primer paso, esta síntesis necesita fuertes agentes reductores y condiciones energéticas para reducir de manera eficiente la función carboxílica. Estas condiciones favorecen reacciones laterales que resultan en subproductos, especialmente a partir de las dehalogenaciones, como se indica en J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, de la referencia anterior, productos cuya eliminación tan solo puede existir en deterioro de la producción, y que, presente en el esta de rastros en el producto final, se consideran como impurezas posiblemente tóxicas desde un punto de vista farmacéutico.

En cuanto a la preparación del ácido 2 - amino - 2 - (3,4 - diclorofenil) - 2 -metilpropiónico se refiere, un compuesto eje de estos procedimientos: - la patente EP 237 366 indica una preparación conforme al proceso descrito en la patente FR 77 02360, que consiste en alquiloatar un éster isociano de fórmula CH3 - CH -(NC) - COOR con un haluro 3,4 - diclorobenzil, entonces en someter el intermedio obtenido a hidrólisis simultánea del isociano y los grupos cster para generar respectivamente las funciones amina y ácido del amino ácido.

Esta síntesis parece ser adaptable con dificultad para la producción industrial debido a los reactivos involucrados, cuyo acceso comercial es improbable, o que necesita preparaciones delicadas, especialmente en cuanto a lo que toca a la preparación del éster isociano. - la publicación J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1994, páginas 1495 - 1498 describe una síntesis que inicia a partir de la amida de N - benzilidenealanina, que se alquiloata con cloruro 3,4 - diclorobenzil para obtener un intermedio que se somete a dos hidrólisis sucesivas, primero la de base Schiff y entonces aquella de la función amida, para finalmente obtener el amino ácido.

En la misma manera que el proceso de FR 77 02360, esta síntesis tiene grandes desventajas como es la necesidad de preparar la amida de N - benzilidenealanina.

Se pueden ver procedimientos alternativos para preparar este compuesto pivotal. Así, iniciando a partir de 1 - (3,4 - diclorofenil) propan - 2 - ona, es posible que, sea mediante la reacción Strecker obtener un aminonitrilo que, hidrolizado, lleva al ácido o, y más particularmente, mediante reacción Bucherer - Bergs preparar 5 - (3,4 - diclorobenzil) -5 - metilhidantoina que, hidrolizada en medio alcalino, de igual manera conduce al ácido. Este último método se puede llevar a cabo fácilmente mediante una adaptación menor del procedimiento descrito en la patente EP 569 276. Sin embargo, estas síntesis son dependientes de la obtención de 1 - (3,4 - diclorofenil) - propan - 2 - ona que, cualesquiera que sea la preparación vista, necesita una síntesis de pasos múltiples que castiga económicamente como es el inicio a partir de 3,4 - diclorobenzaldehido, como se describe en Chimie Ther., 3, 1968, páginas 313 - 320.

Con los propósitos de desarrollo y de comercialización de la cericlamina como un principio activo farmacéutico cuya intención es el tratamiento de la depresión en el hombre, parece, en vista de la técnica anterior, que es una necesidad tener un proceso de preparación industrial que sea confiable y de significado económico indiscutible.

Sumario de la Invención Separándose de la técnica anterior que, cualesquiera que sea el proceso, requiere de materiales iniciales elaborados en sí que necesitan preparaciones difíciles y costosas, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de cericlamina mediante una ruta novedosa, necesitando tan solo cuatro pasos de síntesis que comienzan con reactivos comercializados actualmente. Además, el proceso conduce a intermediarios químicos que todavía están sin publicar.

Así, en su principal objetivo, la invención apunta a un proceso novedoso para la preparación de cericlamina, y, en un segundo aspecto, apunta a compuestos químicos novedosos, que son intermediarios para llevar a cabo dicho proceso.

ESQUEMA 2 > o u o u > El principal objetivo de la invención se dirige, como se ilustra cn el Esquema 2 anterior, en un proceso para la preparación de cericlamina que consiste de: i) en arilatar ácido metacrílico con el cloruro de diazonio de 3,4 - dicloroanilina, preparado in situ, para obtener ácido (+/ - ) 2 - cloro - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - metilpriónico (IV), ii) en aminatar el ácido (IV) con una amina ÍINR1R2 en donde Ri R2 son hidrógeno o metil, para obtener un amino ácido (III) en donde M es un metal terrestre álcali o alcalino o si no hidrógeno, R2 se define antes, iii) en esterificar un ácido (III), entonces, cuando Ri y/o R2 son hidrógeno, en metilatar la amina con formaldehído y ácido fórmico para obtener un éster de ácido (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropiónico (II) en donde R es alquilo menor, iv) en reducir el éster (II) mediante un hidruro metal u organometal para obtener (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol o cericlamina (INN) de la fórmula (I) y en hacer la sal de adición con ácido hidroclórico.

En un segundo aspecto, la invención se dirige, a manera dc compuestos químicos intermediarios del proceso, a los compuestos de la fórmula (V) en donde A es un grupo dimetilamina o cloro con la reserva de que B es Olí, - B es OM en donde M es un metal terrestre álcali o alcalino o hidrógeno, o si o B es OR en donde R es un radical alquilo menor.

Descripción Detallada de la Invención El proceso de la invención permite, como se ilustra, que se prepare cericlamina en cuatro pasos iniciando a partir de 3,4 - dicloroanilina, que forma una síntesis ventajosa incomparable con respecto a aquellas llevadas a cabo hasta hoy.

Más precisamente en cuanto a los pasos del proceso se refiere, el primero, que consiste en la preparación del ácido halo (IV) mediante arilatación de ácido metacrílico con una sal diazonio de 3,4 - dicloroanilina (ó sal de 3,4 - diclorobenzenediasonio), se lleva a cabo conforme a la reacción de Meerwein que está ampliamente documentado, especialmente en Org. React., 11, 189 (1960) y 24, 225 - 259 (1976). Conforme a esta reacción, G. Théodoridis, et al., (J. Heteroeyelie Chem., 28, 849 (1991)) preparan éter metil correspondiente al intermediario clorinatado (IV) del proceso. Este éster, involucrado en el proceso de la invención, resulta ser decepcionante en la etapa de aminatación debido a la incontrolable inestabilidad y/o reactividad que conduce a mezclas de compuestos que son inutilizables en el contexto de un proceso de aplicación industrial.

Como se lleva a cabo en la invención, la reacción de Meerwein consiste en hacer la sal diazonio de 3,4 - dicloroanilina en un primer paso en una forma convencional con nitrato de sodio en medio ácido, y entonces, en una segunda etapa, in situ, en llevar a cabo la arilatación del ácido metacrílico catalizado mediante un haluro metálico escogido de los cloruros o bromuros de cobalto, de manganeso o alternativamente de hierro o de cobre, que se prefieren. Cuando el catalizador es un bromuro de Cu+ o Cu++, una obtiene el análogo brominatado del ácido (TV); más favorablemente, la diazotización se lleva a cabo en medio de ácido hidroclórico, entonces la arilatación del ácido hidroclórico se cataliza mediante cloruro de Fe+ o un cloruro de cobre, Cu+ siendo el predilecto, para obtener el ácido 2 -cloro - 3 - aril - 2 - metilpropiónico (IV).

Prácticamente, la reacción de diazotización toma lugar en acetona a una temperatura inferior a 10°C utilizando un exceso de 3 hasta 5 y más favorablemente de 4 mol de ácido con respecto a 3,4 - dicloroanilina y una cantidad de 1 hasta 1.5 mol de nitrito de sodio. La arilación que sigue se lleva a cabo al reaccionar un exceso de 1.25 hasta 2 mol y, más favorablemente, de 1.5 mol de ácido metacrílico, la reacción se cataliza mediante la adición de 0.05 hasta 0.005 mol y, de preferencia, de 0.02 mol del haluro metálico elegido.

El segundo paso del proceso se relaciona a la aminatación de un ácido halo y más particularmente aquella del ácido cloro (IV) mediante una amina HNRiR2 en la cual Ri R2 son hidrógeno o metil. Este tipo de reacción se documenta generalmente en el trabajo "Química Orgánica Avanzada" - J. March - 3a Edición (ed. J. Wiley Intersciences) página 364 y siguientes, y consiste, en el contexto de la invención, en la reacción de una amina elegida de amonia, metilamina y dimetilamina con el intermediario (IV). Por razones esencialmente prácticas, es posible que la reacción se lleva a cabo en varios solventes elegidos de entre agua, alcoholes menores, hidrocarbonos halogenatados de bajo punto de ebullición, hidrocarbonos aromáticos o cetonas alifáticas alternativamente o nitrilos, inclusos especialmente acetona y acetonitrilo que son los solventes predilectos.

Prácticamente, llevar a cabo la reacción consiste en disolver o dispersar el intermediario (TV) en el solvente o la mezcla de solventes escogidos y, por 1 mol de (IV), en agregar desde 0.1 hasta 3 mol y, más ventajosamente, 1 mol de potasa o, mejor, de sosa en hojuelas y, opcionalmente, desde 0.01 hasta 0.2 mol de un catalizador llamado transferencia de fase como es el cloruro benziltrietilamonia. La amina considerada se introduce dentro de la mezcla enfriada a 0°C, ya sea en forma liquida o mediante burbujas en gas, y en una cantidad de desde 2 hasta 100 mol con respecto a (IV). Favorablemente, desde 30 hasta 70 mol en exceso se utilizan cuando la amonia se involucra, y desde 3 hasta 10 mol en exceso cuando se utiliza dimetilamina. Para éste último, una alternativa consiste en la introducción en estado sólido en la forma de su sal de adición con un ácido como es en la forma de su hidrocloruro, en cuyo caso la cantidad equimolar de potasa o sosa se agrega al medio para desplazar, in situ, la dimetilamina de su sal.

La reacción se lleva a cabo, en un reactor herméticamente sellado, con agitación a una temperatura de 20 hasta 80°C durante desde 4 hasta 48 horas. Bajo condiciones favorables, la reacción se completa al calentar hasta 30 hasta 50°C y, de preferencia, hasta 40°C, después de 15 a 20 horas de contacto. Después de lo cual el reactor se enfría a 10°C, el exceso de amina se degasa mediante burbujas en un líquido apropiado que puede ser agua o un alcohol menor, y entonces la mezcla de la reacción se evapora para obtener un residuo que comprende la sal de metal álcali para obtener del amino ácido esperado (III) en donde Ri, R2 corresponden a la amina empleada, la sal está ya sea involucrada como está en la etapa siguiente del proceso si es suficientemente pura, o se trata para obtener el ácido mediante desplazamiento de su sal, lo que se lleva a cabo mediante la disolución del residuo en un volumen mínimo de agua y entonces la acidificación al pH isoeléctrico del ácido (III) con un ácido fuertemente concentrado como es el ácido hidroclórico o ácido sulfúrico, un pH en el cual el ácido insoluble (III) se puede aislar. Por razones prácticas de naturaleza industrial y económica, se prefiere, sin embargo, involucrar la sal de metal álcali sin aislar directamente en la etapa que sigue.

El tercer paso del proceso consiste en la esterificación del intermediario (III), en forma de sal o no en forma de sal, y entonces, opcionalmente a N,N - dimetilatar la amina cuando Ri y/o R2 son hidrógeno. Los procesos de esterificación posibles se varían, y una revisión general se encuentra, por ejemplo, en el trabajo "Química Orgánica Avanzada" - J. March - 3a edición (ed. J. Wiley Intersciences) página 348 y siguientes. Es posible utilizar, entre otras cosas, las reacciones con los alcoholes primarios inferiores como es metanol, etanol, propanol o alternativamente con un alcohol secundario como es isopropanol, al calentar el ácido (TU) con uno de estos alcoholes y catalizadores actualmente utilizados como es el ácido sulfúrico concentrado, ácido paratoluenesulfúrico o alternativamente cloruro tionil o si no como una alternativa proceder mediante la eliminación del agua formada por la reacción con un agente deshidratador o como alternativa mediante destilación azeotrópica, estas reacciones levan a los esteres amino (II) en los cuales R es alquilo Ci a C3.

Prácticamente, se prefiere llevar a cabo la alquiloatación de los ácidos (III) mediante reactivos alquiloatantes de la fórmula W - (R)n, en los cuales n tiene un valor de 1 ó 2, R es metil cuando n es 1 ó 2 ó, cuando n es 2, uno de los dos radicales R puede ser como opción hidrógeno, el otro es metil, W es un radical de tipo aniónico monovalente cuando n tiene un valor de 1 y que es entonces un halógeno como es, de preferencia, bromo, cloro o como alternativa W es de tipo divalente cuando n es 2, como es un carbonato o un sulfato, el último siendo particularmente predilecto.

La implementación del proceso es una adaptación de la patente FR 71 08700 en cuanto a la alquiloatación de los ácidos (III) mediante sulfato dimetil se refiere. Consiste en la reacción en tolueno para 1 mol de (III), en forma acida o de preferencia en forma salina y en la cual Ri R2 son metil, desde 0.9 hasta 2.5 mol de sulfato dimetil y cuando Ri y/o R2 son hidrógeno, en reaccionar (III) con 1.2 hasta 3.5 mol de sulfato dimetil. Se prefiere, cuando en (m) Ri R2 son metil utilizar desde 1.2 hasta 2.0 mol para obtener un éster amino (p) en el cual R, Ri, R2 son metil y, cuando en (III) Ri y/o R2 son hidrógeno utilizar desde 1.4 hasta 2.8 mol de sulfato dimetil. En este último caso, una mezcla de esteres intermediarios se obtiene en la cual R es metil, Ri y/o R2 son hidrógeno o metil, estos compuestos se someten sin aislamiento a un N - metilatación complementaria mediante una reacción del tipo Eschweiler - Clarke con formaldehído y ácido fórmico. Prácticamente, el procedimiento de trabajo de la reacción consiste en dispersar el ácido (IH), de preferencia en la forma de su sal de sodio, en tolueno, y entonces, a reflujo del solvente, en introducir sulfato dimetil. El medio de la reacción se mantiene entonces a reflujo durante desde 1 hasta 5 horas, entonces el agua se agrega y después la extracción alcalina permite que se obtenga el éster en la fase de tolueno, en la evaporación del solvente y la obtención del éster amino N,N - dimetilatado (TI). Opcionalmente, la fase de tolueno se somete a metilatación complementaria. Para ello, se agrega formaldehído en solución acuosa y entonces ácido fórmico puro. La mezcla, con agitación suficiente, se lleva a reflujo durante 30 minutos hasta 3 horas, lo que permite que la metilatación se complete y se obtenga el éster dimetilamino (II).

En cuanto a la etapa de reducción del éster que sigue se refiere, una cuenta general se encontrará en "Química Orgánica Avanzada" - J. March - 3a edición (ed. J. Wiley Intersciences) página 1093 y siguientes. La estructura del éster (II), y especialmente la presencia de la disubstitución de cloro prohibe el uso de agentes reductores y/o de condiciones violentas como son aquellas de la hidrogenación catalítica o la así llamada reacción de Bouveault y Blanc. Así, el proceso más apropiado consiste en la reducción de (II) con hidruros metálicos u organometálicos, que, para los hidruros monometálicos, con de la fórmula general Mi(H)yl(R3)zi en donde Mi es aluminio o boro, R3 es una cadena lineal o ramificada de alquilo menos C2 a C4, yl es 1, 2 ó 3, zl es o, 1 ó 2, la suma de yl + zl en cualquier caso es iguala a 3, o si no los hidruros derivados de la silicona como es el hidruro de polimetilhidroxiloxano cuya acción se cataliza mediante un agente reductor de metalo complejo cono se describe en la publicación WO 96/12694. Los hidruros complejos dimetálicos empleados para la reducción de (II) son de la fórmula M2M?(H)y2(R3)__¡ en donde Mi es aluminio o boro, M_ es un metal álcali, especialmente litio o sodio, R3 es alquilo menor C2 a C4 de cadena lineal o ramificada o si no alcoxi menor C2 a C4 de cadena recta o ramificada o alternativamente alcoxialcoxi, y2 es 2, 3 ó 4, z2 es 0, 1, 2, '3, la suma de y2 + z2 en cualquier caso es igual a 4.

Entre estos hidruros, aquellos que son dimetálicos se prefieren y, para aquellos en los cuales z2 es o, aquellos en donde Mi es aluminio y M2 es litio o si no aquellos en donde Mi es boro y M2 es sodio, principalmente, en el último caso, borohidruro de sodio que, favorablemente, se utiliza en la presencia de un ácido Lewis como es A1C13 o en la presencia de un ácido fuerte como es el ácido sulfúrico. En cuanto a los hidruros en los cuales z2 es 1, 2 ó 3 se refiere, aquellos se prefieren en los cuales z2 tiene un valor de 2, M2 es sodio, Mi es aluminio y R3 es alcoxialcoxi como es el grupo metoxietoxi.

El hidruro que se prefiere particularmente es hidruro de aluminio litio (LAH) que se utiliza en la forma de su complejo de asociación con tetrahidrofuran (THF), un complejo que es soluble en tolueno que es el solvente de la reacción predilecto. Así, el procedimiento consiste en un primer paso en la preparación del complejo LAH - THF en tolueno al agregar desde 3 hasta 10 equivalentes molares de THF a 1 mol de LAH, y entonces, el complejo soluble que se forma, en la introducción de desde 1.5 hasta 2.0 mol de éster (II) y de preferencia desde 1.65 hasta 1.75 mol de este éster por 1 mol de LAH empleado. La reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniéndole durante desde 30 minutos hasta 24 horas a una temperatura de entre 10 hasta 110°C. Las condiciones predilectas para esta reducción son desde 1 hasta 3 horas a desde 60 hasta 110°C, después de lo cual los complejos se descomponen con agua, en medio alcalino y cericlamina (I) se aisla después de filtración de las sales y la evaporación de los solventes. El producto, obtenido en el estado crudo, se purifica mediante cristalización en alcanas de punto de ebullición entre 50 y 100°C como el hexano, y entonces se salifican mediante ácido hidroclórico conforme a procesos convencionales adaptados a la industria.

La totalidad de las reacciones sucesivas particularmente apropiadas para la preparación en cuatro etapas de la cericlamina iniciando con 3,4 - dicloroanilina son: i) llevar a cabo la diazotización de la 3,4 - dicloroanilina en acetona en medio de ácido hidroclórico a una temperatura inferior a 10°C utilizando 4 mol de ácido con respecto a 3,4 - dicloroanilina y desde 1 hasta 1.5 mol de nitrito de sodio, entonces reaccionar 1.5 mol de ácido metacrílico, la arilatación se cataliza con 0.02 mol de cloruro de cobre, para obtener el intermediario ácido clorinatado (IV), entonces ii) aminatar el intermediario (IV) con amonia o, de preferencia, dimetilamina, en acetona o, de preferencia, acetonitrilo, mediante la disolución o dispersión de (IV) en el solvente y, por 1 mol, agregar 1 mol de sosa en hojuelas, entonces introducir a una temperatura de aproximadamente 0°C, ya sea desde 30 hasta 70 mol de amonia o, en una manera predilecta, desde 3 hasta 10 mol de dimetilamina, entonces calentar la mezcla con agitación y bajo presión a desde 30 hasta 50°C y de preferencia a 40°C durante de 15 hasta 20 horas, entonces evaporar la mezcla de la reacción para obtener la sal de sodio del amino ácido (III) en la cual Ri, R2 son hidrógeno si la aminatación con amonia y son, de preferencia, metil, si la aminatación con dimetilamina, entonces iii) metilatar la sal de sodio de un amino ácido (III) mediante la reacción, a reflujo, de tolueno con 1 mol de la sal de ácido (III) en la cual Ri, R2 son metil, desde 1.2 hasta 2.0 mol de sulfato dimetil para obtener el éster (II) en el cual R, Rl3 R3 son metil y, cuando en (III) Ri, R2 son hidrógeno, y entonces sin aislamiento, para N - metilatar la mezcla de esteres obtenida, en la cual R es metil, Ri y/o R2 son hidrógeno o metil, con formaldehído y ácido fórmico para obtener el éster (II), y entonces iv) reducir el éster (II) con hidruro aluminio litio (LAH) en la forma de un complejo de asociación con tetrahidrofuran (THF), en tolueno y bajo una atmósfera de nitrógeno, que consiste en agregar desde 3 hasta 10 equivalentes molares de THF a 1 mol de LAH, entonces introducir desde 1.65 hasta 1.75 mol del éster (II) y entonces permitir que tome lugar la reducción durante 1 hasta 3 horas a una temperatura de desde 60 hasta 110°C, después descomponer los complejos con agua en medio alcalino y, después de la evaporación de los solventes, obtener cericlamina (I) que se purifica mediante cristalización a partir de hexano y entonces se salifica con ácido hidroclórico conforme a los procesos adaptados para la industria.

Además, como compuestos químicos novedosos de la fórmula (V), que son intermediarios del procesos, la invención se dirige particularmente a: ácido (+/ - ) 2 - cloro - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - metil - propiónico ácido (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metil - propiónico y su sal de sodio, metil (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropionato.

La sección experimental que sigue, ilustra, sin limitarle, el proceso predilecto para la preparación de cericlamina iniciando a partir de 3,4 - dicloroanilina y ácido metacrílico.

Sección Experimental Puntos generales - En la descripción de los ejemplos que siguen: por secado de los solventes se entiende que se agrega MgSO4 anhidroso en cantidad suficiente entonces este producto se separa mediante filtración; se entiende por destilación o eliminación de los solventes que sus operaciones se llevan a cabo bajo vacío de 25 hasta 50 mm de Hg; los puntos de fusión reportados no están corregidos y son determinados mediante análisis térmico diferencial (aparato de Mettler), horno tipo 20, programador TC11); la pureza cromatográfica se determina en capas delgadas (TLC) de sílice (proveedor Merck), la composición cuantitativa y proporciona de las mezclas de elución se indican; los espectros de resonancia magnética de protones se llevan a cabo en un aparato Varian EM 360 (60 MHz), los compuestos están disueltos en deuterocloroformo o sulfóxido dimetil deuterado, T.M.S. se utiliza como referencia interna. Los espectros se reportan en los ejemplos por el cambio de las señales en ppm con respecto a TMS, su apariencia y el número de protones que representan.

Ejemplo 1. (Predilecto) i) Preparación de ácido (+/ - ) 2 - cloro - 3 - Í3.4 - diclorofenil. - 2 -metilpropiónico - [(IV), compuesto (V) para A = Cl, B = OH] En un reactor, 60.0 g (0.37 mol) de 3,4 - dicloranilina se disuelven en 300 ml de acetona. Sin exceder los 20°C, 125 ml de HCl al 36% se agregan en 10 minutos. La mezcla se enfría a 0°C y, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 27.7 g (0.39 mol) de nitrito de sodio al 97% en 74 ml de agua se agregan en 15 minutos y se mantiene entre 0 y °C. 47.8 g (0.56 mol) de ácido metacrílico y 104 ml de ácido acético puro se agregan entonces sucesivamente y entonces, entre 3 y 5°C, una solución de 0.76 g (7.4 mol) de cloruro de cobre en 24 ml de HCl al 10%. Esta introducción es exotérmica y es acompañada por la evolución de nitrógeno. La mezcla se mantiene entonces durante 2 horas con agitación hasta alcanzar 20°C y entonces se agregan 74 ml de agua.

La fase orgánica inferior se retira y la fase acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de tolueno. 740 ml de agua se agregan a las gases orgánicas combinadas y 150 ml de solución de NaOH al 30% se agregan a t<25°C. La fase alcalina se separa y la fase de tolueno se extrae con 200 ml de agua.

Las fases acuosas alcalinas combinadas se acidifican a t<25°C con 60 ml de H2SO4 al 93% y la mezcla se extrae con 750 ml de tolueno. La fase acida se separa, extraída con 350 ml de tolueno y entonces combinada con las fases orgánicas se secan y el solvente se remueve mediante destilación. El residuo (106 g) se toma con 110 ml de hexano a 50°C aproximadamente y entonces la solución se enfría con agitación hasta 0°C. La materia insoluble se filtra, se lava dos veces con 30 ml de hexano a 0°C y se seca después a 40°C hasta un peso constante. Peso: 80.2 g - producción = 80.9% - punto de fusión = 105.2°C. ii) Preparación de ácido (+/ - ) 3 - (3.4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 -metilpropiónico y su sal de sodio - [(IH) M = H o Na, compuesto (V) para A = dimetilamino, B = OM] 50.0 ml de acetonitrilo dentro de los cuales se han introducido con anterioridad 10.0 g (220 mol) de dimetilamina en el frío se introducen en un reactor de volumen constante, y entonces 1.5 g (37.5 mol) de NaOH en hojuelas y 10.0 g del ácido cloro obtenido en la etapa anterior se agregan. El reactor se cierra y se calienta entonces con agitación a 40°C durante 17 horas en cuyo curso la presión primero se eleva y entonces disminuye en el curso del progreso de la reacción. El reactor se enfría a 10°C aproximadamente, entonces se abre y la mezcla se destila al vacío. Se agregan 50 ml de tolueno al residuo, que se remueven y el residuo se toma de nuevo con agitación con 30 ml de tolueno. El sodio (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metil propionato se filtra y seca al vacío. Peso: 8.6 g - producción = 76.9% - punto de fusión 255 - 260°C. TLC: Rf = 0.20 a 0.30 (cloroformo - metanol - tolueno - amonia concentrada 30/20/20/1.5 v/v) H1 NMR d ppm; 1.4 (s, 3H); 2.85 (s, 6H); 3.1 (s, 2H); 7.3 (m, 3H).

El ácido se obtiene mediante disolución de 7.5 g (25 mmol) de la sal de sodio en 40 ml de agua y entonces acidificación a pH 6.5 - 6.6 con HCl a 36%. La suspensión se mantiene con agitación a 5°C durante 2 horas y entonces el ácido (III) se filtra y seca al vacío. Peso: 6.5 g - producción = 95% - punto de fusión 250°C. H1 NMR d ppm; 1.45 (s, 3H); 3.0 (s, 6H); 3.2 (s, 2H); 7.4 (m, 3H); 9.75 (s, 1H). iii) Preparación de metil (+/ - ) 3 - (3.4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 metilpropionato [(II), R = CH; compuesto (V) para A = dimetilamino, B = OR] 7.0 g (23 mmol) de la sal de sodio obtenida en la etapa previa en 21.0 ml de tolueno se introducen en un reactor. La suspensión se calienta a reflujo y 4.2 g (33 mmol) de sulfato dimetil se agregan entonces en 15 minutos. La apariencia del medio cambia y se obtienen dos fases; se mantiene a reflujo durante 2 horas, se enfría a 70°C, 10 ml de agua se agregan y la mezcla se revuelve durante 12 horas a 20 - 25°C.

La fase acuosa se separa entonces y la fase de tolueno se extrae 2 veces con 10 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se hacen alcalinas a t<25°C con 6 ml de sosa al 30% y se extraen entonces con 30 ml de tolueno. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces con 10 ml de tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavan con 10 ml de agua.

El tolueno se remueve mediante destilación y el compuesto (II) se obtiene en la forma de un aceite viscoso amarillo pálido en un estado de pureza que es satisfactorio para ser empleado en la etapa de reducción que sigue. Peso: 4.3 g - producción 63.2% TLC: Rf = 0.75 (cloroformo - metanol - tolueno - amonia concentrada 30 - 30 - 30 -1.5 v/v) H1 NMR d ppm; 1.2 (t, 3H); 2.4 (s, 6H), 3.1 (q, 2H); 3.75 (s, 3H); 7.3 (m, 3H). iv) Preparación de (+/ - ) 3 - (3.4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 -metilpropano - 1 - ol (I) o cericlamina (INN) 0.35 g (8.74 mmol) de hidruro aluminio litio como un polvo en 8.5 ml de tolueno perfectamente seco se introducen dentro de un reactor seco, protegido contra la humedad y bajo una atmósfera de nitrógeno. 1.4 ml de tetrahidrofuran seco se agregan entonces en gotas a la suspensión. La adición es ligeramente exotérmica y una solución de 4.3 g (15 mmol) del éster dimetilamino preparado en la etapa previa iii) en 4.3 ml de tolueno se agrega entonces. Esta adición es de manera similar exotérmica y la temperatura se eleva de 23°C a 32°C.

La mezcla, con agitación, se mantiene entonces durante 2 horas a 20°C, se calienta entonces durante 1 hora a 30°C hasta 60°C y entonces de nuevo durante una hora a reflujo del tolueno antes de dejarse durante 16 horas. 0.33 ml de agua se agregan entonces en gotas a t<18°C entonces una solución de 0.06 g de hojuelas de NaOH en 0.33 ml de agua, y entonces 1.00 ml de agua. La suspensión se agita durante 30 minutos. La materia insoluble se filtra, se toma en dos repeticiones sucesivas con 15.5 mi de tolueno y se filtra.

Las fases de tolueno combinadas se evaporan y el residuo se disuelve a reflujo en 16 ml de hexano y, mediante enfriamiento, una cristalización es aparente hacia los 40°C. Después de enfriar a 20°C la suspensión se mantiene durante 2 horas a t<5°C. La materia insoluble se filtra, se lava con hexano frío y se seca entonces a 50°C al vacío hasta un peso constante. Peso: 3.40 g - producción 87.8% - punto de fusión 86.3°C. TLC: Rf = 0.10 - 0.40 (etanol - hexano - cloroformo v/v/v) H1 NMR d ppm; 0.8 (s, 3H); 2.05 (s, 1H); 2.4 (s, 6H); 2.75 (s, 2H9; 3.3 (s, 2H); 7.3 (m, 3H). hidrocloruro: 2.0 g (7.63 mmol) del compuesto (I) obtenido se disuelven a 40°C en 5.2 ml de etanol seco. Después de enfriar a 30°C 2.5 g de etanol hidroclórico al 11.8% (peso/volumen) (8.01 mmol) se agregan y entonces la solución se calienta a 50°C y 8.0 ml de éter diisopropil se agregan. La solución se enfría con agitación, una cristalización toma lugar a 35°C y la mezcla se mantiene durante 2 horas a esta temperatura y se enfría entonces a 10°C. Después de 2 horas la materia insoluble se filtra, lava y seca al vacío hasta un peso constante. Peso: 1.9 g - producción = 83.3% - punto de fusión 173.3°C. TLC: Rf = 0.40 - 0.60 (cloroformo - etanol - hexano - amonia concentrada 30 - 30 - 30 - 1.5 v/v).

EJEMPLO 2 i) Ácido (+/ - ) 2 - cloro - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - metilpropiónico - [(IV), preparado cono se describe en i) del Ejemplo 1 anterior] ii) Preparación de Sodio (+/ - ) 2 - amino - 3 - (3.4 - diclorofenil) - 2 -metilpropionato - [(DI) M = Na, Ri = R2 = Hj La reacción se lleva a cabo conforme al procedimiento de trabajo descrito en ii) del Ejemplo 1 iniciando con 10.0 g (0.037 mol) de ácido cloro (TV) y 35.0 g (2.06 mol) de amonia. Después de los tratamientos, la sal de sodio del producto se obtiene. Peso: 8.3 g -producción = 82.2& - punto de fusión 275 - 280°C. TLC: Rf = 0.30 - 0.40 (cloroformo - etanol - hexano - amonia concentrada 30 - 30 -30 - 1.5 v/v) H1 NMR d ppm; 1.35 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 3.0 (q, 2H); 7.4 (m, 3H). iii) Preparación de metil (+/ - ) 3 - (3.4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 -metilpropionato [(p), R = CH3; compuesto (V) para A = dimetilamino, B = OR] iii.a) 7.0 g (26 mmol) de la sal del ácido obtenido antes en 21 ml de tolueno seco se introduce dentro de un reactor. La suspensión se lleva a reflujo con agitación y 4.6 g (36 mmol) de sulfato dimetil se agregan en gotas. La mezcla se mantiene a reflujo durante 2 horas y se enfría entonces a 40°C y 10 ml de agua se agregan y entonces la mezcla se enfría a 20°C. La mezcla se mantiene durante 15 minutos con agitación y entonces se deja durante 16 horas. La fase acuosa se separa y la fase de tolueno se extrae dos veces con 6 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se hacen alcalinas a t<25°C con 4.2 ml de sosa al 30% y se extrae entonces con 20 ml de tolueno. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con 5 ml de tolueno y entonces las fases orgánicas combinadas se lavan con 6 ml de agua. iii.b) 7.8 g (78 mmol) de solución de formaldehído al 30% se agregan en un reactor a las fases de tolueno obtenidas. La mezcla se lleva a reflujo con agitación y entonces 5.8 (101 mmol) de ácido fórmico al 80% se agregan manteniendo la temperatura a 85 - 90°C.

La mezcla se calienta con agitación a 85 - 90°C durante 1 hora con 30 minutos, después de enfriar a 35°C, 8.4 ml de sosa al 30% se agregan a t<35°C. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae 2 veces con 8 ml de tolueno, y entonces las fases de tolueno combinadas se lavan 3 veces con 6 ml de agua y el tolueno se remueve mediante destilación. El éster dimetilamino (II) se obtiene crudo en un estado TLC de pureza suficiente para ser empleado como esté en la etapa de reducción final. Peso: 4.3 g - producción = 57.2%. TLC: Rf = 0.40 - 0.60 (diclorometano - acetona 85 - 15 v/v) H1 NMR d ppm; Idéntico al compuesto obtenido en iii) del Ejemplo 1. iv) Preparación de (+/ - ) 3 - (3.4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 -metilpropano - 1 - ol (I) o cericlamina (INN), el producto se prepara como se describe en iv) del Ejemplo 1.

Claims (7)

REIVINDICACIONES:

1. Proceso para la preparación de (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol (I) o cericlamina que consiste de: i) en arilatar ácido metacrílico con el cloruro de diazonio de 3,4 - dicloroanilina, preparado in situ, para obtener ácido (+/ - ) 2 - cloro - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - metilpriónico (IV), Me ( I V ) ii) en aminatar el ácido (IV) con una amina I INR1II2 en donde Ri R2 son de manera independiente hidrógeno o metil, para obtener un amino ácido (III) en donde M es un metal terrestre álcali o alcalino o si no hidrógeno, R[ R2 se define antes, entonces iii) en esterificar un ácido (III), entonces, cuando Ri y/o R2 son hidrógeno, en metilatar la amina con formaldehído y ácido fórmico para obtener un éster de ácido (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropiónico (II) ! I ) cn donde R cs alquilo menor, entonces iv) en reducir el éster (II) mediante un hidruro metal u organometal para obtener (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol o cericlamina (INN) de la fórmula (I) y en hacer la sal de adición con ácido hidroclórico.

2. Proceso conforme a la Reivindicación 1, en el cual el cloruro diazonio de 3,4 - dicloroanilina se emplea en una proporción de 1 mol para la arilatación con 1.5 mol de ácido metacrílico en la presencia de 0.02 mol de cloruro de cobre para obtener el ácido (IV).

3. Proceso conforme a la Reivindicación 1 ó 2 en el cual 1 mol de ácido (IV) se aminata en acetonitrilo al calentar bajo presión 1 40°C durante 15 a 20 horas con 1 mol de sosa y desde 3 hasta 10 mol de dimetilamina para obtener el amino ácido (III) en el cual M es sodio, Ri y R2 son ambos metil.

4. Proceso conforme a la Reivindicación 1 ó 3 cn el cual 1 mol de amino ácido (III) se esterifica en tolueno con 1.4 hasta 2.8 mol de sulfato dimetil y entonces se N -metilala con fopnaldehído y ácido fórmico cuando cn (III) Ri y I _2 son hidrógeno, y con 1.2 hasta 2.0 mol de sulfato dimetil cuando en (III) Ri y R2 son metil para obtener el éster amino (II) en el cual R, Ri y R2 son metil.

5. Proceso conforme a la Reivindicación ó 4 en el cual 1.65 hasta 1.75 mol del éster amino (II) se reducen en tolueno con un complejo de adición hidruro aluminio litio -tetrahidrofuran preparado a partir de 1 mol de hidruro, para obtener de (+/ - ) 3 - (3,4 -diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol (I) o cericlamina que se salifica opcionalmente con ácido hidroclórico.

6. Proceso conforme a la Reivindicación 1 en el cual: el cloruro diazonio de 3,4 - dicloroanilina se emplea en una proporción de 1 mol para la arilatación con 1.5 mol de ácido metacrílico en la presencia de 0.02 mol de cloruro de cobre para obtener el ácido (IV); 1 mol de ácido (IV) se aminata en acetonitrilo al calentar bajo presión a 40°C durante 15 a 20 horas con 1 mol de sosa y desde 3 hasta 10 mol de dimetilamina para obtener el amino ácido (III) en el cual M es sodio, Ri y R2 son ambos metil; 1 mol de amino ácido (III) se esterifica en tolueno con 1.4 hasta 2.8 mol de dimetil sulfato y entonces se N - metilata con formaldehído y ácido fórmico cuando en (III) Ri y R2 son hidrógeno, y con 1.2 hasta 2.0 mol de sulfato dimetil cuando en (III) Ri y R2 son metil para obtener el éster amino (II) en el cual R, Ri y R2 son metil. 1.65 hasta 1.75 mol del éster amino (II) se reducen en tolueno con un complejo de adición hidruro aluminio litio - tetrahidrofuran preparado a partir de 1 mol de hidruro, para obtener de (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol (I) o cericlamina que se salifica opcionalmente con ácido hidroclórico.

7. Como compuestos químicos novedosos, que son intermediarios del proceso, los compuestos de la fórmula (V) M9 ( V ) en la cual: A es un grupo dimetilamina o cloro con la reserva de que B es OH, B es OM en donde M es un metal terrestre álcali o alcalino o hidrógeno, o si no B es OR en donde R es un radical alquilo menor, y que son: ácido (+/ - ) 2 - cloro - 3 - (3,4 - diclo oienil) - 2 - metil - piopiónico ácido (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metil - propiónico y su sal de sodio, - metil (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropionato. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Proceso para la preparación de cericlamina que consiste: i) en arilatar ácido metacrílico con el cloruro de diazonio de 3,4 - dicloroanilina, para obtener ácido (+/ - )2 - cloro - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - metilpropiónico; ii) en aminatar el ácido con dimetilamina, para obtener ácido (+/ - )3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropiónico, o una sal de metal alcalino del mismo; iii) en esterificar el amino ácido o su sal, entonces; iv) en reducir el éster con un metal o un hidruro organometálico para obtener (+/ - ) 3 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - dimetilamino - 2 - metilpropano - 1 - ol.