CN113816892A - 一种醋酸巴多昔芬的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸巴多昔芬的合成方法，通过一条合成路线，首先合成BAZ‑A‑1，之后将BAZ‑A‑2，之后将BAZ‑A‑2合成BAZ‑A，再通过另一条合成BAZ‑B‑1，之后将BAZ‑B‑1合成BAZ‑B‑2，之后将BAZ‑B‑2合成BAZ‑B，然后将BAZ‑A、BAZ‑B均配置成溶液进行滴加进行反应，然后经过多次洗涤分液得到BAZ‑C，然后将BAZ‑C合成BAZ，最后将BAZ精制，将BAZ粗品进行纯化，得到BAZ精品；该醋酸巴多昔芬的合成方法简单，生产效率高，得率高，生产成本得到有效的降低，且制备得到的醋酸巴多昔芬纯度高，杂质少，提高了醋酸巴多昔芬的品质与药效，降低了药品的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬的合成方法。
背景技术
绝经后骨质疏松症是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。
醋酸巴多昔芬属于一类选择性雌激素受体调节剂的药物，其可竞争性抑制1713-雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症及绝经妇女的椎骨骨折风险。
但是，现有的醋酸巴多昔芬合成难度大，生产成本高，且合成的醋酸巴多昔芬纯度低，质量不够稳定。
发明内容
为了克服上述的技术问题，本发明的目的在于提供了一种醋酸巴多昔芬的合成方法：通过一条合成路线，首先合成BAZ-A-1，之后将BAZ-A-2，之后将BAZ-A-2合成BAZ-A，再通过另一条合成BAZ-B-1，之后将BAZ-B-1合成BAZ-B-2，之后将BAZ-B-2合成BAZ-B，然后将BAZ-A、BAZ-B均配置成溶液进行滴加进行反应，然后经过多次洗涤分液得到BAZ-C，然后将BAZ-C合成BAZ，最后将BAZ精制，将BAZ粗品进行纯化，得到BAZ精品，得到该醋酸巴多昔芬，解决了现有的醋酸巴多昔芬合成难度大，生产成本高，且合成的醋酸巴多昔芬纯度低，质量不够稳定的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种醋酸巴多昔芬的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、BAZ-A-1的合成：
S11：在20L反应釜中，投入1800g对羟基苯丙酮、5040gDMF，搅拌至溶解完全；
S12：投入1822g碳酸钾、1669g氯化苄、72g碘化钠，升温至60-65℃的条件下开始反应；
S13：反应完成，投入242g三乙胺，在60-65℃的条件下保温搅拌1h；
S14：温度控制在60-65℃，滴加12.2L温水；
S15：滴加完毕，降温至15-20℃，析晶1h以上；
S16：离心处理，滤饼先后分别用3.6L温水和1422g甲醇洗涤，得白色湿品；
S17：将白色湿品在干燥温度为57-63℃，真空度为-0.08MPa的条件下减压干燥至含水率为0.5％以下，得白色干品，即为BAZ-A-1；
反应原理如下：
步骤二、BAZ-A-2的合成：
S21：在20L反应釜中，投入1432.4gBAZ-A-1、7.9kg冰醋酸，调整温度为15-20℃，滴加液溴，控制滴加时间为3-4h；
S22：滴加完毕后，在温度为15-20℃的条件下，继续保温反应，反应完成，直接将反应液倒入7.2L冰水中，之后投入7.2L二氯甲烷，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层A与亮黄色有机层B；
S23：温度控制在10-20℃，投入亮黄色有机层B、7.2L水，搅拌20min，静置20min至以上，分液，得浅黄色水层C、橙色有机层D；
S24：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层D、碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层E、橙色有机层F；
S25：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层F、亚硫酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层G、橙色有机层H；
S26：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层H、7.2L水，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层I、橙色有机层J；
S27：在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出时，投入1146mL乙酸乙酯，继续浓缩，直至无馏分蒸出为止，之后投入573mL乙酸乙酯，升温至溶解完全，然后降温至0-5℃，析晶2h以上，离心，用215mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；
S28：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为37-43℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得到浅黄色结晶，即为BAZ-A-2；
反应原理如下：
步骤三、BAZ-A的合成：
S31：在20L反应釜中，投入19L正丁醇、2000g BAZ-A-2、1772g4-苄氧基苯胺盐酸盐、1395g三乙胺，升温至115-125℃回流反应；
S32：反应结束，降温至70-80℃，投入156.3mL浓度为1.179g/mL的浓盐酸，升温至115-125℃回流反应；
S33：反应结束，降温至20-25℃，析晶2h以上；
S34：离心处理，用2L乙醇洗涤，得棕色粗湿品；
S35：投入棕色粗湿品、8L乙醇，升温至回流，搅拌2h；
S36：降温至30-35℃，析晶1h以上，离心，用2L乙醇洗涤，得浅棕色湿品；
S37：将浅棕色湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得浅棕色粉末，即为BAZ-A；
反应原理如下：
步骤四、BAZ-B-1的合成：
S41：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入16.5L二氯甲烷、1018.6g六亚甲基亚胺、1200.0g三乙胺，降温至0-5℃；
S42：温度控制在0-5℃，滴加1100.0g氯乙酰氯，控制滴加时间为4-5h；
S43：滴加完毕，在温度为0-5℃的条件下保温反应；
S44：反应结束，在温度为0-5℃的条件下，投入1100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层a和水层，水层弃去；
S45：在温度为0-5℃的条件下，投入橙黄色有机层a、3300mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层b和水层，水层弃去；
S46：投入橙黄色有机层b、550g无水硫酸镁，搅拌30min，抽滤，得酒红色溶液；
S46：将酒红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩至含水率为0.5％以下，得棕色粘稠状液体，即为BAZ-B-1；
反应原理如下：
步骤五、BAZ-B-2的合成：
S51：在20L釜中，投入1375g BAZ-B-1、777.4g对羟基苯甲醇、4664mL丙酮、3029g碳酸钾，升温至回流反应；
S52：回流反应结束，降温至30-35℃，加入1555mL二氯甲烷，搅拌；
S53：离心，滤饼用6219.2mL二氯甲烷，洗涤三次以上，合并滤液，得棕红色溶液；
S54：将棕红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出为止；
S55：投入4664mL乙酸乙酯、777.4mL正己烷，升温至溶解完全；
S56：降温至0-5℃，析晶30min以上，离心，得棕黄色粉末湿品；
S57：将棕黄色粉末湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.3％以下，得棕黄色粉末，即为BAZ-B-2；
反应原理如下：
步骤六、BAZ-B-3的合成：
S61：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入1kg BAZ-B-2、5.0L四氢呋喃，降温至0-5℃，在通入氮气的条件下，滴加7.6L硼烷四氢呋喃溶液，控制滴加时间为2-3h；
S62：滴加完毕，升温至50℃，开始反应，当反应结束，继续通入氮气，降温至25-30℃并保温，滴加5.0L水，控制滴加时间为0.5-1.0h；
S63：滴加完毕，停止通入氮气，滴加475mL浓盐酸，控制滴加时间为30min，滴加完毕，升温至60-65℃，开始反应；
S64：反应结束，降温至20-30℃，投入4.5L甲苯，温度控制在20-30℃，用质量分数为35％的氢氧化钠溶液调整水层pH值为8.5-9.0，静置30min，分液，得水层、有机层c，水层弃去；
S65：在温度为20-30℃的条件下，投入有机层c、3.0L饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得水层、有机层d，水层弃去；
S66：在温度为20-30℃的条件下，投入有机层d、500g无水硫酸镁，搅拌30min，将有机层d干燥至含水量为1％以下；
S67：抽滤，得黄色滤液；
S68：将黄色滤液降温至-5-5℃，通入干燥氯化氢气体进行反应，反应结束，在温度为-5-5℃的条件下，析晶1h，离心，用2.0L温度为0-5℃的甲苯洗涤，得浅黄色固体；
S69：将浅黄色固体在干燥温度为70℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-B-3；
反应原理如下：
步骤七、BAZ-B的合成：
S71：在20L釜中，投入2000g BAZ-B-3、20L四氢呋喃，降温至0-5℃；
S72：温度控制在0-5℃，滴加3746g氯化亚砜，控制滴加时间为2-3h；
S73：滴加完毕，升温至50℃，以悬浮BAZ-B-3溶解完全为止，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩，得棕色油状液体，开始有沉淀析出，加入2L四氢呋喃，继续浓缩至有大量沉淀析出为止；
S74：投入8L四氢呋喃、2L正己烷，温度控制在20-30℃，搅拌2-3h，降温至0-5℃，析晶0.5h以上，离心，用2L冷四氢呋喃洗涤；
S75：在干燥温度为50-55℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-B；
反应原理如下：
步骤八、BAZ-C的合成：
S81：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入155g氢化钠、1342mLDMF，降温至-5-5℃；
S82：在温度为30-40℃的条件下，将608gBAZ-A加入至1824mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-A的DMF溶液，温度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-A的DMF溶液，控制滴加时间为2-3h，滴加完毕后，保温在-5-5℃活化30min；
S83：在温度为30-40℃的条件下，将618gBAZ-B加入至5600mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-B的DMF溶液，温度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-B的DMF溶液，控制滴加时间为2-3h；
S84：滴加完毕后，温度控制在-5-5℃保温反应，反应结束，温度控制在20℃以下，滴加6080mL纯化水，滴加完毕，停止通入氮气，投入6080mL乙酸乙酯，搅拌至溶解完全，静置30min，出现乳化层，抽滤，得滤饼，滤饼用乙酸乙酯溶解，得到滤饼乙酸乙酯溶液，将滤液静置30min，分液，得浅黄色水层e，橙色有机层f；
温度控制在20-30℃，投入水层浅黄色水层e、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层g，浅黄色有机层h；
温度控制在20-30℃，浅黄色水层g、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层i，浅黄色有机层j；
温度控制在20-30℃，投入橙色有机层f、浅黄色有机层h、浅黄色有机层j、滤饼乙酸乙酯溶液、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层k，水层弃去，
温度控制在20-30℃，投入有机层k、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层l，水层弃去；
温度控制在20-30℃，投入有机层l、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层m，水层弃去；
S85：将有机层m在温度为60℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，得到棕黄色黏稠物；
S86：温度控制在20-25℃，向棕黄色黏稠物中投入1400mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢滴加4200mL乙醇，滴加完毕，搅拌至析出浅黄色沉淀，继续搅拌1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色粗品；
S87：投入浅黄色粗品、1400mL乙酸乙酯、2800mL乙醇，升温至固体溶解完全，降温至20-25℃，析晶1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色精品；
S88：将浅黄色精品在干燥温度为40℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-C；
反应原理如下：
步骤九、BAZ的合成：
S91：在2000mL高压釜中，投入200gBAZ-C、1200mL乙酸乙酯、80g的5％Pd/C，先氮气排气3次，后氢气排气3次，升温至50℃，升压至0.6-0.8MPa，开始反应；
S92：反应完成，降温至25℃，下料，用200mL25℃的乙酸乙酯冲洗，反应液转移至3000mL四口烧瓶中；
S93：氮气保护下，补加600mL乙酸乙酯，加入1.3g抗坏血酸，升温至40-45℃，搅拌30min；
之后在氮气保护下，温度为40-45℃的条件下用0.45μm滤膜抽滤，得滤液A和滤饼A；
将滤饼A、1200mL乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，得滤液B和滤饼B；
将滤饼B、1200mL乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，用600mL乙酸乙酯洗涤，得滤液C和滤饼C；
S94：将滤液A、滤液B、滤液C合并，升温至50℃，滴加28g醋酸，有浅黄色晶体析出，滴加完毕，温度控制在50℃，继续搅拌1h，降温至25℃，析晶0.5h以上，抽滤，用100mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶；
S95：将浅黄色结晶在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得黄色结晶，即为BAZ；
反应原理如下：
步骤十、BAZ精制：
S101：氮气保护下，在3000mL四口烧瓶中、投入334g纯化水、29g碳酸氢钠，升温至30℃，搅拌至溶解完全；
S102：投入1450mL乙酸乙酯、1.3g抗坏血酸、145gBAZ，温度控制在30℃，搅拌1h至溶解完全；
S103：溶解完全后，氮气保护下，静置30min，分液，得黄色有机层n，浅棕色水层o；
投入黄色有机层n、纯化水，温度控制在30℃，搅拌30min，静置30min，分液，得黄色有机层p，无色水层q；
氮气保护下，投入黄色有机层p，升温至40-45℃，投入36.2g无水硫酸镁，搅拌30min；
S104：氮气保护下，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液D和滤饼D；
氮气保护下，投入滤饼D、1L乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液E和滤饼E；
氮气保护下，投入滤饼E、1L乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液F和滤饼F；
S105：氮气保护下，将浅紫色滤液D、浅紫色滤液E、浅紫色滤液F合并后加入至5000mL四口烧瓶中，升温至50℃，先加入3.4gHAc，加入Form A晶种，再继续滴加22.0gHAc，滴加完毕，保温，继续搅拌1h，之后降温至25℃，抽滤，用145mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；
S106：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色结晶干品，即为该醋酸巴多昔芬。
反应原理如下：
作为本发明进一步的方案：步骤一中所述温水水温为30-40℃。
作为本发明进一步的方案：步骤二中所述碳酸氢钠溶液由12g碳酸氢钠溶解于7.2L水所形成的溶液。
作为本发明进一步的方案：步骤二中所述亚硫酸氢钠溶液由1.6g亚硫酸氢钠溶解于7.2L水所形成的溶液。
本发明的有益效果：
本发明的一种醋酸巴多昔芬的合成方法，通过一条合成路线，首先合成BAZ-A-1，之后将BAZ-A-2，之后将BAZ-A-2合成BAZ-A，再通过另一条合成BAZ-B-1，之后将BAZ-B-1合成BAZ-B-2，之后将BAZ-B-2合成BAZ-B，然后将BAZ-A、BAZ-B均配置成溶液进行滴加进行反应，然后经过多次洗涤分液得到BAZ-C，然后将BAZ-C合成BAZ，最后将BAZ精制，将BAZ粗品进行纯化，得到BAZ精品，得到该醋酸巴多昔芬；
该醋酸巴多昔芬的合成方法简单，生产效率高，得率高，生产成本得到有效的降低，而且经过将BAZ精制，使得制备得到的醋酸巴多昔芬纯度高，杂质少，提高了醋酸巴多昔芬的品质与药效，降低了药品的副作用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例：
本实施例为一种醋酸巴多昔芬的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、BAZ-A-1的合成：
S11：在20L反应釜中，投入1800g对羟基苯丙酮、5040gDMF，搅拌至溶解完全；
S12：投入1822g碳酸钾、1669g氯化苄、72g碘化钠，升温至65℃的条件下开始反应；
S13：反应完成，投入242g三乙胺，在65℃的条件下保温搅拌1h；
S14：温度控制在65℃，滴加12.2L温水；
S15：滴加完毕，降温至20℃，析晶1h以上；
S16：离心处理，滤饼先后分别用3.6L温水和1422g甲醇洗涤，得白色湿品；
S17：将白色湿品在干燥温度为63℃，真空度为-0.08MPa的条件下减压干燥至含水率为0.5％以下，得2623g白色干品，即为BAZ-A-1，收率为91.1％，所述BAZ-A-1为4-苄氧基苯丙酮；
步骤二、BAZ-A-2的合成：
S21：在20L反应釜中，投入1432.4gBAZ-A-1、7.9kg冰醋酸，调整温度为20℃，滴加液溴，控制滴加时间为4h；
S22：滴加完毕后，在温度为20℃的条件下，继续保温反应，反应完成，直接将反应液倒入7.2L冰水中，之后投入7.2L二氯甲烷，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层A与亮黄色有机层B；
S23：温度控制在20℃，投入亮黄色有机层B、7.2L水，搅拌20min，静置20min至以上，分液，得浅黄色水层C、橙色有机层D；
S24：温度控制在20℃，投入橙色有机层D、碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层E、橙色有机层F；
S25：温度控制在20℃，投入橙色有机层F、亚硫酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层G、橙色有机层H；
S26：温度控制在20℃，投入橙色有机层H、7.2L水，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层I、橙色有机层J；
S27：在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出时，投入1146mL乙酸乙酯，继续浓缩，直至无馏分蒸出为止，之后投入573mL乙酸乙酯，升温至溶解完全，然后降温至5℃，析晶2h以上，离心，用215mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；
S28：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为43℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得到1100g浅黄色结晶，即为BAZ-A-2，收率为57％，所述BAZ-A-2为2-溴-(4-苄氧基苯基)丙酮；
步骤三、BAZ-A的合成：
S31：在20L反应釜中，投入19L正丁醇、2000g BAZ-A-2、1772g4-苄氧基苯胺盐酸盐、1395g三乙胺，升温至125℃回流反应；
S32：反应结束，降温至80℃，投入156.3mL浓度为1.179g/mL的浓盐酸，升温至125℃回流反应；
S33：反应结束，降温至25℃，析晶2h以上；
S34：离心处理，用2L乙醇洗涤，得2.43kg棕色粗湿品；
S35：投入棕色粗湿品、8L乙醇，升温至回流，搅拌2h；
S36：降温至35℃，析晶1h以上，离心，用2L乙醇洗涤，得浅棕色湿品；
S37：将浅棕色湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得2000g浅棕色粉末，即为BAZ-A，收率为73％，所述BAZ-A为5-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚；
步骤四、BAZ-B-1的合成：
S41：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入16.5L二氯甲烷、1018.6g六亚甲基亚胺、1200.0g三乙胺，降温至5℃；
S42：温度控制在5℃，滴加1100.0g氯乙酰氯，控制滴加时间为4-5h；
S43：滴加完毕，在温度为5℃的条件下保温反应；
S44：反应结束，在温度为5℃的条件下，投入1100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层a和水层，水层弃去；
S45：在温度为5℃的条件下，投入橙黄色有机层a、3300mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层b和水层，水层弃去；
S46：投入橙黄色有机层b、550g无水硫酸镁，搅拌30min，抽滤，得酒红色溶液；
S46：将酒红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩至含水率为0.5％以下，得棕色粘稠状液体1950g，即为BAZ-B-1，收率为100％，所述BAZ-B-1为1-氮杂环庚-1-基-2-氯-乙酮；
步骤五、BAZ-B-2的合成：
S51：在20L釜中，投入1375g BAZ-B-1、777.4g对羟基苯甲醇、4664mL丙酮、3029g碳酸钾，升温至回流反应；
S52：回流反应结束，降温至35℃，加入1555mL二氯甲烷，搅拌；
S53：离心，滤饼用6219.2mL二氯甲烷，洗涤三次以上，合并滤液，得棕红色溶液；
S54：将棕红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出为止；
S55：投入4664mL乙酸乙酯、777.4mL正己烷，升温至溶解完全；
S56：降温至5℃，析晶30min以上，离心，得棕黄色粉末湿品；
S57：将棕黄色粉末湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.3％以下，得棕黄色粉末，即为BAZ-B-2，所述BAZ-B-2为1-氮杂环庚-1-基-2-(4-(羟甲基)苯氧基)乙酮；
步骤六、BAZ-B-3的合成：
S61：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入1kg BAZ-B-2、5.0L四氢呋喃，降温至5℃，在通入氮气的条件下，滴加7.6L硼烷四氢呋喃溶液，控制滴加时间为3h；
S62：滴加完毕，升温至50℃，开始反应，当反应结束，继续通入氮气，降温至30℃并保温，滴加5.0L水，控制滴加时间为1.0h；
S63：滴加完毕，停止通入氮气，滴加475mL浓盐酸，控制滴加时间为30min，滴加完毕，升温至65℃，开始反应；
S64：反应结束，降温至30℃，投入4.5L甲苯，温度控制在30℃，用质量分数为35％的氢氧化钠溶液调整水层pH值为9.0，静置30min，分液，得水层、有机层c，水层弃去；
S65：在温度为30℃的条件下，投入有机层c、3.0L饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得水层、有机层d，水层弃去；
S66：在温度为30℃的条件下，投入有机层d、500g无水硫酸镁，搅拌30min，将有机层d干燥至含水量为1％以下；
S67：抽滤，得黄色滤液；
S68：将黄色滤液降温至5℃，通入干燥氯化氢气体进行反应，反应结束，在温度为5℃的条件下，析晶1h，离心，用2.0L温度为5℃的甲苯洗涤，得浅黄色固体；
S69：将浅黄色固体在干燥温度为70℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得800g浅黄色粉末，即为BAZ-B-3，收率为73.7％，所述BAZ-B-3为[4-(2-(氮杂环庚-1-基)乙氧基)苯基]甲醇；
步骤七、BAZ-B的合成：
S71：在20L釜中，投入2000g BAZ-B-3、20L四氢呋喃，降温至5℃；
S72：温度控制在5℃，滴加3746g氯化亚砜，控制滴加时间为2-3h；
S73：滴加完毕，升温至50℃，以悬浮BAZ-B-3溶解完全为止，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩，得棕色油状液体，开始有沉淀析出，加入2L四氢呋喃，继续浓缩至有大量沉淀析出为止；
S74：投入8L四氢呋喃、2L正己烷，温度控制在30℃，搅拌3h，降温至5℃，析晶0.5h以上，离心，用2L冷四氢呋喃洗涤；
S75：在干燥温度为55℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得1785g浅黄色粉末，即为BAZ-B，收率为83.8％，所述BAZ-B为[2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基]氮杂环庚烷盐酸盐；
步骤八、BAZ-C的合成：
S81：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入155g氢化钠、1342mLDMF，降温至5℃；
S82：在温度为40℃的条件下，将608gBAZ-A加入至1824mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-A的DMF溶液，温度控制在5℃，向釜中滴加BAZ-A的DMF溶液，控制滴加时间为3h，滴加完毕后，保温在5℃活化30min；
S83：在温度为40℃的条件下，将618gBAZ-B加入至5600mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-B的DMF溶液，温度控制在5℃，向釜中滴加BAZ-B的DMF溶液，控制滴加时间为3h；
S84：滴加完毕后，温度控制在5℃保温反应，反应结束，温度控制在20℃以下，滴加6080mL纯化水，滴加完毕，停止通入氮气，投入6080mL乙酸乙酯，搅拌至溶解完全，静置30min，出现乳化层，抽滤，得滤饼，滤饼用乙酸乙酯溶解，得到滤饼乙酸乙酯溶液，将滤液静置30min，分液，得浅黄色水层e，橙色有机层f；
温度控制在30℃，投入水层浅黄色水层e、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层g，浅黄色有机层h；
温度控制在30℃，浅黄色水层g、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层i，浅黄色有机层j；
温度控制在30℃，投入橙色有机层f、浅黄色有机层h、浅黄色有机层j、滤饼乙酸乙酯溶液、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层k，水层弃去，
温度控制在30℃，投入有机层k、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层l，水层弃去；
温度控制在30℃，投入有机层l、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层m，水层弃去；
S85：将有机层m在温度为60℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，得到棕黄色黏稠物；
S86：温度控制在25℃，向棕黄色黏稠物中投入1400mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢滴加4200mL乙醇，滴加完毕，搅拌至析出浅黄色沉淀，继续搅拌1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色粗品；
S87：投入浅黄色粗品、1400mL乙酸乙酯、2800mL乙醇，升温至固体溶解完全，降温至25℃，析晶1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色精品；
S88：将浅黄色精品在干燥温度为40℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得506g浅黄色粉末，即为BAZ-C，收率为46.6％；
步骤九、BAZ的合成：
S91：在2000mL高压釜中，投入200gBAZ-C、1200mL乙酸乙酯、80g的5％Pd/C，先氮气排气3次，后氢气排气3次，升温至50℃，升压至0.8MPa，开始反应；
S92：反应完成，降温至25℃，下料，用200mL25℃的乙酸乙酯冲洗，反应液转移至3000mL四口烧瓶中；
S93：氮气保护下，补加600mL乙酸乙酯，加入1.3g抗坏血酸，升温至45℃，搅拌30min；
之后在氮气保护下，温度为45℃的条件下用0.45μm滤膜抽滤，得滤液A和滤饼A；
将滤饼A、1200mL乙酸乙酯，升温至45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，得滤液B和滤饼B；
将滤饼B、1200mL乙酸乙酯，升温至45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，用600mL乙酸乙酯洗涤，得滤液C和滤饼C；
S94：将滤液A、滤液B、滤液C合并，升温至50℃，滴加28g醋酸，有浅黄色晶体析出，滴加完毕，温度控制在50℃，继续搅拌1h，降温至25℃，析晶0.5h以上，抽滤，用100mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶；
S95：将浅黄色结晶在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得128g黄色结晶，即为BAZ，收率81％；
步骤十、BAZ精制：
S101：氮气保护下，在3000mL四口烧瓶中、投入334g纯化水、29g碳酸氢钠，升温至约30℃，搅拌至溶解完全；
S102：投入1450mL乙酸乙酯、1.3g抗坏血酸、145gBAZ，温度控制在30℃，搅拌1h至溶解完全；
S103：溶解完全后，氮气保护下，静置30min，分液，得黄色有机层n，浅棕色水层o；
投入黄色有机层n、纯化水，温度控制在30℃，搅拌30min，静置30min，分液，得黄色有机层p，无色水层q；
氮气保护下，投入黄色有机层p，升温至45℃，投入36.2g无水硫酸镁，搅拌30min；
S104：氮气保护下，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液D和滤饼D；
氮气保护下，投入滤饼D、1L乙酸乙酯，升温至45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液E和滤饼E；
氮气保护下，投入滤饼E、1L乙酸乙酯，升温至45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液F和滤饼F；
S105：氮气保护下，将浅紫色滤液D、浅紫色滤液E、浅紫色滤液F合并后加入至5000mL四口烧瓶中，升温至50℃，先加入3.4gHAc，加入Form A晶种，再继续滴加22.0gHAc，滴加完毕，保温，继续搅拌1h，之后降温至25℃，抽滤，用145mL乙酸乙酯洗涤，得121g浅黄色结晶湿品；
S106：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得116g浅黄色结晶干品，即为该醋酸巴多昔芬，收率80％。
步骤一中所述温水水温为40℃。
步骤二中所述碳酸氢钠溶液由12g碳酸氢钠溶解于7.2L水所形成的溶液。
步骤二中所述亚硫酸氢钠溶液由1.6g亚硫酸氢钠溶解于7.2L水所形成的溶液。
经检测，该醋酸巴多昔芬的总杂质含量在0.50％以下。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种醋酸巴多昔芬的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、BAZ-A-1的合成：
S11：在20L反应釜中，投入1800g对羟基苯丙酮、5040gDMF，搅拌至溶解完全；
S12：投入1822g碳酸钾、1669g氯化苄、72g碘化钠，升温至60-65℃的条件下开始反应；
S13：反应完成，投入242g三乙胺，在60-65℃的条件下保温搅拌1h；
S14：温度控制在60-65℃，滴加12.2L温水；
S15：滴加完毕，降温至15-20℃，析晶1h以上；
S16：离心处理，滤饼先后分别用3.6L温水和1422g甲醇洗涤，得白色湿品；
S17：将白色湿品在干燥温度为57-63℃，真空度为-0.08MPa的条件下减压干燥至含水率为0.5％以下，得白色干品，即为BAZ-A-1；
步骤二、BAZ-A-2的合成：
S21：在20L反应釜中，投入1432.4gBAZ-A-1、7.9kg冰醋酸，调整温度为15-20℃，滴加液溴，控制滴加时间为3-4h；
S22：滴加完毕后，在温度为15-20℃的条件下，继续保温反应，反应完成，直接将反应液倒入7.2L冰水中，之后投入7.2L二氯甲烷，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层A与亮黄色有机层B；
S23：温度控制在10-20℃，投入亮黄色有机层B、7.2L水，搅拌20min，静置20min至以上，分液，得浅黄色水层C、橙色有机层D；
S24：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层D、碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层E、橙色有机层F；
S25：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层F、亚硫酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层G、橙色有机层H；
S26：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层H、7.2L水，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层I、橙色有机层J；
S27：在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出时，投入1146mL乙酸乙酯，继续浓缩，直至无馏分蒸出为止，之后投入573mL乙酸乙酯，升温至溶解完全，然后降温至0-5℃，析晶2h以上，离心，用215mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；
S28：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为37-43℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得到浅黄色结晶，即为BAZ-A-2；
步骤三、BAZ-A的合成：
S31：在20L反应釜中，投入19L正丁醇、2000g BAZ-A-2、1772g4-苄氧基苯胺盐酸盐、1395g三乙胺，升温至115-125℃回流反应；
S32：反应结束，降温至70-80℃，投入156.3mL浓度为1.179g/mL的浓盐酸，升温至115-125℃回流反应；
S33：反应结束，降温至20-25℃，析晶2h以上；
S34：离心处理，用2L乙醇洗涤，得棕色粗湿品；
S35：投入棕色粗湿品、8L乙醇，升温至回流，搅拌2h；
S36：降温至30-35℃，析晶1h以上，离心，用2L乙醇洗涤，得浅棕色湿品；
S37：将浅棕色湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得浅棕色粉末，即为BAZ-A；
步骤四、BAZ-B-1的合成：
S41：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入16.5L二氯甲烷、1018.6g六亚甲基亚胺、1200.0g三乙胺，降温至0-5℃；
S42：温度控制在0-5℃，滴加1100.0g氯乙酰氯，控制滴加时间为4-5h；
S43：滴加完毕，在温度为0-5℃的条件下保温反应；
S44：反应结束，在温度为0-5℃的条件下，投入1100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层a和水层，水层弃去；
S45：在温度为0-5℃的条件下，投入橙黄色有机层a、3300mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层b和水层，水层弃去；
S46：投入橙黄色有机层b、550g无水硫酸镁，搅拌30min，抽滤，得酒红色溶液；
S46：将酒红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩至含水率为0.5％以下，得棕色粘稠状液体，即为BAZ-B-1；
步骤五、BAZ-B-2的合成：
S51：在20L釜中，投入1375g BAZ-B-1、777.4g对羟基苯甲醇、4664mL丙酮、3029g碳酸钾，升温至回流反应；
S52：回流反应结束，降温至30-35℃，加入1555mL二氯甲烷，搅拌；
S53：离心，滤饼用6219.2mL二氯甲烷，洗涤三次以上，合并滤液，得棕红色溶液；
S54：将棕红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出为止；
S55：投入4664mL乙酸乙酯、777.4mL正己烷，升温至溶解完全；
S56：降温至0-5℃，析晶30min以上，离心，得棕黄色粉末湿品；
S57：将棕黄色粉末湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.3％以下，得棕黄色粉末，即为BAZ-B-2；
步骤六、BAZ-B-3的合成：
S61：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入1kg BAZ-B-2、5.0L四氢呋喃，降温至0-5℃，在通入氮气的条件下，滴加7.6L硼烷四氢呋喃溶液，控制滴加时间为2-3h；
S62：滴加完毕，升温至50℃，开始反应，当反应结束，继续通入氮气，降温至25-30℃并保温，滴加5.0L水，控制滴加时间为0.5-1.0h；
S63：滴加完毕，停止通入氮气，滴加475mL浓盐酸，控制滴加时间为30min，滴加完毕，升温至60-65℃，开始反应；
S64：反应结束，降温至20-30℃，投入4.5L甲苯，温度控制在20-30℃，用质量分数为35％的氢氧化钠溶液调整水层pH值为8.5-9.0，静置30min，分液，得水层、有机层c，水层弃去；
S65：在温度为20-30℃的条件下，投入有机层c、3.0L饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得水层、有机层d，水层弃去；
S66：在温度为20-30℃的条件下，投入有机层d、500g无水硫酸镁，搅拌30min，将有机层d干燥至含水量为1％以下；
S67：抽滤，得黄色滤液；
S68：将黄色滤液降温至-5-5℃，通入干燥氯化氢气体进行反应，反应结束，在温度为-5-5℃的条件下，析晶1h，离心，用2.0L温度为0-5℃的甲苯洗涤，得浅黄色固体；
S69：将浅黄色固体在干燥温度为70℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-B-3；
步骤七、BAZ-B的合成：
S71：在20L釜中，投入2000g BAZ-B-3、20L四氢呋喃，降温至0-5℃；
S72：温度控制在0-5℃，滴加3746g氯化亚砜，控制滴加时间为2-3h；
S73：滴加完毕，升温至50℃，以悬浮BAZ-B-3溶解完全为止，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩，得棕色油状液体，开始有沉淀析出，加入2L四氢呋喃，继续浓缩至有大量沉淀析出为止；
S74：投入8L四氢呋喃、2L正己烷，温度控制在20-30℃，搅拌2-3h，降温至0-5℃，析晶0.5h以上，离心，用2L冷四氢呋喃洗涤；
S75：在干燥温度为50-55℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-B；
步骤八、BAZ-C的合成：
S81：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入155g氢化钠、1342mLDMF，降温至-5-5℃；
S82：在温度为30-40℃的条件下，将608gBAZ-A加入至1824mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-A的DMF溶液，温度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-A的DMF溶液，控制滴加时间为2-3h，滴加完毕后，保温在-5-5℃活化30min；
S83：在温度为30-40℃的条件下，将618gBAZ-B加入至5600mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-B的DMF溶液，温度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-B的DMF溶液，控制滴加时间为2-3h；
S84：滴加完毕后，温度控制在-5-5℃保温反应，反应结束，温度控制在20℃以下，滴加6080mL纯化水，滴加完毕，停止通入氮气，投入6080mL乙酸乙酯，搅拌至溶解完全，静置30min，出现乳化层，抽滤，得滤饼，滤饼用乙酸乙酯溶解，得到滤饼乙酸乙酯溶液，将滤液静置30min，分液，得浅黄色水层e，橙色有机层f；
温度控制在20-30℃，投入水层浅黄色水层e、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层g，浅黄色有机层h；
温度控制在20-30℃，浅黄色水层g、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层i，浅黄色有机层j；
温度控制在20-30℃，投入橙色有机层f、浅黄色有机层h、浅黄色有机层j、滤饼乙酸乙酯溶液、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层k，水层弃去，
温度控制在20-30℃，投入有机层k、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层l，水层弃去；
温度控制在20-30℃，投入有机层l、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层m，水层弃去；
S85：将有机层m在温度为60℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，得到棕黄色黏稠物；
S86：温度控制在20-25℃，向棕黄色黏稠物中投入1400mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢滴加4200mL乙醇，滴加完毕，搅拌至析出浅黄色沉淀，继续搅拌1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色粗品；
S87：投入浅黄色粗品、1400mL乙酸乙酯、2800mL乙醇，升温至固体溶解完全，降温至20-25℃，析晶1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色精品；
S88：将浅黄色精品在干燥温度为40℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-C；
步骤九、BAZ的合成：
S91：在2000mL高压釜中，投入200gBAZ-C、1200mL乙酸乙酯、80g的5％Pd/C，先氮气排气3次，后氢气排气3次，升温至50℃，升压至0.6-0.8MPa，开始反应；
S92：反应完成，降温至25℃，下料，用200mL25℃的乙酸乙酯冲洗，反应液转移至3000mL四口烧瓶中；
S93：氮气保护下，补加600mL乙酸乙酯，加入1.3g抗坏血酸，升温至40-45℃，搅拌30min；
之后在氮气保护下，温度为40-45℃的条件下用0.45μm滤膜抽滤，得滤液A和滤饼A；
将滤饼A、1200mL乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，得滤液B和滤饼B；
将滤饼B、1200mL乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，用600mL乙酸乙酯洗涤，得滤液C和滤饼C；
S94：将滤液A、滤液B、滤液C合并，升温至50℃，滴加28g醋酸，有浅黄色晶体析出，滴加完毕，温度控制在50℃，继续搅拌1h，降温至25℃，析晶0.5h以上，抽滤，用100mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶；
S95：将浅黄色结晶在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得黄色结晶，即为BAZ；
步骤十、BAZ精制：
S101：氮气保护下，在3000mL四口烧瓶中、投入334g纯化水、29g碳酸氢钠，升温至30℃，搅拌至溶解完全；
S102：投入1450mL乙酸乙酯、1.3g抗坏血酸、145gBAZ，温度控制在30℃，搅拌1h至溶解完全；
S103：溶解完全后，氮气保护下，静置30min，分液，得黄色有机层n，浅棕色水层o；
投入黄色有机层n、纯化水，温度控制在30℃，搅拌30min，静置30min，分液，得黄色有机层p，无色水层q；
氮气保护下，投入黄色有机层p，升温至40-45℃，投入36.2g无水硫酸镁，搅拌30min；
S104：氮气保护下，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液D和滤饼D；
氮气保护下，投入滤饼D、1L乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液E和滤饼E；
氮气保护下，投入滤饼E、1L乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液F和滤饼F；
S105：氮气保护下，将浅紫色滤液D、浅紫色滤液E、浅紫色滤液F合并后加入至5000mL四口烧瓶中，升温至50℃，先加入3.4gHAc，加入Form A晶种，再继续滴加22.0gHAc，滴加完毕，保温，继续搅拌1h，之后降温至25℃，抽滤，用145mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；
S106：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色结晶干品，即为该醋酸巴多昔芬。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬的合成方法，其特征在于，步骤一中所述温水水温为30-40℃。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬的合成方法，其特征在于，步骤二中所述碳酸氢钠溶液由12g碳酸氢钠溶解于7.2L水所形成的溶液。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸巴多昔芬的合成方法，其特征在于，步骤二中所述亚硫酸氢钠溶液由1.6g亚硫酸氢钠溶解于7.2L水所形成的溶液。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211221 |