CN104583186A - 氨基甲酸酯-苯并噁嗪酮类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中各变量根据说明书所定义,以及一种制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的方法和式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类在制备式(X)的苯并嗪酮类中的用途。
Description
本发明涉及式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其制备方法及其在制备苯并嗪酮类中的用途。
持续需要植物保护化合物,例如除草剂,因为杂草通过降低作物产量和降低作物质量而引起巨大的全球经济损失。因此,还需要有效和改进的制备方法,以允许制备该类植物保护化合物,例如除草剂。
WO 11/057935公开了作为制备尿嘧啶取代的苯并嗪酮类的中间体的氨基甲酸酯。
惊人的是已经发现式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类是制备活性成分,例如制备如WO 10/145992所述的除草活性成分的潜在中间体。
因此,本发明涉及式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类:
其中
R1为H或卤素;
R2为卤素;
R3为H或卤素;
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;
R5为芳基、5或6员杂芳基或芳基-C1-C6烷基,
其中芳基或杂芳基环未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羟基羰基和C1-C6
烷氧羰基;以及
W为O或S。
此外,本发明涉及一种通过使式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物任选在碱存在下反应而制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的方法。
在本发明的另一方面中,提供了式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类在制备式(X)的苯并嗪酮类中的用途。
在本发明化合物和取代基,尤其是变量R1-R5的定义中提到的有机结构部分像术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。术语卤素在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。所有烃链,即所有烷基可以是直链或支化的,前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。
该类含义的实例是:
-C1-C4烷基:例如CH3、C2H5、正丙基、CH(CH3)2、正丁基、CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)2和C(CH3)3;
-C1-C6烷基以及还有C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基的C1-C6烷基结构部分:如上所述的C1-C4烷基以及还有例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基,优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1,1-二甲基乙基、正戊基或正己基;
-C1-C4卤代烷基:部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C1-C4烷基,例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、如上所述的C1-C3卤代烷基以及还有例如1-氟甲基-2-氟乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、1-溴甲基-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、1,1,2,2-四氟乙基和1-三氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基;
-C1-C6卤代烷基:如上所述的C1-C4卤代烷基以及还有例如5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十二氟己基;
-C3-C6环烷基以及还有C3-C6环烷基-C1-C6烷基的环烷基结构部分:具有3-6个环成员的单环饱和烃,如环丙基、环丁基、环戊基和环己基;
-C3-C6链烯基:例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基;
-C2-C6链烯基:如上所述的C3-C6链烯基以及还有乙烯基;
-C3-C6卤代链烯基:部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C3-C6链烯基,例如2-氯丙-2-烯-1-基、3-氯丙-2-烯-1-基、2,3-二氯丙-2-烯-1-基、3,3-二氯丙-2-烯-1-基、2,3,3-三氯-2-烯-1-基、2,3-二氯丁-2-烯-1-基、2-溴丙-2-烯-1-基、3-溴丙-2-烯-1-基、2,3-二溴丙-2-烯-1-基、3,3-二溴丙-2-烯-1-基、2,3,3-三溴丙-2-烯-1-基或2,3-二溴丁-2-烯-1-基;
-C3-C6炔基:例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基;
-C2-C6炔基:如上所述的C3-C6炔基以及还有乙炔基;
-C3-C6卤代炔基:部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C3-C6炔基,例如1,1-二氟丙-2-炔-1-基、3-氯丙-2-炔-1-基、3-溴丙-2-炔-1-基、3-碘丙-2-炔-1-基、4-氟丁-2-炔-1-基、4-氯丁-2-炔-1-基、1,1-二氟丁-2-炔-1-基、4-碘丁-3-炔-1-基、5-氟戊-3-炔-1-基、5-碘戊-4-炔-1-基、6-氟己-4-炔-1-基或6-碘己-5-炔-1-基;
-C1-C4烷氧基:例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1,1-二甲基乙氧基;
-C1-C6烷氧基以及还有C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基的C1-C6烷氧基结构部分:如上所述的C1-C4烷氧基以及还有例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基;
-C1-C4卤代烷氧基:部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C1-C4烷氧基,即例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴甲氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2,3-二氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基和九氟丁氧基;
-C1-C6卤代烷氧基:如上所述的C1-C4卤代烷氧基以及还有例如5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基和十二氟己氧基;
-芳基以及还有芳基-C1-C6烷基的芳基结构部分:具有6-14个环成员的单-至三核芳族碳环,如苯基、萘基、蒽基和菲基;
-5或6员杂芳基:除了碳原子外包含1-3个氮原子、1或2个氮原子和1个硫原子、1个氮和1个氧原子、1个氧原子或1个硫原子作为环成员的芳族5或6员单环杂环,例如5员芳族环,如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如吡咯-2-基、吡咯-3-基)、吡唑基(例如吡唑-3-基、吡唑-4-基)、异唑基(例如异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、咪唑基(例如咪唑-2-基、咪唑-4-基)、唑基(例如唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、二唑基(例如1,2,3-二唑-4-基、1,2,3-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基);以及例如6员芳族环,如吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、吡嗪基(例如哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡嗪-2-基、三嗪基(例如1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基)。
本文在下面提到的本发明优选实施方案必须理解为是相互独立地或者相互结合地优选的。
根据本发明的优选实施方案,优选如下那些式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中各变量相互独立地或相互结合地具有下列含义:
R1优选为H或F;特别优选H;
还优选为卤素;尤其优选F或Cl;更优选F;
R2优选为Cl或F;
特别优选F;
R3优选为H、Cl或F;
特别优选H或F;尤其优选H;
还优选卤素,特别优选F或Cl,尤其优选F;
R4优选为C3-C6炔基或C3-C6卤代炔基,特别优选C3炔基或C3卤代炔基,尤其优选CH2C≡CH、CH2C≡CCl或CH2C≡CBr;
还优选为C3-C6炔基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基,特别优选炔丙基或环丙基甲基;
还优选为H或C3-C6炔基,特别优选H或C3炔基;尤其优选H或CH2C≡CH;更优选H;还更优选CH2C≡CH;
还优选为C3-C6卤代炔基,特别优选C3卤代炔基,尤其优选CH2C≡CCl或CH2C≡CBr;
R5优选为5或6员杂芳基或芳基-C1-C6烷基,
其中杂芳基或芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:
CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
特别优选5或6员杂芳基,其中杂芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:
CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或者被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
还特别优选芳基-C1-C6烷基,其中芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:
CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或者被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
尤其优选苄基,其中苄基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:
CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或者被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
R5还优选为苯基或苄基,其中苯基或苄基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:
CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或者被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
特别优选苯基,其中苯基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:
CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羟基羰基和C1-C6烷氧羰基;优选未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或者被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
尤其优选苯基,其中苯基环
部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;特别优选部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选被一个氯原子或一个CH3基团取代;
W优选为O,
还优选为S。
特别优选式(I.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其对应于式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中R2为F,R5为苯基且W为O:
其中各变量R1、R3和R4具有如上所定义的含义,尤其是优选含义;
特别优选下面所列表A的式(I.a.1)-(I.a.54)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中各变量R1、R3和R4一起具有表A的一行所给含义(式I.a.1-I.a.54的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类);以及其中各变量R1、R3和R4的定义不仅相互结合地而且在每种情况下也独立地对本发明化合物、方法及其用途特别重要:
表A
还特别优选的是式I.b的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,特别优选式I.b.1-I.b.54的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,它们与式I.a.1-I.a.54的相应氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的不同仅在于R5为4-氯苯基:
还特别优选式I.c的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,特别优选式I.c.1-I.c.54的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,它们与式I.a.1-I.a.54的相应氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的不同仅在于R5为4-CH3-苯基:
还特别优选式I.d的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,特别优选式I.d.1-I.d.54的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,它们与式I.a.1-I.a.54的相应氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的不同仅在于R5为3-CH3-苯基:
还特别优选式I.e的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,特别优选式I.e.1-I.e.54的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,它们与式I.a.1-I.a.54的相应氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的不同仅在于R5为2-CH3-苯基:
还特别优选式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其对应于式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中R1、R2和R3为F,R5为苯基且W为O:
其中
R4为H或C3-C6炔基,
优选为H或炔丙基;
特别优选为H;
还优选为C3-C6炔基;
特别优选为炔丙基。
更特别优选如上所定义的式(I.a.28)和(I.a.35)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类:
非常特别优选式(I.a.28)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮。
还非常特别优选式(I.a.35)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮。
式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类可以通过使式(II)的氨基-苯并嗪酮类:
其中R1、R2、R3、R4和W如式(I)中所定义;
与式(III)化合物任选在碱存在下反应而制备:
其中R5如式(I)中所定义。
在式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物的反应在碱存在下进行的情况下,该反应通常在-40℃至所用溶剂的沸点,例如-40℃至150℃,优选-20℃至100℃,更优选0-70℃的温度下进行。
在式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物的反应在不存在碱下进行的情况下,该反应通常在-40℃至所用溶剂的沸点,例如-40℃至150℃,优选0-150℃,更优选50-130℃的温度下进行。
在将THF用作溶剂的情况下,该反应通常在室温下,即在大约20℃下进行。
在本发明的一个实施方案中,式(III)化合物相对于式(II)的氨基-苯并嗪酮类过量使用。
在本发明的另一实施方案中,式(III)化合物和式(II)的氨基-苯并嗪酮类以等摩尔量使用。
在本发明的另一实施方案中,式(II)的氨基-苯并嗪酮类相对于式(III)化合物过量使用。
优选式(III)化合物与式(II)的氨基-苯并嗪酮类的摩尔比为0.9:1-1.5:1,优选1.0:1-1.1:1。
在一个实施方案中,式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物的反应在碱存在下进行。
合适碱的实例包括含金属碱和含氮碱。
合适的含金属碱的实例是无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物以及其他金属氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化铝;碱金属和碱土金属氧化物以及其他金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙和氧化镁、氧化铁、氧化银;碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙;碱金属和碱土金属乙酸盐如乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸镁和乙酸钙;碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙,以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾;碱金属和碱土金属磷酸盐如磷酸钾、磷酸钙;金属有机化合物,优选碱金属烷基化物如甲基锂、丁基锂和苯基锂;烷基卤化镁如甲基氯化镁和异丙基氯化镁以及碱金属和碱土金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁。
合适含氮碱的实例是C1-C6烷基胺,优选三烷基胺,例如三乙胺、三甲胺、N-乙基二异丙基胺,氨,N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶如卢剔啶、可力丁和4-二甲氨基吡啶(DMAP),N-甲基吗啉,咪唑,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
优选的碱是如上所述的叔胺以及碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。
尤其优选的碱是三乙胺以及如上所述的碱金属和碱土金属碳酸盐。
本文所用术语碱还包括两种或更多种,优选两种上述化合物的混合物。特别优选使用一种碱。
碱通常以等摩尔量使用;然而它们还可以以催化量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
在另一实施方案中,式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物的反应在不存在碱下进行。优选该实施方案。
该反应原则上可以本体进行。然而,优选使氨基-苯并嗪酮类(II)与式(III)化合物以及任选碱在有机溶剂中反应。合适的原则上是所有能够在反应条件下至少部分和优选完全溶解氨基-苯并嗪酮类(II)和式(III)化合物以及任选碱的溶剂。
合适溶剂的实例是脂族烃类,如戊烷、己烷、环己烷、硝基甲烷和C5-C8链烷烃的混合物;芳族烃类如苯、氯苯、甲苯、甲酚类、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯;卤代烃类如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和氯苯;醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、二烷、茴香醚和四氢呋喃(THF);酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯;腈类如乙腈和丙腈;酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮、环己酮;以及偶极非质子溶剂如环丁砜、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲亚砜(DMSO)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
优选的溶剂是如上所述的醚类、酯类、芳族烃类和腈类。
特别优选的溶剂是THF、乙酸乙酯、甲苯和乙腈。
尤其优选的溶剂是乙酸乙酯和甲苯。
本文所用术语溶剂还包括两种或更多种上述溶剂的混合物。
对于该反应,可以使式(II)的氨基-苯并嗪酮类、式(III)化合物和任选碱以任何所需方式相互接触,即可以将反应物和任选碱分开、同时或依次引入反应容器中并反应。例如,可以首先将式(II)的氨基-苯并嗪酮类和式(III)化合物加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后可以实现所需反应条件。然而,还可以在反应条件下向反应容器中引入大部分或全部的式(II)的氨基-苯并嗪酮类,然后加入式(III)化合物,合适的话在溶剂中。
在本发明的一个实施方案中,首先将式(III)化合物和任选碱加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后向反应容器中加入式(II)的氨基-苯并嗪酮类,更优选一次一点地加入。
在本发明的另一实施方案中,首先将式(II)的氨基-苯并嗪酮类和任选碱加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后向反应容器中加入式(III)化合物,更优选一次一点地加入。优选该实施方案。
在本发明的另一优选实施方案中,首先加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)式(II)的氨基-苯并嗪酮类和任选碱,并在反应过程中,例如在0.5-20小时,特别是1-10小时内在反应条件下向其中加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)式(III)化合物。为此,优选将式(III)化合物溶解于溶剂中。
该反应可以在大气压力、减压或升高的压力下,合适的话在惰性气体下,连续或分批进行。
可能有利的是部分、几乎完全或完全除去在反应过程中形成的HCl。
在该反应完成或部分完成之后,可以通过常用于该目的的方法借助标准技术后处理反应混合物。其实例包括过滤、含水后处理和蒸发溶剂和/或其他挥发性化合物。这些方法还可以相互组合。
通常通过常规方法,例如蒸馏除去所用溶剂。粗产物随后可以溶于非水溶混性有机溶剂中,用未酸化或酸化水萃取任何杂质并且随后可以将该体系干燥并在减压下除去溶剂。
在式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物的反应在不存在碱下进行的情况下,优选通过常规方法,例如蒸馏除去溶剂和任选过量式(III)化合物。
后处理的另一方案是在真空下或借助惰性气体流除去在反应过程中产生的HCl,然后将所得溶液没有进一步提纯而用于随后反应中。
在式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物的反应在碱存在下进行的情况下,在反应结束之后,优选在另一步骤中通过加入水稀释反应混合物,然后相分离。然后通过常规方法除去溶剂。
产物通常以高纯度得到。必要的话,为了进一步提纯可以使用常规方法如结晶、沉淀(例如通过加入非极性溶剂如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯,或所述溶剂的混合物)或层析。
制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类所必需的式(II)的氨基-苯并嗪酮类可以按如下制备:
术语“式(II)的氨基-苯并嗪酮类”组合了式(II-1)的NH-苯并嗪酮类(对应于式(II)的氨基-苯并嗪酮类,其中R4为H)和式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类(对应于式(II)的氨基-苯并嗪酮类,其中R4为R#)。
制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类所必需的其中R4为R#的式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类可以通过使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物R#L#反应而制备:
其中
R#为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;
L#为卤素或OS(O)2R9;
R9为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基,其中各苯基环相互独立地未被取代或被1-5个选自如下的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基;以及
R1、R2、R3和W如上面在式(I)中所定义。
转化成式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类的式(II-1)的NH-苯并嗪酮类还可以以盐形式使用,例如以其碱金属和碱土金属盐形式,优选其锂、钠或钾盐形式使用。
若使用式(II-1)的NH-苯并嗪酮的盐,则不必加入碱。
制备式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类所必需的式(IV)化合物R#L#可市购或者可以通过本领域中已知的方法制备,例如参见Houben-Weyl1985,E11-2,第1084页。
因此,在本发明方法的进一步优选实施方案中,其中R4为R#的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物R#L#反应而得到式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类;
b)使式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到其中R4为R#的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
制备其中R4为H的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类或式(II-2)的4-取代苯并嗪酮类所必需的式(II-1)的NH-苯并嗪酮类(对应于式(II)的氨基-苯并嗪酮类,其中R4为H)可以通过使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应以得到式(V)的二氨基化合物并随后用酸处理式(V)的二氨基化合物而制备:
其中
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代;以及
R1、R2、R3和W如上面在式(I)中所定义。
因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,其中R4为H的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物;
b)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类;
c)使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到其中R4为H的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,其中R4为R#的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物;
b)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类;
c)使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物R#L#反应而得到式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮;
d)使式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到其中R4为R#的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物;
b)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类;
c)任选使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物R#L#反应而得到式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮;
d)使式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
制备式(V)的二氨基化合物所必需的式(VI-1)的二硝基化合物可以通过使式(VII)的卤代乙酰胺与式(VIII)的苯酚在碱存在下反应而得到式(VI)的芳氧基乙酰胺并且若式(VI)中的RA和/或RB为H则随后用HNO3/H2SO4处理式(VI)的芳氧基乙酰胺而得到:
其中
RA、RB独立地为H或NO2;
L为卤素;
R1、R2、R3和W如上面在式(I)中所定义;以及
RC和RD如上所定义。
式(VII)的卤代乙酰胺和式(VIII)的苯酚可以市购或者可以通过本领域已知的方法制备。
转化成式(VI)的芳氧基乙酰胺的式(VIII)的苯酚也可以以盐形式,例如其碱金属和碱土金属盐形式,优选其钠、钾、镁或钙盐形式使用。
若使用式(VIII)的苯酚的盐,则不必加入碱。
因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,其中R4为H的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VII)的卤代乙酰胺与式(VIII)的苯酚在碱存在下反应而得到式(VI)的芳氧基乙酰胺;
b)若式(VI)中的RA和/或RB为H则使式(VI)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(VI-1)的二硝基化合物;
c)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物;
d)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类;
e)使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到其中R4为H的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,其中R4为R#的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VII)的卤代乙酰胺与式(VIII)的苯酚在碱存在下反应而得到式(VI)的芳氧基乙酰胺;
b)若式(VI)中的RA和/或RB为H则使式(VI)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(VI-1)的二硝基化合物;
c)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物;
d)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类;
e)使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物反应而得到式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类;
f)使式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到其中R4为R#的式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
因此,在本发明方法的另一优选实施方案中,式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VII)的卤代乙酰胺与式(VIII)的苯酚在碱存在下反应而得到式(VI)的芳氧基乙酰胺;
b)若式(VI)中的RA和/或RB为H则使式(VI)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(VI-1)的二硝基化合物;
c)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物;
d)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类;
e)任选使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物反应而得到式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮类;
f)使式(II)的氨基-苯并嗪酮类与式(III)化合物反应而得到式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。
对于式(II-1)、(II-2)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VII)或(VIII)化合物中的各变量,式(II-1)、(II-2)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VII)或(VIII)化合物的特别优选实施方案相互独立地或相互组合地对应于式(I)、(II)或(III)的取代基的那些或者相互独立地或相互组合地具有下列含义:
RC和RD优选相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,
其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-3个选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个选自O和N的额外杂原子的饱和或芳族5-6员环,其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代;
特别优选相互独立地为C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基或苄基,
其中苄基环未被取代或被1-3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代,
尤其优选苄基环未被取代,
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个额外氧原子的饱和5-6员环,其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基;
L优选为Cl、Br或I;特别优选Cl或Br;尤其优选Br;
R#优选为C3-C6炔基或C3-C6卤代炔基;更优选C3炔基或C3卤代炔基;
特别优选CH2C≡CH、CH2C≡CCl或CH2C≡CBr;
还优选为C3-C6炔基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;特别优选炔丙基或环丙基甲基;
还优选为C3-C6炔基;更优选C3炔基;特别优选CH2C≡CH;
还优选为C3-C6卤代炔基;更优选C3卤代炔基;特别优选CH2C≡CCl或CH2C≡CBr;
L#优选为卤素或OS(O2)R9;其中R9为C1-C6烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基;其中各苯基环相互独立地未被取代或被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
特别优选为卤素或OS(O2)R9,其中R9为C1-C6烷基或苯基,其中苯基环未被取代或者被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
尤其优选为Cl、Br、OS(O)2CH3或OS(O)2(C6H4)CH3。
制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类所必需的式(III)化合物可市购或者可以通过本领域已知的方法制备,例如参见J.-P-G.Senet,Science ofSynthesis,2005,18,第334页。
式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类可以用于合成式(X)的苯并嗪酮类,后者如WO 10/145992所述为除草活性成分。
式(X)的苯并嗪酮类可以通过使式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类与式(IX)的氨基甲酸酯在碱存在下反应而制备:
其中
R1、R2、R3、R4、R5和W具有如上面在式(I)中定义的含义,优选优选的含义;以及
R6为H或C1-C6烷基;
R7为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、芳基、5或6员杂芳基或芳基-C1-C6烷基,
其中芳基或杂芳基环未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羟基羰基和C1-C6烷氧羰基;
R8为H或C1-C6烷基;以及
Z为O或S。
因此,在本发明的进一步优选实施方案中,式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类用于通过使式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类与式(IX)的氨基甲酸酯反应以得到式(X)的苯并嗪酮类而制备式(X)的苯并嗪酮类。
对于式(X)的苯并嗪酮类中的取代基:
式(X)的苯并嗪酮类的特别优选实施方案相互独立地或者相互组合地对应于式(I)的R1、R2、R3、R4和W的取代基的那些;以及
R6优选为C1-C6烷基;更优选C1-C4烷基;最优选CH3;
R8优选为C1-C6烷基;更优选C1-C4烷基;最优选CH3;以及
Z优选为O,还优选为S。
还特别优选制备式(X.a)的苯并嗪酮类,其对应于式(X)的苯并嗪酮类,其中R2为F,R6和R8为CH3,W为O且Z为S:
其中各变量R1、R3和R4具有如上所定义的含义,尤其是优选含义;
最优选制备如下所列表B的式(X.a.1)-(X.a.54)的苯并嗪酮类,其中各变量R1、R3和R4一起具有表A的一行所给含义(式X.a.1-X.a.54的苯并嗪酮类);并且其中各变量R1、R3和R4的定义不仅相互组合地而且在每种情况下还单独地对本发明化合物和方法特别重要:
表B
更特别优选制备如上所定义的式(X.a.28)和(X.a.35)的苯并嗪酮类:
非常特别优选制备如上所定义的式(X.a.28)的苯并嗪酮。
还非常特别优选制备如上所定义的式(X.a.35)的苯并嗪酮。
式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类与式(IX)的氨基甲酸酯在碱存在下的反应通常在-20℃至所用溶剂的沸点,优选-20℃至150℃,特别优选0-120℃,更优选20-80℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中,式(IX)的氨基甲酸酯和式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类以等摩尔量使用。
在本发明的另一实施方案中,式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类相对于式(IX)的氨基甲酸酯过量使用。
在本发明的另一实施方案中,式(IX)的氨基甲酸酯相对于式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类过量使用。优选该实施方案。
优选式(IX)的氨基甲酸酯与式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类摩尔比为1.5:1-1:0.9,优选1.1:1-1:0.9,尤其优选1:0.9,还尤其优选1:1。
式(IX)的氨基甲酸酯与式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的反应在碱存在下进行。
合适碱的实例包括含金属碱和含氮碱。
合适的含金属碱的实例是无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物以及其他金属氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化铝;碱金属和碱土金属氧化物以及其他金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙和氧化镁、氧化铁、氧化银;碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙;碱金属和碱土金属甲酸盐、乙酸盐和羧酸的其他金属盐,如甲酸钠、苯甲酸钠、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸镁和乙酸钙;碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙,以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾;碱金属和碱土金属磷酸盐如磷酸钠、磷酸钾和磷酸钙;碱金属和碱土金属芳基氧化物如苯酚钠和苯酚钾;此外还有有机碱,如氨,叔胺如C1-C6烷基胺,优选三烷基胺,如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-乙基二异丙基胺;以及还有N-甲基哌啶,4-二甲氨基吡啶(DMAP),咪唑,吡啶,取代吡啶如可力丁、卢剔啶,N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶,以及还有双环胺,如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
优选的碱是如上所定义的碱金属和碱土金属芳基氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐以及碱金属和碱土金属乙酸盐。
尤其优选的碱是如上所定义的碱金属和碱土金属芳基氧化物以及碱金属和碱土金属乙酸盐。
本文所用术语碱还包括两种或更多种,优选两种上述化合物的混合物。特别优选使用一种碱。
碱基于式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类通常以催化量使用,但它们还可以以等摩尔量或过量使用。
优选碱的量基于式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类为1.5摩尔当量至催化量,更优选0.3-0.01摩尔当量,尤其优选0.3-0.1摩尔当量。
式(IX)的氨基甲酸酯与式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类和碱的反应通常在溶剂中进行。然而,原则上也可以在熔体中反应。
原则上合适的是所有能够在反应条件下至少部分和优选完全溶解式(IX)的氨基甲酸酯和式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的溶剂。
合适溶剂的实例是脂族烃类,如戊烷、己烷、环己烷、硝基甲烷和C5-C8链烷烃的混合物;芳族烃类如苯、氯苯、甲苯、甲酚类、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯;卤代烃类如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和氯苯;醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、二烷、茴香醚和四氢呋喃(THF);酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯;腈类如乙腈和丙腈;酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮、环己酮;偶极非质子溶剂如环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲亚砜(DMSO)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
优选的溶剂是如上所述的酯类和偶极非质子溶剂。
更优选的溶剂是乙酸乙酯和DMF。
本文所用术语溶剂还包括上述化合物中两种或更多种的混合物。
对于该反应,可以使式(IX)的氨基甲酸酯、式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类和碱以任何所需方式相互接触,即可以将反应物和碱分开、同时或依次引入反应容器中并反应。
例如,可以首先将式(IX)的氨基甲酸酯和式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后可以实现所需反应条件。然而,还可以在反应条件下向反应容器中引入大部分或全部的式(IX)的氨基甲酸酯,然后加入式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,合适的话在溶剂中。
可能有利的是一次一点地加入该碱。
在本发明的一个实施方案中,首先在反应容器中加入式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类和碱,合适的话与所需溶剂一起,然后将式(IX)的氨基甲酸酯加入反应容器中。
在本发明的优选实施方案中,首先在反应容器中加入式(IX)的氨基甲酸酯和碱,合适的话与所需溶剂一起,然后将式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类加入反应容器中。
在本发明方法的另一特殊实施方案中,当式(IX)的氨基甲酸酯中的R7为C1-C6烷基,尤其优选甲基时,首先将式(IX)的氨基甲酸酯和碱加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后向反应容器中加入式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,更优选一次一点地加入。
在本发明的另一优选实施方案中,首先加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)式(IX)的氨基甲酸酯和碱,并在反应过程中,例如在0.5-20小时,特别是1-10小时内在反应条件下向其中加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类。为此,优选将式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类溶解于溶剂中。
在本发明的另一优选实施方案中,首先将式(IX)的氨基甲酸酯和式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后将碱加入反应容器中。
在该优选实施方案中的反应温度优选为0-120℃,更优选20-80℃。
当式(IX)的氨基甲酸酯中的R7为芳基,尤其优选苯基时,特别优选该实施方案。
在本发明的另一优选实施方案中,首先加入式(IX)的氨基甲酸酯和式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,然后向其中加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)的碱。该反应合适的话可以通过计量加入另外的碱完成。
该反应可以在大气压力、减压或升高的压力下,合适的话在惰性气体下,连续或分批进行。
优选部分或完全除去在式(IX)的氨基甲酸酯与式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类反应过程中形成的化合物R7O-H,尤其是当化合物R7O-H为C1-C4链烷醇如甲醇或乙醇时。
为此,该反应以本身已知的方式在化合物R7O-H合适的话部分或完全从反应混合物中蒸出,任选作为与该溶剂的共沸物蒸出的温度和压力下进行。
合适的话,可以将新鲜溶剂引入该混合物中以进行补偿或者可以将随化合物R7O-H蒸出的溶剂在任选蒸馏降低化合物R7O-H之后再循环到该反应中。
由于这些原因,有利的是所用溶剂具有的沸点比在反应中形成的化合物R7O-H的沸点高至少10℃,尤其是至少30℃(各自在大气压力下)。
合适的是在装备有至少蒸馏或精馏装置,例如蒸馏塔的设备中进行式(IX)的氨基甲酸酯与式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的反应,该设备首先允许蒸除化合物R7O-H,合适的话与溶剂一起,并且同时能够除去并再循环任何随化合物R7O-H蒸除的溶剂。
在该反应完成或部分完成之后,可以通过常用于该目的的方法借助标准技术后处理反应混合物。其实例包括过滤、含水后处理和蒸发溶剂和/或其他挥发性化合物。这些方法还可以相互组合。
通常通过常规方法,例如蒸馏除去所用溶剂。粗产物随后可以溶于非水溶混性有机溶剂中,用未酸化或酸化水萃取任何杂质并且随后可以将该体系干燥并在减压下除去溶剂。
为了进一步提纯可以使用常规方法如结晶、沉淀(例如通过加入非极性溶剂如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯,或所述溶剂的混合物)或层析。
在该反应的优选实施方案中,当该反应在DMF中进行时,通常浓缩和/或冷却反应混合物和/或加入沉淀剂。合适的沉淀剂是其中式(X)的苯并嗪酮类至少在低于25℃的温度下仅以轻微程度溶解(若溶解的话)的溶剂。
这些尤其包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水等,或其混合物;优选甲醇、异丁醇和水或其混合物。
沉淀或结晶之后可以进行其他提纯措施。
在本发明方法中的反应的另一方案中且取决于所用碱,在该反应结束之后可能有利的是通过加入水和/或酸稀释反应混合物,将水相的pH调节至pH为6-8,优选pH为7。
适合该目的的酸是熟练技术人员已知的有机酸和含水无机酸,如乙酸、盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
然后可以通过常用于后处理的方法后处理反应混合物。通常分离各相并通过常规方法,例如蒸馏除去所用溶剂。为了进一步提纯,可以使用常规方法如结晶(例如也通过加入非极性溶剂如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯,或所述溶剂的混合物)。
对于使用式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类来制备本发明式(X)的苯并嗪酮类所必需的式(IX)的氨基甲酸酯中的取代基:
式(IX)的氨基甲酸酯的特别优选实施方案相互独立地或者相互组合地对应于式(X)的苯并嗪酮类的变量R6、R8和Z的那些;以及
R7优选为C1-C6烷基、芳基、5或6员杂芳基或芳基-C1-C6烷基,其中杂芳基或芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
特别优选C1-C6烷基或芳基,其中芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
还特别优选芳基或芳基-C1-C6烷基,其中芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
还特别优选C1-C6烷基或芳基-C1-C6烷基,其中芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
尤其优选C1-C6烷基;
更优选CH3;
还尤其优选芳基,其中芳基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
还尤其优选芳基-C1-C6烷基,其中芳基-C1-C6烷基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基;
特别优选未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
更优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
最优选未被取代;
还最优选被一个氯原子取代;
还最优选被一个CH3基团取代;
R7还优选为C1-C6烷基、苯基或苄基,
更优选甲基、乙基、苯基或苄基,
尤其优选甲基、苯基或苄基,
其中苯基或苄基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代,
特别优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
更优选未被取代;
还更优选被一个氯原子取代,
还更优选被一个CH3基团取代;
特别优选C1-C6烷基或苯基,其中苯基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代,
特别优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
更优选未被取代;
还更优选被一个氯原子取代,
还更优选被一个CH3基团取代;
还特别优选苯基或苄基,其中苯基或苄基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代,
特别优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
更优选未被取代;
还更优选被一个氯原子取代,
还更优选被一个CH3基团取代;
还特别优选C1-C6烷基或苄基,其中苄基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代,
特别优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
更优选未被取代;
还更优选被一个氯原子取代,
还更优选被一个CH3基团取代;
尤其优选苯基,其中苯基环
未被取代、部分或完全被卤代或者被一个C1-C6烷基取代,
特别优选未被取代或被一个卤原子或一个C1-C6烷基取代;
尤其优选未被取代、被一个氯原子或一个CH3基团取代;
更优选未被取代;
还更优选被一个氯原子取代,
还更优选被一个CH3基团取代。
还特别优选下面所列表C的式(IX.1)-(IX.8)的氨基甲酸酯,其中各变量R6、R7、R8和Z一起具有表C的一行所给含义(式IX.1-IX.8的氨基甲酸酯);以及其中各变量R6、R7、R8和Z的定义不仅相互结合地而且在每种情况下也独立地对本发明化合物特别重要:
表C
序号 | R6 | R7 | R8 | Z |
IX.1 | CH3 | CH3 | CH3 | O |
IX.2 | CH3 | C2H5 | CH3 | O |
IX.3 | CH3 | C6H5 | CH3 | O |
IX.4 | CH3 | CH2-C6H5 | CH3 | O |
IX.5 | CH3 | CH3 | CH3 | S |
IX.6 | CH3 | C2H5 | CH3 | S |
IX.7 | CH3 | C6H5 | CH3 | S |
IX.8 | CH3 | CH2-C6H5 | CH3 | S |
更特别优选如上所定义的式(IX.5)和(IX.7)的氨基甲酸酯:
非常特别优选如上所定义的式(IX.5)的氨基甲酸酯。
还非常特别优选如上所定义的式(IX.7)的氨基甲酸酯。
使用式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类来制备式(X)的苯并嗪酮类所必需的式(IX)的氨基甲酸酯可以通过使式(XI)的(硫)脲化合物与式(XII)的氯甲酸酯反应而制备:
式(XI)的(硫)脲化合物与式(XII)的氯甲酸酯在碱存在下的反应通常在-10℃至130℃,优选15-110℃,更优选20-80℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中,式(XII)的氯甲酸酯相对于式(XI)的(硫)脲化合物过量使用。
在本发明的另一实施方案中,式(XII)的氯甲酸酯和式(XI)的(硫)脲化合物以等摩尔量使用。
在本发明的另一实施方案中,式(XI)的(硫)脲化合物相对于式(XII)的氯甲酸酯过量使用。
优选式(XII)的氯甲酸酯与式(XI)的(硫)脲化合物的摩尔比为0.9:1-1.5:1,优选1.05:1-1.15:1,尤其优选1.1:1,更优选1.05:1。
式(XI)的(硫)脲化合物与式(XII)的氯甲酸酯的反应在碱存在下进行。
合适碱的实例包括含金属碱和含氮碱。
合适的含金属碱的实例是无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物以及其他金属氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化铝;碱金属和碱土金属氧化物以及其他金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙和氧化镁、氧化铁、氧化银;碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙;碱金属和碱土金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾;碱金属和碱土金属乙酸盐如乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸镁和乙酸钙;碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙,以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾;碱金属和碱土金属磷酸盐如磷酸钾、磷酸钙;金属有机化合物,优选碱金属烷基化物如甲基锂、丁基锂和苯基锂;烷基卤化镁如甲基氯化镁和异丙基氯化镁以及碱金属和碱土金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁;此外还有有机碱,如叔胺如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶如可力丁、卢剔啶、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶以及还有双环胺。
合适含氮碱的实例是C1-C6烷基胺,优选三烷基胺,例如三乙胺、三甲胺、N-乙基二异丙基胺;吡啶、卢剔啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
优选的碱是碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和C1-C6烷基胺。
尤其优选的碱是碱金属和碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。
本文所用术语碱还包括两种或更多种,优选两种上述化合物的混合物。特别优选使用一种碱。
碱通常以等摩尔量使用,然而它们还可以过量使用或者合适的话用作溶剂。
优选过量使用碱,更优选(硫)脲化合物(XI)与碱的比例为1:2,优选1:1.8,特别优选1:1.1摩尔当量,基于式(XI)的(硫)脲化合物。
可能有利的是在一定时间内补偿性地加入。
式(XI)的(硫)脲化合物与式(XII)的氯甲酸酯和碱的反应在溶剂中进行。
原则上合适的是所有在反应条件下能够至少部分和优选完全溶解式(XI)的(硫)脲化合物和式(XII)的氯甲酸酯的溶剂。
合适溶剂的实例是脂族烃类,如戊烷、己烷、环己烷、硝基甲烷和C5-C8链烷烃的混合物;芳族烃类如苯、氯苯、甲苯、甲酚类、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯;卤代烃类如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和氯苯;醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、二烷、茴香醚和四氢呋喃(THF);酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯;腈类如乙腈和丙腈;酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮、环己酮;以及偶极非质子溶剂如环丁砜、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲亚砜(DMSO)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
优选的溶剂是如上所定义的醚类、芳族烃类、腈类和酯类。
特别优选的溶剂是THF、甲苯、乙腈和乙酸乙酯。
本文所用术语溶剂还包括两种或更多种上述溶剂的混合物。
对于该反应,可以使式(XI)的(硫)脲化合物、式(XII)的氯甲酸酯和碱以任何所需方式相互接触,即可以将反应物和碱分开、同时或依次引入反应容器中并反应。例如,可以首先将式(XI)的(硫)脲化合物和式(XII)的氯甲酸酯加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后可以实现所需反应条件。然而,还可以在反应条件下向反应容器中引入大部分或全部的式(XI)的(硫)脲化合物,然后加入式(XII)的氯甲酸酯,合适的话在溶剂中。
可能有利的是一次一点地加入碱。
在本发明的一个实施方案中,首先将式(XII)的氯甲酸酯和碱加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后向反应容器中加入式(XI)的(硫)脲化合物,更优选一次一点地加入。
在本发明的优选实施方案中,可以首先将式(XI)的(硫)脲化合物和碱加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,然后向反应容器中加入式(XII)的氯甲酸酯,更优选一次一点地加入。
该实施方案在式(XII)的氯甲酸酯中的R7为C1-C6烷基,尤其优选甲基的情况下是特别优选的。
在本发明的另一优选实施方案中,首先加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)式(XI)的(硫)脲化合物和碱,并在反应过程中,例如在0.5-20小时,特别是1-10小时内在反应条件下向其中加入大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)式(XII)的氯甲酸酯。为此,优选将式(XII)的氯甲酸酯溶于溶剂中。
在本发明的另一优选实施方案中,首先在反应容器中加入式(XI)的(硫)脲化合物和式(XII)的氯甲酸酯,合适的话与所需溶剂一起,然后将碱加入反应容器中;更优选一次一点地加入反应容器中。
该实施方案在式(XII)的氯甲酸酯中的R7为芳基,尤其优选苯基的情况下是特别优选的。
在本发明的另一优选实施方案中,首先加入式(XI)的(硫)脲化合物和式(XII)的氯甲酸酯,然后将大部分,尤其是至少80%,更优选全部或基本全部(>95%)碱加入其中。该反应合适的话可以通过计量加入其他碱完成。
该反应可以在大气压力、减压或升高的压力下,合适的话在惰性气体下,连续或分批进行。
在该反应完成或部分完成之后,可以通过常用于该目的的方法借助标准技术后处理反应混合物。其实例包括过滤、含水后处理和蒸发溶剂和/或其他挥发性化合物。这些方法还可以相互组合。
通常通过常规方法,例如蒸馏除去所用溶剂。粗产物随后可以溶于非水溶混性有机溶剂中,用未酸化或酸化水萃取任何杂质并且随后可以将该体系干燥并在减压下除去溶剂。
对于进一步提纯,可以使用常规方法如结晶、沉淀(例如通过加入非极性溶剂如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯,或所述溶剂的混合物)或层析。
制备式(IX)的氨基甲酸酯所必需的式(XI)的(硫)脲化合物可市购或者可以通过本领域已知的方法制备。
制备式(II)的氨基甲酸酯所必需的式(III)的氯甲酸酯可市购。
本发明由下列实施例说明,但不限于此或由此限制。
实施例
除非另有指明,式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类、式(IX)的氨基甲酸酯和式(X)的苯并嗪酮类的产率借助定量HPLC测定:
方法A
样品制备:
将待测定的产物样品称重到100ml标准烧瓶中,用乙腈配至100ml。
色谱条件:
柱:Zorbax Eclipse XDB-C181.8μm 50×4.6mm,来自
波长:210nm
洗脱剂:A(0.1体积%H3PO4,在H2O中)和B(0.1体积%H3PO4,在乙腈中)的梯度;由2%B开始,然后在2分钟内B由2%升至30%,然后在6分钟内B由30%升至100%,然后是2分钟的100%B,然后在0.1分钟内回到2%。
流速:1.4ml/min
压力:约210巴。
校准:
校准用外部标准进行。为了确定该标准,将总共5个纯物质样品以下列浓度(精度+/-0.1mg)称重:约0.02g/l,约0.04g/l,约0.06g/l,约0.08g/l,约0.10g/l。借助合适的PC程序确定校准线。对于上面详述物质,这为线性函数。计算标准偏差、相关系数和直线方程式。对于各组分,由此基于该特定的外部标准确定其浓度。
方法B)
样品制备:
将待测定的产物样品称重到100ml标准烧瓶中,用乙腈配至100ml。
色谱条件:
柱:Zorbax SB-Phenyl 1.8μm 50×4.6mm,来自
波长:210nm
洗脱剂:A(0.1体积%H3PO4,在H2O中)和B(乙腈)的梯度;由15%B开始,然后在5分钟内B由15%升至50%,然后在5分钟内B由50%升至100%,然后是2分钟的100%B,然后在0.1分钟内回到15%。
流速:1.3ml/min
压力:约365巴
校准:
校准用外部标准进行。为了确定该标准,将总共5个纯物质样品以下列浓度(精度+/-0.1mg)称重:约0.01g/l,约0.05g/l,约0.10g/l,约0.15g/l,约0.20g/l。借助合适的PC程序确定校准线。对于上面详述物质,这为线性函数。计算标准偏差、相关系数和直线方程式。对于各组分,由此基于该特定的外部标准确定其浓度。
1.制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类
实施例1.1-1.5:N-(2,2,7-三氟-3-氧代-4-丙-2-炔基-1,4-苯并嗪-6-基)氨基甲酸苯基酯
实施例1.1:
将182.9g(0.700mol)纯度为98.1%的6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮溶于521.1g甲苯中并在搅拌下加热至回流(110℃)。在1小时内在107-112℃(回流)下加入122.1g(0.780mol)氯甲酸苯基酯并随后将该混合物在相同温度下后搅拌1小时(HCl废气)。在真空下用旋转蒸发器除去低沸物。得到281.3g(0.707mol)产物,纯度通过定量HPLC方法A测定为94.6%(tR=5.7min;对应于化学产率为100%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=2.31(t,1H),4.76(d,2H),7.07(d,1H),7.19-7.31(m,4H),7.43(t,2H),8.28(d,1H)。
实施例1.2:
将53.2g(0.200mol)纯度为96.3%的6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮溶于500mL乙腈中。加入18.48g(0.22mol)碳酸氢钠。在22℃下缓慢加入34.4g(0.22mol)氯甲酸苯基酯并通过冰浴保持该温度恒定。将该混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去固体。将500mL二氯甲烷加入该溶液中并将有机相用水洗涤3次。将有机相在MgSO4上干燥并蒸发至干。残余物用温环己烷研制。通过过滤取出残余物并用环己烷洗涤。作为灰白色固体得到74.0g产物,纯度通过定量HPLC方法A测定为96.3%(tR=5.7min),对应于化学产率为94.7%。
实施例1.3:
将1.5g(5.8mmol)纯度为98.4%的6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮溶于6g THF中。加入0.95g(6.1mmol)氯甲酸苯基酯。观察到温度由23℃升至32℃。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物蒸发至干。得到2.2g产物,纯度通过定量HPLC方法A测定为96.2%(tR=5.7min),对应于化学产率为97%。
实施例1.4:
将6.5g(24.9mmol)纯度为98.1%的6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮溶于18.8g乙酸乙酯中。将该溶液加热至77℃并在30分钟内加入4.3g(27.5mmol)氯甲酸苯基酯。将该混合物在77℃下搅拌1小时并蒸发至干。得到9.95g产物,纯度通过定量HPLC方法A测定为94.6%(tR=5.7min),对应于化学产率为100%。
实施例1.5:
在氮气惰性化的搅拌反应器中预加入119.8g无水乙酸乙酯(100%)和119.8g(0.758mol)氯甲酸苯基酯(99%)并加热至85℃(回流条件)。将868.8g(0.702mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮的20.7%乙酸乙酯溶液预热至60℃并在2.5小时内加料。在加料过程中作为联产品形成HCl气体并将其送入用NaOH(10%)操作的涤气器中。在79℃(回流条件)下0.5小时的后反应时间之后,在常压下蒸除634g溶剂。然后加入698g新鲜乙酸乙酯(100%)并再次蒸除647g。加入876.9g DMF(100%)并在120-10毫巴和至多50℃的内部温度下蒸除280.8g溶剂(主要是乙酸乙酯)。得到1112.0g通过定量HPLC方法B测定含有23.4%产物(tR=6.9min)的DMF溶液,对应于化学产率为98.5%。
2.制备用于式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的前体和中间体
实施例2.1:2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
向一溴二氟乙酸乙酯(370g,1.82mol)在1000mL THF中的溶液中加入Me2NH在THF中的溶液(2.0M,1000mL,2.0mol)。发生轻微放热反应。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后通过蒸馏小心除去溶剂并将残余物通过精馏提纯。以无色液体得到产物(343g,GC纯度>99%,1.7mol,93%产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)=3.18(s,3H),3.02(s,3H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=158.6(t,J=25Hz);110.5(t,J=311Hz);37.3;36.7。
沸点:71-76℃(56毫巴)
实施例2.2:2-溴-2,2-二氟-N,N-二乙基乙酰胺
在30℃下将Et2NH(7.9g,108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.1g,99mmol)中。将该混合物搅拌60分钟;然后在减压下除去所有挥发物。向该残余物中加入另外7.9g Et2NH并将该混合物再搅拌60分钟。再次减压除去所有挥发物并将残余物(16.3g,NMR纯度>90%)不经进一步提纯用于随后步骤中。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=3.53(q,J=7.0Hz,2H);3.43(q,J=7.0Hz,2H);1.26(t,J=7.0Hz,3H);1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=158.7(t,J=26Hz);111.2(t,J=313Hz);43.0;42.1;13.9;11.9。
实施例2.3:2-溴-2,2-二氟-1-吡咯烷-1-基乙酮
在30℃下将吡咯烷(7.7g,108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.2g,100mmol)中。将该混合物搅拌60分钟;然后在减压下除去所有挥发物并将残余物(24.0g,NMR纯度>90%)不经进一步提纯用于随后步骤中。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=3.66(t,J=7.0Hz,2H);3.58(t,J=7.0Hz,2H);2.03(tt,J=7.0Hz,J=7.0Hz,2H);1.92(tt,J=7.0Hz,J=7.0Hz,2H)。13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=158.0(t,J=28Hz);111.4(t,J=313Hz);48:0,47:7,26:5,23:4。
实施例2.4:2-溴-2,2-二氟-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
在30℃下将甲基异丙基胺(7.9g,108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.0g,99mmol)中。将该混合物搅拌60分钟;然后在减压下除去所有挥发物。该残余物(10.4g,NMR纯度>90%)不经进一步提纯用于随后步骤中。旋转异构体的52:48混合物
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=4.54-4.56(m,1H);4.48-4.50(m,1H);3.01(s,3H);2.88(s,3H);1.26(d,J=7.0Hz,6H);1.18(d,J=7.0Hz,6H)。13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=158.8(t,J=26Hz);111.4(t,J=313Hz);110.8(t,J=313Hz);49.0;47.1;29.0;27.6;19.9;18.8。
实施例2.5:2-溴-2,2-二氟-1-吗啉-1-基乙酮
在30℃下将吗啉(9.4g,108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.0g,99mmol)中。将该混合物搅拌60分钟;然后在减压下除去所有挥发物并将残余物(13.0g,NMR纯度>90%)不经进一步提纯用于随后步骤中。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=3.75-3.82(m,4H);3.63-3.69(m,4H)。13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=157.1(t,J=26Hz);110.2(t,J=310Hz);65.7;65.4;46.8;43.4。
实施例2.6:由3-氟苯酚合成2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将3-氟苯酚(9.8g,87.4mmol)、2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺(18.3g,89.6mmol)和K2CO3(13.3g,96.2mmol)在75g DMAC中的混合物加热至100℃并保持1小时,然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于250mL H2O和50mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用5%NaOH(20g)和H2O(2×20g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发物之后作为浅黄色液体得到产物(18.5g,定量HPLC纯度>98%,77.8mmol,89%产率)。该物质可以不经进一步提纯用于随后步骤中或者可以通过分馏提纯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=7.52-7.57(m,1H);7.18-7.26(m,3H);3.27(s,3H);3.04(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=162.9(d,J=245Hz);158.3(t,J=35Hz);150.3(d,J=11Hz);131.6(d,J=9Hz);117.6(d,J=3Hz);115.7(t,J=271Hz);113.8(d,J=21Hz);109.5(d,J=25Hz);37.1;36.5。
沸点:102℃(0.5毫巴)
实施例2.7:由3-氟苯酚合成2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺
在100℃下向3-氟苯酚(4.9g,43.5mmol)和K2CO3(6.6g,47.8mmol)在43g DMAC中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟-N,N-二乙基乙酰胺(10g,43.5mmol)。将该混合物在该温度下保持1小时,然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于120mL H2O和50mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用5%NaOH(20g)和H2O(2×20g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发物之后作为浅黄色液体得到产物(10.2g,NMR纯度>90%)。该物质可以不经进一步提纯用于随后步骤中。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=7.31-7.36(m,1H);7.02-7.05(m,1H);6.95-6.99(m,2H);3.58(q,J=7.0Hz,2H);3.45(q,J=7.0Hz,2H);1.26(t,J=7.0Hz,3H);1.18(t,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=162.8(d,J=246Hz);158.3(t,J=31Hz);150.4(d,J=10Hz);130.5(d,J=9Hz);116.8(d,J=3Hz);115.4(t,J=273Hz);113.1(d,J=21Hz);109.2(d,J=25Hz);42.2;41.5;14.0;12.2。
实施例2.8:由3-氟苯酚合成2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吡咯烷-1-基乙酮
在100℃下向3-氟苯酚(4.5g,40.0mmol)和K2CO3(6.1g,44.0mmol)在40g DMAC中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟-1-吡咯烷-1-基乙酮(9.1g,40.0mmol)。将该混合物在该温度下保持1小时,然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于120mL H2O和30mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用10%NaOH(10g)和H2O(2×15g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发物之后作为浅黄色液体得到产物(8.3g,NMR纯度>90%)。该物质可以不经进一步提纯用于随后步骤中。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=7.32-7.36(m,1H);7.02-7.06(m,1H);6.95-7.00(m,2H);3.76(t,J=6.5Hz,2H);3.59(t,J=6.5Hz,2H);1.98-2.03(m,2H);1.88-1.94(m,2H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=162.8(d,J=246Hz);157.6(t,J=35Hz);150.4(d,J=10Hz);130.5(d,J=10Hz);117.0(d,J=4Hz);115.3(t,J=273Hz);113.2(d,J=21Hz);109.3(d,J=25Hz);47.4;47.0;26.4;23.5。
实施例2.9:由3-氟苯酚合成2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
在100℃下向3-氟苯酚(4.9g,43.5mmol)和K2CO3(6.6g,47.8mmol)在46mL DMF中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟-N-异丙基-N-甲基乙酰胺(10g,43mmol)。将该混合物在该温度下保持1小时,然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于120mL H2O和30mL甲苯上。水相用30mL甲苯萃取。合并的有机层用10%NaOH(16g)和H2O(2×15g)萃取并在MgSO4上干燥。在减压除去所有挥发物之后作为浅黄色液体得到产物(8.6g,NMR纯度>90%)。该物质可以在没有进一步提纯下用于随后步骤中。
旋转异构体的51:49混合物
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=7.31-7.36(m,2H);7.02-7.05(m,2H);6.94-6.99(m,4H);4.79(sept.,J=7.0Hz,1H);4.53(sept.,J=7.0Hz,1H);3.05(s,3H);2.90(s,3H);1.26(d,J=7.0Hz,6H);1.16(d,J=7.0Hz,6H)。13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=162.9(d,J=246Hz);162.8(d,J=246Hz);158.6(t,J=35Hz);158.5(t,J=35Hz);150.5;150.4;130.6(d,J=9Hz);130.5(d,J=9Hz);116.8(d,J=3Hz);116.6(d,J=3Hz);115.6(t,J=273Hz);115.5(t,J=273Hz);113.2(d,J=21Hz);113.1(d,J=21Hz);109.2(d,J=25Hz);109.1(d,J=25Hz);48.4;46.4;28.2;27.3;20.3;18.9。
实施例2.10:由3-氟苯酚合成2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吗啉代-1-基乙酮
将3-氟苯酚(5.6g,48.3mmol)、2-溴-2,2-二氟-1-吗啉-1-基乙酮(11.7g,48mmol)和K2CO3(8.0g,57.9mmol)在50g DMAC中的混合物加热至100℃并保持1小时,然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于250mL H2O和50mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用5%NaOH(20g)和H2O(2×20g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发物之后作为浅黄色液体得到粗产物。该物质可以不经进一步提纯用于随后步骤中。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=7.31-7.36(m,1H);7.01-7.04(m,1H);6.94-6.99(m,2H);3.68-3.78(m,8H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=162.9(t,J=246Hz);157.6(t,J=35Hz);150.3(d,J=11Hz);130.7(d,J=9Hz);116.7(d,J=4Hz);115.3(t,J=273Hz);113.3(d,J=20Hz);109.0(d,J=25Hz);66.7;66.6;46.8;43.6。
实施例2.11:2,2-二氟-2-(5-氟-2-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将2-硝基-5-氟苯酚(3.0g,19.1mmol)、2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺(3.9g,19.1mmol)和Na2CO3(2.1g,19.8mmol)在30mL DMAC中的混合物加热至100℃并保持过夜。然后将该混合物倾于50mL H2O上并用TBME(2×50mL)萃取。合并的有机层用10%NaOH(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在蒸发所有挥发物之后得到粗产物。通过在二氧化硅上的层析提纯作为在静置时固化的黄色油状物得到产物(1.8g,6.4mmol,38%产物)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=8.04(dd,J=5.5Hz,J=9.0Hz,1H);7.26-7.29(m,1H);7.13(dd,J=2.5Hz,J=7.5Hz,1H);3.25(s,3H);3.09(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=164.5(d,J=258Hz);157.9(t,J=34Hz);143.9(d,J=11Hz);138.9;127.9(d,J=11Hz);115.5(t,J=278Hz);113.6(d,J=10Hz);110.9(d,J=28Hz);37.2;37.1。
实施例2.12:2,2-二氟-2-(5-氟-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将硝酸(100%,200mL,4.8mol)冷却至-5℃。以保持温度低于-2℃的速率加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(19.0g,81.5mmol)。在完全加料之后继续搅拌30分钟。然后将反应混合物倾于450mg冰水上。水相用TBME萃取(3×100mL);合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂得到粗产物,后者通过制备型HPLC提纯。以黄色固体得到产物(6.5g,HPLC纯度>98%,28%产率)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)=8.31(t,J=9.0Hz,1H);7.68(dd,J=2.5Hz,J=12.0Hz,1H);7.38-7.41(m,1H);3.21(s,3H),3.00(m,3H)。实施例2.13:2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
在室温下向H2SO4(98%,34.5g,345mmol)和HNO3(100%,11.0g,175mmol)的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(8.7g,37mmol)。温度升至40℃并在该温度下再保持3小时。然后将该混合物倾于100g冰水上。将沉淀溶于50g甲苯中并将水相用25g甲苯萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在除去所有挥发物之后作为黄色固体得到粗产物(11.5g,定量HPLC纯度为82%,29mmol,78%产率)。在由环己烷/EtOAc(80:20)重结晶之后可以分析纯物质得到粗物质。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.82(d,J=7.5Hz,1H);7.52(d,J=11.0Hz,1H);3.26(s,3H);3.11(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=157.1(d,J=276Hz);156.7(d,J=34Hz);147.6(td,J=3Hz,J=11Hz);136.9;132.9(d,J=9Hz);124.2;115.3(t,J=281Hz);111.7(td,J=3Hz,J=26Hz);36.8;36.7。
熔点:66℃
实施例2.14:2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺
在冷却下向H2SO4(98%,261g,2.61mol)和HNO3(100%,107g,1.7mol)在0℃下的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺(34g,130mmol)。然后将该混合物温热至室温并再搅拌3小时。然后将该混合物倾于750g冰水上。加入TBME(250mL)并将水相用TBME(200mL)萃取。合并的有机相用水(300mL)、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥并蒸发所有挥发物而以黄色固体得到产物。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=8.82(d,J=7.5Hz);7.53(d,J=11.0Hz,1H);3.57(q,J=7.0Hz,2H);3.45(q,J=7.0Hz,2H);1.27(t,J=7.0Hz,3H);1.18(t,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=157.6(d,J=268Hz);156.6(t,J=34Hz);148.2(d,J=11Hz);137.3;133.3(d,J=8Hz);124.7;115.8(t,J=281Hz);112.3(d,J=26Hz);42.3;42.0;14.1;12.2。
实施例2.15:2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-1-吡咯烷-1-基乙酮
向H2SO4(98%,22.0g,220mmol)和HNO3(100%,8.5g,135mmol)在0℃下的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吡咯烷-1-基乙酮(3.3g,12.7mmol)。温度升至10℃并在该温度下再保持16小时。然后将该混合物倾于150g冰水和80mL TBME上。水相用50mL TBME萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在除去所有挥发物之后作为黄色固体得到粗产物(3.6g,HPLC纯度>98%,10.3mmol,81%产率)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=8.81(d,J=7.5Hz,1H);7.54(d,J=11.0Hz,1H);3.72-3.78(m,4H);3.54-3.59(m,4H);2.02-2.09(m,4H);1.92-1.98(m,4H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=157.6(d,J=274Hz);155.7(t,J=34Hz);148.2(d,J=11Hz);137.4;133.3(d,J=8Hz);124.7;115.6(t,J=280Hz);112.5(d,J=32Hz);47.9;47.0;26.4;23.5。
熔点:78℃
实施例2.16:2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-1-吗啉-1-基乙酮
在0℃下向H2SO4(96%,68.8g,701mmol)和HNO3(100%,13.3g,210mmol)的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吗啉-1-基乙酮(18.3g,纯度为90%,60mmol)。温度最终升至40℃并在室温下保持60分钟。然后将该混合物倾于160g冰水和80g氯苯上。水相用氯苯萃取(2×40mL)。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在除去所有挥发物之后作为红色固体得到粗产物(12.3g,HPLC纯度>90%)。由n-BuOH(150mL)再结晶而以黄色固体得到产物。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=8.82(d,J=7.0Hz,1H);7.52(d,J=10.5Hz,1H);3.68-3.78(m,8H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=157.5(d,J=274Hz);155.8(t,J=34Hz);147.6(d,J=11Hz);137.2;135.3;124.7;115.4(t,J=281Hz);112.1(d,J=26Hz);66.5;66.4;46.6;43.8。
熔点:96℃
实施例2.17:2,2-二氟-2-(2,4-二氨基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
向2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(22.0g,68.1mmol)在甲苯(200g)中的溶液中加入Pd/C(10%Pd,无水催化剂,0.7g,0.7mmol)。然后加入MeOH(80g)并将该混合物在氢气气氛(压力为0.1巴)和45℃下搅拌90分钟。在反应完成之后释放压力,滤出催化剂并将滤液蒸发至干。作为灰白色固体得到产物(17.3g,NMR纯度84%,55.2mmol,81%产率)。需要的话可以通过层析(SiO2,环己烷/EtOAc混合物)提高纯度。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)=6.79(d,J=11.0Hz,1H);6.16(d,J=8.5Hz,1H);4.95(bs,2H);4.60(bs,2H);3.19(s,3H);2.96(bs,3H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=158.3(t,J=35Hz);141.7(d,J=278Hz);137.6;134.9(d,J=14Hz);123.9(d,J=9Hz);115.8(t,J=272Hz);109.2(d,J=22Hz);102.0(d,J=4Hz);36.9;36.2。
实施例2.18:2,2-二氟-2-(2,4-二氨基-5-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺
在氢气气氛(压力为0.1巴)和50℃下搅拌2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺(13.5g,38.4mmol)和Pd/C(10%Pd,无水催化剂,2.0g,1.9mmol)在MeOH(395)中的溶液2小时。在反应完成之后释放压力,滤出催化剂并将滤液蒸发至干。产物通过柱层析(SiO2,环己烷/EtOAc混合物)提纯。产物作为灰白色固体得到(11.0g,NMR纯度88%,33.2mmol,86%产率)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)=6.85(d,J=11.0Hz,1H);6.19(d,J=8.5Hz,1H);3.71(bs,4H);3.58(q,J=7.0Hz,2H);3.45(q,J=7.0Hz,2H);1.25(t,J=7.0Hz,3H);1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)=158.8(t,J=35Hz);143.7(d,J=231Hz);136.5;133.5(d,J=14Hz);126.9(d,J=9Hz);116.1(t,J=273Hz);110.3(d,J=23Hz);103.8(d,J=3Hz);42.4;41.6;14.1;12.6。
实施例2.19:由2,2-二氟-2(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)]-N,N-二甲基乙酰胺合成6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮
向2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(60.0g,186mmol)在甲苯(432g)中的溶液中加入炭载Pd(5%Pd,50%水含量,1.1mmol)。然后加入MeOH(492g)并将该混合物在氢气气氛(压力为0.1巴)和45℃下搅拌2小时。在反应完成之后释放压力,加入浓HCl(36.5%,22g,220mmol),将反应混合物加热至回流并再保持1小时。滤出催化剂,将pH用NaOH调节至9并减压蒸除MeOH。在加入水(200g)并搅拌1小时之后滤出沉淀,用水(100g)洗涤2次并在50℃下减压干燥。产物作为褐色固体得到(38.9g,NMR纯度90%,160mmol,86%产率)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)=11.9(bs,1H);7.15(d,J=11.0Hz,1H);6.55(d,J=8.5Hz,1H);5.28(bs,2H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=153.7(t,J=38Hz);146.1(d,J=235Hz);133.9(d,J=15Hz);127.3(d,J=11Hz);120.9(d,J=3Hz);113.1(t,J=260Hz);104.9(d,J=24Hz);102.4(d,J=5Hz)。
实施例2.20-2.24:6-氨基-2,2,7-三氟-4-丙-2-炔基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮
实施例2.20
首先在25℃下将61.0g(0.2678mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、360g乙酸乙酯和38.9g(0.2815mol)碳酸钾加入搅拌容器中。在25-30℃下在15分钟内加入43.8g(0.2945mol)炔丙基溴(80重量%,在甲苯中)。然后将反应混合物在78℃下搅拌8小时,然后冷却至25℃。滤出沉淀的盐并用360g乙酸乙酯洗涤。合并的乙酸乙酯溶液用200g盐酸(1%)洗涤并用200g水洗涤2次。有机相通过共沸蒸馏干燥(约600g馏出物)。剩余溶液(158.5g)包含40.3重量%所需产物(使用外部标准的HPLC分析)。产率(基于所用氨基化合物)为93.1%。
在减压下从少量该溶液完全蒸出溶剂。将剩下的残余物由甲醇重结晶并干燥。所得晶体(熔点:239.2℃)显示下列光谱数据:
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=3.45(s,1H),4.74(s,2H),5.42(s,2H),6.85(d,1H),7.26(d,1H)。
实施例2.21
首先在25℃下将219.1g(1.0mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、1100g二甲基甲酰胺和145.5g(1.053mol)碳酸钾加入搅拌容器中。在25-30℃下在30分钟内加入163.2g(1.1mol)炔丙基溴(80重量%,在甲苯中)。然后将反应混合物在60℃下搅拌2小时,然后冷却至25℃。将沉淀的盐滤出并用3300g乙酸乙酯洗涤。合并的有机溶液用750g水和750g硫酸钠溶液(5%)洗涤。合并的无机相用550g乙酸乙酯萃取3次。合并所有有机相并通过共沸蒸馏干燥。剩余溶液(635.3g)包含40.05重量%所需产物(具有外部标准的HPLC分析)。产率(基于所用氨基化合物)为97.8%。
实施例2.22
在20℃下将0.8g(0.00348mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(纯度:94.9%)溶于19.76g乙酸乙酯中。加入0.075g乙基三甲基碘化铵和0.284g(0.00205mol)碳酸钾。然后加入0.463g(0.00435mol)炔丙基氯(70%,在甲苯中)。在10小时内将该混合物加热至回流(73-77℃)。将反应混合物冷却至25℃并在搅拌下加入20g水。分离各相。在45℃/4毫巴下将有机相蒸发至干。分离出0.9g纯度为95.0%(通过定量HPLC测定)的固体(产率:95.9%)。
实施例2.23
在20℃下将0.8g(0.00348mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(纯度:94.9%)溶于20g乙酸乙酯中。作为固体加入0.505g(0.00365mol)碳酸钾和0.614g(0.00435mol)甲磺酸炔丙基酯(95%)。在3小时内将该混合物加热至回流(77℃)。将反应混合物冷却至25℃并在搅拌下加入20g水。分离各相。在45℃/4毫巴下将有机相蒸发至干。分离出1.0g纯度为88.1%(通过定量HPLC测定)的固体(产率:98.9%)。
实施例2.24
在20℃下将13.22g(0.06mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(纯度:99%)溶于48g DMF中。加入10.67g(0.077mol)碳酸钾和7.98g(0.075mol)炔丙基氯(70%,在甲苯中)。将该混合物在72℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至3℃并在3-5℃下在2小时内在搅拌下加入120g水。将悬浮液在0-5℃下搅拌3小时。将固体滤出并用水洗涤。将湿固体在真空箱中于50℃/3毫巴下干燥17小时。分离出14.8g纯度为99.3%(通过定量HPLC测定)的浅褐色固体(产率:95.6%)。
3.制备式(IX)的氨基甲酸酯
实施例3.1:N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸甲酯
将420.9g(4.00mol)纯度为99%的N,N-二甲基硫脲加入2000g甲苯中。加入507g(4.78mol)碳酸钠并将该悬浮液加热至65℃。然后在5小时内在65℃下加入432.2g(4.60mol)氯甲酸甲酯。将该混合物在相同温度下后搅拌0.5小时。为了后处理,在搅动下加入软化水并分离各相。将水相用800g甲苯萃取并合并有机相。有机溶液的产物含量通过定量HPLC测定为15.15%(HPLC-方法A;tR=3.6min),对应于化学产率为90.3%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):10.1-10.3(1H,s),3.82(3H,s),3.66(3H,s),3.17(3H,d)。
实施例3.2和3.3:N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸苯基酯
实施例3.2:
将50.0g(0.66mol)纯度为97%的异硫氰酸甲酯加入二甲苯(异构混合物)中。在20-30℃下用汲取管引入20.6g(0.66mol)甲胺,导致形成两层。分离下面的轻微黄色层,转移到旋转蒸发器中并用10毫巴的真空在50℃下处理30分钟。定性分析(HPLC,GC)表明完全转化为N,N'-二甲基硫脲(不能检测到MITC),组成为88%DMTU和12%二甲苯(GC面积%)。
将所得N,N'-二甲基硫脲(0.66mol)溶于乙酸乙酯中。加入106.0g(1.00mol)碳酸钠并在30分钟内加入156.6g(1.00mol)氯甲酸苯基酯,温度升至63℃。将该混合物在66℃下后搅拌0.5小时。在搅动下在相同温度下加入软化水并分离各相。对有机相施加真空并蒸除200mL两相液体。将该容器冷却至5℃并在该温度下搅拌1小时。产物通过过滤收集并用环己烷洗涤1次。将所得固体干燥,得到114.0g(0.50mol)纯度为98%(HPLC方法B;tR=5.93min)且熔点为133-135℃的无色晶体(对应的化学产率:75%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):10.5-10.6(1H,s),7.38-7.46(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.09-7.17(2H,m),3.89(3H,s),3.17(3H,d)。
实施例3.3:
将50.0g(0.66mol)纯度为98%的异硫氰酸甲酯加入乙酸乙酯中。在20-30℃下用汲取管引入22.0g(0.71mol)甲胺。使氮气鼓泡通过该溶液14小时。加入106.0g(1.00mol)碳酸钠并在30分钟内加入156.6g(1.00mol)氯甲酸苯基酯,温度由30℃升至60℃。将该混合物在70℃下后搅拌0.5小时。在搅动下在相同温度下加入软化水并分离各相。对有机相施加真空并蒸除100mL两相液体。将该容器冷却至5℃并在该温度下搅拌1小时。产物通过过滤收集并用50g环己烷洗涤1次。将所得固体干燥,得到124.0g(0.54mol)纯度为98%(HPLC-方法B;tR=5.93min;对应的化学产率:82.1%)的无色晶体。
4.制备式(X)的苯并嗪酮类
实施例4.1-4.7:1,5-二甲基-6-硫代-3-(2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)-1,3,5-三嗪烷(triazinane)-2,4-二酮
实施例4.1:
将4.49g(20.0mmol)N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸苯基酯和7.84g(20.0mmol)N-[2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯(纯度96%)溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,加入0.33g(4.0mmol)乙酸钠并将该混合物加热至60℃。在3.5小时之后通过在50℃和减压下蒸馏除去32mL DMF。产物在加入25mL甲醇和25mL H2O的混合物之后沉淀。将固体收集并用10mL水和10mL甲醇洗涤。得到7.8g(定量HPLC纯度为97.8重量%,对应于化学产率为93%;HPLC-方法A;tR=5.9min)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.27(1H,d),7.18(1H,d),4.76(2H,s),3.80(6H,s),2.38(1H,s)。
实施例4.2:
将0.56g(2.5mmol)N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸苯基酯和0.98g(2.5mmol)N-[2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯(纯度96%)溶于20mL四氢呋喃(THF)中。加入49mg(0.50mmol)乙酸钾并将该混合物加热至60℃。4小时后除去溶剂。产物在加入10g 60%含水甲醇之后固化。将固体收集并用2mL 60%含水甲醇洗涤2次。得到0.95g(定量HPLC纯度为99.5重量%,对应于92%化学产率;HPLC-方法A;tR=5.9min)标题化合物。
实施例4.3:
将1.03g(4.02mmol)6-氨基-2,2,7-三氟-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-3-酮溶于20mL THF中。在55℃下加入0.63g(4.02mmol)氯甲酸苯基酯在THF中的溶液。将该混合物在该温度下搅拌30分钟。通过氮气流汽提形成的HCl。加入8mL DMF并在真空下蒸除THF。加入65mg(0.79mmol)乙酸钠和0.97g(4.02mmol)N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸苯基酯(纯度93%)并将该混合物在45℃下搅拌直到HPLC显示完全转化。通过减压蒸馏除去6g DMF并在加入8g 60%含水甲醇之后沉淀产物。将固体收集,用60%含水甲醇洗涤2次并真空干燥。得到1.51g(定量HPLC纯度为97.3%,对应于97%的化学产率;HPLC-方法A;tR=5.9min)标题化合物。
实施例4.4:
将3.24g(20.0mmol)N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸甲酯溶于30g DMF中并加入0.21g(2.0mmol)Na2CO3。减压至12毫巴并将该混合物加热至回流(40-42℃)。在60分钟内连续加入7.96g(20.0mmol)在20gDMF中的N-[2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯(纯度94.5%)。通过与DMF共蒸馏除去在反应过程中形成的甲醇。溶剂体积通过加入来自第二进料容器的纯DMF保持恒定。将该混合物在该温度下再搅拌30分钟并在25℃下搅拌90分钟。所得溶液(39.5g)含有20.2重量%标题化合物,对应于化学产率为96.5%(HPLC-方法A;tR=5.9min)。
实施例4.5:
在氮气惰性化的搅拌反应器中预加入118.7g无水乙酸乙酯(100%)和59.3g(0.375mol)氯甲酸苯基酯(99%)并加热至85℃(回流条件)。将100g(0.354mol)6-氨基-2,2,7-三氟-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-3-酮(90.7%)在400g乙酸乙酯中的溶液预热至60℃并在2.5小时内加料。在加料过程中作为联产品形成HCl气体并将其送入用NaOH(10%)操作的涤气器中。在79℃(回流条件)下0.5小时的后反应时间之后,在常压下蒸除400g溶剂。然后加入400g新鲜乙酸乙酯并再次蒸除。加入441.4g DMF并在120-10毫巴和至多50℃的内部温度下蒸除162.8g溶剂(主要是乙酸乙酯)。在50℃下加入80.1g(0.350mol)N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸苯基酯(98.1%),然后加入5.8g(0.071mol)无水乙酸钠(100%)。将该混合物在50℃下搅拌3.5小时。然后在5-10毫巴和至多55℃的内部温度下蒸除258.0g DMF。为了沉淀标题化合物,在第二反应器中预加入601.8g甲醇/水混合物3:2并加热至50℃。
在50℃下加入1.8g(0.0044mol)1,5-二甲基-6-硫代-3-[2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮。然后在50℃下在1.5小时内加入粗产物的浓DMF溶液。然后将该混合物冷却至10℃并在10℃下搅拌0.5小时。将沉淀的通过过滤分离并用150g预冷至0℃的甲醇/水混合物3:2洗涤两次。将湿滤饼在真空干燥箱中干燥。得到134.9g(0.315mol)标题化合物(通过定量HPLC(HPLC-方法B;tR=7.1min)测定纯度为96.3重量%)(对应于89%的化学产率)。
实施例4.6:
将在414g DMF中的44g(0.27mol)纯度为94.1%的N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸甲酯加入实验室玻璃容器中。加入4.64g(44mmol)Na2CO3。在10毫巴/40℃下将该混合物加热至回流。然后在40℃和DMF的回流(40℃,10毫巴)下在4小时内加入在372g DMF中的111g(0.27mol)N-[2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯(纯度91.6%)。产生的甲醇不与DMF一起冷凝并且因此由该混合物中除去。在后搅拌30分钟之后蒸除(10-20毫巴,50℃)大部分DMF。将容器内容物冷却至20℃并加入487g MeOH和487g软化水的混合物以沉淀。将所得悬浮液冷却至3℃并将产物过滤、用水洗涤并在真空箱中于50℃下干燥。
得到107g(0.255mol)通过定量HPLC(HPLC-方法A;tR=5.9min)测定的纯度为98.4%的产物(对应于94.5%的化学产率)。
实施例4.7:
将0.38g(2.0mmol)纯度为91.9%的N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯加入3.5g DMF中。在搅拌下于35℃下加入0.76g(2.0mmol)N-[2,2,7-三氟-3-氧代-4-(丙-2-炔基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯(98.5%纯度)和0.01g(0.14mmol)NaOH粉末。在后搅拌2小时后通过对产物溶液的定量HPLC分析(HPLC-方法A;tR=5.9min)测得化学产率为70.1%。
实施例4.8:1,5-二甲基-6-硫代-3-(2,2,7-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基]-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮
将0.97g(5.0mmol)纯度为83.3%的N-甲基-N-(甲基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸甲酯溶于4.2g DMF中。加入0.14g(1.7mmol)乙酸钠。在60℃和25毫巴的压力下搅拌该混合物。经由注射器在2小时内加入1.32g(3.7mmol)N-(2,2,7-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)氨基甲酸苯基酯(纯度95.7%)在4.2g DMF中的溶液。不时加入新鲜DMF以维持溶剂体积。在后搅拌1小时后通过对产物溶液的定量HPLC分析(HPLC-方法A;tR=4.9min)测得化学产率为73%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):11.98(1H,br),10.07(1H,br),7.54(1H,d),7.40-7.49(3H,m),7.20-7.30(3H,m)。
Claims (10)
1.一种制备式(I)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类的方法,其中使式(II)的氨基-苯并嗪酮类:
其中
R1为H或卤素;
R2为卤素;
R3为H或卤素;
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;以及
W为O或S;
与式(III)化合物反应:
其中
R5为苯基,其未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羟基羰基和C1-C6烷氧羰基。
2.根据权利要求5的方法,其中所述方法在不存在碱下进行。
3.根据权利要求1或2的方法,其中式(II)的氨基-苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
a)使式(VI-1)的二硝基化合物:
其中R1、R2、R3和W如权利要求1所定义;以及
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
与还原剂反应而得到式(V)的二氨基化合物:
其中R1、R2、R3和W如权利要求1所定义;以及
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代,
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
b)用酸处理式(V)的二氨基化合物而得到式(II-1)的NH-苯并嗪酮类:2 -->
其中R1、R2、R3和W如权利要求1所定义;
c)任选使式(II-1)的NH-苯并嗪酮类与碱和式(IV)化合物反应:
R#L#,
其中
R#为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基;
L#为卤素或OS(O)2R9;以及
R9为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基,其中各苯基环相互独立地未被取代或被1-5个选自如下的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基;
得到式(II-2)的4-取代氨基-苯并嗪酮:
其中R1、R2、R3和W如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3的方法,其中式(VI-1)的二硝基化合物通过如下步骤制备:
a)使式(VII)的卤代乙酰胺:
其中R2、R3、RC、RD和W如权利要求3所定义;以及
L为卤素;
与式(VIII)的苯酚在碱存在下反应:
其中R1如权利要求6所定义;以及
RA、RB独立地为H或NO2;
得到式(VI)的芳氧基乙酰胺:
其中R1、R2、R3、RC、RD和W如权利要求3所定义;
RA、RB独立地为H或NO2;以及
b)若式(VI)中的RA和/或RB为H,则使式(VI)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(VI-1)的二硝基化合物。
5.式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类:
其中R4为H或C3-C6炔基。
6.根据权利要求5的式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中R4为H或炔丙基。
7.根据权利要求5的式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中R4为H。
8.根据权利要求5的式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中R4为C3-C6炔基。
9.根据权利要求5的式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类,其中R4为炔丙基。
10.根据权利要求5-9中任一项的式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类在制备式(X)的苯并嗪酮类中的用途:
其中R1、R2、R3、R4和W如权利要求1中所定义,
R6为H或C1-C6烷基;
R8为H或C1-C6烷基;以及
Z为O或S;
其中使根据权利要求5-9中任一项的式(I.a.a)的氨基甲酸酯-苯并嗪酮类与式(IX)的氨基甲酸酯在碱存在下反应:
其中
R6为H或C1-C6烷基;
R7为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、芳基、5或6员杂芳基或芳基-C1-C6烷基、
其中芳基或杂芳基环未被取代、部分或完全被卤代或者被1-5个选自如下的取代基取代:CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羟基羰基和C1-C6烷氧羰基;
R8为H或C1-C6烷基;以及
Z为O或S。5 -->
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