CN104011011B - 制造芳氧基乙酰胺类的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过使式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚反应而制造式(I)的芳氧基乙酰胺的方法以及式(I)的芳氧基乙酰胺，其中各变量如说明书所定义。

Description

制造芳氧基乙酰胺类的方法
本发明涉及芳氧基乙酰胺类、制造这些化合物的方法、其在制造三嗪酮-苯并嗪酮类中的用途以及制造三嗪酮-苯并嗪酮类的方法。
WO2010/145992公开了通过在DBU—一种相当昂贵的碱—存在下环化N-芳基乙酰胺类而合成苯并嗪酮类。
因此，仍然存在改进空间，尤其就经济和生态方面而言。
本发明的一个任务是要提供合成苯并嗪酮类的新的有用中间体以及一种制造所述中间体的方法。本发明的另一任务是要提供一种制造苯并嗪酮类的改进方法。
根据WO2006/060494，用氢化钠和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯处理4-氟苯酚导致以59％形成相应的2-芳基-2,2-二氟乙酸乙酯，而WO2005/063767公开了使3-溴-4-硝基苯酚与氢氧化钠和2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯反应以75％的产率得到相应的芳基二氟甲基醚。
这意味着试图由该酚和三卤代乙酸酯合成2-芳氧基-2,2-二卤代乙酸酯的结果强烈取决于底物和反应条件。
已经发现在碱存在下用卤代乙酰胺处理酚导致对各种底物以高产率形成相应的芳氧基乙酰胺类。
因此，在本发明的一个方面，提供了一种制造式(I)的芳氧基乙酰胺的方法：
其中
R1为H或卤素；
R2为卤素；
R3为H或卤素；
RA为H、卤素、NH2或NO2；
RB为H、卤素、NH2或NO2；
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环，其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代；以及
W为O或S；
其中使式(II)的卤代乙酰胺：
其中R2、R3、RC、RD和W如式(I)中所定义；以及
L为卤素；
与式(III)的酚或其盐任选在碱存在下反应：
其中R1、RA和RB如式(I)中所定义。
在本发明的另一方面，提供了一种制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮的方法：
其中R1、R2、R3和W如式(I)中所定义；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基；
R6为H或C1-C6烷基；以及
Z为O或S。
在本发明的另一方面，提供了式(I)的芳氧基乙酰胺。
在本发明的另一方面，提供了式(I)的芳氧基乙酰胺在制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮中的用途。
根据本发明，式(I)的芳氧基乙酰胺以高产率和纯度由各种底物得到。
本文所述式(III)的酚也可以以其盐形式使用。合适的通常是那些其阳离子对该反应没有不利影响的式(III)的酚的盐。
优选的阳离子是碱金属离子，优选锂、钠、钾、铷和铯离子，碱土金属离子，优选镁、钙和钡离子，元素硼、铝和锡的离子，以及过渡金属离子，优选钛、银和锌离子。
尤其优选本文所述式(III)的酚以其碱金属或碱性金属(alkalinemetal)盐形式使用。
特别优选碱金属离子，优选钠和钾离子，以及碱土金属离子，优选镁和钙离子。
非常特别优选钾阳离子。
在根据本发明的变量，例如R1-R6、RA、RB、RC和RD的定义中提到的有机结构部分像术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。
术语卤素在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。所有烃链，即所有烷基，可以是直链或支化的，前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。
该类含义的实例是：
-C1-C4烷基：例如CH3、C2H5、正丙基、CH(CH3)2、正丁基、CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)2和C(CH3)3；
-C1-C6烷基以及还有C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的C1-C6烷基结构部分：如上所述的C1-C4烷基以及还有例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1,1-二甲基乙基、正戊基或正己基；
-C1-C4卤代烷基：部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C1-C4烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基，如上所述的C1-C3卤代烷基以及还有例如1-氟甲基-2-氟乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、1-溴甲基-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、1,1,2,2-四氟乙基和1-三氟甲基-1,2,2,2-四氟乙基；
-C1-C6卤代烷基：如上所述的C1-C4卤代烷基以及例如还有5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十二氟己基；
-C3-C6环烷基以及还有C3-C6环烷基-C1-C6烷基的环烷基结构部分：具有3-6个环成员的单环饱和烃，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-C3-C6链烯基：例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
-C2-C6链烯基：如上所述的C3-C6链烯基以及还有乙烯基；
-C3-C6卤代链烯基：部分或完全被氟、氯、溴和/碘取代的如上所述的C3-C6链烯基，例如2-氯丙-2-烯-1-基、3-氯丙-2-烯-1-基、2,3-二氯丙-2-烯-1-基、3,3-二氯丙-2-烯-1-基、2,3,3-三氯-2-烯-1-基、2,3-二氯丁-2-烯-1-基、2-溴丙-2-烯-1-基、3-溴丙-2-烯-1-基、2,3-二溴丙-2-烯-1-基、3,3-二溴丙-2-烯-1-基、2,3,3-三溴-2-烯-1-基或2,3-二溴丁-2-烯-1-基；
-C3-C6炔基：例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
-C2-C6炔基：如上所述的C3-C6炔基以及还有乙炔基；
-C3-C6卤代炔基：部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C3-C6炔基，例如1,1-二氟丙-2-炔-1-基、3-氯丙-2-炔-1-基、3-溴丙-2-炔-1-基、3-碘丙-2-炔-1-基、4-氟丁-2-炔-1-基、4-氯丁-2-炔-1-基、1,1-二氟丁-2-炔-1-基、4-碘丁-3-炔-1-基、5-氟戊-3-炔-1-基、5-碘戊-4-炔-1-基、6-氟己-4-炔-1-基或6-碘己-5-炔-1-基；
-C1-C4烷氧基：例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1,1-二甲基乙氧基；
-C1-C6烷氧基：如上所述的C1-C4烷氧基以及还有例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
-(C1-C4烷基)氨基：例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、1-甲基乙基氨基、丁基氨基、1-甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基或1,1-二甲基乙基氨基；
-(C1-C6烷基)氨基以及还有(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的(C1-C6烷基)氨基结构部分：如上所述的(C1-C4烷基氨基)以及还有例如戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、3-甲基丁基氨基、2,2-二甲基丙基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、1,1-二甲基丙基氨基、1,2-二甲基丙基氨基、1-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、4-甲基戊基氨基、1,1-二甲基丁基氨基、1,2-二甲基丁基氨基、1,3-二甲基丁基氨基、2,2-二甲基丁基氨基、2,3-二甲基丁基氨基、3,3-二甲基丁基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1,1,2-三甲基丙基氨基、1,2,2-三甲基丙基氨基、1-乙基-1-甲基丙基氨基或1-乙基-2-甲基丙基氨基；
-二(C1-C4烷基)氨基：例如N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二(1-甲基乙基)氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二(1-甲基丙基)氨基、N,N-二(2-甲基丙基)氨基、N,N-二(1,1-二甲基乙基)氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基或N-(1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基；
-二(C1-C6烷基)氨基以及还有二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的二(C1-C6烷基)氨基结构部分：如上所述的二(C1-C4烷基)氨基以及还有例如N-甲基-N-戊基氨基、N-甲基-N-(1-甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(3-甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基丙基)氨基、N-甲基-N-己基氨基、N-甲基-N-(1,1-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1,2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(3-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基戊基)氨基、N-甲基-N-(1,1-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(1,2-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(1,3-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2,2-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(2,3-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(3,3-二甲基丁基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基丁基)氨基、N-甲基-N-(2-乙基丁基)氨基、N-甲基-N-(1,1,2-三甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1,2,2-三甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基-1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(1-乙基-2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-戊基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(3-甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基丙基)氨基、N-乙基-N-己基氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,2-二甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(3-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(4-甲基戊基)氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(1,2-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(1,3-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2,2-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(2,3-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(3,3-二甲基丁基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基丁基)氨基、N-乙基-N-(2-乙基丁基)氨基、N-乙基-N-(1,1,2-三甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,2,2-三甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基-1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1-乙基-2-甲基丙基)氨基、N-丙基-N-戊基氨基、N-丁基-N-戊基氨基、N,N-二戊基氨基、N-丙基-N-己基氨基、N-丁基-N-己基氨基、N-戊基-N-己基氨基或N,N-二己基氨基；
-任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环：除了一个氮原子和碳原子外任选额外包含1-3个选自O、S和N的杂原子的具有3-6个环成员的单环饱和或芳族环，例如：1-氮丙啶基，1-氮杂环丁烷基；1-吡咯烷基，2-异噻唑烷基，2-异噻唑烷基，1-吡唑烷基，3-唑烷基，3-噻唑烷基，1-咪唑烷基，1,2,4-三唑烷-1-基，1,2,4-二唑烷-2-基，1,2,4-二唑烷-4-基，1,2,4-噻二唑烷-2-基，1,2,4-噻二唑烷-4-基；1-吡咯基，1-吡唑基，1-咪唑基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,4-三唑-1-基，1-四唑基；1-哌啶基，1-六氢哒嗪基，1-六氢嘧啶基，1-哌嗪基，1,3,5-六氢三嗪-1-基，1,2,4-六氢三嗪-1-基，四氢-1,3-嗪-1-基，1-吗啉基。
下文所述本发明的优选实施方案必须理解为相互独立地或者相互组合地是优选的。
根据本发明的优选实施方案，还优选制备如下那些式(I)的芳氧基乙酰胺，其中各变量相互独立地或者相互组合地具有下列含义：
R1优选为H或F；特别优选H；
还优选为卤素，特别优选F或Cl，尤其优选F；
R2优选为Cl或F，特别优选F；
R3优选为H、Cl或F，特别优选H或F，尤其优选H；
还优选为卤素，特别优选F或Cl，尤其优选F；
RA优选为H或NO2；特别优选H；还特别优选NO2；
RB优选为H或NO2；特别优选H；还特别优选NO2；
RC和RD优选相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或者被1-3个选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个选自O和N的额外杂原子的饱和或芳族5-6员环，其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代；
特别优选相互独立地为C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基或苄基，其中苄基环未被取代或者被1-3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，尤其优选该苄基环未被取代，
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个额外氧原子的饱和5-6员环，其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代；
尤其优选相互独立地为C1-C6烷基或RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个额外氧原子的饱和5-6员环；
更优选相互独立地为C1-C6烷基；
W优选为O，
还优选为S。
在本发明的一个实施方案中，RA和RB为H或NO2；优选RA和RB为H或NO2，其中RA或RB不都为NO2；特别优选RA为H且RB为H或NO2；还特别优选RA为H或NO2且RB为H；尤其优选RA和RB为H或还尤其优选RA为氢且RB为NO2；还尤其优选RA为NO2且RB为H。
特别优选制备式(Ia)的芳氧基乙酰胺，其对应于其中R1、R2和R3为F且W为O的式(I)的芳氧基乙酰胺：
其中变量RA、RB、RC和RD具有如上所定义的含义，尤其是优选含义；
最优选制备下表A所列式(Ia.1)-(Ia.27)的芳氧基乙酰胺，其中变量RA、RB、RC和RD一起具有表A的一行所给含义(式Ia.1-Ia.27的芳氧基乙酰胺)；以及其中变量RA、RB、RC和RD的定义不仅相互组合地而且在每种情况下也单独地对本发明方法和化合物特别重要：
表A
对于式(II)的卤代乙酰胺中的各变量，式(II)的卤代乙酰胺的特别优选实施方案相互独立地或者相互组合地对应于式(I)的变量R2、R3、RC、RD和W的那些或者相互独立地或相互组合地具有下列含义：
L优选为Cl、Br或I，特别优选Cl或Br，尤其优选Br。
特别优选式(IIa)的卤代乙酰胺(对应于其中R2和R3为F且W为O的式(II)的卤代乙酰胺)：
其中变量RC、RD和L具有如上所定义的含义，尤其是优选含义；
最优选下表B所列式(IIa.1)-(IIa.18)的卤代乙酰胺，其中变量RC、RD和L一起具有表B的一行所给含义(式IIa.1-IIa.18的卤代乙酰胺)；以及其中变量RC、RD和L的定义不仅相互组合地而且在每种情况下也单独地对本发明方法和化合物特别重要：
表B
对于式(III)的酚中的各变量，式(III)的酚的特别优选实施方案相互独立地或者相互组合地对应于式(I)的变量R1、RA和RB的那些。
还特别优选式(IIIa)的酚(对应于其中R1为F的式(III)的酚)：
其中变量RA和RB具有如上所定义的含义，尤其是优选含义；
最优选下表C所列式(IIIa.1)-(IIIa.5)的酚，其中变量RA和RB一起具有表C的一行所给含义(式IIIa.1-IIIa.5的酚)；以及其中变量RA和RB的定义不仅相互组合地而且在每种情况下也单独地对本发明方法和化合物特别重要：
表C
序号 RA RB
IIIa.1 H H
IIIa.2 H NO2
IIIa.3 NO2 H
IIIa.4 NH2 NO2
IIIa.5 NO2 NH2
在本发明的一个优选实施方案中，使用式(III)的酚。
在本发明的另一优选实施方案中，使用式(III)的酚的盐。
式(II)的卤代乙酰胺可以通过本领域已知的方法制备，例如通过用相应的胺NHRCRD处理可用酯或者通过可用酰胺的转酰胺化，例如参见J.Med.Chem.1999，42，2087。与此一致的是，式(II)的卤代乙酰胺可以由其他羧酸衍生物或相应羧酸得到。
式(III)的酚或其盐可以通过本领域已知的方法制备，例如参见Thechemistryofthehydroxylgroup，S.Patai(苄基)，Interscience，London，NewYork1971。
式(III)的酚的盐可以通过用合适碱处理相应酚而得到。
式(III)的酚或其盐与式(II)的卤代乙酰胺的摩尔比通常为1:3-1:5，优选1:1.5-1:3，更优选1:1.02-1:1.05。
式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚或其盐的反应任选可以在碱存在下进行。
在一个实施方案中，使用式(III)的酚的盐并且式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚的盐在没有碱存在下进行。
在优选实施方案中，使用式(III)的酚并且式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚在碱存在下进行。
合适碱的实例是碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡；碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝；氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙、氧化钡、氧化铁、氧化银；氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙；磷酸盐如磷酸钾、磷酸钙；烷醇盐如烷醇钠、钾或镁。
优选的碱包括碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾和氢氧化钾。
更优选的碱包括碳酸钾和甲醇钾。
尤其优选的碱是如上所定义的碳酸盐，尤其是碳酸钾。
本文所用术语碱还包括上述化合物中两种或更多种，优选两种的混合物。特别优选使用一种碱。
若使用碱，则碱的当量数相对于式(III)的酚通常为1:0.5-1:10，优选1:0.6-1:5，更优选1:0.7-1:2。
优选式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚或其盐任选在碱存在下的反应在溶剂中进行。
合适溶剂的实例是偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)，二甲亚砜(DMSO)，环丁砜，乙腈，苄腈，丙酮，甲基乙基酮，甲基丁基酮，甲基异丁基酮，环己酮，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基苯；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯；醚如乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚、1,4-二烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、六氟异丙醇；卤代烃如二氯乙烷、四氯化碳；脂族烃如己烷、环己烷；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯类、、氯苯。
优选的溶剂包括N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)。
更优选的溶剂包括N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明所用术语溶剂还包括上述化合物中两种或更多种的混合物。
在本发明的另一实施方案中，将式(II)的卤代乙酰胺用作溶剂。
式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚或其盐任选在碱存在下的反应通常在0-200℃，优选80-140℃，更优选90-130℃的温度下进行。
在一个实施方案中，将式(II)的卤代乙酰胺加入式(III)的酚或其盐中。
在一个实施方案中，使用式(III)的酚的盐，并且将式(II)的卤代乙酰胺加入式(III)的酚的盐中，后者优选在溶剂中。使该混合物达到80-170℃，优选95-125℃的温度并在所示温度下搅拌0.5-8小时，优选1-4小时。
在另一实施方案中，使用式(III)的酚的盐，并且通常在0-200℃，优选0-150℃的温度下就地产生式(III)的酚的盐。然后加入式(II)的卤代乙酰胺。使该混合物达到0-200℃，优选80-120℃的温度并在所示温度下搅拌0.5-8小时，优选1-4小时。
在优选实施方案中，使用式(III)的酚，并且将式(II)的卤代乙酰胺、式(III)的酚、碱以及优选溶剂混在一起。使该混合物达到0-200℃，优选80-120℃的温度并在所示温度下搅拌0.5-8小时，优选1-4小时。
在该反应完全或部分完全之后，可以借助标准技术后处理相应混合物。其实例包括过滤、含水后处理、蒸发溶剂和/或其他挥发性化合物。这些方法也可以相互组合。
在一个实施方案中，不经进一步提纯使用粗产物。
在另一实施方案中，提纯粗产物，例如通过分馏或结晶提纯。
式(I-1)的芳氧基乙酰胺(对应于式(I)的芳氧基乙酰胺，其中RA和RB相互独立地为H或NO2，并且其中RA和RB至少一个为H)可以用于合成式(I-2)的二硝基化合物(对应于式(I)的芳氧基乙酰胺，其中RA和RB为NO2)：
式(I-2)的二硝基化合物可以通过使式(I-1)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到：
因此，在本发明方法的进一步优选实施方案中，式(I-2)的二硝基化合物通过如下步骤制备：
i)使式(II)的卤代乙酰胺：
其中R2、R3、RC、RD、W和L如上所定义；
与式(III-1)的酚在碱存在反应：
其中RA和RB相互独立地为H或NO2，以及
RA和RB至少一个为H；以及
R1如上面的式(III)中所定义；
得到式(I-1)的芳氧基乙酰胺；以及
(ii)使式(I-1)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应。
转化成式(I-1)的α-芳氧基乙酰胺的式(III-1)的酚也可以以盐的形式使用，优选以其钠、钾、镁或钙盐形式使用。
尤其优选使用本文所述式(III-1)的酚的碱金属或碱性金属盐。
若使用式(III-1)的酚的盐，则碱的加入不必要。
式(I-2)的二硝基化合物(对应于式(I)的芳氧基乙酰胺，其中RA和RB为NO2)可以用于合成式(V-1)的NH-苯并嗪酮：
式(V-1)的NH-苯并嗪酮可以通过使式(I-2)的二硝基化合物与还原剂反应以得到式(VI)的二氨基化合物并用酸处理后者而制备：
其中R1、R2、R3、RC、RD和W如上面的式(I)中所定义。
因此，在本发明方法的进一步优选实施方案中，式(V-1)的NH-苯并嗪酮通过如下步骤制备：
i)使式(II)的卤代乙酰胺与式(III-1)的酚在碱存在下反应而得到式(I-3)的
芳氧基乙酰胺：
其中
RA、RB独立地为H或NO2；以及
R1、R2、R3、RC、RD和W如上面的式(I)中所定义；
ii)若式(I-3)中的RA和/或RB为H，即式(I-3)化合物为式(I-1)化合物，则使式(I-3)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(I-2)的二硝基化合物；
iii)使式(I-2)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VI)的二氨基化合物；
以及
iv)用酸处理式(VI)的二氨基化合物而得到式(V-1)的NH-苯并嗪酮。
转化成式(I-3)的芳氧基乙酰胺的式(III-1)的酚也可以以盐形式使用，优选以其钠、钾、镁或钙盐形式。若使用式(III-1)的酚的盐，则不必加入碱。
式(V-1)的NH-苯并嗪酮可以用于合成式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮：
式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮可以通过使式(V-1)的NH-苯并嗪酮与碱和式(VII)化合物R#L#反应而得到：
其中
R#为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
L#为卤素或OS(O)2R7；
R7为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基，其中各苯基环相互独立地未被取代或者被1-5个选自卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；以及
R1、R2、R3和W如上面的式(I)中所定义。
转化成式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮的式(V-1)的NH-苯并嗪酮也可以以盐形式使用，例如以其碱金属或碱性金属盐形式使用，优选以其锂、钠或钾形式使用。若使用式(V-1)的NH-苯并嗪酮的盐，则不必加入碱。
制备式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮所必需的式(VII)化合物R#-L#可市购，或者可以通过本领域已知的方法，例如Houben-Weyl1985，E11-2，第1084页制备。
因此，在本发明方法的进一步优选实施方案中，式(V-2)的4-取代的氨基苯并嗪酮通过如下步骤制备：
i)使式(II)的卤代乙酰胺与式(III-1)的酚在碱存在下反应而得到式(I-3)的芳氧基乙酰胺；
ii)若式(I-3)中的RA和/或RB为H，即式(I-3)化合物为式(I-1)化合物，则使式(I-3)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(I-2)的二硝基化合物；
iii)使式(I-2)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VI)的二氨基化合物；
iv)用酸处理式(VI)的二氨基化合物而得到式(V-1)的NH-苯并嗪酮；以及
v)使式(V-1)的NH-苯并嗪酮与碱和式(VII)反应。
术语“式(V)的氨基-苯并嗪酮”组合式(V-1)的NH-苯并嗪酮和式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮：
其中
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基；以及
R1、R2、R3和W如上面的式(I)中所定义。
因此，式(V-1)的NH-苯并嗪酮对应于其中R4为氢的式(V)的氨基-苯并嗪酮。
因此，式(V-2)的氨基-苯并嗪酮对应于式(V)的氨基-苯并嗪酮，其中R4为R#，后者为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基。
式(V)的氨基-苯并嗪酮可以用于合成式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮：
式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮可以通过使式(V)的氨基-苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(VIII)的(硫)脲化合物反应而制备：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Z如上面的式(IV)中所定义。
优选式(V)的氨基-苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(VIII)的(硫)脲化合物反应以得到式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮在碱存在下进行。
因此，在本发明方法的进一步有实施方案中，式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮通过如下步骤制备：
i)使式(II)的卤代乙酰胺与式(III-1)的酚在碱存在下反应而得到式(I-3)的芳氧基乙酰胺；
ii)若式(I-3)中的RA和/或RB为H，即式(I-3)化合物为式(I-1)化合物，则使式(I-3)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(I-2)的二硝基化合物；
iii)使式(I-2)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VI)的二氨基化合物；
iv)用酸处理式(VI)的二氨基化合物而得到式(V-1)的NH-苯并嗪酮；
v)任选使式(V-1)的NH-苯并嗪酮与碱和式(VII)化合物反应而得到式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮；以及
vi)使式(V)的氨基-苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(VIII)的(硫)脲化合物反应。
在本发明方法的另一实施方案中，通过如下步骤将式(I-3)的芳氧基乙酰胺进一步转化成式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮：
其中
R1为H或卤素；
R2为卤素；
R3为H或卤素；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基；
R6为H或C1-C6烷基；
W为O；以及
Z为O或S；
ii)若式(I-3)中的RA和/或RB为H，则使式(I-3)的α-芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(I-2)的二硝基化合物：
其中R1、R2、R3和W如式(IV)中所定义；以及
RC和RD如式(I-3)中所定义；
iii)使式(I-2)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VI)的二氨基化合物：
其中R1、R2、R3和W如式(IV)中所定义；以及
RC和RD如式(I-3)中所定义；
iv)用酸处理式(VI)的二氨基化合物而得到式(V-1)的NH-苯并嗪酮：
其中R1、R2、R3和W如式(IV)中所定义；
v)任选使式(V-1)的NH-苯并嗪酮与碱和式(VII)化合物反应：
R#-L#(VII)
其中
R#为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
L#为卤素或OS(O)2R7；以及
R7为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基，其中各苯基环相互独立地未被取代或者被1-5个选自卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；
得到式(V-2)的4-取代的氨基-苯并嗪酮：
其中R1、R2、R3和W如式(IV)中所定义；以及
R#如式(VII)中所定义；以及
vi)使式(V)的氨基-苯并嗪酮：
其中R1、R2、R3和W如式(IV)中所定义；以及
R4为H或如式(VII)中所定义的R#；
与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(VIII)的(硫)脲化合物反应：
其中R5、R6和Z如式(IV)中所定义；
得到式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮。
在优选实施方案中，步骤vi)在碱存在下进行。
对于式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物中的各变量，式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(III-1)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物的特别优选实施方案相互独立地或者相互组合地对应于式(I)、(II)或(III)的变量R1、R2、R3、RC、RD、W和L的那些，或者相互独立地或相互组合地具有下列含义：
R4优选为C3-C6炔基或C3-C6卤代炔基，更优选C3炔基或C3卤代炔基，特别优选CH2C≡CH、CH2C≡CCl或CH2C≡CBr；
还优选为C3-C6炔基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基，特别优选炔丙基或环丙基甲基；
还优选为C3-C6炔基，更优选C3炔基；特别优选CH2C≡CH；
还优选为C3-C6卤代炔基，更优选C3卤代炔基，特别优选CH2C≡CCl或CH2C≡CBr；
R5优选为NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基；还优选H或C1-C6烷基；更优选C1-C6烷基；最优选C1-C4烷基；特别优选CH3；
R6优选为C1-C6烷基；更优选C1-C4烷基；最优选CH3；
Z优选为O，
还优选为S；
R#优选为C3-C6炔基或C3-C6卤代炔基，更优选C3炔基或C3卤代炔基，特别优选CH2C≡CH、CH2C≡CCl或CH2C≡CBr；
还优选为C3-C6炔基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基，特别优选炔丙基或环丙基甲基；
还优选为C3-C6炔基，更优选C3炔基；特别优选CH2C≡CH；
还优选为C3-C6卤代炔基，更优选C3卤代炔基，特别优选CH2C≡CCl或CH2C≡CBr；
L#优选为卤素或OS(O2)R7，
其中R7为C1-C6烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基，其中各苯基环相互独立地未被取代或者被1-3个C1-C6烷基取代基取代；
特别优选卤素或OS(O2)R7，
其中R7为C1-C6烷基或苯基，其中苯基环相互独立地未被取代或者被1-3个C1-C6烷基取代基取代；
尤其优选Cl、Br、OS(O)2CH3或OS(O)2(C6H4)CH3。
本发明由下列实施例说明而不限于这些实施例或者由这些实施例限制。
1.制备式(II)的卤代乙酰胺
实施例1.1：2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
一溴二氟乙酸乙酯(370g，1.82mol)在1000mLTHF中的溶液中加入Me2NH在THF(2.0M，1000mL，2.0mol)中的溶液。发生轻微放热反应。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后通过蒸馏小心除去溶剂并通过精馏提纯残余物。以无色液体得到产物(343g，GC纯度>99％，1.7mol，93％产率)。
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)＝3.18(s，3H)，3.02(s，3H)。
13CNMR(DMSO-d6，125MHz)：δ(ppm)＝158.6(t，J＝25Hz)；110.5(t，J＝311Hz)；37.3；36.7。
沸点：71-76℃(56毫巴)
实施例1.2：2-溴-2,2-二氟-N,N-二乙基乙酰胺
在30℃下将Et2NH(7.9g，108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.1g，99mmol)中。将该混合物搅拌60分钟；然后减压除去所有挥发分。向残余物中加入另外7.9gEt2NH并将该混合物再搅拌60分钟。再次减压除去所有挥发分并将残余物(16.3g，NMR纯度>90％)不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝3.53(q，J＝7.0Hz，2H)；3.43(q，J＝7.0Hz，2H)；1.26(t，J＝7.0Hz，3H)；1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝158.7(t，J＝26Hz)；111.2(t，J＝313Hz)；43.0；42.1；13.9；11.9。
实施例1.3：2-溴-2,2-二氟-1-吡咯烷-1-基乙酮
在30℃下将吡咯烷(7.7g，108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.2g，100mmol)中。将该混合物搅拌60分钟；然后减压除去所有挥发分并将残余物(24.0g，NMR纯度>90％)不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝3.66(t，J＝7.0Hz，2H)；3.58(t，J＝7.0Hz，2H)；2.03(tt，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz，2H)；1.92(tt，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz，2H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝158.0(t，J＝28Hz)；111.4(t，J＝313Hz)；48:0，47:7，26:5，23:4。
实施例1.4：2-溴-2,2-二氟-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
在30℃下将甲基异丙基胺(7.9g，108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.0g，99mmol)中。将该混合物搅拌60分钟；然后减压除去所有挥发分。将残余物(10.4g，NMR纯度>90％)不经进一步提纯而用于随后的步骤中。52:48旋转异构体混合物
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝4.54-4.56(m，1H)；4.48-4.50(m，1H)；3.01(s，3H)；2.88(s，3H)；1.26(d，J＝7.0Hz，6H)；1.18(d，J＝7.0Hz，6H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝158.8(t，J＝26Hz)；111.4(t，J＝313Hz)；110.8(t，J＝313Hz)；49.0；47.1；29.0；27.6；19.9；18.8。
实施例1.5：2-溴-2,2-二氟-1-吗啉-1-基乙酮
在30℃下将吗啉(9.4g，108mmol)加入一溴二氟乙酸乙酯(20.0g，99mmol)中。将该混合物搅拌60分钟；然后减压除去所有挥发分并将残余物(13.0g，NMR纯度>90％)不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝3.75-3.82(m，4H)；3.63-3.69(m，4H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝157.1(t，J＝26Hz)；110.2(t，J＝310Hz)；65.7；65.4；46.8；43.4。
2.制备式(I)的芳氧基乙酰胺
实施例2.1：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将3-氟苯酚(9.8g，87.4mmol)、2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺(18.3g，89.6mmol)和K2CO3(13.3g，96.2mmol)在75g二甲基乙酰胺(DMAC)中的混合物加热至100℃并保持1小时，然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于250mLH2O和50mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用5％NaOH(20g)和H2O(2×20g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发分之后以轻微黄色液体得到产物(18.5g，定量HPLC纯度>98％，77.8mmol，89％产率)。该物质可以不经进一步提纯而用于随后的步骤中或者可以通过分馏提纯。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.52-7.57(m，1H)；7.18-7.26(m，3H)；3.27(s，3H)；3.04(s，3H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝162.9(d，J＝245Hz)；158.3(t，J＝35Hz)；150.3(d，J＝11Hz)；131.6(d，J＝9Hz)；117.6(d，J＝3Hz)；115.7(t，J＝271Hz)；113.8(d，J＝21Hz)；109.5(d，J＝25Hz)；37.1；36.5。
沸点：102℃(0.5毫巴)
实施例2.2：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺
在100℃下向3-氟苯酚(4.9g，43.5mmol)和K2CO3(6.6g，47.8mmol)在43gDMAC中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟-N,N-二乙基乙酰胺(10g，43.5mmol)。将该混合物在该温度下保持1小时，然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于120mLH2O和50mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用5％NaOH(20g)和H2O(2×20g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发分之后以轻微黄色液体得到产物(10.2g，NMR纯度>90％)。该物质可以不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.31-7.36(m，1H)；7.02-7.05(m，1H)；6.95-6.99(m，2H)；3.58(q，J＝7.0Hz，2H)；3.45(q，J＝7.0Hz，2H)；1.26(t，J＝7.0Hz，3H)；1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝162.8(d，J＝246Hz)；158.3(t，J＝31Hz)；150.4(d，J＝10Hz)；130.5(d，J＝9Hz)；116.8(d，J＝3Hz)；115.4(t，J＝273Hz)；113.1(d，J＝21Hz)；109.2(d，J＝25Hz)；42.2；41.5；14.0；12.2。
实施例2.3：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吡咯烷-1-基乙酮
在100℃下向3-氟苯酚(4.5g，40.0mmol)和K2CO3(6.1g，44.0mmol)在40gDMAC中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟-1-吡咯烷-1-基乙酮(9.1g，40.0mmol)。将该混合物在该温度下保持1小时，然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于120mLH2O和30mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用10％NaOH(10g)和H2O(2×15g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压除去所有挥发分之后以轻微黄色液体得到产物(8.3g，NMR纯度>90％)。该物质可以不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.32-7.36(m，1H)；7.02-7.06(m，1H)；6.95-7.00(m，2H)；3.76(t，J＝6.5Hz，2H)；3.59(t，J＝6.5Hz，2H)；1.98-2.03(m，2H)；1.88-1.94(m，2H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝162.8(d，J＝246Hz)；157.6(t，J＝35Hz)；150.4(d，J＝10Hz)；130.5(d，J＝10Hz)；117.0(d，J＝4Hz)；115.3(t，J＝273Hz)；113.2(d，J＝21Hz)；109.3(d，J＝25Hz)；47.4；47.0；26.4；23.5。
实施例2.4：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
在100℃下向3-氟苯酚(4.9g，43.5mmol)和K2CO3(6.6g，47.8mmol)在46mLDMF中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟-N-异丙基-N-甲基乙酰胺(10g，43mmol)。将该混合物在该温度下保持1小时，然后加热至120℃for2h。然后将反应混合物冷却至室温并倾于120mLH2O和30mL甲苯上。水相用30mL甲苯萃取。合并的有机层用10％NaOH(16g)和H2O(2×15g)萃取并在MgSO4上干燥。在减压除去所有挥发分之后以轻微黄色液体得到产物(8.6g，NMR纯度>90％)。该物质可以不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
51:49旋转异构体混合物
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.31-7.36(m，2H)；7.02-7.05(m，2H)；6.94-6.99(m，4H)；4.79(sept.，J＝7.0Hz，1H)；4.53(sept.，J＝7.0Hz，1H)；3.05(s，3H)；2.90(s，3H)；1.26(d，J＝7.0Hz，6H)；1.16(d，J＝7.0Hz，6H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝162.9(d，J＝246Hz)；162.8(d，J＝246Hz)；158.6(t，J＝35Hz)；158.5(t，J＝35Hz)；150.5；150.4；130.6(d，J＝9Hz)；130.5(d，J＝9Hz)；116.8(d，J＝3Hz)；116.6(d，J＝3Hz)；115.6(t，J＝273Hz)；115.5(t，J＝273Hz)；113.2(d，J＝21Hz)；113.1(d，J＝21Hz)；109.2(d，J＝25Hz)；109.1(d，J＝25Hz)；48.4；46.4；28.2；27.3；20.3；18.9。
实施例2.5：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-1-吗啉代-1-基乙酮
将3-氟苯酚(5.6g，48.3mmol)、2-溴-2,2-二氟-1-吗啉-1-基乙酮(11.7g，48mmol)和K2CO3(8.0g，57.9mmol)在50gDMAC中的混合物加热至100℃并保持1小时，然后加热至120℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾于250mLH2O和50mL甲苯上。水相用25g甲苯萃取。合并的有机层用5％NaOH(20g)和H2O(2×20g)萃取并在Na2SO4上干燥。在减压下除去所有挥发分之后以轻微黄色液体得到粗产物。该物质可以不经进一步提纯而用于随后的步骤中。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.31-7.36(m，1H)；7.01-7.04(m，1H)；6.94-6.99(m，2H)；3.68-3.78(m，8H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝162.9(t，J＝246Hz)；157.6(t，J＝35Hz)；150.3(d，J＝11Hz)；130.7(d，J＝9Hz)；116.7(d，J＝4Hz)；115.3(t，J＝273Hz)；113.3(d，J＝20Hz)；109.0(d，J＝25Hz)；66.7；66.6；46.8；43.6。
实施例2.6：2,2-二氟-2-(5-氟-2-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将2-硝基-5-氟苯酚(3.0g，19.1mmol)、2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺(3.9g，19.1mmol)和Na2CO3(2.1g，19.8mmol)在30mLDMAC中的混合物加热至100℃并保持过夜。然后将该混合物倾于50mLH2O上并用TBME萃取(2×50mL)。将合并的有机层用10％NaOH(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在蒸发所有挥发分之后得到粗产物。通过在二氧化硅上层析提纯而以黄色油状物得到产物(1.8g，6.4mmol，38％产率)，其在静置时固化。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝8.04(dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz，1H)；7.26-7.29(m，1H)；7.13(dd，J＝2.5Hz，J＝7.5Hz，1H)；3.25(s，3H)；3.09(s，3H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝164.5(d，J＝258Hz)；157.9(t，J＝34Hz)；143.9(d，J＝11Hz)；138.9；127.9(d，J＝11Hz)；115.5(t，J＝278Hz)；113.6(d，J＝10Hz)；110.9(d，J＝28Hz)；37.2；37.1。
实施例2.7：2,2-二氟-2-(2-溴-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将2-溴-5-氟苯酚(4.0g，20.7mmol)、2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺(4.4g，21.6mmol)和K2CO3(3.2g，23.2mmol)在20mLDMAC中的混合物加热至100℃并保持120分钟。然后将该混合物倾于50mLH2O上并用TBME萃取(2×50mL)。将合并的有机层用10％NaOH(50mL)、水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥。以黄色油状物得到产物(5.9g，NMR纯度>97％，18.9mmol，91％产率)，其在静置时固化。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.56(dd，J＝6.0Hz，J＝8.8Hz，1H)；7.13-7.17(m，1H)；6.87(dd，J＝2.8Hz，J＝7.6Hz，1H)；3.28(s，3H)；3.07(s，3H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)＝161.7(d，J＝248Hz)；158.5(t，J＝34Hz)；147.5(d，J＝11Hz)；134.2(d，J＝9Hz)；115.5(t，J＝275Hz)；114.3(d，J＝28Hz)；110.2(d，J＝27Hz)；109.8(d，J＝21Hz)；37.5；37.0。
实施例2.8：2,2-二氟-2-(4-溴-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将4-溴-5-氟苯酚(4.0g，20.7mmol)、2-溴-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺(4.4g，21.6mmol)和K2CO3(3.2g，23.2mmol)在20mLDMAC中的混合物加热至100℃并保持120分钟。然后将该混合物倾于50mLH2O上并用TBME萃取(2×50mL)。将合并的有机层用10％NaOH(50mL)、水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥。以黄色油状物得到产物(5.7g，NMR纯度>96％，17.6mmol，85％产率)，其在静置时固化。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.52(dd，J＝8.0Hz，J＝8.8Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)；6.91-6.95(m，1H)；3.21(s，3H)；3.04(s，3H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)＝159.0(d，J＝248Hz)；158.6(t，J＝35Hz)；149.5(d，J＝10Hz)；133.8；118.0(d，J＝4Hz)；115.3(t，J＝274Hz)；110.2(d，J＝26Hz)；106.1(d，J＝21Hz)；37.2；36.9。

Claims (10)

1.一种制造式(I)的芳氧基乙酰胺的方法：
其中
R1为H或卤素；
R2为卤素；
R3为H或卤素；
RA为H、卤素、NH2或NO2；
RB为H、卤素、NH2或NO2；
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环，其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代；以及
W为O；
其中使式(II)的卤代乙酰胺：
其中R2、R3、RC、RD和W如式(I)中所定义；以及
L为卤素；
与式(III)的酚或其盐在碱存在下反应：
其中R1、RA和RB如式(I)中所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中使用式(III)的酚并且式(II)的卤代乙酰胺与式(III)的酚的反应在碱存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中使用式(III)的酚的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中RA、RB独立地为H或NO2，用于制备式(I-3)的芳氧基乙酰胺：
其中
R1为H或卤素；
R2为卤素；
R3为H或卤素；
RA为H或NO2；
RB为H或NO2；
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环，其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代；以及
W为O。
5.式(I)的芳氧基乙酰胺：
其中
R1为卤素；
R2为卤素；
R3为H或卤素；
RA为H、卤素、NH2或NO2；
RB为H、卤素、NH2或NO2；
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环，其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代；以及
W为O。
6.根据权利要求5的式(I)的芳氧基乙酰胺，其中R3为卤素。
7.根据权利要求5的式(I)的芳氧基乙酰胺，其中RA和RB为H。
8.根据权利要求6的式(I)的芳氧基乙酰胺，其中RA和RB为H。
9.根据权利要求5-8中任一项的式(I)的芳氧基乙酰胺，其中RC和RD为C1-C6烷基。
10.式(I)的芳氧基乙酰胺在制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮中的用途，
其中R1、R2、R3和W如式(I)中所定义；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基；
R6为H或C1-C6烷基；
W为O；以及
Z为O或S。
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