BR112014015518B1 - Processo de fabricação de ariloxiacetamidas, ariloxiacetamidas e usos de ariloxiacetamidas - Google Patents

Processo de fabricação de ariloxiacetamidas, ariloxiacetamidas e usos de ariloxiacetamidas Download PDF

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Abstract

processo de fabricação de ariloxiacetamidas, ariloxiacetamidas e uso de ariloxiacetamidas a presente invenção se refere a um processo de fabricação das ariloxiacetamidas de fórmula (i), através da reação das haloacetamidas de fórmula (ii) com um fenol de fórmula (iii); em que as variáveis são definidas de acordo com a presente descrição, as andariloxiacetamidas de fórmula (i).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a ariloxiacetamidas, a um processo de fabricação destes compostos, ao seu uso em e a um processo de fabricação de triazinon-benzoxazinonas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A publicação WO 2010/145992 descreve uma síntese das benzoxazinonas através da ciclização das acetamidas de N-arila na presença de DBU - uma base que é bastante dispendiosa.
[003] Devido a isso, ainda existe espaço para aprimoramentos, especialmente, tendo em vista os aspectos econômicos e ecológicos.
[004] Um objeto da presente invenção é fornecer novos intermediários úteis para a síntese das benzoxazinonas e, assim como, um processo de preparação de ditos intermediários. Um outro objeto da presente invenção consiste em fornecer um processo aprimorado de fabricação de benzoxazinonas.
[005] De acordo com a publicação WO 2006/060494, o tratamento de 4-fluorofenol com o hidreto de sódio e 2-bromo-2,2- difluoroacetato de etila conduz à formação de éster de etila do ácido 2-aril-2,2- difluoroacético correspondente em 59%, enquanto que a publicação WO 2005/063767 descreve que a reação de 3-bromo-4-nitrofenol com hidróxido de sódio e 2-cloro-2,2-difluoroacetato de etila fornece éter de arila de difluorometila correspondente em 75% de rendimento.
[006] Isto sugere que os resultados das tentativas para sintetizar o 2-ariloxi-2,2-dialoacetato a partir do fenol e um trialoacetato fortemente dependem dos substratos e das condições da reação.
[007] Descobriu-se que o tratamento dos fenóis com as haloacetamidas, na presença de uma base conduz à formação das ariloxiacetamidas correspondentes com rendimentos elevados para uma variedade de substratos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008] Consequentemente, em um aspecto da presente invenção é fornecido um processo de fabricação de ariloxiacetamidas de Fórmula (I):
Figure img0001
em que: R1é H ou halogênio; R2 é halogênio; R3 é H ou halogênio; RA é H, halogênio, NH2 ou NO2; RBé H, halogênio, NH20U NO2; Rc, RD independentemente entre si são a alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, cianoalquila CI-CΘ,nitroalquila C1-C6, hidroxialquila C-i-Ce, alcóxi Ci-Ce-alquila C1-C6, amino-alquila C1-C6, (alquil Ci- C6)amino-alquila CI-CΘ,di(alquil Ci-Ce)amino-alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, fenila ou benzila, em que o anel de fenila e benzila são, independentemente entre si, não substituídos ou substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, alquila Ci-Ceou alcóxi C1-C6, ou Rc e RD, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado ou aromático de 3 a 6 membros, opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais a partir do grupo O, S e N, com 0 anel opcionalmente sendo substituído com 1 a 3 substituintes alquila Ci-Ce; e W é O ou S; em que as haloacetamidas de Fórmula (II):
Figure img0002
em que R2, R3 RC RD θ yy sg0 dθfiηidos conforme na Fórmula (I); e L é halogênio; são reagidas com fenóis de Fórmula (III):
Figure img0003
ou urn sal do mesmo, em que R1, RA e RBsão definidos conforme na Fórmula (I); opcionalmente na presença de uma base.
[009] Em um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um processo de fabricação de triazinon-benzoxazinonas de Fórmula (IV):
Figure img0004
em que R1, R2, R3 e W são definidos conforme na Fórmula (I); R4 é H, alquila Ci-Cε, haloalquila C-I-CΘ,cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi C1-C6OU cicloalquila Cs-Cθ-alquila Ci-Ce; R5 é H, NH2, alquila Ci-Ceou alquinila CS-CΘ; R6é H ou alquila Ci-Cε; e Z é O ou S.
[010] Em um aspecto adicional da presente invenção são fornecidas as ariloxiacetamidas de Fórmula (I).
[011] Em um aspecto adicional da presente invenção é fornecido o uso de ariloxiacetamidas de Fórmula (I) na fabricação de triazinon- benzoxazinonas de Fórmula (IV).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] De acordo com a presente invenção, as ariloxiacetamidas de Fórmula (I) são obtidas com rendimentos e purezas elevados para uma variedade de substratos.
[013] Os fenóis de Fórmula (III), conforme descrito no presente, também podem ser utilizados na forma dos seus sais. Em geral, são adequados os sais dos fenóis de Fórmula (III), cujos cátions não apresentam nenhum efeito adverso sobre a reação.
[014] Os cátions preferidos são os íons de metais alcalinos, de preferência, de lítio, sódio, potássio, rubídio e césio, de metais alcalino terrosos, de preferência, de magnésio, de cálcio e de bário, dos elementos boro, alumínio e estanho, e dos metais de transição, de preferência, de titânio, prata e zinco.
[015] Os fenóis de Fórmula (III), de maior preferência ainda, conforme descrito no presente, são utilizados na forma dos seus sais de metal álcali ou de metal alcalino.
[016] É dada preferência particular aos íons dos metais alcalinos, de preferência, de sódio e de potássio, e dos metais alcalino terrosos, de preferência, de magnésio e cálcio.
[017] É dada preferência muito especial aos cátions de potássio.
[018] As porções orgânicas mencionadas na definição das variáveis, de acordo com a presente invenção, por exemplo, de R1 a R6, RA, RB, Rc e RD são - como o termo do halogênio - termos coletivos para as enumerações individuais dos membros do grupo.
[019] O termo halogênio significa, em cada caso, o flúor, cloro, bromo ou iodo. Todas as cadeias de hidrocarbonetos, isto é, todos os grupos alquila, podem ser de cadeia linear ou ramificada, o prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
[020] Os exemplos de tais significados são os seguintes: alquila C1-C4: por exemplo, CH3, C2H5, n-propila, CH(CH3)2 n-butila, CH(CH3)-C2Hs, CH2-CH(CH3)2 e C(CH3)3; - alquila C-i-Cee também as porções alquila Ci-Cεde cianoalquila C1-C6, nitroalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C-i-Cθ-alquila CI-CΘ, cicloalquilalquila Cs-Cθ-alquila C1-C4, amino-alquila CI-CΘ,(alquil Ci-Cθ)amino- alquila CI-CΘe di(alquil Ci-C6)amino-alquila CI-CΘ:a alquila C1-C4 conforme mencionado acima, e também, por exemplo, a n-pentila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila ou 1 -1 -etil-2-metilpropila, de preferência metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1,1-dimetiletila, n- pentila ou n-hexila.
[021] A haloalquila C1-C4: um radical alquila C1-C4, conforme mencionado acima, que é parcialmente ou totalmente substituído pelo flúor, cloro, bromo e/ou iodo, por exemplo, a clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, bromometila, iodometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2- bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, 2-fluoropropila, 3-fluoropropila, 2,2-difluoropropila, 2,3- difluoropropila, 2-cloropropila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 2-bromopropila, 3-bromopropila, 3,3,3-trifluoropropila, 3,3,3-tricloropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, heptafluoropropila, um radical haloalquila C1-C3, conforme mencionado acima, e também, por exemplo, a 1 -(fluorometil)-2-fluoroetila, 1- (clorometil)-2-cloroetila, 1-(bromometil)-2 bromoetil, 4-fluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila, nonafluorobutila, 1,1,2,2,-tetrafluoroetila e 1 -trifluorometil- 1,2,2,2-tetrafluoroetila: - haloalquila C-i-Ce: haloalquila C1-C4, conforme mencionado acima, e também, por exemplo, a 5-fluoropentila, 5-cloropentila, 5- bromopentila, 5-iodopentila, undecafluoropentila, 6-fluoroexila, 6-cloroexila, 6 bromoexila, 6-iodoexila e dodecafluoroexila; - a cicloalquila C3-C6 e também as porções cicloalquila da cicloalquila Ca-Ce-alquila C-i-Ce: hidrocarbonetos saturados monocíclicos que possuem de 3 a 6 membros no anel, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila; - alquenila Ca-Ce: por exemplo, a propenila, 2-propenila, 1- metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1 -propenila, 2-metil-1 - propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 1 -metil-1 -butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil-1-butenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2- metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1 -dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1 propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-1 -propenila, 1-1-etil-2-propenila, 1- hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2- metil-1-pentenila, 3-metil-1-pentenila, 4-metil-1 -pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2- metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2- metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2- metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4 pentenila, 1,1 -dimetil-2-butenila, 1,1 -dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-1 -butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil- 3-butenila, 1,3-dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1 -butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil- 3-butenila, 3,3-dimetil-1 -butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1-butenila, 1-1- etil-2-butenila, 1 -etil-3-butenila, 2-etil-1 -butenila, 2-1 -etil-2-butenila, 2-etil-3- butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1 -etil-1 -metil-2-propenila, 1-etil-2-metil-1- propenila e 1 -1 -etil-2-metil-2-propenila; - a alquenila C2-C6: alquenila C3-C6, conforme mencionado acima, e também a etenila; - a haloalquenila CS-CΘ: urn radical alquenila C3-C6, conforme mencionado acima, que é parcialmente ou totalmente substituído pelo flúor, cloro, bromo e/ou iodo, por exemplo, o 2-cloroprop-2-en-1-il, 3-cloroprop-2-en- 1-il, 2,3-dicloroprop-2-en-1 -il, 3,3-dicloroprop-2-en-1-il, 2,3,3-tricloro-2-en-1 -il, 2,3-diclorobut-2-en-1-il, 2-bromoprop-2-en-1-il, 3-bromoprop-2-en-1-il, 2,3- dibromoprop-2-en-1-il, 3,3-dibromoprop-2-en-1-il, 2,3,3-tribromo-2-en-1-il ou 2,3-dibromobut-2-en-1 -il; - alquinila CS-CΘ:por exemplo, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2 butinila, 3-butinila, 1 -metil-2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4 pentinila, 1 -metil-2-butinila, 1 -metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 3-metil-1 butinila, 1,1 -dimetil-2-propinila, 1 -1 -etil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3 hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1 -metil-2-pentinila, 1 -metil-3-pentinila, 1-metil-4- pentinila, 2-metil-3-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-1 -pentinila, 3-metil-4- pentinila, 4-metil-1 -pentinila, 4-metil-2-pentinila, 1,1-dimetil-2, butinila, 1,1- dimetil-3-butinila, 1,2-dimetil-3-butinila, 2,2-dimetil-3-butinila, 3,3-dimetil-1 - butinila, 1 -1 -etil-2-butinila, 1 -etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila e 1 etil-1 -metil-2- propinila; - a alquinila C2-C6: alquinila C3-C6, conforme mencionado acima, e também a etinila; - a haloalquinila C3-C6: um radical alquinila C3-C6, conforme mencionado acima, que é parcialmente ou totalmente substituído pelo flúor, cloro, bromo e/ou iodo, por exemplo, 1,1 difluoroprop-2-in-1 -il, 3-cloroprop-2-in- 1-il, 3-bromoprop-2-in-1-il, 3-iodoprop-2-in-1 -il, 4-fluorobut-2-in-1 -il, 4-clorobut- 2in-1- il, 1,1 -difluorobut-2-in-1 -il, 4-iodobut-3-in-1 -il, 5-fluoropent-3-in-1 -il, 5- iodopent-4-in-1 -il, 6-fluoroex-4-in-1-il ou 6-iodoex-5-in-1-il; - o alcóxi C1-C4: por exemplo, o metóxi, etóxi, propóxi, butóxi 1- metiletóxi, 1 metilpropóxi, 2-metilpropóxi e 1,1 -dimetiletóxi; - o alcóxi C-I-CΘ:alcóxi C1-C4 conforme mencionado acima, e também, por exemplo, o pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-methoxylbutoxy, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2, 2-dimetilpropóxi, 1 -etilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4 metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,-3-dimetilbutóxi, 3,3- dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1 -etil-1 -metilpropóxi e 1 -1 -etil-2-metilpropóxi. - o (alquil Ci-C4)amino: por exemplo, o metilamino, etilamino, propilamino, 1-metil-etil-amino, butilamino, 1-metilpropilamino, 2- metilpropilamino ou 1,1 -dimetiletilamino; - o (alquil Ci-Cθ)amino e também as porções (alquila Ci-Cθ)amino de (alquil Ci-C6)amino-alquila C-I-CΘ: O (alquilamino C1-C4), conforme mencionado acima, e também, por exemplo, o pentilamino, 1-metilbutilamino, 2-metilbutilamino, 3-metilbutilamino, 2,2-dimetilpropilamino, 1-etil- propilamino, hexilamino, 1,1-dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 1-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 4-metilpentilamino, 1,1- dimetilbutilamino, 1,2-dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,2- dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 1-etilbutilamino, 2-etilbutilamino, 1,1,2-trimetilpropilamino, 1,2,2-trimetilpropilam ino, 1-etil-1 - metilpropilamino ou 1-etil-2-metilpropilamino; - o di(alquil Ci-C4)amino: por exemplo, o N,N-dimetilamino, N,N- dietilamino, N,N-di(1-metiletil)amino, N,N-dipropilamino, N,N-dibutilamino, N,N- di(1-metilpropil)amino, N,N-di(2-metilpropil)amino, N,N-di(1,1 -dimetiletil)amino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-metil-N-(1-metiletil)amino, N-butil- N-metilamino, N-metil-N-(1-metilpropil)amino, N-metil-N-(2-metilpropil)amino, N- (1,1-dimetiletil)-N-metilamiπo, N-etil-N-propilamino, N-etil-N-(1-metiletil)amino, N-butil-N-etilamino, N-etil-N-( 1 -metilpropil)amino, N-etil-N-(2-metilpropil)amino, N-eti l-N-( 1,1 -dimetiletil)amino, N-(1 -metil-etil)-N-propilamino, N-butil-N- propilamino, N-(1-metilpropil)-N-propilamino, N-(2-metilpropil)-N-propilamino, N- (1,1 -dimetiletil)-N-propilamiπo, N-buti l-N-( 1 -metil-etil)amino, N-(1 -metil-etil)-N- (1 -metilpropil)amino, N-(1 -metil-etil)-N-(2-metilpropil)amiπo, N-(1,1 -dimetiletil)- N-(1 -metil-etil)amino, N-butil-N-( 1 -metilpropil)amino, N-butil-N-(2- metilpropil)amiπo, N-butil-N-(1,1-dimetiletil)amino, N-(1-metil -propil)-N-(2- metilpropil)amiπo, N-(1,1-dimetiletil)-N-(1-metilpropil)amino ou dimetiletil)-N-(2-metilpropil)amino; - o di(alquil Ci-C6)amino e também as porções de di(alquil Ci- C6)amiπo: o di(alquil Ci-C4)amino conforme mencionado acima, e também, por exemplo, o N-metil-N-pentilamino, N-metil-N-(1-metilbutil)amino, N-metil-N-(2- metilbutil)amino, N-metil-N-(3-metilbutil)amino, N-metil-N-(2,2- dimetilpropil)amino, N-metil-N-(1-etilpropil)amino, N-metil-N-hexilamino, N- metil-N-(1,1-dimetilpropil)amino, N-metil-N-(1,2-dimetilpropil)amino, N-metil-N- (1 -metilpentila)amino, N-metil-N-(2-metilpentil)amino, N-metil-N-(3- metilpentil)amino, N-metil-N-(4-metilpentil)amino, N-metil-N-(1,1 - dimetilbutil)amino, N-metil-N-(1,2-dimetilbutil)amino, N-metil-N-(1,3- dimetilbutil)amino, N-metil-N-(2,2-dimetil butil)amino, N-metil-N-(2,3- dimetilbutil)amino, N-metil-N-(3,3-dimetilbutil)amino, N-metil-N-(1 - etilbutil)amino, N-metil-N-(2-etilbutil)amino, N-metil-N-(1,1,2-trimetilpropil)amino, N-metil-N-(1,2,2-trimetilpropil)am ino, N-metil-N-(1 -etil-1 -metilpropil)amino, N- metil-N-(1 -1 -etil-2-metilpropil)amino, N-etil-N-pentilamino, N-etil-N-( 1 - metilbutil)amino, N-etil-N-(2-metilbutil)amino, N-etil-N-(3-metilbutil)amino, N-etil- N-(2,2-dimetilpropil)amino, N-etil-N-(1 -etilpropil)amino, N-etil-N-hexilamino, N- eti l-N-( 1,1 -dimetilpropil)amino, N-etil-N-( 1,2-dimetilpropil)amino, N-etil-N-( 1 - metilpentil)amino, N-etil-N-(2-metil-pentil)amiπo, N-etil-N-(3-metilpentil)amino, N-etil-N-(4-metilpentila)amino, N-etil-N-(1,1 -dimetilbutil)amino, N-etil-N-(1,2- dimetil butil)amino, N-etil-N-(1,3-dimetilbutil)amino, N-etil-N-(2,2-dimetil- butil)amino, N-etil-N-(2,3-dimetilbutil)amino, N-etil-N-(3,3-dimetilbutil)amiπo, N- eti l-N-( 1 -eti Ibuti l)am ino, N-etil-N-(2-etilbutil )am ino, N -eti l-N-( 1,1,2- trimetilpropil)amino, N -eti l-N-( 1,2,2-trimetilpropil)amiπo, N -eti l-N-( 1 -etil-1 - metilpropil)amino, N-etil-N-( 1 -1 -etil-2-metilpropil)amino, N-propil-N-pentilamino, N-butil-N - pentilamino, N,N-dipentilamino, N-propil-N-hexilamino, N-butil-N- hexilamino, N-penti-N-hexilamino ou N,N-diexilamino; - o anel saturado ou aromático de 3 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo O, S e N: (i) um ciclo monocíclico, saturado ou aromático que possui um anel de 3 a 6 membros, que compreende, além de um átomo de nitrogênio e átomos de carbono, opcionalmente, ainda de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo O, S e N, tais como por exemplo: a 1- aziridinila, 1-azetidinila; 1 -pirrolidinila, 2-isotiazolidinila, 2-isotiazolidinila, 1- pirazolidinila, 3-oxazolidinila, 3-tiazolidin ila, 1-imidazolidinila, 1,2,4- triazol idin-1 -ila, 1,2,4-oxadiazol idin-2-il, 1,2,4-oxadiazolidin-4-ila, 1,2,4- tiadiazolid in-2-ila, 1,2,4 tiadiazolidin-4-ila; 1-pirrolila, 1-pirazolila, 1- imidazolila, 1,2,3-triazol-1-i la, 1,2,4-triazol-1-ila, 1-tetrazolila; 1-piperidinila, 1-hexaidropiridazinila, 1 -hexaidropirim idin ila, 1-piperazinila, 1,3,5- hexaidrotriazin-1 -ila, 1,2,4-hexaidrotriazin-1 -ila, tetraidro-1,3-oxazin-1 -ila, 1-morfolinila.
[022] As realizações preferidas da presente invenção mencionadas no presente a seguir devem ser consideradas como sendo preferidas, independentemente entre si ou em combinação entre si.
[023] De acordo com uma realização preferida da presente invenção, também é dada preferência à preparação dessas ariloxiacetamidas de Fórmula (I), em que as variáveis, independentemente entre si, ou em combinação entre si, possuem o seguinte significado: R1, de preferência, é H ou F; de maior preferência, é H; também, de preferência, é halogênio, de maior preferência, é F ou Cl, de maior preferência ainda, é F; R2, de preferência, é Cl ou F, de maior preferência, é F; R3, de preferência, é H, Cl ou F, de maior preferência, é H ou F, de maior preferência ainda, é H; também, de preferência, é halogênio, de maior preferência, é F ou Cl, de maior preferência ainda, é F; RA, de preferência, é H ou NO2; de maior preferência, é H; também, de maior preferência, é NO2; RB, de preferência, é H ou NO2; de maior preferência, é H; também, de maior preferência, é NO2; Rc e RD, de preferência, independentemente entre si, são alquila C1-C6, cianoalquila Ci-Ce, hidroxialquila C-I-CΘ,alcóxi Ci-Cθ-alquila C-I-CΘ, cicloalquila CΘ-CΘ,fenila ou benzila, em que o anel de fenila e benzila, independentemente entre si são não substituídos ou substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila Ci-Ceou alcóxi Ci-Ce, ou Rc e RD, em conjunto com 0 átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado ou aromático de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional a partir do grupo O e N, com o anel sendo opcionalmente substituídos com 1 a 2 substituintes de alquila Ci-Ce; de maior preferência, independentemente entre si são alquila Ci- C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi Ci-Ce-alquila C1-C4OU benzila, em que o aπel de benzila é não substituído ou substituído por 1 a 3 substitutes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C4OU alcóxi C1-C4, de maior preferência ainda, é anel de benzila não substituído, ou Rc e RD, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um átomo de oxigênio adicional, com o anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes de alquila C-i-Ce; de maior preferência ainda, independentemente entre si, são alquila C1-C6, ou Rc e RD, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um átomo de oxigênio adicional; ainda de maior preferência, independentemente entre si, é alquila C-I-CΘ; W, de preferência, é O, também, de preferência, é S.
[024] Em uma realização da presente invenção, RA e RB são H ou NO2; de preferência, RA e RB são H ou NO2, em que não os dois RAou RB é o NO2; de maior preferência, é RA é H e RB é H ou NO2; também, de maior preferência, RAé H ou NO2 e RBé H; de maior preferência ainda, RA e RB são H ou também, de maior preferência ainda, RA é hidrogênio e RB é NO2' também, de maior preferência ainda, RA é NO2 e RB é H.
[025] É dada preferência particular para a preparação de ariloxiacetamidas de Fórmula (la), que correspondem a ariloxiacetamidas de Fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são F e W é O:
Figure img0005
em que as variáveis RA, RB RC ERDpossuem os significados, em especial os significados preferidos, conforme definidos acima; de maior preferência para a preparação das ariloxiacetamidas de Fórmulas de (la.1) a (la.27) da Tabela listada acima, em que as variáveis RA, RB, Rc e RD, em conjunto, possuem os significados fornecidos em uma linha da Tabela (ariloxiacetamidas de Fórmulas de IA.1 a la.27); e em que as definições das variáveis, RA, RB, Rc e RD são de particular importância para o processo e os compostos, de acordo com a presente invenção, não só em combinação entre si, mas em cada caso, também isoladamente:
Figure img0006
Figure img0007
[026] Em relação às variáveis dentro das haloacetamidas de Fórmula (II), as realizações particularmente preferidas das haloacetamidas de Fórmula (II), independentemente entre si ou em combinação entre si, correspondem àqueles das variáveis de R2, R3, Rc, RD e W de Fórmula (I), ou possuem, independentemente entre si, ou em combinação entre si, os seguintes significados: L, de preferência, é Cl, Br ou I, de maior preferência, é cloro ou bromo, de maior preferência ainda, é Br.
[027] É dada particular preferência a haloacetamidas de Fórmula (Ila) (corresponde às haloacetamidas de Fórmula (II) em que R2 e R3 são F e W é O):
Figure img0008
em que as variáveis Rc, RD e L possuem os significados, em particular os significados preferidos, conforme definido acima; é dada maior preferência às haloacetamidas de Fórmulas de (Ila. 1) a (Ila. 18) da Tabela B listada abaixo, em que as variáveis Rc, RD e L em conjunto, possuem os significados fornecidos em uma linha da Tabela B (haloacetamidas de Fórmulas de lla.1 a Ila. 18); e em que as definições das variáveis, Rc, RD e G são de particular importância para o processo e os compostos de acordo com a presente invenção não só em combinação entre si, mas em cada caso, também isoladamente:
Figure img0009
Figure img0010
[028] Em relação às variáveis dentro dos fenóis de Fórmula (II), as realizações particularmente preferidas dos fenóis de Fórmula (II), independentemente entre si ou em combinação entre si, correspondem àqueles das variáveis de R1, RA, e RB de Fórmula (I).
[029] Particular preferência é também dada para os fenóis de Fórmula geral (llla) (corresponde aos fenóis de Fórmula (III) em que R1 é F):
Figure img0011
em que as variáveis RA e RB possuem os significados, em especial os significados preferidos, conforme definidos acima; de maior preferência para os fenóis de Fórmula de (llla.1) a (llla.5) da Tabela C listada a seguir, em que as variáveis RA e RB, em conjunto possuem os significados fornecidos em uma linha da Tabela C (fenóis de Formúlas de llla.1 a llla.5); e em que as definições das variáveis RA e RB são de particular importância para o processo e os compostos, de acordo com a presente invenção, não só em combinação entre si, mas em cada caso também isoladamente:
Figure img0012
[030] Em uma realização preferida da presente invenção, é empregado o fenol de Fórmula (III).
[031] Em uma outra realização preferida da presente invenção, é empregado um sal do fenol de Fórmula (III).
[032] As haloacetamidas de Fórmula (II) podem ser preparadas através dos métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, através do tratamento de um éster disponível com a amina correspondente NHRCRD ou através do transamidificação de uma amida disponível, vide, por exemplo, J. Med. Chem. 1999, 42, 2087. De acordo com isso, a haloacetamida de Fórmula (II) pode ser obtida a partir de outros derivados de ácidos carboxílicos ou do ácido carboxílico correspondente.
[033] Os fenóis de Fórmula (III) ou um sal do mesmo pode ser preparado através dos métodos conhecidos no estado da técnica, vide, por exemplo, The chemistry of the hydroxyl group, S. Patai (ed.), Interscience, Londres, Nova Iorque 1971.
[034] Um sal do fenol de Fórmula (III) pode ser obtido através do tratamento do fenol correspondente com uma base adequada.
[035] A proporão molar do fenol de Fórmula (III) ou urn sal do mesmo, para a haloacetamida de Fórmula (II), em geral, está no intervalo de 01:03 a 01:05, de preferência, de 1:1,5 a 1:3, de maior preferência de 1:1.02 a 1:1,05.
[036] A reação da haloacetamida de Fórmula (II) com o fenol de Fórmula (III) ou urn sal do mesmo, opcionalmente, pode ser realizada na presença de uma base.
[037] Em uma realização é empregado um sal do fenol de Fórmula (III), e a reação da haloacetamida de Fórmula (II) com o sal do fenol de Fórmula (III) é realizada na ausência de base.
[038] Em uma realização preferida é empregado um fenol de Fórmula (III), e a reação da haloacetamida de Fórmula (II) com o fenol de Fórmula (III) é realizada na presença de uma base.
[039] Os exemplos de bases adequadas são os carbonatos, tais como o carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de bário; os carbonatos de hidrogênio, tais como o carbonato de lítio de hidrogênio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de hidrogênio de potássio; os hidróxidos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, hidróxido de alumínio; os óxidos tais como o óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio, óxido de bário, óxido de ferro, óxido de prata; os hidretos, tais como o hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio; os fosfatos, tais como o fosfato de potássio, fosfato de cálcio; os alcóxidos tais como os alcóxidos de sódio, potássio e magnésio.
[040] As bases preferidas incluem o carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, metóxido de potássio e hidróxido de potássio.
[041] As bases, de maior preferência, incluem o carbonato de potássio e metóxido de potássio.
[042] As bases, de maior preferência ainda, são os carbonatos, conforme definido acima, em particular o carbonato de potássio.
[043] O termo “base” conforme utilizado no presente também inclui as misturas de dois ou mais, de preferência, dois dos compostos acima. É dada particular preferência à utilização de uma base.
[044] Se uma base for empregada, o número de equivalentes de base em relação ao fenol de Fórmula (III), em geral, está no intervalo de 1:0,5 a 1:10, de preferência, de 1:0,6 a 1:5, de maior preferência, de 1: 0,7 a 1:2.
[045] De preferência, a reação da haloacetamida de Fórmula (II) com o fenol de Fórmula (III) ou um sal do mesmo, e opcionalmente na presença de uma base, é realizada em um solvente.
[046] Os exemplos de solventes adequados são os solventes apróticos dipolares tais como a N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMAC), 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), ureia de N,N'-dimetilpropileno (DMPU), sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, benzonitrila, acetona, cetona de metil- etila, cetona de metil-butila, cetona de metil-isobutila, cicloexanona, nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno; os ésteres, tais como o acetato de etila, acetato de butila, acetato de isobutila; éteres, tais como o éter de dietila, dibutílico, éter de metila terc-butila (TMBE), tetraidrofurano (THF), éter de metil-ciclopentila, 1,4- dioxano; os álcoois, tais como o metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, terc-butanol, hexafluoro isopropanol; os hidrocarbonetos halogenados, tais como o dicloroetano, tetracloreto de carbono; os hidrocarbonetos alifáticos, tais como o hexano, cicloexano; os hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, tolueno, xilenos, mesitileno, clorobenzeno.
[047] Os solventes preferidos incluem a N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF), 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) e 1,3-dimetil- 2-imidazolidinona (DMI).
[048] Os solventes mais preferidos incluem a N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N,N-dimetilformamida (DMF).
[049] O termo “solvente”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais dos compostos acima.
[050] Em uma outra realização da presente invenção, a haloacetamida de Fórmula (II) é utilizada como solvente.
[051] A reação da haloacetamida de Fórmula (II) com o fenol de Fórmula (III) ou um sal do mesmo, e opcionalmente na presença de uma base, em geral, é realizada a uma temperatura no intervalo a partir de 0 a 200°C, de preferência, no intervalo a partir de 80 a 140°C, de maior preferência, no intervalo a partir de 90 e 130°C.
[052] Em uma realização, a haloacetamida de Fórmula (II) é adicionada ao fenol de Fórmula (III) ou um sal do mesmo.
[053] Em uma realização é empregado um sal do fenol de Fórmula (III), e a haloacetamida de Fórmula (II) é adicionada ao sal do fenol de Fórmula (III), de preferência, em um solvente. A mistura é levada a uma temperatura no intervalo a partir de 80 a 170°C, de preferência, a partir de 95 a 125°C, e agitada à temperatura indicada, durante de 0,5 a 8 horas, de preferência, de 1 a 4 h.
[054] Em uma outra realização é empregado um sal do fenol de Fórmula (III), e o sal do fenol com a fórmula (III) é gerado in situa uma temperatura no intervalo a partir de 0 a 200°C, de preferência, a partir de 0 a 150°C. Em seguida, é adicionada a haloacetamida de Fórmula (II). A mistura é levada a uma temperatura no intervalo a partir de 0 a 200°C, de preferência, a partir de 80 a 120°C, e agitada à temperatura indicada durante de 0,5 a 8 horas, de preferência, de 1 a 4 h.
[055] Em uma realização preferida é empregado o fenol de Fórmula (III), e a haloacetamida de Fórmula (II), o fenol de Fórmula (III), uma base e, de preferência, um solvente são misturados em conjunto. A mistura é levada a uma temperatura no intervalo a partir de 0 a 200°C, de preferência, a partir de 80 a 120°C, e agitada à temperatura indicada durante de 0,5 a 8 horas, de preferência, de 1 a 4 h.
[056] Após a conclusão ou conclusão parcial da reação, a respectiva mistura pode ser processada por meio das técnicas convencionais. Os seus exemplos incluem a filtração, processamento e evaporação aquoso dos solventes e/ou outros compostos voláteis. Estes métodos também podem ser combinados entre si.
[057] Em uma realização, o produto bruto é utilizado sem a purificação adicional.
[058] Em uma outra realização, o produto bruto é purificado, por exemplo, através da destilação fracionada ou através da cristalização.
[059] As ariloxiacetamidas de Fórmula (1-1) (correspondentes às ariloxiacetamidas de Fórmula (I), em que RAe RB independentemente entre si, são o H ou NO2, e em que, pelo menos, um de RA e RB é o H) são úteis na síntese dos compostos de dinitro de Fórmula (I-2) (correspondente às ariloxiacetamidas de Fórmula (I), em que RA e RB são o NO2):
[060] Os compostos de dinitro de Fórmula (I-2) podem ser obtidos através da reação das ariloxiacetamidas de Fórmula (1-1) com o HNO3 / H2SO4:
Figure img0013
em que RA e RB são o NO2.
[061] Consequentemente, em uma outra realização preferida do processo da presente invenção, os compostos de dinitro de Fórmula (I-2) são preparados pela (ii) reação de uma haloacetamida de Fórmula (II):
Figure img0014
em que R2, R3RC RD W θ |_ θθ0 defjπjcios como acima; com urn fenol de Fórmula (111-1):
Figure img0015
em que RA e RBindependentemente entre si, são H ou NO2 e, pelo menos, urn de RA e RBé H; e R1é definido como na Fórmula (III) acima; na presença de uma base para se obter uma ariloxiacetamida de Fórmula (1-1); e (iii) reação da ariloxiacetamida de Fórmula (1-1) com HNO3 / H2SO4.
[062] O fenol de Fórmula (III-1) que é convertido na alfa- ariloxiacetamida de Fórmula (1-1) também pode ser utilizado sob a forma de um sal, de preferência, na forma de seus sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio.
[063] De maior preferência ainda, são utilizados os sais de metal álcali ou de metal alcalino dos fenóis de Fórmula (III-1), conforme descrito no presente.
[064] Se um sal do fenol de Fórmula (III-1) for utilizado, a adição de uma base não é necessária.
[065] Os compostos de dinitro de Fórmula (I-2) (correspondentes às ariloxiacetamidas de Fórmula (I), em que RA e RB são NO2) são úteis para a síntese das NH-benzoxazinonas de Fórmula (V-1):
[066] As NH-benzoxazinonas de Fórmula (V-1) podem ser preparadas através da reação dos compostos de dinitro de Fórmula (I-2) com um agente de redução para se obter os compostos de diamino de Fórmula (VI), que são tratados com um ácido:
Figure img0016
em que:
[067] R1, R2, R3, RC, RD e W são definidos conforme na Fórmula (I) acima.
[068] Consequentemente, em uma outra realização preferida do processo da presente invenção, as NH-benzoxazinonas de Fórmula (V-1) são preparadas pela (i) a reação de uma haloacetamida de Fórmula (II) com um fenol de Fórmula (111-1) na presença de uma base para se obter uma ariloxiacetamida de Fórmula (I-3):
Figure img0017
em que: RA, RB, independentemente, são H ou NO2; e R1, R2, R3, Rc, RDθ W são definidos conforme na Fórmula (I) acima; (ii) se RA e/ou RBna Fórmula (I-3) for H, isto é, o composto de Fórmula (I-3) é um composto de Fórmula (I-1): reação da ariloxiacetamida de Fórmula (I-3) com HNO3 / H2SO4 para obter um composto de dinitro de Fórmula (I-2); (iii) ) reação do composto de dinitro de Fórmula (I-2) com um agente de redução para obter um composto de diamino de Fórmula (VI); e (iv) tratamento do composto de diamino de Fórmula (VI) com um ácido para obter a NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1).
[069] O fenol de Fórmula (III-1) que é convertido na ariloxiacetamida de Fórmula (I-3) também pode ser utilizado na forma de um sal, de preferência, na forma de seus sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio. Se um sal do fenol de Fórmula (III-1) for utilizado, a adição de uma base não é necessária.
[070] As NH-benzoxazinonas de Fórmula (V-1) são úteis para a síntese das 4-amino substituído-benzoxazinonas de Fórmula (V-2):
[071] As 4-amino substituído-benzoxazinonas de Fórmula (V-2) podem ser preparadas através da reação das NH-benzoxazinonas de Fórmula (V-1) com uma base e um composto de Fórmula (VII), R#L#:
Figure img0018
[072] Legenda “base” significa base. em que: R# é alquila C1-C6, haloalquila CI-CΘ,cicloalquila C3-C6, alquemla C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila Cs-Cε, haloalquinila C3-C6, alcóxi Ci-Cεou cicloalquila Cs-Cε-alquila Ci-Cε; L# é halogênio ou OS(O)2R7; R7 é alquila C-I-CΘ,haloalquila CI-CΘ, πitroalquila C-I-CΘ,alcóxi C-I- CΘ-alquila CI-CΘ, cicloalquila CΘ-CΘ, fenila ou fenil- alquila C-i-Cβ, em que cada anel fenila independentemente entre si, é não substituído ou substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ceou alcóxi C-i-Ce; e R1, R2, R3 e W são definidos conforme na Fórmula (I) acima.
[073] A NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1), que é convertida na 4-amino substituído-benzoxazinonas de Fórmula (V-2) também pode ser utilizada na forma de um sal, por exemplo, na forma do seu sal de metal álcali ou de metal alcalino, de preferência, na forma do seu sal lítio, de sódio ou de potássio. Se um sal de NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1) for utilizado, a adição de uma base não é necessária.
[074] Os compostos de Fórmula (VII), R#-L#, necessários para a preparação da 4-amino substituído-benzoxazinonas de Fórmula (V-2), estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados através dos métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, Houben-Weyl, 1985, E11-2, página 1.084.
[075] Consequentemente, em uma outra realização preferida do processo da presente invenção as 4-amino substituído-benzoxazinonas de Fórmula (V-2) são preparadas pela (viii) reação de uma haloacetamida de Fórmula (II) com um fenol de Fórmula (III-1) na presença de uma base para se obter uma ariloxiacetamida de Fórmula (I-3); (ix) se RA e/ou RB na Fórmula (I-3) for H, isto é, o composto de Fórmula (I-3) é um composto de Fórmula (1-1); reação da ariloxiacetamida de Fórmula (I-3) com HNO3 / H2SO4 para obter um composto de dinitro de Fórmula (I-2); (x) i) reação do composto de dinitro de Fórmula (I-2) com um agente de redução para obter um composto de diamino de Fórmula (VI); (xi) tratamento do composto de diamino de Fórmula (VI) com um ácido para obter uma NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1); e (xii) reação da NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1) com uma base e um composto de Fórmula (VII).
[076] O termo “amino-benzoxazinonas de Fórmula (V)” combina as NH-benzoxazinonas de Fórmula (V-1) e as 4-amino substituído- benzoxazinonas de Fórmula (V-2):
Figure img0019
em que: R4 é hidrogênio, alquila Ci-Cδ, haloalquila Ci-Cδ, cicloalquila C3- CΘ,alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi Ci-Cδou cicloalquila Cs-Cδ-alquila C-I-CG; e em que R1, R2, R3 e W são definidos conforme na Fórmula (I) acima.
[077] Consequentemente, as NH-benzoxazinonas de Fórmula (V- 1) correspondem a amino-benzoxazinonas de Fórmula (V), em que R4 é hidrogênio.
[078] Consequentemente, as amino-benzoxazinonas de Fórmula (V-2) correspondem a amino-benzoxazinonas de Fórmula (V), em que R4 é R#’ que é alquila Ci-Cδ, haloalquila Ci-Cδ, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi Ci-Cδ ou cicloalquila Cs-Cδ-alquila Ci-Cδ.
[079] As amino-benzoxazinonas de Fórmula (V) são úteis na síntese da triazinon-benzoxazinonas de Fórmula (IV):
[080] As triazinon-benzoxazinonas de Fórmula (IV) podem ser preparadas através da reação das amino-benzoxazinonas de Fórmula (V) com o 1 ,T-carbonildiimidazol (CDI) e um composto de (tio)ureia de Fórmula (VIII):
Figure img0020
em que: R1, R2, R3, R4, R5, R5, WeZ são definidos conforme na Fórmula (IV) acima.
[081] De preferência, a reação da amino-benzoxazinona de Fórmula (V) com o 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) e o composto de (tio)ureia de Fórmula (VIII) para se obter a triazinon-benzoxazinona de Fórmula (IV) é realizada na presença de uma base.
[082] Consequentemente, em uma outra realização preferida do processo da presente invenção as triazinon-benzoxazinonas de Fórmula (IV) são preparados pela (xiii) reação de uma haloacetamida de Fórmula (II) com um fenol de Fórmula (111-1) na presença de uma base para se obter uma ariloxiacetamida de Fórmula (I-3); (xiv) se RA e/ou RB na Fórmula (I-3) for o H, isto é, o composto de Fórmula (I-3) é um composto de Fórmula (1-1): reação da ariloxiacetamida de Fórmula (I-3) com o HNOa / H2SO4 para obter um composto de dinitro de Fórmula (I-2); (xv) ) reação do composto de dinitro de Fórmula (I-2) com um agente de redução para obter um composto de diamino de Fórmula (VI); (xvi) tratamento do composto de diamino de Fórmula (VI) com um ácido para obter uma NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1); e (xvii) opcionalmente a reação da NH-benzoxazinona com uma base e um composto de Fórmula (VII) para se obter uma 4-amino substituído- benzoxazinona de Fórmula (V-2); e (xviii) reação da amino-benzoxazinona de Fórmula (V) com o 1,1’- carbonildiimidazol (CDI) e um composto de (tio)ureia de Fórmula (VIII).
[083] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, a ariloxiacetamida de Fórmula (I-3) ainda é convertida na triazinon-benzoxazinona de Fórmula (IV):
Figure img0021
em que: R1é H ou halogênio; R2 é halogênio; R3 é H ou halogênio; R4 é H, alquila CI-CΘ,haloalquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi C1-C6OU cicloalquila Cs-Cε-alquila CI-CΘ; R5 é H, NH2, alquila Ci-Cεou alquinila Cs-Cε; R6 é H ou alquila Ci-Cε; WéO; e Z é O ou S; através de (xix) se RA e/ou RB na Fórmula (I-3) for H:
[084] A reação da alfa-ariloxiacetamida de Fórmula (I-3) com HN03 / H2SO4 para se obter um composto de dinitro de Fórmula (I-2):
Figure img0022
em que R1, R2 R3 e W são definidos conforme na Fórmula (IV); e Rc e RD são definidos conforme na Fórmula (I-3); (iii) a reação do composto de dinitro de Fórmula (I-2) com um agente de redução para obter um composto de diamino de Fórmula (VI):
Figure img0023
em que R1, R2, R3 e W são definidos conforme na Fórmula (IV); e Rc e RD são definidos conforme na Fórmula (I-3); (iv) o tratamento do composto de diamino de Fórmula (VI) com um ácido para obter uma NH-benzoxazinona de Fórmula (V-1):
Figure img0024
em que R1, R2, R3 e W são definidos conforme na Fórmula (IV); (xxii) opcionalmente a reação da NH-benzoxazinona de Fórmula (V- 1) com uma base e um composto de Fórmula (VII): R#-L#(VII) em que: R# é alquila C-i-Cs, haloalquila CI-CΘ,cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi C-i-Cεou cicloalquila Cs-Ce-alquila Ci-Ce; L# é halogênio ou OS(O)2R7; e R7 é alquila CI-CΘ,haloalquila CI-CΘ,nitroalquila CI-CΘ,alcóxi Ci- Cθ-alquila CI-CΘ,cicloalquila C3-C6, fenila ou fenil-alquila CI-CΘ,em que cada um anel fenila independentemente entre si, é não substituído ou substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, NO2, alquila C-I-CΘ,haloalquila CI-CΘ OU alcóxi CI-CΘ; para se obter uma 4-amino substituído-benzoxazinona de Fórmula (V-2):
Figure img0025
em que R1, R2, R3 e W são definidos conforme na Fórmula (IV); e R# é definido como na Fórmula (VII); e (xxiii) a reação da amino-benzoxazinona de Fórmula (V):
Figure img0026
em que R1, R2 R3 e W são definidos conforme na Fórmula (IV); e R4 é H ou R#, conforme definido na Fórmula (VII); com 1 ,T-carbonildiimidazol (CDI) e um composto de (tio)ureia de Fórmula (VIII):
Figure img0027
em que R5, R6e Z são definidos conforme na Fórmula (IV); para obter triazinon-benzoxazinona de Fórmula (IV).
[085] Em uma realização preferida, a etapa (vi) é realizada na presença de uma base.
[086] Em relação às variáveis, dentro dos compostos de Fórmulas (1-1), (I-2), (I-3), (111-1), (IV), (V), (V-1), (V-2), (VI), (VII) ou (VIII), as realizações particularmente preferidas dos compostos de Fórmulas (1-1), (I-2), (I-3), (111-1), (IV), (V), (V-1), (V-2), (VI), (VII) ou (VIII), independentemente entre si, ou em combinação entre si, correspondem àqueles das variáveis R1, R2, R3, Rc, RD, W e L de Fórmulas (I), (II) ou (III), ou, independentemente entre si, ou em combinação entre si, possuem os seguintes significados: R4, de preferência, é alquinila CS-CΘOU haloalquinila CS-CΘ, de maior preferência, alquinila C3 ou haloalquinila C3, de maior preferência ainda, CH2C=CH, CH2C=CCI OU CH2C=CBr; também, de preferência, é alquinila C3-C6 ou cicloalquila C3-C6- alquila CI-CΘ,particularmente preferida propargila ou ciclopropilmetila; também, de preferência, é alquinila C3-C6, de maior preferência, alquinila C3-C6, de maior preferência ainda, é CH2C=CH; também, de preferência, é haloalquinila C3-C6, de maior preferência, haloalquinila C3, CH2C, de maior preferência, é CH2C=CCI ou CH2C=CBr; R5, de preferência, é NH2, alquila C-I-CΘOUalquinila CS-CΘ;também de preferência, H ou alquila CI-CΘ;de maior preferência, a alquila Ci-Ce; de maior preferência, a alquila C1-C4; de maior preferência ainda, é CH3; R6, de preferência, é alquila CI-CΘ;de maior preferência, alquila Ci- C4; de maior preferência ainda, CH3; Z, de preferência, é O, também, de preferência, é S; R#, de preferência, é a alquinila C3-C6 ou haloalquinila C3-C6, de maior preferência, a alquinila C3 ou haloalquinila C3, particularmente preferida CH2CECH, CH2C=CCI OU CH2CECBr; também, de preferência, é alquinila C3-C6 ou cicloalquila C3-C6- alquila CI-CΘ,particularmente preferida é a propargila ou ciclopropilmetila; também, de preferência, é alquinila C3-C6, de maior preferência, a alquiπila C3; de maior preferência, é o CH2C=CH também, de preferência, é haloalquinila C3-C6, de maior preferência, a haloalquinila C3, de maior preferência ainda, é CH2C=CCI ou CH2C=CBr; L#, de preferência, é halogênio ou OS(O2)R7, em que R7 é alquila C1-C6, fenila ou fenil-alquila C1-C6, em que cada anel de fenila, independentemente entre si, é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes alquila Ci-Ce; de preferência, é halogênio ou OS(O2)R7, em que R7 é alquila C1-C6 ou fenila, em que o anel fenila é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes de alquila C-i-Ce; de maior preferência ainda, é Cl, Br, OS(O)2CH3 ou OS(O)2(C6H4)CH3. EXEMPLOS
[087] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos, sem ser limitada aos mesmos ou dessa maneira. 1. PREPARAÇÃO DAS HALOACETAMIDAS DE FÓRMULA (II) EXEMPLO 1.1 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida
Figure img0028
[088] A uma solução de bromodifluoroacetato de etila (370 g, 1,82 mol) em 1.000 mL de THF foi adicionada uma solução de Me2NH em THF (2,0 M, 1.000 mL, 2,0 mol). Ocorreu uma reação ligeiramente exotérmica. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente em seguida, foi cuidadosamente removido através da destilação e o resíduo foi purificado através da retificação. O produto foi obtido como um líquido incolor (343 g, > 99% puro por CG, 1,7 mol, 93% de rendimento).
[089] NMR 1H (DMSO-dθ, 500 MHz): δ (ppm) = 3,18 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H).
[090] NMR 13C (DMSO-dθ, 125 MHz): δ (ppm) = 158,6 (t, J = 25 Hz); 110,5 (t, J = 311 Hz); 37,3; 36,7.
[091] Ponto de ebulição: de 71 a 76° C (56 mbar) EXEMPLO1.2 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dietil-acetamida
Figure img0029
[092] O Et2NH (7,9 g, 108 mmol) foi adicionado em bromodifluoroacetato de etila (20,1 g, 99 mmol) a 30° C. A mistura foi agitada durante 60 min; em seguida, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados outros 7,9 g de Et2NH e a mistura foi agitada durante mais 60 min. Novamente, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo (16,3 g, > 90% de pureza por NMR) foi utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[093] NMR 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = 3,53 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,43 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
[094] NMR 13C (CDCI3, 125 MHz): δ (ppm) = 158,7 (t, J = 26 Hz); 111,2 (t, J = 313 Hz); 43,0; 42,1; 13,9; 11.9. EXEMPLO 1.3 2-bromo-2 2-difluoro-1 -pirrolidina-1 -il-etanona
Figure img0030
[095] A pirrolidina (7,7 g, 108 mmol) foi adicionada em bromodifluoroacetato de etila (20,2 g, 100 mmol) a 30°C. A mistura foi agitada durante 60 min; em seguida, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo (24,0 g, > 90% de pureza por NMR) foi utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[096] NMR 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = 3,66 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 2,03 (tt, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, 2 H); 1,92 (tt, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, 2 H).
[097] NMR 13C (CDCb, 125 MHz): δ (ppm) = 158,0 (t, J = 28 Hz); 111,4 (t, J = 313 Hz); 48:0, 47:7, 26:5, 23:04. EXEMPLO 1.4 2-bromo-2,2-difluoro-N-isopropil-N-metil-acetamida
Figure img0031
[098] A metilisopropilamina (7,9 g, 108 mmol) foi adicionada em bromodifluoroacetato de etila (20,0 g, 99 mmol) a 30°C. A mistura foi agitada durante 60 min; em seguida, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo (10,4 g, > 90% de pureza por NMR) foi utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[099] Mistura de 52:48 dos rotâmeros
[0100] NMR 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = de 4,54 a 4,56 (m, 1H); de 4,48 a 4,50 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).
[0101] NMR 13C (CDCb, 125 MHz): δ (ppm) = 158,8 (t, J = 26 Hz); 111,4 (t, J = 313 Hz); 110,8 (t, J = 313 Hz); 49,0; 47,1; 29,0; 27,6; 19,9; 18,8. EXEMPLO 1.5 2-bromo-2,2-difluoro-1 -morfolina-1 -il-etanona
Figure img0032
[0102] A morfolina (9,4 g, 108 mmol) foi adicionada ao bromodifluoroacetato de etila (20,0 g, 99 mmol) a 30°C. A mistura foi agitada durante 60 min; em seguida, todos os voláteis foram removidos sob reduzida pressão e o resíduo (13,0 g, > 90% de pureza por NMR) foi utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[0103] NMR 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = de 3,75 a 3,82 (m, 4H); de 3,63 a 3,69 (m, 4 H).
[0104] NMR 13C (CDCb, 125 MHz): δ (ppm) = 157,1 (t, J = 26 Hz); 110,2 (t, J = 310 Hz); 65,7; 65,4; 46,8; 43,4.
[0105] 2. Preparação das Ariloxiacetamidas de Fórmula (I) EXEMPLO2.1 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida
Figure img0033
[0106] Uma mistura de 3-fluoro-fenol (9,8 g, 87,4 mmol), 2-bromo- 2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (18,3 g, 89,6 mmol) e K2CO3 (13,3 g, 96,2 mmol) em 75 g de dimetilacetamida (DMAC), foi aquecida a 100° C durante 1 h e, em seguida, aquecida a 120°C durante 2 h. A mistura de reação, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 250 mL de H2O e 50 mL de tolueno. A fase aquosa foi extraída com 25 g de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com o NaOH 5% (20 g) e H2O (2 x 20 g) e secadas sobre Na2SO4. O produto (18,5 g, > 98% de pureza por quantidade de HPLC, 77,8 mmol, 89% de rendimento) foi obtido após a remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida como um líquido ligeiramente amarelo. O material pode ser utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional ou purificado através da destilação fracionada.
[0107] NMR 1H (CDCh, 500 MHz): δ (ppm) = de 7,52 a 7,57 (m, 1H); de 7,18 a 7,26 (m, 3H); 3,27 (s, 3 H); 3,04 (s, 3 H).
[0108] NMR 13C (CDCI3, 125 MHz): δ (ppm) = 162,9 (d, J = 245 Hz); 158,3 (t, J = 35 Hz); 150,3 (d, J = 11 Hz); 131,6 (d, J = 9 Hz); 117,6 (d, J = 3 Hz); 115,7 (t, J = 271 Hz); 113,8 (d, J = 21 Hz); 109,5 (d, J = 25 Hz); 37,1; 36.5.
[0109] Ponto de ebulição: 102° C (0,5 mbar) EXEMPLO2.2 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dietil-acetamida
Figure img0034
[0110]A uma mistura de 3-fluoro-fenol (4,9 g, 43,5 mmol), e K2CO3 (6,6 g, 47,8 mmol) em 43 g de DMAC a 100° C, foi adicionada a 2- bromo-2,2-difluoro-N,N-dietil-acetamida (10 g, 43,5 mmol). A mistura foi mantida a essa temperatura durante 1 h e, em seguida, aquecida a 120° C durante 2 h. A mistura de reação, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 120 ml_ de H2O e 50 ml_ de tolueno. A fase aquosa foi extraída com 25 g de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com o NaOH 5% (20 g) e H2O (2 x 20 g) e secadas sobre Na2SO4. O produto (10,2 g, > 90% de pureza por NMR) foi obtido após a remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida como um líquido ligeiramente amarelo. O material pode ser utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[0111] NMR 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = de 7,31 a 7,36 (m, 1H); de 7,02 a 7,05 (m, 1H); de 6,95 a 6,99 (m, 2H); 3,58 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0112] NMR 13C (CDCb, 125 MHz): δ (ppm) = 162,8 (d, J = 246 Hz); 158,3 (t, J = 31 Hz); 150,4 (d, J = 10 Hz); 130,5 (d, J = 9 Hz); 116,8 (d, J = 3 Hz); 115,4 (t, J = 273 Hz); 113,1 (d, J = 21 Hz); 109,2 (d, J = 25 Hz); 42,2; 41,5; 14,0; 12.2. EXEMPLO2.3 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1 -pirrol id ina-1 -il-etanona
Figure img0035
[0113]A uma mistura de 3-fluoro-fenol (4,5 g, 40,0 mmol), e K2CO3 (6,1 g, 44,0 mmol) em 40 g de DMAC a 100° C, foi adicionada a 2- bromo-2,2-difluoro-1-pirrolidina-1-il-etanona (9,1 g, 40,0 mmol). A mistura foi mantida a essa temperatura durante 1 h e, em seguida, aquecida a 120° C durante 2 h. A mistura de reação, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 120 ml_ de H2O e 30 ml_ de tolueno. A fase aquosa foi extraída com 25 g de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com o NaOH a 10% (10 g) e H2O (2 x 15 g) e secadas sobre Na2SO4. O produto (8,3 g, > 90% de pureza por NMR) foi obtido após a remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida como um líquido ligeiramente amarelo. O material pode ser utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[0114] NMR 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = de 7,32 a 7,36 (m, 1H); de 7,02 a 7,06 (m, 1 H); de 6,95 a 7,00 (m, 2 H); 3,76 (t, J = 6,5 Hz, 2 H); 3,59 (t, J = 6,5 Hz, 2 H); de 1,98 a 2,03 (m, 2 H); de 1,88 a 1,94 (m, 2 H).
[0115] NMR 13C (CDCb, 125 MHz): δ (ppm) = 162,8 (d, J = 246 Hz); 157,6 (t, J = 35 Hz); 150,4 (d, J = 10 Hz); 130,5 (d, J = 10 Hz); 117,0 (d, J = 4 Hz); 115,3 (t, J = 273 Hz); 113,2 (d, J = 21 Hz); 109,3 (d, J = 25 Hz); 47,4; 47,0; 26,4; 23,5. EXEMPLO 2.4 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N-isopropil-N-metil-acetamida
Figure img0036
[0116]A uma mistura de 3-fluoro-fenol (4,9 g, 43,5 mmol), e K2CO3 (6,6 g, 47,8 mmol) em 46 mL de DMF a 100°C, foi adicionada a 2- bromo-2,2-difluoro-N-isopropil-N-metil-acetamida (10 g, 43 mmol). A mistura foi mantida a essa temperatura durante 1 h e, em seguida, aquecida a 120° C durante 2 h. A mistura de reação, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 120 mL de H2O e 30 mL de tolueno. A fase aquosa foi extraída com 30 mL de tolueno. As camadas orgânicas combinados foram extraídas com o NaOH a 10% (16 g) e H2O (2 x 15 g) e secadas sobre MgSCh. O produto (8,6 g, > 90% de pureza por NMR) foi obtido após a remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida como um líquido ligeiramente amarelo. O material pode ser utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[0117] Mistura de 51:49 de rotâmeros
[0118] NMR 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = de 7,31 a 7,36 (m, 2 H); de 7,02 a 7,05 (m, 2 H); de 6,94 a 6,99 (m, 4 H); 4,79 (sept, J = 7,0 Hz, 1 H); 4,53 (sept, J = 7,0 Hz, 1 H); 3,05 (s, 3 H); 2,90 (s, 3 H); 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).
[0119] NMR 13C (CDCI3, 125 MHz): δ (ppm) = 162,9 (d, J = 246 Hz); 162,8 (d, J = 246 Hz); 158,6 (t, J = 35 Hz); 158,5 (t, J = 35 Hz); 150,5; 150,4; 130,6 (d, J = 9 Hz); 130,5 (d, J = 9 Hz); 116,8 (d, J = 3 Hz); 116,6 (d, J = 3 Hz); 115,6 (t, J = 273 Hz); 115,5 (t, J = 273 Hz); 113,2 (d, J = 21 Hz); 113,1 (d, J = 21 Hz); 109,2 (d, J = 25 Hz); 109,1 (d, J = 25 Hz); 48,4; 46,4; 28,2; 27,3; 20,3; 18,9. EXEMPLO 2.5 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-1 -morfolino-1 -il-etanona
Figure img0037
[0120] Uma mistura de 3-fluoro-fenol (5,6 g, 48,3 mmol), 2-bromo- 2,2-difluoro-1-morfolina-1-il-etanona (11,7 g, 48 mmol) e K2CO3 (8,0 g, 57,9 mmol) em 50 g de DMAC foi aquecida a 100°C durante 1 h e, em seguida, aquecida a 120°C durante 2 h. A mistura de reação, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 250 mL de H2O e 50 mL de tolueno. A fase aquosa foi extraída com 25 g de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com 5% de NaOH (20 g) e H2O (2 x 20 g) e secadas sobre Na2SO4. O produto bruto foi obtido após a remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida como um líquido ligeiramente amarelo. O material pode ser utilizado nas etapas posteriores sem a purificação adicional.
[0121] NMR 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = de 7,31 a 7,36 (m, 1 H); de 7,01 a 7,04 (m, 1 H); de 6,94 a 6,99 (m, 2 H); de 3,68 a 3,78 (m, 8 H).
[0122] NMR 13C (CDCI3, 125 MHz): δ (ppm) = 162,9 (t, J = 246 Hz); 157,6 (t, J = 35 Hz); 150,3 (d, J = 11 Hz); 130,7 (d, J = 9 Hz); 116,7 (d, J = 4 Hz); 115,3 (t, J = 273 Hz); 113,3 (d, J = 20 Hz); 109,0 (d, J = 25 Hz); 66,7; 66,6; 46,8; 43,6. EXEMPLO2.6 2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida
Figure img0038
[0123] Uma mistura de 2-nitro-5-fluoro-fenol (3,0 g, 19,1 mmol), 2- bromo- 2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (3,9 g, 19,1 mmol) e Na2C0s (2,1 g, 19,8 mmol) em 30 ml_ de DMAC foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura, em seguida, foi vertida em 50 ml_ de H2O e extraída com o TBME (2 x 50 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de NaOH (50 ml_) e secadas sobre Na2SO4. O produto bruto foi obtido após evaporação de todos os voláteis. A purificação por cromatografia em sílica forneceu o produto (1,8 g, 6,4 mmol, 38% de rendimento) como um óleo amarelo que solidificou em repouso.
[0124] NMR 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = 8,04 (dd, J = 5,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1 H); de 7,26 a 7,29 (m, 1 H); 7,13 (dd, J = 2,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 3,25 (s, 3 H); 3,09 (s, 3 H).
[0125] NMR 13C (CDCb, 125 MHz): δ (ppm) = 164,5 (d, J = 258 Hz); 157,9 (t, J = 34 Hz); 143,9 (d, J = 11 Hz); 138,9; 127,9 (d, J = 11 Hz); 115,5 (t, J = 278 Hz); 113,6 (d, J = 10 Hz); 110,9 (d, J = 28 Hz); 37,2; 37.1. EXEMPLO 2.7 2,2-difluoro-2-(2-bromo-5-fluoro-henoxy)-N,N-dimetil-acetamida
Figure img0039
[0126] Uma mistura de 2-bromo-5-fluoro-fenol (4,0 g, 20,7 mmol), 2-bromo- 2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (4,4 g, 21,6 mmol) e K2CO3 (3,2 g, 23,2 mmol) em 20 ml_ de DMAC foi aquecida a 100°C durante 120 min. A mistura, em seguida, foi vertida em 50 ml_ de H2O e extraída com o TBME (2 x 50 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de NaOH (50 mL), água e salmoura e secadas sobre MgSO4. O produto (5,9 g, > 97% de pureza por NMR, 18,9 mmol, 91% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo que solidificou em repouso.
[0127] NMR 1H (CDCb, 400 MHz): δ (ppm) = 7,56 (dd, J = 6,0 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H); de 7,13 a 7,17 (m, 1 H); 6,87 (dd, J = 2,8 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H); 3,28 (s, 3 H); 3,07 (s, 3 H).
[0128] NMR 13C (CDCb, 100 MHz): δ (ppm) = 161,7 (d, J = 248 Hz); 158,5 (t, J = 34 Hz); 147,5 (d, J = 11 Hz); 134,2 (d, J = 9 Hz); 115,5 (t, J = 275 Hz); 114,3 (d, J = 28 Hz); 110,2 (d, J = 27 Hz); 109,8 (d, J = 21 Hz); 37,5; 37,0. EXEMPLO2.8 2,2-difluoro-2-(4-bromo-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida
Figure img0040
[0129] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-fenol (4,0 g, 20,7 mmol), 2-bromo-2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (4,4 g, 21,6 mmol) e K2CO3 (3,2 g, 23,2 mmol) em 20 mL de DMAC foi aquecida a 100°C durante 120 min. A mistura, em seguida, foi vertida em 50 mL de H2O e extraída com o TBME (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de NaOH (50 mL), água e salmoura e secadas sobre MgSCU. O produto (5,7 g, > 96% de pureza por NMR, 17,6 mmol, 85% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo que solidificou em repouso.
[0130] NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) = 7,52 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H); de 6,91 a 6,95 (m, 1 H); 3,21 (s, 3 H); 3,04 (s, 3 H).
[0131] NMR 13C (CDCI3, 100 MHz): δ (ppm) = 159,0 (d, J = 248 Hz); 158,6 (t, J = 35 Hz); 149,5 (d, J = 10 Hz); 133,8; 118,0 (d, J = 4 Hz); 115,3 (t, J = 274 Hz); 110,2 (d, J = 26 Hz); 106,1 (d, J = 21 Hz); 37,2; 36.9.

Claims (13)

1. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE ARILOXIACETAMIDAS de Fórmula (I):
Figure img0041
em que: R1 é H ou halogênio; R2 é halogênio; R3 é H ou halogênio; RA é H, halogênio, NH2 ou NO2; RBé H, halogênio, NH20U NO2; Rc, RD são independentemente entre si alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CI-CΘ,cianoalquila C1-C6, nitroalquila C-I-CΘ, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C-i-Cθ-alquila CI-CΘ,amino-alquila C1-C6, (alquil Ci- Cθ)amino-alquila CI-CΘ,di(alquil Ci-Cθ)amino-alquila CI-CΘ,cicloalquila CΘ-CΘ, fenila ou benzila, em que o anel de fenila e benzila são, independentemente entre si, não substituídos ou substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, alquila C-I-CΘOUalcóxi CI-CΘ; ou Rc e RD, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado ou aromático de 3 a 6 membros, opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais a partir do grupo O, S e N, com o anel opcionalmente sendo substituído com 1 a 3 substituintes alquila CI-CΘ;e WéO; caracterizado por haloacetamidas de Fórmula (II):
Figure img0042
em que R2, R3, RC RDe yy sθ0 conforme definidos na Fórmula (I); e L é halogênio; serem reagidas com um fenol de Fórmula (III):
Figure img0043
ou um sal do mesmo, em que R1, RA e RB são conforme definidos na Fórmula (I); na presença de uma base.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um fenol de Fórmula (III) ser empregado e a reação da haloacetamida de Fórmula (II) com o fenol de Fórmula (III) ser realizada na presença de uma base.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um sal do fenol de Fórmula (III) ser empregado.
4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por RA, RB serem independentemente H ou NO2 para a preparação de uma ariloxiacetamida de Fórmula (I-3):
Figure img0044
em que: R1 é H ou halogênio; R2 é halogênio; R3 é H ou halogênio; RA é H ou NO2; RB é H ou NO2; Rc, RD são independentemente entre si alquila CI-CΘ,alquenila 02-Cθ, alquiπila C2-C6, haloalquila CI-CΘ, cianoalquila CI-CΘ, nitroalquila CI-CΘ, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C-i-Cθ-alquila CI-CΘ, amiπo-alquila C1-C6, (alquil Ci- C6)amino-alquila C1-C6, di(alquil Ci-Cθ)amino-alquila CI-CΘ, cicloalquila CΘ-CΘ, fenila ou benzila, em que o anel de fenila e benzila são, independentemente entre si, não substituídos ou substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, alquila CI-CΘOUalcóxi CI-CΘ; ou Rc e RD, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado ou aromático de 3 a 6 membros, opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais a partir do grupo O, S e N, com o anel opcionalmente sendo substituído com 1 a 3 substituintes alquila CI-CΘ;e Wé O.
5. ARILOXIACETAMIDAS, caracterizadas por serem de Fórmula (I):
Figure img0045
em que: R1 é halogênio; R2 é halogênio; R3 é H ou halogênio; RA é H, halogênio, NH2 ou NO2; RBé H, halogênio, NH20U NO2; Rc, RD são independentemente entre si alquila CI-CΘ,alquenila C2-C6, alquiπila C2-C6, haloalquila CI-CΘ,cianoalquila CI-CΘ,nitroalquila CI-CΘ, hidroxialquila CI-CΘ,alcóxi C-i-Cθ-alquila CI-CΘ,amino-alquila CI-CΘ,(alquil Ci- Cθjamino-alquila CI-CΘ,di(alquil Ci-Cθ)amino-alquila CI-CΘ, cicloalquila CΘ-CΘ, fenila ou benzila, em que 0 anel de fenila e benzila são, independentemente entre si, não substituídos ou substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, alquila CI-CΘ OU alcóxi CI-CΘ; ou Rc e RD, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, representam um anel saturado ou aromático de 3 a 6 membros, opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais a partir do grupo O, S e N, com o anel opcionalmente sendo substituído com 1 a 3 substituintes alquila C-I-CΘ;e WéO.
6. ARILOXIACETAMIDAS, de acordo com a reivindicação 5,caracterizadas por R3 ser halogênio.
7. ARILOXIACETAMIDAS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizadas por RA e RB serem H.
8. ARILOXIACETAMIDAS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizadas por Rc e RD serem alquila C-I-CΘ.
9. ARILOXIACETAMIDAS, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas por R1, R2 e R3 serem F, RAeRBserem H, e Rc e RD serem CH3:
Figure img0046
10. ARILOXIACETAMIDAS, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas por R1, R2 e R- serem F, RAe RB serem H, e Rc e RD serem C2H5:
Figure img0047
11. ARILOXIACETAMIDAS, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas por R1, R2 e R3 serem F, RA ser H, RB ser NO2, e Rc e RD serem CH3:
Figure img0048
12. USO DE ARILOXIACETAMIDAS de Fórmula (I), conforme definidas na reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de uma triazinon-benzoxazinona de Fórmula (IV)
Figure img0049
em que R1, R2, R3 e W são conforme definidos na reivindicação 1; R4 é H, alquila C-I-CΘ,haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi C1-C6OU cicloalquila C3-C6- alquila Ci-Cθ; R5 é H, NH2, alquila CI-CΘ. OU alquinila CS-CΘ; R6 é H ou alquila CI-CΘ;e Z é O ou S.
13. USO DE ARILOXIACETAMIDAS de Fórmula (I), conforme definidas na reivindicação 5, caracterizado por ser na fabricação de uma triazinon-benzoxazinona de Fórmula (IV).
Figure img0050
em que: R1, R2, R3 e W são conforme definidos na reivindicação 5; R4 é H, alquila CI-CΘ,haloalquila CI-CΘ,cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcó C1-C6OU cicloalquila C3-C6- alquila CI-CΘ; R5 é H, NH2, alquila CI-CΘ, OU alquinila CS-CΘ; R6 é H ou alquila CI-CΘ; θ Z é O ou S.
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