CN102633728B - 2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法，其特征是：第一步以2-氨基-4，6二甲基嘧啶为原料，用氢氧化钠（或氢氧化钾）作碱，在40-100℃下，用水作溶剂，将原料完全溶解；第二步无需保护氨基，直接用高锰酸钾作氧化剂，在60-100℃下反应；第三步脱去反应剩余的固体残渣，用酸调节体系pH≈1~2即可得到纯度在95%以上的产品。本发明制备方法的反应条件温和易控，原料廉价易得，且副反应少，产率高，总收率可达到84.7%。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成，具体是2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法。
背景技术
芳基或杂环嘧啶衍生物在当代许多领域有重要的应用，如在配位超分子化学领域中：为分子组件提供氢键或π-π堆积等弱相互作用来起分子识别或自组装的关键作用；在医药领域中：作为细胞周期非特异性药物广泛应用于抗肿瘤药物等；在农药领域中：广泛应用于合成除草剂或杀虫剂等；在材料科学领域中：作为新型的有机分子发光器件和二阶非线性发光材料广泛运用于现实生活中。其中，2-氨基嘧啶-羧酸是一类非常重要的药物中间体，最近已经应用于合成激酶抑制剂，脑啡肽酶抑制剂、黑皮素-4调节剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3)抑制剂、速激肽受体拮抗剂等领域。最近发现了一个有效的，有高度选择性的，可口服吸收的磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3）/哺乳动物雷帕霉素(mTOR)为靶点的激酶抑制剂（GDC-0980）。其中GDC-0980已经进入Ⅰ期临床试验应用于抗肿瘤领域。因此，2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸及其衍生物是一种潜在的并且十分重要的药物中间体。
对于2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的制备，文献只报道其相关化合物的合成方法：
如：对氨基苯甲酸的合成方法，由J.Chem.Edu.1956,33:71-72报道，如下：
试剂和条件：盐酸、乙酸钠、水、高锰酸钾。该方法收率为：46%-78.69%
该方法存在的不足：虽然该合成方法已经很成熟，但是用于合成2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸上却不能得到反应产物。
又如：2-氨基嘧啶-5羧酸的合成方法，由Joumal.of.Heterocyclic.Chemistry.1990,27:295-305报道。
试剂和条件：乙醇钠和乙醇，氢氧化钾，甲醇和乙醇。该方法的收率仅有16.4%-23.8%
上述方法的不足之处：反应原料昂贵，反应条件较为苛刻，反应副产物多因此需要柱层析纯化产品，产率较低，不适宜大规模生成。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效可控、廉价易得的2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：
一种2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）将原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶碱溶：将原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶加入到圆底烧瓶中，并加入水，升温至40-100℃，并在搅拌下加入氢氧化钠，继续在此温度范围内搅拌15分钟，绝大部分原料会溶解，除掉极少量不溶残渣，得到原料的碱溶物2，其反应式为：
（2）2-氨基-4，6-二甲基嘧啶碱溶物的氧化：将碱溶物2继续升温至60-100℃，并在3小时内缓慢分批次的加入高锰酸钾粉末，不断搅拌，及时补充水份；高锰酸钾投完后，在此温度下继续搅拌20分钟以保证反应完全；过滤得到无色或浅紫红色溶液，用少量亚硫酸钠除去未反应的微量高锰酸钾，再次过滤得到无色或略带浅黄色透明溶液3；其反应式为：
（3）2-氨基-嘧啶-4，6-二甲酸二钠（钾）盐的酸化：将上述化合物3的溶液中缓慢滴入浓盐酸，并不断搅拌，pH≈1~2时，大量析出白色或浅黄色沉淀。过滤后用水洗涤并重结晶1~2次，抽干后放置于80至120°C恒温鼓风干燥箱中1小时得到白色固体4；其反应式为：
步骤（1）所述的2-氨基-4，6-二甲基嘧啶的碱溶中所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠，反应溶剂为水。
步骤（2）所述的产物2的氧化所用的氧化剂为高锰酸钾，反应溶剂为水，高锰酸钾与产物2的摩尔比为2.1～4.1︰1。
步骤（3）所述的产物3的加酸质子化中所用的酸为浓盐酸或硫酸或甲酸或乙酸或反应中通入氯化氢气体。
本发明的优点是：原料廉价易得，反应条件温和可控，产率高，副产物少。
具体实施方式
实施例1
（1）将原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶（化合物1）碱溶：
将原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶（18.474g，0.15mol）加入到500ml圆底烧瓶中，并加入300ml左右的水，升温至60-80°C，并在搅拌下加入氢氧化钠（12g，0.3mol），继续在此温度范围内搅拌15分钟，绝大部分原料会溶解。除去极少量不溶残渣。得到原料的碱溶形式2。
（2）将2-氨基-4，6-二甲基嘧啶碱溶形式(化合物2)氧化：
将碱溶的原料2继续升温至85-95°C，并在3小时内缓慢分批次的加入高锰酸钾粉末（96g，0.6076mol），平均225秒加入2g，并不断搅拌，及时补充少量水保持反应总容积在300ml左右。高锰酸钾投完后，在此温度下继续搅拌20分钟以保证反应完全。过滤得到无色或稍带浅紫红色溶液，用少量亚硫酸钠处理未反应完的微量高锰酸钾，再次过滤得到无色或略带浅黄色透明溶液。此时即得到化合物3的溶液。
（3）将2-氨基-嘧啶-4，6-二甲酸二钠（钾）盐（化合物3）酸化：
将上述化合物3的溶液中缓慢滴入浓盐酸，并不断搅拌，pH≈1~2时，大量析出白色或浅黄色沉淀。过滤后用水洗涤并重结晶1~2次，抽干后放置于80至120°C恒温鼓风干燥箱中1小时得到白色固体4，收率84.64%。
本化合物经检测，结果如下：
FT-IR(KBr,cm-1):3430.86(s),3318.68(s),3120.87(m),1731.15(m),1675.58(s),1618.67(s),1577.52(m),1476.01(m),1437.61(w),1382.74(w),1338.84(w),1292.21(m),1256.37(s),1201.42(m),1130.35(m),1111.15(w),1026.10(w),891.68(m),757.25(w),735.30(w),699.64(s),617.34(w),477.43(w).定量核磁纯度98%，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,2H),8.19(s,2H),3.48(s,2H).
Claims (3)
1.一种2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法，其特征是：包括如下步骤：
（1）将原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶碱溶：将原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶加入到圆底烧瓶中，并加入水，升温至40-100℃，并在搅拌下加入氢氧化钠或氢氧化钾，继续在此温度范围内搅拌15分钟，绝大部分原料会溶解，除掉极少量不溶残渣，得到原料的碱溶物2：
（2）2-氨基-4，6-二甲基嘧啶碱溶物的氧化：将碱溶物2继续升温至60-100℃，并在3小时内缓慢分批次的加入高锰酸钾粉末，不断搅拌，并及时补充水份；高锰酸钾投完后，在此温度下继续搅拌20分钟以保证反应完全；过滤2得到无色或稍带浅紫红色溶液，用少量亚硫酸钠处理未反应完全的微量高锰酸钾，再次过滤得到近无色或略带浅黄色透明溶液3；其反应式为：
（3）加酸质子化：将近无色或略带浅黄色透明溶液3中缓慢滴入浓盐酸，并不断搅拌，pH≈1~2时，大量析出白色或浅黄色沉淀，过滤后用水洗涤并重结晶1~2次，抽干后放置于80至120°C恒温鼓风干燥箱中1小时得到白色固体4；其反应式为：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤（2）所述的碱溶物2的氧化中所用的氧化剂为高锰酸钾，反应溶剂为水，高锰酸钾与碱熔物2的摩尔比为2.1～4.1：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，仅将下述特征改变：步骤（3）所述的加酸质子化中所用的酸由浓盐酸替换为硫酸或甲酸或乙酸或反应时通入氯化氢气体。
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| 2-氨基嘧啶的合成方法及应用;战佩英;《通化师范学院学报》;20021031;第23卷(第5期);78-82 * |
| 4,6-二芳基-2-氨基嘧啶类衍生物的合成与生物活性;江银枝等;《应用化学》;20110228;第28卷(第2期);209-213 * |
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