KR20030078245A - 구리 촉매와 요오도늄염을 이용한 아릴기 또는 알케닐기로일치환 또는 이중치환된 말단 알킨 화합물의 제조방법 - Google Patents

구리 촉매와 요오도늄염을 이용한 아릴기 또는 알케닐기로일치환 또는 이중치환된 말단 알킨 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 촉매로서 구리 촉매의 존재하에 다가의 요오도늄염과 말단 알킨 화합물을 커플링(coupling)시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 촉매로서 구리 촉매만을 사용하여 말단 알킨을 커플링시키기에 효과적인 반응 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염과 말단 알킨 화합물을 커플링반응시켜 아릴알킨 화합물 또는 이나인(enynes) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전술한 방법을 통해 수득된 알코올로 보호된 말단 알킨 화합물에 원폿(one-pot) 반응으로 아릴기 또는 알케닐기를 추가로 커플링시키는, 이중치환된 알킨 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이와 같은 본 발명의 제조 방법을 이용하면 치환된 말단 알킨 화합물을 저렴하고도 안전하게 수득할 수 있다.

Description

구리 촉매와 요오도늄염을 이용한 아릴기 또는 알케닐기로 일치환 또는 이중치환된 말단 알킨 화합물의 제조방법{Method for preparing aryl- or alkenyl-substituted or -disubstituted terminal alkynes using copper catalyst and iodonium salts}
본 발명은 공지의 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응을 개량하여 말단 알킨 화합물을 치환시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 촉매로서 구리 촉매만을 사용하여 말단 알킨을 커플링시키기에 효과적인 반응 조건에서 다가의 요오도늄염과 말단 알킨 화합물을 커플링반응시켜 아릴 또는 알케닐로 치환된 알킨 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
소노가시라 타입(Sonogashira-Type) 반응은 아민 염기의 존재하에 팔라듐(0)/구리 촉매를 이용하여 아릴 할라이드 또는 비닐 할라이드와 트리플레이트(triflate)를 교차 커플링(cross-coupling)시켜 아릴알킨 또는 공액성 이나인(enyne) 화합물을 제조하는 방법으로서, 천연물 합성과 화학물질의 합성에 널리 이용되고 있다(Sonogashira,K. et al., Tetrahedron Lett. 1975, 4467-4470; Sonogashira,K. In metal-catalyzed cross-coupling reactions, Diederich, F.,Stang, P.J., Eds., Wiley-VCH, New York, 1998, Chapter 5).
또한, 미우라 등(Miura,M., et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5363-5364)은 DMF 중에서 승온(120℃)하에 아릴 요오다이드 또는 비닐 요오다이드와 말단 알킨을 CuI-2PPh3촉매를 이용하여 커플링 반응시키는 방법을 보고하고 있다. 이 방법에서 승온이라는 조건은 실온의 반응 조건보다는 실용적이지 못하다.
또한, 말단 알킨 치환 반응에 관하여 보고된 문헌[Org.Lett. 2000, Hundertmark et al., Vol.2 No.12, 1729-1731]에서는 팔라듐 촉매와 전자가 풍부한 벌키 포스핀을 사용하여 실온에서 아릴 브로마이드와 말단 알킨을 커플링 반응시키는 방법과 보호된 말단 알킨을 이용한 원폿(one-pot) 반응을 제시하고 있다.
이 반응에서는 촉매로서 팔라듐과 구리를 사용하고 있다. 그러나 팔라듐은 값이 비싸기 때문에 이 반응은 경제적이지 못하다는 단점이 있다. 또한, 아릴기를제공하는 화합물로서 아릴 할라이드 화합물이 사용되고 있는데, 이 화합물은 유독하다는 문제점을 갖고 있다.
이와 같은 문제점들로 인하여 온화한 조건하에서 반응이 일어나고 경제적이면서도 안전한 말단 알킨의 커플링 방법이 절실히 요구되고 있다.
이러한 문제 해결을 위하여 심층 연구한 결과 본 발명자들은 값이 저렴한 구리 촉매만을 이용하고, 유독한 아릴 할라이드 대신에 안전하고 반응성이 큰 요오도늄염을 사용하여 말단 알킨을 커플링시킬 수 있음을 발견하게 되었다.
본 발명은 값이 많이 들지 않으면서 안전하고 효율적인 방법으로 말단 알킨을 커플링시키는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 촉매량의 구리 촉매의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 다가의 요오도늄염과 말단 알킨 화합물을 커플링 반응시키는 것을 포함하는, 치환된 말단 알킨 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 일 양태로 촉매량의 구리 촉매와 적당한 염기의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염 화합물과 말단 알킨 화합물을 커플링 반응시키는 것을 포함하는, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예에 있어서, 이러한 제조방법에 사용되는 구리 촉매로는 CuI 또는 CuBr을 사용할 수 있다. 특히, CuI가 바람직하다. 촉매의 사용량은 1 내지 10mol% 범위이며, 특히 10mol%가 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 적당한 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 포함하며, 특히 탄산수소나트륨이 바람직하다. 그 사용량은 2 내지 2.5 당량 범위가 적합하고, 특히 2 당량인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 요오도늄염은 종래 사용되던 유독성 아릴 할라이드의 대체물로서, 안전하고 반응성이 크기 때문에 알킨 화합물의 치환 반응에 매우 유리하다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 요오도늄염으로는 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염을 포함한다. 구체적 예를 들면, 디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트, 4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트, 2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 또는 2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 등이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 출발물질로 사용되는 말단 알킨 화합물로는 페닐아세틸렌, 1-헥신, 프로파질 알코올, 2-메틸-3-부틴-2-올 또는 에틸프로피올레이트 등이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
말단 알킨의 치환(또는 커플링) 반응에 효과적인 조건이란, 당업자라면 잘 알고 있듯이 적당한 용매의 존재하에 적당한 반응 온도와 시간 동안 반응시키는 것을 의미한다. 용매로는, DME/H2O, CH3CN 또는 DMF 등을 사용할 수 있으며, 특히 DME/H2O가 4:1의 비율로 사용되는 것이 가장 바람직하다. 반응은 온화한 조건으로서 실온에서 수행할 수 있으며, 반응 시간은 30분 정도가 적당하다.
이와 같은 본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 예시하면 다음과 같다:
이 식에서, R1은 Ph, nBu, HOCH2, HOC(CH3)2, 또는 CO2Et을 포함하고, R2는 Ph, 2-티에닐, p-메톡시페닐, 또는 2-(E)에테닐페닐을 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 촉매량의 구리 촉매와 적당한 염기의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염 화합물과 말단 알킨 화합물을 커플링 반응시키는 제1 단계 및 이어서 수득되는 한쪽 말단이 알코올기로 치환된 알킨 화합물을 원폿(one-pot) 절차로 촉매량의 구리 촉매와 적당한 염기의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염 화합물과 커플링 반응시키는 제2 단계를 포함하는, 이중치환된 알킨 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이와 같은 원폿반응에서 제1 단계는 전술한 커플링 방법과 동일하게 실시할 수 있다. 제2 단계에서, 촉매량의 구리 촉매는 제1 단계에서와 마찬가지로 CuI 또는 CuBr을 사용할 수 있다. 특히, CuI가 바람직하다. 촉매의 사용량은 1 내지 10 mol% 범위이며, 특히 10mol%가 바람직하다.
하지만, 제2 단계에서 적당한 염기로는 당업자라면 잘 알 수 있듯이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있으며, 특히 수산화나트륨이 바람직하다. 그사용량은 5 내지 10 당량 범위가 적합하고, 특히 8당량인 것이 바람직하다.
제2 단계에서 커플링 반응에 효과적인 조건도 역시 적당한 용매의 존재하에 적당한 반응 온도와 시간 동안 반응시키는 것을 의미한다. 용매로는, 1-부탄올 또는 톨루엔을 사용할 수 있으며, 특히 1-부탄올이 가장 바람직하다. 반응은 24시간 동안 환류 가열하는 것이 바람직하다.
제2 단계에서의 요오도늄염 역시 전술한 바와 같은 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염을 포함한다. 구체적 예를 들면, 디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트, 4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트, 2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 또는 2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 등이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
원폿 반응의 제2 단계에 기질로 사용되는 치환(또는 보호)된 말단 알킨 화합물은 말단 알킨 화합물의 한쪽이 알코올기(-OH)로 치환된 알킨 화합물, 예컨대 2-메틸-4-페닐-3-부틴-2-올, 2-메틸-4-(4-메톡시페닐)-3-부틴-2-올, 2-메틸-4-(2-티오닐)-3-부틴-2-올 또는 (E)-6-페닐-2-메틸-5-헥센-3-인-2-올 등을 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
이와 같은 제2 커플링 반응을 반응식으로 예시하면 다음과 같다:
이 식에서 R은 Ph, 2-티에닐, p-메톡시페닐, 2-(E)-에테닐페닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "아릴"이란 용어는 분자내 고리 구조를 가진 화합물을 의미하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "알케닐"이란 용어는 화합물의 주쇄에 이중 결합을 가진 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "말단 알킨 화합물"이란 표현은 화합물의 주쇄 말단에 알킨기가 있는 화합물을 의미한다.
"아릴기 또는 알케닐기로 치환된 말단 알킨 함유 화합물"이란 표현은 본 발명에 따른 커플링 반응에 의해 말단 알킨기에 아릴기 또는 알케닐기가 커플링된 것을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 아릴알킨 화합물 또는 이나인 화합물의 합성방법 및 이중치환된 알킨 화합물의 합성방법을 제공한다. 이러한 합성방법에 대하여 다음 실시예를 통해 보다 상세하게 설명할 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명은 다음 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1) 디페닐아세틸렌 (3a) 의 합성
디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.70 mmol), CuI 51㎎ (0.27mmol) 및 탄산수소나트륨 499 mg (5.94 mmol)을 실온에서 DME/H2O (4:1) 중에 교반 용해시킨 용액에 페닐아세틸렌 303 mg (2.97 mmol)을 첨가하여 혼합하였다.이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 409 mg (85%)을 얻었다. 융점 : 58.5-61℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.35 (m, 6H), 7.54 (m, 4H).
실시예 2) 1-메톡시-4-(페닐에티닐)벤젠의 (3b) 의 합성
4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.51 mmol), 탄산수소나트륨 464 mg (5.52 mmol) 및 CuI 48 mg (0.25 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 페닐아세틸렌 282 mg (2.76 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 392 mg (75%)를 얻었다. 융점 : 87.5℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.87 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (m, 4H).
실시예 3) 1-페닐-2-티오닐아세틸렌의 (3c) 의 합성
2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.67 mmol), 탄산수소나트륨 493 mg (5.87 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 페닐아세틸렌 300 mg (2.94 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 354 mg (72%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.01 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.53 (m, 2H).
실시예 4) 1,4-디페닐-1-부텐-3-인의 (3d) 의 합성
2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.54 mmol), 탄산수소나트륨 469 mg(5.58 mmol) 및 CuI 48 mg (0.25 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 페닐아세틸렌 285 mg (2.79 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 363 mg (70%)를 얻었다. 융점 : 94-96℃;1H NMR : (500 MHz, CDCl3) δ6.40 (d, 1H,J= 16 Hz), 7.06 (d, 1H,J= 16 Hz), 7.31-7.34(m, 6H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (m, 2H).
실시예 5) 1-페닐-1-헥신 (3e) 의 합성
디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.70 mmol), 탄산수소나트륨 499 mg (5.94 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 1-헥신 244 mg (2.97 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 269 mg (63%)를 얻었다.1H NMR : (500 MHz, CDCl3) δ0.96 (t, 3H,J= 7.3 Hz), 1.55 (m, 4H), 2.42 (t, 2H,J= 7.0 Hz), 7.34 (m, 5H).
실시예 6) 1-(2-티오닐)-1-헥신 (3f) 의 합성
2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.67 mmol), 탄산수소나트륨 493 mg (5.87 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 1-헥신 242 mg (2.94 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여표제 생성물 272 mg (62%)를 얻었다.1H NMR : (500 MHz, CDCl3) δ0.96 (t, 3H,J= 7.3 Hz), 1.55 (m, 4H), 2.42 (t, 2H,J= 7.0 Hz), 6.93 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27 (m, 1H).
실시예 7) 3-페닐-2-프로핀-1-올 (3g) 의 합성
디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.70 mmol), 탄산수소나트륨 499 mg (5.94 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 프로파질 알코올 166 mg (2.96 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 243 mg (68%)를 얻었다.1H NMR : (500 MHz, CDCl3) δ1.70 (s, 1H), 4.51 (d, 2HJ= 5.5 Hz), 7.30 (m, 3H), 7.44 (m, 2H).
실시예 8) (4-메톡시페닐)-2-프로핀-1-올의 (3h) 의 합성
4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.51 mmol), 탄산수소나트륨 464 mg (5.52 mmol) 및 CuI 48 mg (0.25mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 프로파질 알코올 155 mg (2.76 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 277 mg (68%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.63 (t, 1H,J= 6 Hz), 3.81 (s, 3H), 4.49 (d, 2H,J= 6 Hz), 6.84 (dd, 2H,J= 6.5, 2 Hz), 7.38 (dd,2H,J= 6.5, 2 Hz).
실시예 9) 3-(2-티오닐) -2-프로핀-1-올의 (3i) 의 합성
2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.67 mmol), 탄산수소나트륨 493 mg (5.87 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 프로파질 알코올 165 mg (2.94 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 255 mg (72%)를 얻었다.1H NMR : (500 MHz, CDCl3) δ1.70 (s, 1H), 4.51 (d,J= 5.5 Hz), 6.98 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
실시예 10) 2-메틸-4-페닐-3-부틴-2-올 (3j) 의 합성
디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.70 mmol), 탄산수소나트륨 499 mg (5.94 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 250 mg (2.97 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 242 mg (56%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62 (s, 6H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 2H).
실시예 11) 2-메틸-4-(4-메톡시페닐)-3-부틴-2-올 (3k) 의 합성
4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.51 mmol), 탄산수소나트륨 464 mg (5.52 mmol) 및 CuI 48 mg (0.25 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 232 mg (2.76 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 277 mg (58%)를 얻었다.1H NMR : (500 MHz, CDCl3) δ1.61 (s, 6H), 3.80 (s 3H), 6.82 (d, 2HJ= 9 Hz), 7.35 (d, 2HJ= 9 Hz).
실시예 12) 2-메틸-4-(2-티오닐)-3-부틴-2-올 (3l) 의 합성
2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.67 mmol), 탄산수소나트륨 493 mg (5.87 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 247 mg (2.94 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 232 mg (57%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61 (s, 6H), 6.94 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.22 (m, 1H).
실시예 13) (E)-6-페닐-2-메틸-5-헥센-3-인-2-올 (3m) 의 합성
2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.54 mmol), 탄산수소나트륨 469 mg(5.58 mmol) 및 CuI 48 mg (0.25 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올 235 mg (2.79 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 270 mg (57%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62 (s, 6H), 6.16 (d, 1H,J= 16.5 Hz), 6.93 (d, 1H,J= 16.5 Hz), 7.35 (m, 5H).
실시예 14) 에틸-2-페닐프로피올레이트 (3n) 의 합성
디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.70 mmol), 탄산수소나트륨 499 mg (5.94 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 에틸프로피올레이트 291 mg (2.97 mmol)를 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로 분리하여 표제 생성물 320 mg (68%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.35 (t, 3H,J= 7 Hz), 4.30 (q, 2H,J= 7 Hz) 7.37 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.58 (m, 2H).
실시예 15) 에틸-2-(2-티에닐)프로피올레이트 (3o) 의 합성
2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 1 g (2.67 mmol), 탄산수소나트륨 493 mg (5.87 mmol) 및 CuI 51 mg (0.27 mmol)을 DME/H2O (4:1)에 넣어 교반 용해시킨 용액에 에틸프로피올레이트 288 mg (2.94 mmol)을 첨가하여 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산)로분리하여 표제 생성물 298 mg (62%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.35 (t, 3H,J= 7 Hz), 4.30 (q, 2H,J= 7 Hz) 7.05 (m, 1H), 7.47 (m, 2H).
또한, 상기 반응에 의해서 합성된 3j-3m의 화합물들은 분리 정제됨이 없이 원폿 반응으로 다음과 같이 이중치환된 알킨 화합물로 합성될 수 있었다.
실시예 16) 1-메톡시-4-(페닐에티닐)벤젠 (3b)의 합성
실시예 10에서 합성된 바와 같은 2-메틸-4-페닐-3-부틴-2-올 1.00 g, (6.24 mmol) (화합물 3j), 4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 2.49 g (6.24 mmol), NaOH 2.00 g (49.92 mmol), CuI 120 mg (0.63 mmol)을 1-부탄올 (10 mL)에 넣어 교반 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 24 시간동안 환류 가열한 다음, NH4Cl 포화수용액(5㎖)으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르(20㎖x3)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조하고 진공 증발시켰다. 조생성물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산)로 분리하여 표제 생성물 805 mg (70%)를 얻었다.
실시예 17 내지 22
실시예 16과 동일한 조건하에 본 발명에 따른 알코올기를 가진 알킨 화합물을 원폿 절차로 요오도늄염과 커플링 반응시켜 하기 표 1에 제시된 바와 같이 이중치환된 알킨 화합물들을 양호한 수율로 합성하였다.
실시예 기질 요오도늄염 생성물 수율(%)
실시예 17 화합물 3j 디페닐요오도늄염 화합물 3a 80
실시예 18 화합물 3j 2-티오닐(페닐)요오도늄염 화합물 3c 62
실시예 19 화합물 3j 2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄염 화합물 3d 63
실시예 20 화합물 3k 디페닐요오도늄염 화합물 3b 66
실시예 21 화합물 3l 디페닐요오도늄염 화합물 3c 60
실시예 22 화합물 3m 디페닐요오도늄염 화합물 3d 56
이상 설명드린 본 발명의 제조방법에 따르면 가격이 저렴한 구리 촉매만을 사용하고 안전하고 반응성이 큰 요오도늄염을 이용하여 온화한 반응 조건하에서 아릴기 또는 알케닐기가 치환된 말단 알킨 화합물을 효율적으로 합성할 수 있어, 기존의 소노가시라(Sonogashira) 타입 반응을 이용하는 분야, 특히 제약, 천연물 합성과 기타 다른 화학물질 개발 분야에서 중간체 또는 생성물의 합성에 널리 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 촉매량의 구리 촉매와 적당한 염기의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염 화합물과 말단 알킨 화합물을 커플링 반응시키는 것을 포함하는, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 아릴요오도늄염이 디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트, 4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 또는 2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고, 알케닐요오도늄염이 2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 포함하는 것이 특징인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 구리 촉매가 CuI인 것이 특징인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 촉매량이 10 mol%인 것이 특징인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 적당한 염기가 탄산수소나트륨인 것이 특징인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 염기가 2당량으로 사용되는 것이 특징인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 말단 알킨 화합물은 페닐아세틸렌, 1-헥신, 프로파질 알코올, 2-메틸-3-부틴-2-올 또는 에틸프로피올레이트를 포함하는 것임이 특징인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 커플링 반응에 효과적인 조건이 실온에서 반응시키는 것인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 커플링 반응에 효과적인 조건이 용매로서 4:1 비율의 DME/H2O 가 사용되는 것인, 아릴기 또는 알케닐기로 치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  10. 촉매량의 구리 촉매와 적당한 염기의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염 화합물과 말단 알킨 화합물을 커플링 반응시키는 제1 단계 및 이어서 수득되는 한쪽 말단이 알코올기로 치환된 알킨 화합물을 원폿(one-pot) 절차로 촉매량의 구리 촉매와 적당한 염기의 존재하에 커플링 반응에 효과적인 조건에서 아릴요오도늄염 또는 알케닐요오도늄염 화합물과 커플링 반응시키는 제2 단계를 포함하는, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 제2 커플링 반응에 사용되는 아릴요오도늄염이 디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트, 4-메톡시페닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 또는 2-티오닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고, 알케닐요오도늄염이 2-(E)-페닐에테닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 포함하는 것이 특징인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 한쪽 말단이 알코올기로 치환된 알킨 화합물이 2-메틸-4-페닐-3-부틴-2-올, 2-메틸-4-(4-메톡시페닐)-3-부틴-2-올, 2-메틸-4-(2-티오닐)-3-부틴-2-올 또는 (E)-6-페닐-2-메틸-5-헥센-3-인-2-올을 포함하는 것이 특징인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 제2 단계에서 사용된 구리 촉매가 CuI 임이 특징인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 제2 단계에서 사용된 구리 촉매가 10mol%의 함량으로 사용되는 것이 특징인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 제2 단계에서 적당한 염기가 수산화나트륨인 것이 특징인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  16. 제10항에 있어서, 제2 단계에서 사용된 염기가 8당량으로 사용되는 것이 특징인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  17. 제10항에 있어서, 한쪽 말단이 알코올기로 치환된 알킨 화합물의 커플링 반응에 효과적인 조건이 환류 가열하여 반응시키는 것인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
  18. 제10항에 있어서, 한쪽 말단이 알코올기로 치환된 알킨 화합물의 커플링 반응에 효과적인 조건이 용매로서 1-부탄올이 사용되는 것인, 이중치환된 알킨 화합물의 제조방법.
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