CN104829558A - 二芳基硫醚胺类化合物的制备方法 - Google Patents

二芳基硫醚胺类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二芳基硫醚胺类化合物的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式I所示的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的制备方法，其包括式V化合物与式IV化合物经环合、缩合或上氨基保护基，再进一步缩合等步骤而得到目标化合物。与其他方法相比，本发明具有工艺重现性好、操作简单；同时还具有收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Description

二芳基硫醚胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种纯度高且适合工业化生产的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的制备方法。
背景技术
1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪类化合物为二芳基硫醚胺类物质。2013年9月，由FDA批准的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐是一种新的化学类抗抑郁药物，其主要用于治疗抑郁症和焦虑症。该产品由Lundbeck和Takeda共同研发，在专利CN102617513A中，具体保护了该化合物的制备方法，其保护的重点如下所示：
上述保护的整体思路基本可归纳为下述两种：
该专利从溶剂、碱以及所使用的钯源等诸多因素对上述路线进行了保护；同时采用专利的合成方法，会导致反应过程中其它偶联杂质产生，给后续纯化带来困难。因此，开发一条能够解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备高纯度二芳基硫醚胺类化合物即1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的方法。
本发明所述的方法是通过下列技术方案实现的：
一种如式I所示的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪衍生物的制备方法，
所述方法包括下列步骤：
1）将式V化合物与式IV化合物反应，经环合，加碱性物质游离后，经缩合或上氨基保护基后，得式III化合物；
2）将式III化合物与式II化合物经缩合得到式I化合物；
其中：
X表示常见的酸的阴离子；
X1为卤素；
X2和X3独立地表示卤素，或者其它易离去基团；
R选自氢、氨基保护基团、CH2C(=O)OEt或甲基；
任选的，当R为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。
优选的，在步骤1）中，式V化合物在碱A存在下与式IV化合物在有机溶剂A中环合；在步骤2）中，在60℃-130℃的温度下，在有机溶剂B、碱B和催化剂存在下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。
优选的，步骤1）中所述碱A选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸钠；
步骤1）的反应温度控制在20℃-190℃，优选80℃-130℃；
所述有机溶剂A选自乙醇、甲醇、丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或二氧六环，优选乙醇或丁醇；
X1为Cl或Br；
X2和X3独立地表示氯、溴、碘、OMs、OTs或OTf；优选的，X2和X3独立地表示氯或溴；更优选的，X2和X3均表示氯；
R选自H、Boc、Bn、Cbz、CH2C(=O)OEt或甲基基团；优选的，R表示氢、Boc或CH2C(=O)OEt；
X选自盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、酒石酸、磷酸的阴离子；优选的，X为氯离子或溴离子。
优选的，步骤2）中所述碱B选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸钠；
所述有机溶剂B为非质子溶剂，优选甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮或其混合溶剂，更优选甲苯或二甲苯；
所述催化剂是钯源和膦配体构成的钯催化剂，优选Pd(dba)2、Pd(OAc)2和/或Pd2(dba)3，更优选Pd(dba)2或/和Pd2(dba)3；
所述膦配体选自2,2′-双-二苯基膦烷基-[1,1′]联萘（rac-BINAP）、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁（DPPF）、双-(2-二苯基膦基苯基)醚（DPEphos）、三叔丁基膦（Fu′s盐）、联苯-2-基-二叔丁基-膦、联苯-2-基-二环己基-膦、(2′-二环己基磷烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺、[2′-(二叔丁基-磷烷基)-联苯-2-基]-二甲基-胺以及二环己基-(2′,4′,6′-三丙基-联苯-2-基)-膦烷，优选双-(2-二苯基膦基苯基)醚（DPEphos）；
R选自H、Boc、Bn、Cbz、CH2C(=O)OEt或甲基基团；优选的，R选自氢、Boc或CH2C(=O)OEt。
更优选的，所述方法包括下列步骤：
1）在碱A存在下，将式V化合物与式IV化合物在乙醇或丁醇中反应，经环合、加碱游离、缩合后，得到式III化合物，
2）在60℃-130℃的温度下，在甲苯或二甲苯中，在碱B及钯催化剂存在下，使式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物；
其中：
X为氯离子或溴离子；
X1、X2和X3各自独立地选自Cl或Br；
R选自CH2C(=O)OEt；
所述碱A和碱B的定义如前所述。
更优选的，所述方法包括下列步骤：
1）在碱存在下，将式V化合物与式IV化合物在乙醇或丁醇中反应，经环合、加碱游离、上氨基保护基后，得到式III化合物，
2）在60℃-130℃的温度下，在甲苯或二甲苯中，在碱B及钯催化剂存在下，使式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物；
任选的，还包括将式I化合物与酸反应脱去氨基保护基的步骤；
其中：
X为氯离子或溴离子；
X1、X2和X3各自独立地选自Cl或Br；
R为氨基保护基，R选自Boc、Bn或Cbz；
所述碱A和碱B的定义如前所述。
更优选的，所述碱A选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；所述游离过程所加的碱选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱B选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
优选的，所述上氨基保护基的方法是先将式V化合物和式IV化合物反应，然后向所得产物中加入碱性物质，将溶液pH调至弱碱性后，在无水乙醇中加入含保护基团的化合物，得到R为保护基团的式III化合物。
本发明提供的制备高纯度1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的方法采取先环合再缩合的操作，成功地避免了反应中偶合副反应的发生。反应后处理革除了柱层析，更有利于生产。本发明具有工艺可操作性强、收率高、成本低、所得样品纯度高等优点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。但本发明的保护内容并非局限于具体实施例。
实施例1：2-{4-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯的合成
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐28.5g(0.16mo1)，乙醇200ml加至500ml三颈瓶中，加热升温至80℃，搅拌1h，加入2-氯苯胺21.7g(0.17mo1)，无水碳酸钠7.4g(0.07mo1)，继续保温搅拌反应25h，降温至室温，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙腈100ml析晶，得白色晶体35.8g，收率96%。
将1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐14.0g(0.06mo1)溶于无水甲醇100ml中，搅拌下滴入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，冷却，抽滤，滤液浓缩至干，得白色固体，即为1-(2-氯苯基)哌嗪。
将上述固体溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯乙酸乙酯8.6g(0.07mo1)和NaHCO36.7g(0.08mo1)，搅拌下升温至80℃，保温搅拌50小时，趁热过滤，滤液浓缩至干，得黄色粗品。正己烷重结晶得2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯15.3g，收率90%。
将叔丁醇钾5.4g（0.048mol）、2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯11.3g（0.04mol）、三(二亚苄基丙酮)二钯1.1g（1.2mmol）、双[(2-二苯膦基)苯基]醚2.6g（4.8mmol）、2,4-二甲基苯硫酚6.9g（0.05mol）和二甲苯500ml加入到1L反应瓶内，氮气保护下加热至110℃，并搅拌20小时。过滤，将所得滤液减压浓缩干，正己烷-乙酸乙酯析晶，得2-{4-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯12.3g，收率81%。
实施例2：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的合成
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐28.5g(0.16mo1)，丁醇200mL加至500ml三颈瓶中，加热升温至80℃，搅拌1h，加入2-溴苯胺29.2g(0.17mo1)和无水碳酸钾9.7g(0.07mo1)，继续保温搅拌反应25h，降温至室温，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙腈100ml析晶，得白色晶体42.2g，收率95%。
将1-(2-溴苯基)哌嗪盐酸盐16.6g(0.06mo1)溶于无水乙醇100ml中，搅拌下滴入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，冷却，抽滤，滤液浓缩至干，得固体即为1-(2-溴苯基)哌嗪。
将上述固体溶于无水乙醇100ml中，加入Boc2O13.1g(0.06mo1)，30℃搅拌至反应完全，减压浓缩干，正己烷-乙酸乙酯析晶，得4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯18.6g，收率91%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(ddd,J=8.0,7.4,1.5,1H),7.27(dd,J=7.9,1.5,1H),7.02(dd,J=8.0,1H),6.93(ddd,J=7.9,7.4,1H),3.61(t,J=4.7,4H),2.98(t,J=4.6,4H),1.49(s,9H).
将叔丁醇钾6.7g（0.06mol）、4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯17.1g（0.05mol）、三(二亚苄基丙酮)二钯1.4g（1.5mmol）、双[(2-二苯膦基)苯基]醚3.2g（6mmol）、2,4-二甲基苯硫酚8.3g（0.06mol）和甲苯500ml加入到1L反应瓶内，氮气保护下加热至110℃搅拌20小时。过滤，将所得滤液减压浓缩干，正己烷-乙酸乙酯析晶，得4-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯16.1g，收率81%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=7.8,1H),7.17(s,1H),7.11-7.01(m,3H),6.92-6.85(m,1H),6.54(dd,J=7.9,1.1,1H),3.63(s,4H),3.03(s,4H),2.36(s,3H),2.35(s,3H),1.51(s,9H).
将4-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯12g（0.03mol）加入到80ml甲醇中，加入氢溴酸-乙醚溶液（2mol/L）45ml，室温搅拌28h，置于冰浴中，降温至0-5℃，滴加80ml异丙醚析晶。过滤，异丙醚洗涤，得1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，8.6g，收率78%。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,2H),7.33(d,J=7.7,1H),7.24(s,1H),7.17-7.07(m,3H),6.96(dd,J=7.6,6.0,1H),6.41(d,J=7.8,1H),3.21(br.s,8H),2.31(s,3H),2.24(s,3H).

Claims (8)

1.一种如式I所示的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的制备方法，
所述方法包括下列步骤：
1）将式V化合物与式IV化合物反应，经环合，加碱性物质游离后，经缩合或上氨基保护基后得式III化合物；
2）将式III化合物与式II化合物经缩合得到式I化合物；
其中：
X表示常见的酸的阴离子；
X1为卤素；
X2和X3独立地表示卤素，或者其它易离去基团；
R选自氢、氨基保护基团、CH2C(=O)OEt或甲基；
任选的，当R为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，式V化合物在碱A存在下与式IV化合物在有机溶剂A中环合；在步骤2）中，在60℃-130℃的温度下，在有机溶剂B、碱B和催化剂存在下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述碱A选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸钠；
步骤1）的反应温度控制在20℃-190℃，优选80℃-130℃；
所述有机溶剂A选自乙醇、甲醇、丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或二氧六环，优选乙醇或丁醇；
X1为Cl或Br；
X2和X3独立地表示氯、溴、碘、OMs、OTs或OTf；优选的，X2和X3独立地表示氯或溴；更优选的，X2和X3均表示氯；
R选自H、Boc、Bn、Cbz、CH2C(=O)OEt或甲基基团；优选的，R表示氢、Boc或CH2C(=O)OEt；
X选自盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、酒石酸、磷酸的阴离子；优选的，X为氯离子或溴离子。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述碱B选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选碳酸钾或碳酸钠；
所述有机溶剂B为非质子溶剂，优选甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮或其混合溶剂，更优选甲苯或二甲苯；
所述催化剂是钯源和膦配体构成的钯催化剂，优选Pd(dba)2、Pd(OAc)2和/或Pd2(dba)3，更优选Pd(dba)2或/和Pd2(dba)3；
所述膦配体选自2,2′-双-二苯基膦烷基-[1,1′]联萘（rac-BINAP）、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁（DPPF）、双-(2-二苯基膦基苯基)醚（DPEphos）、三叔丁基膦（Fu′s盐）、联苯-2-基-二叔丁基-膦、联苯-2-基-二环己基-膦、(2′-二环己基磷烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺、[2′-(二叔丁基-磷烷基)-联苯-2-基]-二甲基-胺以及二环己基-(2′,4′,6′-三丙基-联苯-2-基)-膦烷，优选双-(2-二苯基膦基苯基)醚（DPEphos）；
R选自H、Boc、Bn、Cbz、CH2C(=O)OEt或甲基基团；优选的，R选自氢、Boc或CH2C(=O)OEt。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1）在碱A存在下，将式V化合物与式IV化合物在乙醇或丁醇中反应，经环合、加碱游离、缩合后，得到式III化合物，
2）在60℃-130℃的温度下，在甲苯或二甲苯中，在碱B及钯催化剂存在下，使式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物；
其中：
X为氯离子或溴离子；
X1、X2和X3各自独立地选自Cl或Br；
R选自CH2C(=O)OEt；
所述碱A和碱B如权利要求3和4中所定义。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1）在碱存在下，将式V化合物与式IV化合物在乙醇或丁醇中反应，经环合、加碱游离、上氨基保护基后，得到式III化合物，
2）在60℃-130℃的温度下，在甲苯或二甲苯中，在碱B及钯催化剂存在下，使式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物；
任选的，还包括将式I化合物与酸反应脱去氨基保护基的步骤；
其中：
X为氯离子或溴离子；
X1、X2和X3各自独立地选自Cl或Br；
R为氨基保护基，R选自Boc、Bn或Cbz；
所述碱A和碱B如权利要求3和4中所定义。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述碱A选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；所述游离过程所加的碱选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱B选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述上氨基保护基的方法是先将式V化合物和式IV化合物反应，然后向所得产物中加入碱性物质，将溶液pH调至弱碱性后，在无水乙醇中加入含保护基团的化合物，得到R为保护基团的式III化合物。
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