KR102032979B1 - 치환된 안트라닐산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재 하에 전환시켜 화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112014082874031-pct00040

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것이다:

Description

치환된 안트라닐산 유도체의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED ANTHRANILIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (IV)의 치환된 안트라닐산 유도체를 팔라듐 촉매 및 임의로 포스핀 리간드의 존재 하에 일산화탄소 및 화학식 (V)의 화합물 또는 화학식 (VI)의 화합물과 동시에 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112014082874031-pct00001
Figure 112014082874031-pct00002
Figure 112014082874031-pct00003
Figure 112014082874031-pct00004
상기 식에서,
R1은 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, 또는 C6-C10-아릴이거나, 또는 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고:
Figure 112014082874031-pct00005
R1은 바람직하게는 C1-C3-알킬, C6-아릴이거나, 또는 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고,
R1은 더욱 바람직하게는 C1-C2-알킬이거나, 또는 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고,
여기서,
R8은 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐이거나, 또는 불소, 염소, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴이고,
R8은 바람직하게는 불소, 염소 또는 C1-C6-알킬이고,
R8은 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
Z는 CH 또는 N이고,
Z는 바람직하게 및 더욱 바람직하게는 N이고,
Y는 수소, 불소, 염소, 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐이거나, 또는 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, C3-C6-트리알킬실릴 또는 식 (III)의 래디칼이고:
Figure 112014082874031-pct00006
여기서,
R9는 임의로 할로겐에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환될 수 있는 C1-C5-알킬이고,
R9는 바람직하게는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고,
R9는 더욱 바람직하게는 CF3 또는 C2F5이고,
R2는 OR5 또는 NR6R7 래디칼이고,
R2는 바람직하게 및 더욱 바람직하게는 OR5이고,
R2는 또한 바람직하게 및 더욱 바람직하게는 NR6R7이고,
여기서,
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C6-C10-아릴이고,
R5, R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-아릴이고,
R5, R6 및 R7은 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2-알킬이고,
R3은 수소, 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 C3-C6-사이클로알킬이고,
R3은 또한 할로겐이고,
R3은 바람직하게는 C1-C5-알킬이고,
R3은 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고,
R3은 또한 바람직하게 및 더욱 바람직하게는 염소이고,
R4는 수소, 불소, 염소, 시아노, 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C3-C6-사이클로알킬아미노, (C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알콕시)이미노, SF5 또는 C3-C6-트리알킬실릴이고,
R4는 바람직하게는 수소, 염소 또는 시아노이고,
R4는 더욱 바람직하게는 염소 또는 시아노이고,
X는 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 브롬이다.
문헌에 화학식 (VII)의 안트라닐산 유도체를 목적 반응을 위해 카복실 그룹을 활성화하는 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 메탄설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 카복실산과 반응시켜 화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체를 얻는 것이 가능하다고 이미 기술되었다(WO 2003/015519; WO 2003/106427; WO 2004/067528; WO 2006/062978; WO 2008/010897; WO 2008/070158; WO 2008/082502; WO 2009/006061; WO 2009/061991; WO 2009/085816; WO 2009 111553; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-4906; Bioorg. & Med. Chem. 16 (2008) 3163-3170).
Figure 112014082874031-pct00007
Figure 112014082874031-pct00008
공지 반응은 다음 반응식으로 나타내어질 수 있으며, 여기서, R1, R3, R4, R6 및 R7은, 예를 들어, 상기 주어진 정의를 가진다:
a) R2 = OR5(여기서 R는 H가 아님) 또는 NR6R7
Figure 112014082874031-pct00009
b) R2 = OR5(여기서 R는 H임)
Figure 112014082874031-pct00010
화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체를 제조하기 위한 이들 공지 방법은 상응하는 화학식 (VII)의 치환된 안트라닐산 유도체의 이용을 필요로 한다. 이들 화학식 (VII)의 치환된 안트라닐산 유도체는 공지된 것이거나, 공지된 유기 화학 방법으로 제조될 수 있다. 그러나, 이들 화학식 (VII)의 치환된 안트라닐산 유도체중 일부는 복잡한 방식, 다단계 및 고비용을 들여서만 제조할 수 있고, 피할 수 없는 수율 손실로 인해 최종 생성물을 위해서는 비경제적으로 높은 비용이 들 수 있다.
화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체는 공지 살충 효과를 가지는 화합물로서 매우 유용하다(참조예: Bioorg. & Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-4906; Biorg. & Med. Chem. 16 (2008) 3163-3170). 또, 화학식 (IX)의 치환된 안트라닐산 유도체를 팔라듐 촉매, 리간드, 일차 아민 및 염기의 존재 하에 일산화탄소와 반응시켜 화학식 (VII)의 치환된 안트라닐산 유도체를 얻을 수 있다는 것도 이미 공지되었다 (WO 2012/103436). 그러나, 화학식 (IV)의 안트라닐산 아미드가 상응하게 사용될 수 있는지에 대해서는 알려지지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 경제적으로 더욱 실현가능한 새로운 화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라서 화학식 (IX)의 치환된 안트라닐산 유도체를 화학식 (VIII)의 산과 반응시켜 화학식 (IV)의 치환된 안트라닐산 유도체를 제공한 후, 이를 팔라듐 촉매 및 임의로 포스핀 리간드의 존재 하에 일산화탄소 및 화학식 (V)의 화합물 또는 화학식 (VI)의 화합물과 동시에 반응시켜 화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체를 제공하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 안트라닐산 유도체의 제조방법으로 이뤄졌다.
Figure 112014082874031-pct00011
Figure 112014082874031-pct00012
Figure 112014082874031-pct00013
Figure 112014082874031-pct00014
상기 식에서, X, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법은 다음 반응식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112014082874031-pct00015
본 발명은 또한 신규 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014082874031-pct00016
상기 식에서, R1, R3, R4 및 X 래디칼은 각각 상기 정의된 바와 같다.
R1이 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, 또는 C6-C10-아릴이거나, 또는 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고:
Figure 112014082874031-pct00017
여기서,
R8은 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐이거나, 또는 불소, 염소, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴, 바람직하게는 불소, 염소 또는 C1-C6-알킬, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
Z는 CH 또는 N, 바람직하게는 N이고,
Y는 수소, 불소, 염소, 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐이거나, 또는 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, C3-C6-트리알킬실릴 또는 식 (III)의 래디칼이고:
Figure 112014082874031-pct00018
여기서,
R9는 할로겐에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환될 수 있는 C1-C5-알킬이고,
R9는 바람직하게는 C1-C3-퍼플루오로알킬이고,
R9는 더욱 바람직하게는 CF3 또는 C2F5이고,
R3는 염소이고,
R3는 또한 메틸이고,
R4는 염소 또는 시아노이고,
X는 브롬 또는 요오드인
화학식 (IV)의 화합물이 바람직하다.
R1이 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고:
Figure 112014082874031-pct00019
여기서,
R8은 불소 또는 염소이고,
Z는 N이고,
Y는 수소, 불소, 염소 또는 식 (III)의 래디칼이고:
Figure 112014082874031-pct00020
여기서,
R9는 CF3 또는 C2F5이고,
R3은 메틸이고,
R4는 염소 또는 시아노이고,
X는 브롬인
화학식 (IV)의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (IV)의 특히 바람직한 화합물의 예로는
N-(2-브로모-4-시아노-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드
N-(2-브로모-4-클로로-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(펜타플루오로에틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드를 들 수 있다.
일반 정의: 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 치환된 알킬 그룹(= 플루오로- 또는 클로로알킬 그룹)은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2에서 선택된다.
본 발명과 관련하여, 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형 또는 분지형 하이드로카빌 그룹이다.
정의 알킬 및 C1-C12-알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹이다.
본 발명과 관련하여, 아릴 래디칼은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S로부터 선택되는 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있으며 추가 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 방향족 하이드로카빌 래디칼이다.
본 발명과 관련하여, 아릴알킬 그룹 및 아릴알콕시 그룹은 달리 정의되지 않으면, 각각, 아릴 그룹으로 치환되고 알킬렌 쇄를 가질 수 있는 알킬 및 알콕시 그룹이다. 특히 정의 아릴알킬은 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함하고, 정의 아릴알콕시는, 예를 들어, 벤질옥시의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 알킬아릴 그룹(알크아릴 그룹) 및 알킬아릴옥시 그룹은 달리 정의되지 않으면, 각각, 알킬 그룹으로 치환되고 C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹 및 아릴옥시 그룹이다.
단계 1
화학식 (IV)의 안트라닐산 유도체는 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112014082874031-pct00021
반응은 축합제의 존재 하에 수행된다. 이 목적에 적합한 시약은 상기 커플링 반응에 대해서 통상적인 모든 시약이다. 예로서는 산 할라이드 형성제, 예컨대 포스겐, 삼브롬화인, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드; 무수물 형성제, 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 메탄설포닐 클로라이드; 카보디이미드, 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 또는 다른 통상의 축합제, 예컨대 오산화인, 폴리인산, 1,1'-카보닐디이미다졸, 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 트리페닐포스핀/사염화탄소, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 들 수 있다. 폴리머-지지 시약, 예를 들어 폴리머-결합 사이클로헥실카보디이미드를 사용하는 것도 가능하다.
포스겐, 메실 클로라이드 및 티오닐 클로라이드가 바람직하다.
공정 단계 1은 임의로 이러한 반응에 통상적인 불활성 유기 희석제의 존재 하에 수행될 수 있다. 이들은 바람직하게는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
공정 단계 1은 일반적으로 염기의 존재 하에 수행된다.
적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3, 및 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 또한 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu이다. 또한 적합한 염기는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(DBU)이다. 유기 염기, 예컨대 피리딘, 알킬피리딘, 예를 들어 2,6-디메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘 또는 2,3-디메틸피리딘이 바람직하다.
본 발명의 공정 단계 1은 바람직하게는 20℃ 내지 +100℃의 온도 범위내, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 +80 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 30-60℃에서 수행된다.
본 발명의 공정 단계 1은 일반적으로 표준 압력하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로 진공 또는 승압하에 오토클레이브에서 수행하는 것도 가능하다.
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따를 수 있으며, 1 시간 내지 수 시간 사이의 범위내에서 선택될 수 있다.
공정 단계 1은 임의로 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 그 예는 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸을 포함한다.
단계 2
화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체는 다음과 같이 공정 단계 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112014082874031-pct00022
반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 수행된다. 본 발명에 따라 사용되는 팔라듐 촉매는 임의로 추가의 리간드, 예를 들어 알킬 니트릴에 의해 안정화될 수 있는 팔라듐(II) 염, 예를 들면 팔라듐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트 또는 아세틸아세토네이트, 또는 Pd(0) 종, 예를 들어 활성탄상 팔라듐, Pd(PPh3)4, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드 및 팔라듐 아세테이트가 바람직하고; 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 팔라듐 클로라이드 및 팔라듐 아세테이트가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 팔라듐 촉매의 양은 사용된 화학식 (IV)의 치환된 안트라닐산 유도체를 기준으로 0.001 내지 20 몰%이다. 바람직하게는 0.005 내지 10 몰%가 사용되고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 몰%가 사용된다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 포스핀 리간드는 화학식 (X)의 리간드이다:
PR10R11R12 (X)
상기 식에서, R10, R11 및 R12 래디칼은 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬, 비닐, 아릴 또는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜 및 푸란 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이는 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴, 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬옥시 또는 C1-C10-아릴옥시, 할로겐화 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬 또는 할로겐화 C6-C10-아릴, C6-C10-아릴옥시카보닐, 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬아미노, 선형 또는 분지형 C1-C8-디알킬아미노, C1-C8-아릴아미노, C1-C8-디아릴아미노, 하이드록실, 카복실, 시아노 및 할로겐, 예컨대 불소 또는 염소 그룹으로부터의 추가 치환체로 치환될 수 있다.
추가의 유용한 포스핀 리간드는 킬레이트 비스포스핀을 포함한다. 이들의 예로서는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,2-비스(디페닐포스피노)부탄, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 들 수 있다.
바람직한 포스핀 리간드는 트리알킬포스핀, 예컨대 트리-tert-부틸포스핀 및 트리아다만틸포스핀, 및 또한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리(오르토-톨릴)포스핀 또는 트리(파라-메톡시페닐)포스핀이다. 트리페닐포스핀이 특히 바람직하다.
이의 대안으로, 하나 이상의 공정 단계에서 상기 언급된 리간드로부터 얻어지는 정의된 팔라듐 착물을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용된 팔라듐의 양을 기준으로 1 내지 20 몰 당량의 포스핀이 사용된다. 바람직하게는 2 내지 15 몰 당량이 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 공정 단계 2는 일산화탄소(CO)의 존재하에 수행된다. 일산화탄소는 기체 형태로 도입되며, 따라서 반응은 보통 오토클레이브에서 수행된다. 통상 0.1 내지 50 바, 바람직하게는 1 내지 25 바의 CO 압에서 수행된다.
대안적으로 일산화탄소를 적합한 금속 카보닐 복합체, 예를 들어 디코발트 옥타카보닐 또는 몰리브덴 헥사카보닐 형태로 도입하는 것도 가능하다. 기체상의 일산화탄소로 수행하는 것이 바람직하다.
공정 단계 2는 일반적으로 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(DBU)이다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 알킬피리딘, 예를 들어 2,6-디메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘 또는 2,3-디메틸피리딘이 바람직하다.
화학식 (I)의 치환된 안트라닐산 유도체를 제조하는데 필요한 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물은 전형적으로 화학식 (IV)의 치환된 안트라닐산 유도체에 대해 과량으로 사용된다. 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물을 용매로서 동시에 기능하도록 하는 양으로 사용하는 것도 가능하다.
제조 실시예
이하 제조 실시예가 본 발명을 제한없이 설명한다.
실시예 1
2-아세트아미도-5-시아노-3-메틸벤조산
Figure 112014082874031-pct00023
30 ml 오토클레이브에서, 보호 가스로서 질소 하에, 2.54 g [10 mmol]의 N-(2-브로모-4-시안-6-메틸페닐)아세트아미드, 3.89 g [21 mmol]의 트리-n-부틸아민, 0.131 g [0.5 mmol]의 트리페닐포스핀, 0.035 g [0.05 mmol]의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 2 g의 물을 배합하였다. 밀폐후, 오토클레이브를 일산화탄소로 퍼징하고, 110℃로 가열한 다음, 일산화탄소를 10 바로 유지하였다. 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 식히고, 오토클레이브를 감압한 뒤, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 교반하고, 키젤구어를 통해 여과한 다음, 여액을 먼저 염산, 이어 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 1.14 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e = 219 (MH+).
GC/MS(sil.): m/e = 362 (M+, 2 x sil., 10%), 347 (M+ -15, 2 x sil., 45%).
실시예 2
N-(2-브로모-4-시아노-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드
Figure 112014082874031-pct00024
20 ml 아세토니트릴중 3.74 g의 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복실산 용액에 1.86 g의 3-메틸피리딘을 첨가하였다. 이어, 1.37 g의 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30 분후, 얻은 붉은 용액을 20 ml 아세토니트릴중 2.11 g의 4-아미노-3-브로모-5-메틸벤조니트릴 및 1.12 g의 3-메틸피리딘 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간, 40℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 메틸렌 클로라이드를 첨가한 뒤, 유기상을 제거하고, 묽은 염산으로 세척하여 건조하고, 농축하였다. 얻은 조 생성물을 실리카겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 1.30 g의 표제 화합물을 연한 베이지색 고체로 수득하였다.
LC/MS: m/e = 566 (MH+ + 79Br 및 35Cl).
실시예 3
메틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트
Figure 112014082874031-pct00025
30 ml 오토클레이브에서, 보호 가스로서 질소 하에, 0.567 g의 N-(2-브로모-4-시아노-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드, 0.463 g의 트리-n-부틸아민, 0.066 g의 트리페닐포스핀, 0.035 g의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 10 ml의 메탄올을 배합하였다. 밀폐후, 오토클레이브를 일산화탄소로 퍼징하고, 110℃로 가열한 다음, 일산화탄소를 10 바로 유지하였다. 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 식히고, 오토클레이브를 감압한 뒤, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 교반하고, 키젤구어를 통해 여과한 다음, 여액을 먼저 염산, 이어 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 0.49 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e = 546 (MH+ + 35Cl).
실시예 4
1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-(디메틸카바모일)-6-메틸페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드
Figure 112014082874031-pct00026
30 ml 오토클레이브에서, 보호 가스로서 질소 하에, 0.567 g의 N-(2-브로모-4-시아노-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드, 0.463 g의 트리-n-부틸아민, 0.066 g의 트리페닐포스핀, 0.035 g의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 2 ml의 디메틸아민을 배합하였다. 밀폐후, 오토클레이브를 일산화탄소로 퍼징하고, 110℃로 가열한 다음, 일산화탄소를 10 바로 유지하였다. 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 식히고, 오토클레이브를 감압한 뒤, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 교반하고, 키젤구어를 통해 여과한 다음, 여액을 먼저 염산, 이어 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 0.475 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e = 559 (MH+ + 35Cl).

Claims (12)

  1. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure 112019063598858-pct00042

    상기 식에서,
    R1은 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고:
    Figure 112019063598858-pct00043

    여기서,
    R8은 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐이거나, 또는 불소, 염소, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴이고,
    Z는 CH 또는 N이고,
    Y는 식 (III)의 래디칼이고:
    Figure 112019063598858-pct00044

    여기서,
    R9는 임의로 할로겐에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환될 수 있는 C1-C5-알킬이고,
    R3은 수소, 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 C3-C6-사이클로알킬이고,
    R4는 수소, 불소, 염소, 시아노, 임의로 불소 또는 염소에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C3-C6-사이클로알킬아미노, (C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알콕시)이미노, SF5 또는 C3-C6-트리알킬실릴이고,
    X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 염소이고,
    R4는 염소 또는 시아노이고,
    X는 브롬 또는 요오드인
    화학식 (IV)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 식 (II)의 헤트아릴 래디칼이고:
    Figure 112019063598858-pct00045

    여기서,
    R8은 불소 또는 염소이고,
    Z는 N이고,
    Y는 식 (III)의 래디칼이고:
    Figure 112019063598858-pct00046

    여기서,
    R9는 CF3 또는 C2F5이고,
    R3은 메틸이고,
    R4는 염소 또는 시아노이고,
    X는 브롬인
    화학식 (IV)의 화합물.
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