JP2004531475A - コルチコトロピン放出因子阻害剤としてのイミダゾリル誘導体 - Google Patents
コルチコトロピン放出因子阻害剤としてのイミダゾリル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、うつ病、不安、情動障害、食餌障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物嗜癖、炎症性障害、薬物またはアルコール禁断症状、およびCRF−1受容体の拮抗によって処置を施すことができる他の状態の処置に役立つ、コルチコトロピン放出因子受容体(「CRF受容体」)の拮抗薬およびその拮抗薬を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
神経ペプチド、コルチコトロピン放出因子(「CRF」)は、CRF−1受容体への結合を介して作用し、下垂体前葉からのACTH分泌を刺激することによって、ヒトおよび他の哺乳動物におけるストレス関連および不安関連生理反応の主要媒介物質となることが明らかにされている(A.J. Dunnら, Brain Res. Rev., 15:71-100 (1990)参照)。CRF−1受容体の拮抗薬は、ペプチドも(J. Gulyasら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92:10575-10579 (1995))、小分子も(J.R. McCarthyら, Curr. Pharm. Design, 5:289-315 (1999))、いくつかの動物モデルでストレス刺激の効果を改善する能力を持つことが証明されている。また、大うつ病および不安障害と診断された個体の大部分で、脳脊髄液中のCRFレベルに著しい上昇が検出されており、そのレベルは疾患の重症度と相関関係にある(F. Holsboer, J. Psychiatric Res., 33:181-214 (1999)参照)。うつ病患者で観察される上昇したCRFレベルは、抗うつ処置後に低下した(C.M. Bankiら, Eur. Neuropsychopharmacol., 2:107-113 (1992)参照。また、Zobel AW, Nickel T, Kunzel HE, Ackl N, Sonntag A, Ising M, Holsboer F 著「大うつ病における高親和性コルチコトロピン放出ホルモン受容体1拮抗薬R121919の効果:処置を受けた最初の20患者(Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated)」J Psychiatr Res 2000, 34, 171-181も参照されたい)。CRFは、グルココルチコイド血漿レベルに対するその効果を介して、いくつかの免疫系機能の重要な媒介物質となることも明らかにされている(E.L. Websterら, Ann. N.Y. Acad. Sci., 840:21-32 (1998) 参照)。CRF−1拮抗薬に関する最近の総説には、P.J. Gilliganら, J. Med. Chem., 43:1641-1660 (2000)およびJ.R. McCarthyら, Ann. Rep. Med. Chem., 34:11-20 (1999)などがある。うつ病、不安、双極性障害、および他のストレス関連病を含む多種多様なヒト障害を処置するために、新規小分子CRF拮抗薬を発見する必要があることは明らかである(WO 98/35967, WO 99/01454, WO 99/10350, WO 99/67247, WO 00/01675, WO 00/01697, WO 00/39127, WO 00/59907, WO 00/59908, EP 778277, EP 812831参照)。
【0003】
発明の開示
したがって本発明は、第1の側面の第1の態様として、式(I):
【化1】
の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R2は、C(D)NR3R4、D’−D”(R3)(R4)またはCH2NR3R4である;
D’は、CH2または結合である;
D”は、C、C−OHまたはCHである;
この場合、
前記Cは単結合または二重結合によってR3に結合している;
前記Cは単結合または二重結合によってR4に結合している;
ただしCがR3とR4の両方に二重結合によって結合することはないものとする;
前記CHは単結合によってR3およびR4に結合している;
前記C−OHのCは単結合によってR3およびR4に結合している;
Dは、OまたはSである;
R3およびR4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−ヘテロシクロおよび−C1−6アルキレン−アリールからなる群より、それぞれ独立して選択される;
この場合、前記−C1−6アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
または、
R3およびR4は、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成する;
ここに、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよく、かつ、
前記複素環は、適宜、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、−C1−4アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい;
この場合、前記−C1−4アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
XはCである;
YはCである;
Aは
【化2】
である;
式中、
X1はNであり、Xに結合している;
Y1はNであり、Yに結合している;
Gは
【化3】
である;
式中、
Y2はN、CH、CH2、C(O)、C(S)、CR5、CHR5またはCE1であり、Y1に結合している;
JはCH、CH2、C(O)、C(S)、CR6、CHR6、結合またはCE2である;
Z1はCH、CH2、C(O)、C(S)、CR7、CHR7またはCE3であり、Zに結合している;
ここに、
R5、R6およびR7は、−CN、−C1−4−アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4−アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニル−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より、それぞれ独立して選択される;
E1およびE2は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
E2およびE3は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
E1およびE3は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである;
ただし、
Y2がNである場合、Jは結合であり、かつZ1はCE3ではなく、
Y2がCN1でありかつZ1がCE3である場合、Jは結合であり、
Y2がCE1ではなくかつZ1がCE3ではない場合、JはCE2ではなく、
JがCE2である場合、
Y2はCE1であり、かつZ1はCE3でもCR7でもCHR7でもないか、または
Z1はCE2であり、かつY2はCE1でもCR5でもCHR5でもないものとする]。
【0004】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vがフェニルまたは3−ピリジルであって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記フェニルまたは前記3−ピリジルの2位、4位または6位に結合している、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0005】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが2−ピリジルであって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記2−ピリジルの3位および5位に結合している、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0006】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がC1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0007】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルまたはトリフルオロメチルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0008】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がC(D)NR3R4である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0009】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がC(D)NR3R4であり、かつDがOである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0010】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がC(D)NR3R4であり、かつDがSである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0011】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がCH2NR3R4である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0012】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、Dが結合であり、かつD”がC−OHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0013】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、Dが結合であり、かつD”がCまたはCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0014】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、DがCH2であり、かつD”がC−OHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0015】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、DがCH2であり、かつD”がCまたはCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0016】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−ヘテロシクロおよび−C1−6アルキレン−アリールからなる群より選択され、前記−C1−6アルキレン−アリールの前記アリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0017】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニルおよび−C1−6アルキレン−CNからなる群より、それぞれ独立して選択される、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0018】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成し、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよく、かつ前記複素環は、適宜、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、−C1−4アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく、前記−C1−4アルキレン−アリールの前記アリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0019】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成し、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよい、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0020】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0021】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Jが結合である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0022】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Z1がCE3である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0023】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Z1がCE3である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0024】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、JがCE2である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0025】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが置換3−ピリジルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0026】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが置換フェニルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0027】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが2,4,6−トリメチルフェニルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0028】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが2,4−ジクロロフェニルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0029】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R5、R6およびR7が、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ベンジル、フェニル、C1−3アルキル−イミダゾリル、C1−3アルキル−インドリルおよびC1−3アルキル−ピリジルからなる群より、それぞれ独立して選択される、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0030】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCH2であり、Jが結合であり、かつZ1がCH2である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0031】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0032】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCR5であり、Jが結合であり、かつZ1がCHであって、前記R5がハロである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0033】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCR7であって、前記R7がハロである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0034】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCR7であって、前記R7がハロ、シアノまたはC1−6アルキルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0035】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、Jが結合であり、かつZ1がCH2である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0036】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCH2であり、Jが結合であり、かつZ1がC(O)である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0037】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0038】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0039】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0040】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0041】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCH2であり、JがCH2であり、かつZ1がCH2である、式(I)の化合物を提供する。
【0042】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がCNまたはCF3であり、Y2がCH2であり、JがCH2であり、かつZ1がCH2である、式(I)の化合物を提供する。
【0043】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、JがCHであり、かつZ1がCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0044】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、JがCHであり、かつZ1がC(O)である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0045】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、JがCE2であり、かつZ1がCE3であって、E2およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0046】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、JがCE2であり、かつZ1がC(O)であって、E1およびE2が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0047】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、JがCE2であり、かつZ1がCE3であって、E2およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0048】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、JがCE2であり、かつZ1がC(O)であって、E1およびE2が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0049】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0050】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいN(CH)3を形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0051】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がCH2NR3R4であり、R3がエチルまたはプロピルであり、R4が−(CH2)2−フェニルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいN(CH)3を形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0052】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0053】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0054】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0055】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0056】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0057】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4−ジクロロ−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0058】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0059】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0060】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0061】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0062】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0063】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0064】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、「アリール」または「アル(ar−)」がフェニルまたはナフタレニルである式(I)の化合物を提供する。
【0065】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、「複素環式」または「ヘテロシクロ」が、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル(benzthiazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0066】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−エチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、シクロプロピルメチル−[5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−プロピル−(2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル)−アミンおよびシクロプロピルメチル−[2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミンからなる群より選択される、式(I)の化合物およびその塩または溶媒和物を提供する。
【0067】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、
エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−アミン、
シクロブチルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチル−アミン、
8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン、
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、
3−[(N,N−ジプロピルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミド、
3−[(N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−フェネチル−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、および
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、
からなる群より選択される式(I)の化合物およびその塩または溶媒和物を提供する。
【0068】
本発明は、第2の側面の様々な態様として、本明細書に定義する式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0069】
第2の側面の様々な態様として、本発明は、うつ病、不安、情動障害、外傷後ストレス障害、術後ストレス、頭痛、薬物嗜癖、摂食障害および肥満、心臓障害による突然死、過敏性腸症候群、高血圧、症候群X、炎症性障害、ストレス誘発免疫抑制、不妊、ストレス誘発不眠および他の睡眠障害、発作、てんかん、脳卒中および脳虚血、外傷性脳損傷、神経保護を必要とする他の障害、薬物またはアルコール禁断症状、その他の障害、例えば頻脈、うっ血性心不全、骨粗鬆症、早産、心理社会的小人症、潰瘍、下痢、術後腸閉塞など、およびCRF−1受容体の拮抗によって処置を施すことができる他の状態を、本明細書に記載する本発明の化合物を含む医薬組成物の投与によって処置する方法を提供する。
【0070】
本発明は、第3の側面の第1の態様として、式(WHH):
【化4】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2である;
JはCH2または結合である;
Z1はCH2またはC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアル
キル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を提供する。
【0071】
第3の側面のもう一つの態様として、本発明は、式(WHH):
【化5】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2である;
JはCH2または結合である;
Z1はCH2またはC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(UFF):
【化6】
[式中、Z、Z1、JおよびY2は、式(WHH)での定義と同意義である]
の化合物を、式(UFF’):
【化7】
[式中、R1、R8、X、Y、X1およびY1は、式(WHH)での定義と同意義である]
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(VGG):
【化8】
[式中、R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、J、Z1およびZは、式(WHH)での定義と同意義である]
の化合物を得、
前記式(VGG)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【0072】
第3の側面のもう一つの態様として、本発明は、式(Z’):
【化9】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を提供する。
【0073】
第3の側面のもう1つの態様として、本発明は、式(Z’):
【化10】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(X’):
【化11】
[式中、Z、Z1およびY2は、式(Z’)での定義と同意義である]
の化合物を、式(UFF’):
【化12】
[式中、R1、R8、X、Y、X1およびY1は、式(Z’)での定義と同意義である]
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(Y’):
【化13】
[式中、R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、Z1およびZは、式(Z’)での定義と同意義である]
の化合物を得、
前記式(Y’)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【0074】
第3の側面のもう1つの態様として、本発明は、式(AA’):
【化14】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2またはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はCR7である;
ここに、R7はクロロまたはブロモである;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を提供する。
【0075】
第3の側面のもう1つの態様として、本発明は、式(AA’):
【化15】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はCR7である;
ここに、R7はクロロまたはブロモである;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(Z’):
【化16】
[式中、R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、およびZは、式(AA’)での定義と同意義であり、Z1はC(O)である]
の化合物を、三塩化ホスホリルまたは三臭化ホスホリルと、無溶媒、または適切な溶媒中、塩基なしで、または適切な塩基の存在下で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【0076】
本発明の他の態様は、本明細書に開示する2つ以上の態様および/または側面の適切な組合せを含むことができる。
【0077】
本発明のさらなる態様および側面は以下の説明から明らかになるだろう。
【0078】
詳細な説明
本明細書における発明の説明は、化学結合の法則および原理に適合するように解釈すべきである。ある態様または側面が、別の態様または側面に従属する場合は、それが従属している態様または側面とは異なる値および条件を持つ変数だけを説明する。
【0079】
本明細書で使用する「アリール」または「アル(ar−)」はフェニルまたはナフタレニルを包含する。
【0080】
本明細書で使用する「複素環式」または「ヘテロシクロ」はヘテロアリールとヘテロ脂環式の両方を包含する。「ヘテロアリール」は、例えばフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル(benzthiazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリルまたはピラジニルなどを包含するが、これらに限るわけではない。「ヘテロ脂環式」は、例えばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルなどを包含するが、これらに限るわけではない。「ヘテロ脂環式」はさらに、1個または複数個の水素原子が付加されていなければヘテロ芳香族基であるような部分、例えばジヒドロピリジンなども包含する。
【0081】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、さらに、1個または複数個の同一または異なるハロゲンが各部分上に置換されていてもよいことを意味する。
【0082】
別段の指定がない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは分枝鎖または直鎖であることができる。本明細書で使用する「アルキル/アルケニル」または「アルキレン/アルケニレン」は、アルキルまたはアルケニル基を包含する。アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、1個または複数個の二重結合または三重結合を含みうる。例えばC1−4アルキレン/アルケニレンなど、炭素原子の範囲が指定される場合、アルケニル基は、化学結合の原理に従って、少なくとも2炭素原子の長さがなければならないと理解される。
【0083】
別段の指定がない限り、本発明は、考え得るありとあらゆる立体異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アノマーおよび光学異性体を包含しうると理解すべきである。
【0084】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形で存在することができる。そのような塩としては、例えば塩酸および硫酸などの無機酸との付加塩、ならびに例えば酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸などの有機酸との付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物が酸性基を含む場合、その酸性基は、例えばカリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩などの有機塩基との塩の形で存在してもよい。本発明の化合物は水和物でも非水和物でもよい。
【0085】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ徐放性または持続放出性製剤を包含する)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの経口剤形として投与することができる。本発明の化合物は、医薬分野の当業者に周知の剤形を使って、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与してもよい。化合物は単独でも投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内製剤として投与するか、経皮皮膚パッチを使って経皮経路で投与することもできる。本発明の化合物を経皮投与する場合、投薬は、その投与計画の全体を通して、連続的になる。
【0086】
本発明の化合物は、例えば以下に挙げるような種々の状態を本明細書に記載する本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって処置するために使用することができる:うつ病、不安、情動障害、摂食障害および肥満(「CRFおよびウロコルチンの末梢投与:有袋動物Sminthopsiscrassicaudataにおける食物摂取およびHPA軸に対する効果(Peripheral administration of CRF and urocortin: effects on food intake and the HPA axis in the marsupial Sminthopsis crassicaudata)」Hope, P.J.; Turnbull, H.; Farr, S.; Morley, J.E.; Rice, K.C.; Chrousos, G.P.; Torpy, D.J.; Wittert, G.A.(アデレード大学医学部ロイヤルアデレード病院、オーストラリア国サウスオーストラリア州)Peptides (N.Y.) (2000), 21(5), 669-677参照)、心臓障害による突然死(「突然死を予防するためのコルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗薬の使用(Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death)」Fossa, Anthony Andrea. (Pfizer Products Inc., 米国)Eur. Pat. Appl. (2000), EP 1040831 A2参照)、外傷後ストレス障害、頭痛、術後ストレス(WO 0158489 A1参照)、薬物嗜癖、過敏性腸症候群(「ストレスと胃腸路III.腸運動機能のストレス関連変化:脳コルチコトロピン放出因子受容体の役割(Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors)」Tache Y; Martinez V; Million M; Wang L(復員軍人省大ロサンゼルス医療制度、CURE消化器病研究センター、米国カリフォルニア州90073ロサンゼルス・ウィルシャーブルヴァード11301, Bldg.115, Rm.203)AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY. GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY (2001 Feb), 280(2), G173-7、「ラットにおける結腸推進の中枢CRF誘発刺激におけるCRF受容体1の役割(Role of CRF receptor 1 in central CRF-induced stimulation of colonic propulsion in rats)」Martinez, V.; Tache, Y.(カリフォルニア大学ロサンゼルス校、退役軍人局大ロサンゼルス医療制度、CURE消化器病研究センター、内科、消化器病部門および脳研究所、米国カリフォルニア州ロサンゼルス)Brain Res. 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Hypothesis-driven therapy and pilot human infant experiments using corticotropinreleasing hormone receptor antagonists)」Baram, Tallie Z.; Mitchell, Wendy G.; Brunson, Kristen; Haden, Elizabeth(カリフォルニア大学アービン校、解剖学/神経生物学科、米国カリフォルニア州アービン)Dev. Neurosci. 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【0087】
本発明の化合物の用量、用法および投与スケジュールは、適切な専門的判断を利用し、受容者の年齢、体重および状態、投与経路、ならびに疾患状態の性質および程度を考慮して、個別に注意深く調節されなければならない。臨床試験実施基準に従って、有害副作用または薬害副作用を引き起こさずに有効な薬効をもたらすであろう濃度レベルで、本化合物を投与することが好ましい。
【0088】
本発明の化合物は下記の一般反応式に従って合成することができる。下記の反応式では、当該化合物の合成方法をさらに詳しく描くために、特定の段階で式(I)の化合物に対応する変数が導入されている。下記の反応式で使用する変数は、別段の指定がない限り、式(I)の化合物の説明に従って定義される。下記反応式のどこかで変数をさらに詳しく定義した場合、その変数は、さらなる定義をしない限り、それ以降の反応式では同じ値を持つものとする。下記の反応式における化合物の定義は、式(I)によって表される化合物の範囲を制限しようとするものではない。さらに、本明細書に記載する反応式に、当業者には明白な方法で変更を加えて、本発明の化合物を製造するための別法とすることもできる。
【0089】
【化17】
【0090】
【化18】
【0091】
【化19】
【0092】
【化20】
【0093】
【化21】
【0094】
【化22】
【0095】
【化23】
【0096】
【化24】
【0097】
【化25】
【0098】
【化26】
【0099】
【化27】
【0100】
【化28】
【0101】
【化29】
【0102】
【化30】
【0103】
該化合物の他の好適な合成方法もまた利用可能である。本発明化合物の合成のさらに詳細な説明を以下に挙げる。
【0104】
概略:CDCl3中での1Hおよび13C NMRスペクトルはブラッカー(Bruker)500または300 MHz機器を用いて行い、化学シフトは(CH3)4Siに関してppm(δ)で示した。すべての蒸留は減圧下で行った。特に特定しないかぎり、LC/MS分析はシマズ機器でYMC C18カラム(3×50mm)を用いて、3分間実行中、溶媒Aに対する溶媒Bの0%〜100%の2分線形勾配を用いて行った。LC/MSとシマズ分取用HPLCシステムのために、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸で、溶媒Bは90%メタノール/10%水/0.1%トリフルオロ酢酸であり、220nmでのUV検出を用いた。
【0105】
下記中間体1〜5は実施例1〜26の合成の為に用いることができる。
中間体1
【化31】
N1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
2,4,6−トリメチルアニリン(100g、0.740mol)の無水トルエン(600ml)溶液に2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(75.8g、0.370mol)を加えた。反応混合物含有フラスコにデーン・スタークトラップ/還流濃縮装置の一式を装着した。反応混合物を還流温度で5時間加熱すると、その間混合物が固化した。室温まで冷却後、固化した塊を水(240ml)、トルエン(160ml)および50%KOH水溶液(80ml)で処理した。各相を分離し、水性部をNaClで飽和し、トルエン(2×200ml)で抽出した。集めた有機部を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して溶媒を除いた。減圧蒸留(2mmHg)して淡黄色固体(42.4g)を得、これは1H NMRを基にして純度92%であった。生成物の8%が未反応の2,4,6−トリメチルアニリンであった。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.83 (s, 2H), 3.00 2.96 (m, 2H), 2.92 2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.16 (s, 2H). LC/MS: tR= 0.87分、(MH+) = 179.19.
【0106】
中間体2
【化32】
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミン、反応式3:(N)1
臭化シアン(1.8g、18.5mmol)の無水エタノール(3ml)溶液を0℃でN1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン(3.0g、16.9mmol)の無水エタノール(9ml)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで10分間加温し、ついで窒素気流下155℃で40分間加熱してエタノールを除いた。室温まで冷却後、得られた固体をジクロロメタン(70ml)と分液ロートに移し、1N 水酸化ナトリウム(2×35ml)、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して標記化合物を淡白色固体(3.08g、90%収率)で得た。固体は更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.70 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.1, 138.2, 137.8, 132.2, 129.5, 48.8, 43.5, 20.8, 17.5. LC/MS: tR= 0.99 分、(MH+) = 204.12.
【0107】
中間体3
【化33】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式3:(O)
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン(3.00g、0.0148mol)とアルミニウムトリ−tert−ブトキシド(1.0g、0.0041mol)のジメチルホルムアミド(15ml)混合物にブロモ酢酸エチル(1.65ml、2.48g、0.00148mol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、所望生成物が出発物質に対して4:1の比率であることがLC−MSで判明した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して淡橙黄色固体を得、これをトルエンで2回処理し、共沸してすべての水分を除いた。固体をトルエンとトリチュレーションし、濾過して集め、高真空下に6時間置いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.96 3.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H). LC/MS: tR= 0.92分. (MH+) = 290.43.
【0108】
中間体4
【化34】
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、(反応式3:(P)2
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド(1.0g、2.7mmol)、酢酸ナトリウム(0.55g、6.75mmol)および無水酢酸(5.0ml)の混合物を160℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を氷の入ったフラスコ中に注いだ。撹拌しながら、過剰の炭酸水素ナトリウムを上記混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(2×40ml)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1:4)で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得、これは冷却すると固化した(0.344g、41%収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.89 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 4.26 (m, 2H), 4.15 4.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass spec.: 314.15 (MH+).
【0109】
中間体5
【化35】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
上記例に記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.90 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC/MS: tR= 1.35 分、(MH+) = 328.19.
【0110】
実施例1
【化36】
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
トリメチルアルミニウム(2.0Mヘプタン溶液、2.2ml、4.4mmol)溶液をN−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミン(0.63ml、4.4mmol)のベンゼン(3ml)溶液に0℃で加えた。混合物を室温まで加温し、この温度で1.5時間撹拌し、ついで撹拌下2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.172g、0.55mmol)のベンゼン(8.0ml)溶液に加えた。混合物を12時間還流した。0℃に冷却後、1N水酸化ナトリウム(25ml)を上記混合物に滴下した。混合物をジクロロメタン(40ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(1:1))で精製して標記化合物を淡黄色油状物で得、これは冷却すると固化した(0.209g、100%収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ;13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.1, 156.0, 141.0, 136.5, 136.1, 132.7, 128.7, 115.8, 52.6, 50.3, 47.1, 42.1, 20.1, 19.9, 17.3, 14.6, 10.3, 9.2, 2.8. Mass spec.: 381.26 (MH+).
【0111】
実施例2
【化37】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.83 (s, 2H), 4.12 4.01 (m, 4H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.59 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 0.95 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.51 0.48 (m, 2H), 0.17 0.13 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 164.1, 156.9, 147.6, 137.3, 136.9, 133.9, 129.6, 115.6, 53.6, 51.2, 48.1, 42.9, 22.6, 21.0, 20.9, 18.2, 13.7, 11.3, 10.0, 3.75. LC/MS: tR= 1.36 分、(MH+) = 395.27.
【0112】
実施例3
【化38】
シクロプロピルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式3:(R)
Red−Al(3.3Mトルエン溶液、0.70ml、2.33mmol)溶液を2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド(0.177g、0.46mmol)のトルエン(3ml)溶液に0℃で滴下した。室温で24時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム(10ml)を滴下した。上記混合物をジクロロメタン(40ml)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去して標記化合物を淡黄色油状物で得、これは冷却すると固化した(109mg、65%収率)。生成物の純度はLC/MSで91%と決定した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.85 (s, 2H), 4.09 3.96 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 1.25 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.49 0.46 (m, 2H), 0.09 0.06 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.4, 137.1, 136.9, 136.0, 135.0, 129.7, 117.7, 58.5, 55.5, 53.8, 48.0, 42.4, 20.9, 20.3, 18.2, 13.3, 12.0, 8.9, 4.0. Mass spec.: 367.24 (MH+).
【0113】
実施例4
【化39】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式3:(R)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.86 (s, 2H), 4.13 3.97 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.48 1.42 (m, 2H), 1.32 1.26 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.50 0.46 (m, 2H), 0.09 0.07 (m, 2H). Mass spec.: 381.28 (MH+).
【0114】
実施例5
【化40】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS:tR= 1.51 分、(MH+) = 435.36.
【0115】
実施例6
【化41】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.25分、(MH+) = 423.37.
【0116】
実施例7
【化42】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3,2,2−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、(MH+) = 485.35.
【0117】
実施例8
【化43】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(シクロプロピルメチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 407.42.
【0118】
実施例9
【化44】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 449.37.
【0119】
実施例10
【化45】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 381.36.
【0120】
実施例11
【化46】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ジプロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.26 分、(MH+) = 383.41.
【0121】
実施例12
【化47】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 437.33.
【0122】
実施例13
【化48】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸フェネチル−プロピル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、(MH+) = 445.37.
【0123】
実施例14
【化49】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.48 分、(MH+) = 519.35.
【0124】
実施例15
【化50】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、反応式3:(Q)
N−エチルブチルアミンをその塩酸塩の代わりに用いる以外は、上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 383.37.
【0125】
実施例16
【化51】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 395.45.
【0126】
実施例17
【化52】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 395.45.
【0127】
実施例18
【化53】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ベンジル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、(MH+) = 485.39.
【0128】
実施例19
【化54】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸アリル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.31 分、(MH+) = 381.36.
【0129】
実施例20
【化55】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 409.43.
【0130】
実施例21
【化56】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(4−クロロ−ベンジル)−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.40 分、(MH+) = 465.35.
【0131】
実施例22
【化57】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ジアリルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 379.40.
【0132】
実施例23
【化58】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸フェネチル(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 499.38.
【0133】
実施例24
【化59】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(3−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.50 分、(MH+) = 503.17.
【0134】
実施例25
【化60】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ベンジル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 431.34.
【0135】
実施例26
【化61】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(3−フルオロ−ベンジル)−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 449.35.
【0136】
下記中間体6〜10は実施例27〜29の合成に用いることができる。
中間体6
【化62】
2−クロロ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−4,6−ジメチルアニリン(0.300g、0.00193mol)のジクロロエタン(6mL)溶液に無水クロロ酢酸(0.460g、0.0027mol)を加えた。反応液を室温下1時間撹拌し、ついで飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を止め、さらに15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×15ml)で抽出し、集めた有機部を飽和NaHCO3水溶液と食塩水で順次洗浄した。無水Na2SO4で乾燥後、有機部を減圧下濃縮して白色固体(0.40g、0.0017mol、90%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.94 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.22 分、(MH+) = 232.02.
【0137】
中間体7
【化63】
2−アジド−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−クロロ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド(0.100g、0.00043mol)、沃化カリウム(0.0072g、0.00043mol)、アジ化ナトリウム(0.056g、0.00086mol)、および無水ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物を50℃の油浴で4時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(10mL)を加え、得られた固体生成物を吸引濾過して集め、水で数回洗浄し、低温下4時間真空オーブンにおいた。得られた乾燥生成物は0.0934g(0.391mmol、91%)であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (br s 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.23 分、(MH+) = 239.06.
【0138】
中間体8
【化64】
N1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
2−アジド−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド(0.210g、0.00126mol)をBH3の冷1.0Mテトラヒドロフラン溶液(7.6mL)に溶解し、反応混合物を約15分間放置し、ついで還流温度で14時間加熱した。室温まで冷却後、反応を過剰のメタノールで止め、溶媒を真空除去した。残渣をメタノール:10%HCl水溶液(10ml、1:1)に溶解し、還流下3時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を2N NaOH水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。集めた有機部を水と食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ついで減圧濃縮して、淡黄色液体(0.220g、0.00111mol、88%)を得た。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H). LC/MS: tR= 1.90 分、(MH+) = 199.08.
【0139】
中間体9
【化65】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 6.07 (br, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 1H). LC/MS: tR= 0.87 分、(MH+) = 224.15.
【0140】
中間体10
【化66】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 0.98 分、(MH+) = 310.17.
【0141】
中間体11
【化67】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 348.17.
【0142】
実施例27
【化68】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.36 分、(MH+) = 455.19.
【0143】
実施例28
【化69】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 415.24.
【0144】
実施例29
【化70】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 469.20.
【0145】
下記の中間体12〜17は実施例30〜33の合成に用いることができる。
中間体12
【化71】
2−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 253.94 (MH+).
【0146】
中間体13
【化72】
2−アジド−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−アジド−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【0147】
中間体14
【化73】
N1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
N1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−エタン−1,2−ジアミンの記載と同様にして調製した。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); Mass spec.: 219.04 (MH+).
【0148】
中間体15
【化74】
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンと同様にして調製した。Mass spec.: 244.03 (MH+).
【0149】
中間体16
【化75】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.12 分、(MH+) = 410.05.
【0150】
中間体17
【化76】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 368.16.
【0151】
実施例30
【化77】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、(MH+) = 475.19.
【0152】
実施例31
【化78】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.42 分、(MH+) = 435.18.
【0153】
実施例32
【化79】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.50 分、(MH+) = 525.13.
【0154】
実施例33
【化80】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 463.19.
【0155】
下記中間体18〜23は実施例34〜40の合成に用いることができる。
中間体18
【化81】
N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−クロロ−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 291.97 (MH+).
【0156】
中間体19
【化82】
2−アジド−N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−アジド−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【0157】
中間体20
【化83】
N1−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
N1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 270.08 (MH+).
【0158】
中間体21
【化84】
1−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 284.09 (MH+).
【0159】
中間体22
【化85】
2−アミノ−3−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−1−イウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.29 分、(MH+) = 368.20.
【0160】
中間体23
【化86】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、(MH+) = 408.23.
【0161】
実施例34
【化87】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 513.15.
【0162】
実施例35
【化88】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、(MH+) = 473.21.
【0163】
実施例36
【化89】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、(MH+) = 501.02.
【0164】
実施例37
【化90】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.61 分、(MH+) = 564.29.
【0165】
実施例38
【化91】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.56 分、(MH+) = 487.21.
【0166】
実施例39
【化92】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、(MH+) = 527.15.
【0167】
実施例40
【化93】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−エチル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、(MH+) = 459.18.
【0168】
下記中間体24〜29は実施例41〜49の合成に用いることができる。
中間体24
【化94】
N−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−クロロ−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 277.95 (MH+).
【0169】
中間体25
【化95】
2−アジド−N−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−アジド−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【0170】
中間体26
【化96】
N1−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
N1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンの記載と同様にして調製した。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). Mass spec.: 245.11 (MH+).
【0171】
中間体27
【化97】
1−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 0.91 分、(MH+) = 270.08.
【0172】
中間体28
【化98】
2−アミノ−3−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−1−イウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.03 分、(MH+) = 356.26.
【0173】
中間体29
【化99】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 394.31.
【0174】
実施例41
【化100】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸フェネチルプロピルアミド、反応式3:(Q)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.42 分、(MH+) = 511.35.
【0175】
実施例42
【化101】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、(MH+) = 475.21.
【0176】
実施例43
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロブチルメチル−エチル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 461.35.
【0177】
実施例44
【化102】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 501.16.
【0178】
実施例45
【化103】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、(MH+) = 503.15.
【0179】
実施例46
【化104】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.56 分、(MH+) = 461.37.
【0180】
下記実施例47〜48は中間体5から調製した。
実施例47
【化105】
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール、反応式11:(DDD)
0℃下、2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1mL、0.14Mトルエン溶液)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液にn−プロピルマグネシウムクロリド(0.84ml、1Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。得られた溶液を氷槽より除き、15分間撹拌した。ついで、還流下14時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、各相を分離した。水相をエーテルで2回抽出し、集めた有機部を食塩水で乾燥し、無水Na2SO4で乾燥し、ついで減圧濃縮して黄色半固体(0.0448g、86%)を得た。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 370.31.
【0181】
実施例48
【化106】
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(EEE)
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール(0.0444g、0.000120mol)とp−トルエンスルホン酸−H2O(15モル%)のトルエン(3mL)混合物を還流下1時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ついで濃縮して所望生成物を定量的収率で得た。この生成物のLC−MSより、約2:1の比率の2種類の位置異性体(regioisomer)の存在が示された。LC/MS: tR= 1.52 分および1.63 分、(MH+) = 352.28.
【0182】
実施例49
【化107】
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(FFF)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(0.013g、0.000037mol)の無水テトラヒドロフラン溶液を冷BH3−THF(0.15ml、1.0M テトラヒドロフラン溶液)で処理し、混合物を1.5時間還流下加熱した。混合物を0℃に冷却し、氷酢酸(0.25mL)で処理し、1.5時間還流下加熱し、0℃まで再冷却し、メタノール(1.5mL)で処理し、再度1時間還流下加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を2.5N NaOHとエーテルで分配した。有機相を水と食塩水で洗浄し、ついで無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して淡黄色油状物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(溶出液:15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してガラス状の固体を得た。LC/MS: tR= 1.81 分、(MH+) = 354.30.
【0183】
下記実施例50〜51を中間体11および30から調製した。
中間体30
【化108】
4−[7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール、反応式11:(DDD)
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オールの記載と同様にして調製した。粗生成物をシリカクロマトグラフィ(溶出液:25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して脱離可能な生成物の1個のみを得た。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.59-5.34 (t, 1H), 4.33-4.08 (br m, 4H), 2.57-2.38 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22-2.15 (t, 2H), 1.74-1.48 (br m, 2H), 1.40-1.33 (q, 2H), 1.25-1.2 (t, 3H), 1.08-1.03 (t, 3H), 0.92-0.88 (t, 3H). LC/MS: tR= 1.74 分、(MH+) = 390.25.
【0184】
実施例50
【化109】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(EEE)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74分、(MH+) = 372.25.
【0185】
実施例51
【化110】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(FFF)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74分、(MH+) = 374.21.
【0186】
下記中間体17および31を実施例52および53の調製に用いた。
中間体31
【化111】
4−[7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール、反応式11:(DDD)
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74 分、(MH+) = 410.17.
【0187】
実施例52
【化112】
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(EEE)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.54 分および1.65 分、(MH+) = 392.18.
【0188】
実施例53
【化113】
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(FFF)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、(MH+) = 394.10.
【0189】
下記中間体32〜43は実施例54〜55の合成に用いることができる。
中間体32
【化114】
(3−ブロモ−プロピル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン、反応式7:(FF)
撹拌下、2,4,6−トリメチルアニリン(13.5g、100mmol)のジオキサン(50mL)の氷冷溶液にアルゴン下1.2当量の1.6M n−BuLiのヘキサン溶液を滴下した。褐色混合物を室温まで1時間かけて昇温した。終了後、50ml(約5当量)の1,3−ジブロモプロパンを一度に加え、42時間撹拌した。沈殿したLiBrを濾過し、揮発物を真空除去した。残渣を酢酸エチル(300mL)と水(3×100ml)で分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留して粗生成物を得、この生成物のLC−MS分析による純度は61%であった。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:アセトン/ヘキサン(1:9))で精製して純粋なブロモプロピルアニリン(3.3g)と不純な画分を得、酢酸エチルヘキサンで結晶化してさらに2.4g(22%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.2 分; [M + H] = 256, 258 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) δ 7.07 (2 H, s), 3.59 (2 H, t, Jvic= 6.4 Hz), 3.51 (2 H, t, Jvic= 8.1 Hz), 2.46 (6 H, s), 2.45 - 2.38 (2 H, m), 2.30 (3 H, s).
【0190】
中間体33
【化115】
2−ブロモ−5−メチル−3−[3−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:GG)
ブロモイミダゾール(1.26g、5.4mmol)のアセトン(43mL)溶液を(3−ブロモプロピル)−2,4,6−トリメチルアニリン(1.1g、4.25mmol)およびジアザビシクロウンデセン(1.2当量)と一緒にした。96時間後、アセトンを蒸留し、残渣を酢酸エチル(250mL)と水(3×50mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(0%〜70%酢酸エチル/ヘキサンの段階勾配)により1.1g(50%収率)の所望のアルキル化生成物を得た。tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 408, 410 (ブロミンパターン),1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (2 H, s), 4.45 (2 H, t, Jvic= 7.5 Hz), 4.32 (2 H, q, Jvic= 7.1 Hz), 3.05 (2 H, t, Jvic= 7.0 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.29 (6 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.05 (2 H, m), 1.37 (3 H, t, Jvic= 7.1 Hz).13CNMR (CDCl3) δ 160.3, 148.7, 129.7, 124.7, 121.1, 60.6, 46.0, 45.7, 20.6, 18.5, 16.1, 14.3.
イミダゾールのN−3アルキル化で得た環化生成物に対応する、さらに極性の高い生成物(0.04g)もまた以後の画分から得られた。
【0191】
中間体34
【化116】
2−ブロモ−5−エチル−3−[3−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(GG)
前記実施例に記載したように、本化合物は対応する2−ブロモイミダゾールから12.9mmolスケールで調製した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ(20〜70%酢酸エチル/ヘキサンの段階勾配)により、N3−誘導環化生成物(0.47g、11%収率)、tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 342、およびN1−誘導アルキル化生成物(2.9g、54%収率)を得た; LC/MS: tR= 1.5 分、[M+H] = 422, 424 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) δ 6.74 (2 H, s), 4.40 (2 H, t, Jvic= 7.6 Hz), 4.31 (2 H, q, Jvic= 7.2 Hz), 2.94 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.83 (2 H, q, Jvic= 7.6 Hz), 2.19 (6 H, s), 2.16 (3 H, s), 1.93 (2 H, m), 1.34 (3 H, t, Jvic= 7.2 Hz), 1.19 (3 H, t, Jvic= 7.6 Hz).13C NMR (CD3OD) δ 161.2, 154.8, 144.0, 132.7, 130.9, 130.5, 126.2, 121.8, 62.0, 47.10, 46.59, 32.2, 23.70, 20.8, 18.7, 14.6, 14.5, 14.3.
【0192】
中間体35
【化117】
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[3−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(GG)
ブロモイミダゾールとブロモプロピルアニリンを各々5.3mmol含有の、0.1Mジメチルホルムアミド溶液に1.2当量のCs2CO3を加えた。反応混合物を常温で96時間撹拌した。LC−MSは、単一のアルキル化生成物へ約50%変換したことを示した。酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3×100ml)で洗浄した。約5mlのエタノールを乳化を解消するために用いた。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、真空蒸留した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル:ヘキサン(1:9))で精製した。所望化合物を含有する画分を集め、蒸留して0.51g(21%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.5 分、[M+H] = 462, 464 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) α 6.74 (2 H, s), 4.44 (2 H, t, Jvic= 7.5 Hz), 4.35 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.96 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.20 (6 H, s), 2.15 (3H, s), 1.97 (2 H, m), 1.33 (3 H, t, Jvic= 7.1 Hz).
【0193】
中間体36
【化118】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(HH)
適当なN1−アルキル化2−ブロモイミダゾール(1g、2.1mmol)のスルホラン(50mL)溶液をアルゴン下暗所で1.2当量のAg2CO3と24時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有した水で250mLまで希釈した。暗色濾液を0.1%トリフルオロ酢酸含有した水で先に平衡にしておいたオクタデシルシリカゲル(C18)カラム(4×15cm)で精製した。スルホランがすべて除かれるまで同溶媒の溶出を継続した。溶媒をついでメタノール:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(2:3)に替えて、25mLずつ画分を集め、LC−MS分析後に集めて0.9gの所望生成物をトリフルオロ酢酸塩、93%純度で得た。LC/MS: tR= 1.1 分、[M+H] = 328,1H NMR (CD3OD) δ 6.94 (2 H, s), 4.29 - 4.24 (4 H, m), 3.47 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.24 (2 H, m), 2.12 (6 H, s), 1.34 (3 H, t, Jvic= 7.0 Hz).13CNMR (CD3OD) δ 162.7, 150.3, 147.9, 139.1, 138.8, 137.8, 130.7, 115.2, 60.8, 47.6, 44.4, 23.2, 21.2, 18.3, 15.2, 14.9.
【0194】
中間体37
【化119】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(HH)
N1−アルキル化2−ブロモ−4−エチルイミダゾール誘導体(2.83g、6.7mmol)のスルホラン(67mL)溶液に1.1当量のシルバートリフレートを加えた。得られた溶液を暗所で150℃、アルゴン下撹拌した。10分以内で、該溶液は暗色に変化し、環化生成物に完全に変換したことがLC−MSで示されるまで、24時間撹拌した。反応混合物を常温まで冷却した。濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有した水で335mLまで希釈し、再び濾過した。暗色濾液を0.1%トリフルオロ酢酸含有した水で先に平衡にしておいたオクタデシルシリカゲル(C18)カラム(4×15cm)で精製した。スルホランがすべて除かれるまで同溶媒で溶出した。溶媒をついでメタノール:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(2:3)に替えて、25mLずつ画分を集め、LC−MS分析後に集めて2種類の主たる画分を得た。84%純度の環化生成物(1.5g)および純粋な環化生成物(570mg)。LC/MS: tR= 1.3 分、 [M+H] = 342.
【0195】
中間体38
【化120】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(HH)
上記のとおり、適当なN1−アルキル化−2−ブロモイミダゾール(0.473g、1.02mmol)をスルホラン(10mL)中、シルバートリフレート介在環化反応に供した。ただし、反応は48時間行った。終了後、混合物をエタノール(10mL)で希釈し、C18シリカゲルベッド(2×4.5cm)で濾過し、さらに50mLのエタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して約20mLとした。ついで、30〜100%B/Aの20分間線形勾配(25分実行)、10回注入を用いた分取用HPLCで精製した。環化生成物含有画分を集め、蒸留した。残渣(0.39g)の無水エタノール(20mL)溶液をNaHCO3(0.168g、2mmol)と1.5時間撹拌し、濾過し、蒸留乾固して環化生成物(0.23g(60%収率))を得た。LC/MS: tR= 1.8 分、[M+H] = 382.
【0196】
中間体39
【化121】
[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−メタノール、反応式7:(II)
適当なエチルエステル(0.032g)の無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液を過剰量(0.3mL)のLiAlH4の1M テトラヒドロフラン溶液で常温下処理した。1時間後、1M NaOH(5mL)を注意深く加えた。テトラヒドロフランの殆どを蒸留した。残渣を酢酸エチル(2×30mL)と追加の1M NaOH(10mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:メタノール:塩化メチレン(1:99))で精製してアルコール化合物(0.025g)を得た。LC/MS: tR= 1.0 分、 [M+H] = 340,1H NMR (CD3OD) δ 6.93 (2 H, s), 4.62 (2 H, s), 4.10 (2 H, t, Jvic= 6.1 Hz), 3.51 (2 H, t, Jvic= 5.4 Hz), 2.29 (2 H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (6 H, s).
勾配NOESY(nuclear Overhauser enhancement and exchange spectroscopy)実験により、エキソメチレン基と6位のメチレン基間のNOEが位置化学(regiochemistry)を決定することが示された。
【0197】
中間体40
【化122】
(3−ブロモ−プロピル)−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アミン、反応式7:FF)
2−クロロ−4,6−ジメチルアニリン(16.9g、108mmol)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液にn−ブチルリチウム溶液(2.5Mヘキサン溶液、48mL)を0℃でアルゴン下滴下した。反応混合物を室温まで加温し、20分間撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(109g、543mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮した。精製は逆相クロマトグラフィ(水、メタノールおよびトリフルオロ酢酸)で行い、生成物(20.01g、72.5mmol、67%)を褐色油状物で得た。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 277.1H NMR (CD3OD) δ: 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H).
【0198】
中間体41
【化123】
2−ブロモ−3−[3−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニルアミノ)−プロピル]−5−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(GG)
イミダゾール(5.08g、17.7mmol)の無水ジメチルホルムアミド(120mL)溶液に3−ブロモプロピルアニリン(5.37g、19.5mmol)と炭酸セシウム(8.64g、26.5mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を55℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機相を水(2×)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル(90:10〜70:30))で精製して生成物(5.98g、12.4mmol、70%)を褐色油状物で得た。LC/MS: tR= 2.2 分. [M+H] 483.1H NMR (CD3OD) δ: 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.49 (t, J = 7.55 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0199】
中間体42
【化124】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−[1]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、反応式7:HH)
アルキル化イミダゾール(5.98g、12.4mmol)のスルホラン(50mL)溶液にシルバートリフレート(4.77g、18.6mmol)を室温でアルゴン下加えた。フラスコに還流濃縮器を設置し、150℃で一晩加熱した。全体のセットアップをアルミニウム箔で覆い、反応混合物を暗所に保管した。反応混合物をセライト濾過し、逆相クロマトグラフィ(水、メタノールおよびトリフルオロ酢酸を用いる)で精製した。生成物(3.43g、8.54mmol、69%)を褐色固体で得た。LC/MS: tR= 2.1 分. [M+H] 402.1H NMR (CD3OD) δ: 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0200】
中間体43
【化125】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−メタノール、反応式7:(II)
エステル(3.43g、8.54mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃でアルゴン下水素化リチウムアルミニウム(1M ヘキサン溶液、86mL)を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、ロッシェル塩水溶液を滴下して、過剰のLAHを抑えた。反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、集めた有機層を水(2×)と食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン、酢酸エチル(90:10〜60:40))で精製して、生成物(2.12g、5.89mmol、69%)を白色固体で得た。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 360.1H NMR (CDCl3) δ: 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【0201】
実施例54
【化126】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
N−シクロプロピルメチル(0.15g)、N−プロピルアミン(1.3mmol)のトルエン(5mL)溶液を2M トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.47mL、0.94mmol)で処理した。1時間後、適当なエチルエステル(59mg、0.17mmol)の無水トルエン溶液(2mL)を加え、4時間還流した。常温まで放冷し、ジクロロメタン(25mL)で希釈し、1M NaOH(8mL)と水(8mL)で洗浄した。有機層を蒸留し、残渣のジメチルホルムアミド(2mL)溶液を分取用HPLC(20分線状勾配、30〜100% B/A、25分実施)で精製した。所望化合物含有画分を集めアミド(11mg)を得た。LC/MS: tR= 1.4 分、[M+H] = 409.1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.20 - 3.20 (8H, 4 x m), 2.47 (2 H, m), 2.38 (2H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (6 H, s), 1.80 - 1.57 (2 H, m), 1.22 - 0.20 (11 H, 4 x m).
未変化エチルエステル含有画分を集め、出発エチルエステル(43mg)をトリフルオロ酢酸塩で回収した。
【0202】
実施例55
【化127】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
対応するエチルエステルを標準的プロトコールを用いたウェインレブ(Weinreb)アミド化反応に供した。得られたアミドを分取用HPLC(B/A、15分線状勾配、20分実施)で精製した。集めた画分を真空留去し、所望生成物を得た。LC/MS: tR= 1.8 分、[M+H] = 449,1H NMR (CD3OD) δ 7.03 (2 H, s), 4.04 - 3.97 (2H, 2 x m), 3.64 (2 H, t, Jvic= 5.6 Hz), 3.62 - 3.02 (4 H, 4 x m), 2.47 - 2.32 (2 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.20 (3H, s), 1.81 - 1.07 (3 H, 3 x m), 1.06 - 0.82 (3 H, 2 x m), 0.70 - 0.02 (4 H, 3 x m).
【0203】
中間体44
【化128】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、反応式7:(HH)
対応するエチルエステル(0.17mg、0.52mmol)とLiOH−H2O(110mg)のジメトキシエタン:水(1:1、113mL)溶液を55℃に24時間加熱した。ジメトキシエタンと水を留去した。残渣のジメチルホルムアミド(3mL)溶液をペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、2時間撹拌した。揮発物を蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(塩化メチレンと2−プロパノール:塩化メチレン(3:47)を用いて)で精製した。所望の活性化ペンタフルオロフェニルエステル含有画分を集めて0.15g(32%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.5 分、[M+H] = 466.
【0204】
中間体44から実施例56〜58の調製の為のアミド生成の一般的工程:
ペンタフルオロフェニルエステル(15mg、0.036mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液を適当なアミン(0.18mmol)とCs2CO3(0.18〜0.36mmol)と共に70℃で18時間撹拌した。混合物を水(0.8mL)とトリフルオロ酢酸(0.2mL)で希釈した。得られた溶液を分取用HPLC(30〜100%B/A、20分線状勾配、25分実施)で生成した。所望生成物含有画分を集め、蒸留して適当なアミドを20〜50%収率で得た。
【0205】
実施例56
【化129】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸フェネチル−プロピル−アミド、反応式7:(LL)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、[M+H] = 445,1H NMR (CD3OD) δ 7.31 - 7.16 (5 H, m), 7.09 (2 H, s), 4.31 - 2.72 (12 H, 7 x m), 2.32 (3 H, s), 2.20 (6 H, s), 2.05 - 1.43 (5 H, m), 1.28 - 0.77 (3 H, 2 x m).
【0206】
実施例57
【化130】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
LC/MS: tR= 1.3 分、 [M+H] = 409,1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.43 - 3.79 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 3.62 - 3.10 (4 H, m), 2.91 - 2.53 (1 H, m), 2.38 - 2.36 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.22 (6 H, s), 2.10 - 1.22 (11 H, 4 x m), 1.16 - 0.79 (3 H, m).
【0207】
実施例58
【化131】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸ビス−シクロプロピルメチル−アミド、反応式7:(LL)
LC/MS: tR= 1.4 分、[M+H] = 409,1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.15 - 3.95 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, Jvic = 5.5 Hz), 3.68 - 3.36 (4 H, m), 2.39 - 2.36 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (6 H, s), 2.09 (3 H, s), 1.25 - 1.05 (4 H, m), 0.41 - 0.05 (4 H, m).
【0208】
中間体39は実施例59〜95および331の調製に用いた。
実施例59
【化132】
シクロプロピルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
中間体39をベンゼン(50mL)に溶解し、チオニルクロリド(5mL)で処理した。溶液を還流下2時間加熱し、揮発物留去した。残渣をヘプタン(50mL)で2回洗浄し、得られたガム状物をアセトニトリル(30mL)に溶解し、過剰量のN−シクロプロピルメチル,N−プロピル−アミン(1mL)に溶解した。1時間後、LC−MSにより、所望のジアルキルアミノメチル誘導体へのクリーンな変換が確認できた。アセトニトリルを留去し、残渣をC18カラムクロマトグラフィ(20〜60%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸含有水、段階勾配)で精製した。所望生成物含有画分を集め、真空蒸留して、所望アミン(0.17g、環化生成物から全体で51%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.3 分、[M+H] = 435, 1H NMR (CD3OD) δ 6.98 (2 H, s), 4.56 (2H, s), 4.16 (2 H, t, Jvic= 5.8 Hz), 3.60 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 3.23 - 3.18 (4 H, 2 x m), 2.36 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.15 (6 H, s), 1.81 - 1.76 (2 H, m), 1.28 -1.21 (1 H, m), 1.02 (3 H, t, Jvic= 7.3 Hz), 0.86 - 0.82 (2 H, m), 0.51 - 0.47 (2 H, m).
【0209】
実施例60
【化133】
3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 405.
【0210】
実施例61
【化134】
3−(チオモルホリン−4−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 425.
【0211】
実施例62
【化135】
3−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 407.
【0212】
実施例63
【化136】
3−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 421.
【0213】
実施例64
【化137】
3−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 421.
【0214】
実施例65
【化138】
ベンジル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 443.
【0215】
実施例66
【化139】
メチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 457.
【0216】
実施例67
【化140】
ジアリル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 419.
【0217】
実施例68
【化141】
ジプロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 423.
【0218】
実施例69
【化142】
ブチル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK) 上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 409.
【0219】
実施例70
【化143】
ブチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 423.
【0220】
実施例71
【化144】
エチル−(2−メチル−アリル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分、MS: [M+H] = 421.
【0221】
実施例72
【化145】
3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 469.
【0222】
実施例73
【化146】
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 475.
【0223】
実施例74
【化147】
シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 525.
【0224】
実施例75
【化148】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 421.
【0225】
実施例76
【化149】
シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 489.
【0226】
実施例77
【化150】
シクロブチルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 449.
【0227】
実施例78
【化151】
プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 477.
【0228】
実施例79
【化152】
プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 463.
【0229】
実施例80
【化153】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: [M+H] = 513.
【0230】
実施例81
【化154】
フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: [M+H] = 539.
【0231】
実施例82
【化155】
フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 525.
【0232】
実施例83
【化156】
フェネチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 485.
【0233】
実施例84
【化157】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 471.
【0234】
実施例85
【化158】
ベンジル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 511.
【0235】
実施例86
【化159】
ベンジル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 525.
【0236】
実施例87
【化160】
(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 449.
【0237】
実施例88
【化161】
(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 435.
【0238】
実施例89
【化162】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: [M+H] = 503.
【0239】
実施例90
【化163】
(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 489.
【0240】
実施例91
【化164】
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 543.
【0241】
実施例92
【化165】
(4−フルオロ−ベンジル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 489.
【0242】
実施例93
【化166】
(4−クロロ−ベンジル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 559.
【0243】
実施例94
【化167】
(4−クロロ−ベンジル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 505.
【0244】
実施例95
【化168】
アリル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 421.
【0245】
中間体43は実施例96〜138の調製に用いた。
実施例96
【化169】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
適当なアルコール(0.092mg、0.25mmol)のベンゼン(20mL)溶液にチオニルクロリド(0.15g、1.28mmol)をアルゴン下0℃で加え、反応混合物を1時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。痕跡量のチオニルクロリドをジクロロメタンと3回共沸して除いた。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、該溶液にN−プロピル−シクロプロピルメチルアミン(0.058g、0.512mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.099g、0.768mmol)を室温下で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をメタノール(2mL)に溶解し、分取用逆相HPLC(水、メタノール、トリフルオロ酢酸使用)で精製して生成物(0.084g、0.15mmol、70%)を無色油状物で得た。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 455.1H NMR (CD3OD) δ: 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H0, 0.83 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
【0246】
実施例97
【化170】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−モルホリン−4−イルメチル−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分. [M+H] 429.
【0247】
実施例98
【化171】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−チオモルホリン−4−イルメチル−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分. [M+H] 445.
【0248】
実施例99
【化172】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 427.
【0249】
実施例100
【化173】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0250】
実施例101
【化174】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0251】
実施例102
【化175】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0252】
実施例103
【化176】
ジアリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 439.
【0253】
実施例104
【化177】
ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 429.
【0254】
実施例105
【化178】
ベンジル−ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 506.
実施例106
【化179】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−エチル−(2−メチル−アリル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0255】
実施例107
【化180】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 463.
【0256】
実施例108
【化181】
ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 443.
【0257】
実施例109
【化182】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 443.
【0258】
実施例110
【化183】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 459.
【0259】
実施例111
【化184】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 470.
【0260】
実施例112
【化185】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 509.
【0261】
実施例113
【化186】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0262】
実施例114
【化187】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 483.
【0263】
実施例115
【0264】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 545.
【0265】
実施例116
【化188】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. [M+H] 497.
【0266】
実施例117
【化189】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 533.
【0267】
実施例118
【化190】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−フェネチル(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 560.
【0268】
実施例119
【化191】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 545.
【0269】
実施例120
【化192】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 491.
【0270】
実施例121
【化193】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 505.
【0271】
実施例122
【化194】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 523.
【0272】
実施例123
【化195】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 455.
【0273】
実施例124
【化196】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 469.
【0274】
実施例125
【化197】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 545.
【0275】
実施例126
【化198】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 509.
【0276】
実施例127
【化199】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 563.
【0277】
実施例128
【化200】
(4−クロロ−ベンジル)−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 580.
【0278】
実施例129
【化201】
(4−クロロ−ベンジル)−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. [M+H] 526.
【0279】
実施例130
【化202】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 491.
【0280】
実施例131
【化203】
アリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0281】
実施例132
【化204】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 509.
【0282】
実施例133
【化205】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 563.
【0283】
実施例134
【化206】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 509.
【0284】
実施例135
【化207】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 495.
【0285】
実施例136
【化208】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(4−ニトロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. [M+H] 536.
【0286】
実施例137
【化209】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 455.
【0287】
実施例138
【化210】
3−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 503.
【0288】
下記の中間体45〜94は実施例139〜282の合成に用いることができる。
中間体45
【化211】
(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン1、反応式1:(B)
2,4,6−トリメチルアニリン(42.1mL、300mmol)、2,5−ジフルオロ−ニトロベンゼン(16.3mL、150mmol)および無水フッ化カリウム(10.5g、180mmol)の混合物を180℃で60時間加熱撹拌した。冷却後、混合物をジクロロメタン(170mL)と水(150mL)に分配した。水層をジクロロメタン(60mL)で抽出し、集めた有機層を水と食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(40%ジクロロメタン/ヘキサンで溶出)で精製して標記化合物を赤色固体(36.92g、100%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.12 7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.37 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.6, 151.4, 141.8, 137.6, 136.3, 132.6, 129.6, 124.9 (d, J = 23.8 Hz), 116.5 (d, J = 7.0 Hz), 111.75 (d, J = 26.2 Hz).
【0289】
中間体46
【化212】
(2−ニトロ−フェニル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン:3、反応式1:(B)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン/ヘキサン(30%)を溶出液として用いるクロマトグラフィで精製し、無水エタノールで再結晶して標記化合物を橙色針状結晶(15.4g、40%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.13 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).
【0290】
中間体47
【化213】
(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−(2−ニトロ−フェニル)−アミン、反応式1:(B)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン/ヘキサン(20%)を溶出液として用いるクロマトグラフィに供し、減圧蒸留して未反応の2−ブロモ−4−イソプロピルアニリンを除き、標記化合物を赤色固体(12g、24%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.41 (br s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.92 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【0291】
中間体48
【化214】
(2,4−ジクロロフェニル)−(2−ニトロ−フェニル)−アミン、反応式1:(B)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン/ヘキサン(10%および20%)を溶出液として用いるクロマトグラフィと、95%エタノールからの再結晶により、標記化合物を赤色針状結晶(8.5g、20%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 7.38 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141.0, 135.7, 135.1, 134.6, 130.5, 130.3, 129.3, 127.9, 126.8, 124.8, 118.9, 116.2.
【0292】
中間体49
【化215】
(3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン、反応式1:(B)
2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(24.05g、152mmol)、2,4,6−トリメチルアニリン(60mL、427mmol)およびCs2CO3(59.4g、182.4mmol)の混合物を100℃で24時間加熱した。1)塩化メチレン/ヘキサン(1:4)と2)塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ、ついで95%エタノールで再結晶し、標記化合物を橙黄色結晶(17.0g、44%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 5 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18(s, 6H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 156.2, 152.1, 137.2, 135.7, 135.4, 132.3, 129.1, 128.3, 112.8, 21.1, 18.5.
【0293】
中間体50
【化216】
(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−(3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−アミン、反応式1:(B)
2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(55.8g、352mmol)、2−クロロ−4,6−トリメチルアニリン(110g、704mmol)およびKF(28.6g、493mmol)の混合物を190℃で40時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を塩化メチレンと1N NaOHで抽出した。集めた有機層を水と食塩水で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣を減圧蒸留して未反応の2−クロロ−4,6−トリメチルアニリンを除いた。得られた褐色を帯びた固体を1)塩化メチレン/ヘキサン(1:1)と2)塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフィ、ついで95%エタノールで再結晶して、黄色結晶の標記化合物(9.8g、10%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.39 (br s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【0294】
中間体51
【化217】
4−フルオロ−N1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン、反応式1:(C)
丸底フラスコ(容量:500ml)中で、パラジウム炭素(10%、0.54g)を(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン(5.32g、19.4mmol)の酢酸エチル(40mL)溶液に窒素下室温で加えた。フラスコを高真空蒸留(<2mmHg)し、水素ガスを室温下6回吹き込み、ついで水素ガスを充填したバルーンに結びつけた。反応混合物を室温で4.0時間、水素1気圧下で撹拌後、バルーンを除き、窒素気流を10分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を赤色固体(4.74g、100%収率)で得た。この化合物の純度はLC/MSで98%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.93 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 8.6, 2.7 HZ, 1H), 6.22 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.8, 156.7, 138.2 (d, J = 10.5 Hz), 137.6, 133.5, 132.3, 129.5, 117.3 (d, J = 9.5 Hz), 105.1 (d, J = 22 Hz), 102.9 (d, J = 25.5 Hz),20.8, 18.0; Mass spec.: 245.14 (MH+)
【0295】
中間体52
【化218】
N−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.92 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 6.70 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 6H); Mass spec.: 227.15 (MH+)
【0296】
中間体53
【化219】
N−(2,4−ジクロロフェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 7.00 (m, 4H), 6.89 6.79 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H); Mass spec.: 253.12 (MH+)
【0297】
中間体54
【化220】
N2−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピリジン−2,3−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 228.16 (MH+)
【0298】
中間体55
【化221】
N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン2、反応式1:(C)
(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−(2−ニトロ−フェニル)−アミン(8.2g、24.5mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)と水(35mL)の溶液に室温下、NH4OH(33.6mL)とNa2S2O4(21.3g、122.5mmol)を加えた。室温で5時間撹拌後、水(70mL)を加え、混合物を酢酸エチル(175mL)で抽出した。分配後、水層をNaClで飽和し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。集めた有機層を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空除去して標記化合物を赤色粘稠な液体(5.3g、71%収率)で得た。本化合物の純度はLC/MSで95%であり、さらに精製されることなく本化合物を次の工程に用いた。Mass spec.: 307.08 (MH+).
【0299】
中間体56
【化222】
N2−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−ピリジン−2,3−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); Mass spec.: 228.16 (MH+)
【0300】
中間体57
【化223】
5−フルオロ−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン:3、反応式1:(D)
臭化シアン(2.67g、25.2mmol)の無水エタノール(10mL)溶液をに0℃で4−フルオロ−N1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン(4.74g、19.4mmol)の無水エタノール(20mL)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで10分間加温し、ついで155℃で40分間窒素気流下加熱してエタノールを除いた。室温まで冷却後、得られた固体をジクロロメタン(70mL)を介して分液ロートに移し、1N 水酸化ナトリウム(2×35mL)、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して標記化合物を赤色固体(5.11g、98%収率)で得た。この化合物の純度はLC/MSにより95%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.69 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 157.9, 154.2, 143.3, 139.9, 137.4, 129.8, 128.8, 107.8 (d, J = 10.2 Hz), 106.9 (d, J = 25.3 Hz), 103.1 (d, J = 25.2 Hz)21.1, 17.5; Mass spec.: 270.17 (MH+).
【0301】
中間体58
【化224】
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (td, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); Mass spec.: 252.09 (MH+)
【0302】
中間体59
【化225】
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 7.41 (m, 2H), 7.23 7.16 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H); Mass spec.: 278.08 (MH+)
【0303】
中間体60
【化226】
1−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 330.08 (MH+)
【0304】
中間体61
【化227】
3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、反応式1:(D)
N2−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピリジン−2,3−ジアミン(3.05g、13.4mmol)、NaHCO3(2.03g、24.1mmol)のエタノール(40mL)混合物に0℃でBrCN(2.55g、24.1mmol)のエタノール(6mL)溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間、室温で8時間、ついで80℃で8時間撹拌した。エタノールを真空除去し、残渣を塩化メチレン(100mL)の入った分液ロートに移した。混合物を1N NaOH、水および食塩水で順次洗浄し、ついで有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去後、褐色固体を得た。LC−MSにより、該固体は、所望生成物がより多く含まれる所望生成物と未反応の出発物質の混合物(4:1の比率)であった。Mass spec.: 253.17 (MH+).
【0305】
中間体62
【化228】
3−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.273.20 (MH+)
【0306】
中間体63
【化229】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−アミノ−5−フルオロ−ベニミダゾリウムブロミド:4、反応式1:(E)
ブロモ酢酸エチル(2.3mL、20.9mmol)を室温下、5−フルオロ−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン(5.11g、19.0mmol)のアセトン(100mL)溶液に加えた。得られた混合物を14時間加熱還流した。室温まで冷却後、アセトンを真空除去した。固体をろ過漏斗に移し、エーテル(2×15mL)で洗浄して桃色固体の標記化合物(7.42g、90%)を得た。固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.11 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.28 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.32 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.8, 162.0, 158.7, 151.1, 142.3, 136.9, 130.7, 126.2, 124.7, 112.4 (d, J = 25.0 Hz), 111.2 (d, J = 9.4 Hz), 98.7 (d, J = 29.2 Hz), 63.0, 46.8, 21.3, 17.4, 14.1.
【0307】
中間体64
【化230】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−アミノベンイミダゾリウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【0308】
中間体65
【化231】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−アミノベンイミダゾリウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 7.55 (m, 2H), 7.34 7.19 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
【0309】
中間体66
【化232】
2−アミノ−3−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−3H−ベンゾイミダゾール−1−イウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.39 7.24 (m,3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0310】
中間体67
【化233】
2−アミノ−1−エトキシカルボニルメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 339.21 (M - HBr + H)+.
【0311】
中間体68
【化234】
2−アミノ−3−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 359.20 (M - HBr + H)+.
【0312】
中間体69
【化235】
5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル:4、反応式1:(F)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−アミノ−5−フルオロ−ベニミダゾリウムブロミド(2.0g、4.59mmol)、酢酸ナトリウム(0.94g、11.4mmol)および無水酢酸(14.0mL)の混合物を160℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を氷の入ったフラスコに注いだ。撹拌しながら、過剰量の炭酸水素ナトリウムを上記混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(2×70mL)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(1:9))で精製して白色固体の標記化合物(1.33g、76%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.1, 159.6, 156.4, 153.1, 149.3, 139.7, 136.9, 129.9 (d, J = 228 Hz), 129.7, 125.8 (d, J = 13.6 Hz), 112.9, 111.1 (d, J = 25.0 Hz), 110.4 (d, J = 9.5 Hz), 103.2 (d, J = 30 Hz), 60.3, 21.1, 17.7, 16.6, 14.7; Mass spec.: 380.21 (MH+).
【0313】
中間体70
【化236】
2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.01 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 159.6, 159.0, 156.4, 149.7, 139.7, 136.9, 130.0 (d, J = 227 Hz), 129.8, 125.7 (d, J = 14.0 Hz), 112.8, 111.1 (d, J = 24.9 Hz), 110.4 (d, J = 9.6 Hz), 103.3 (d, J = 29.6 Hz), 60.3, 23.7, 21.1, 17.7, 14.6, 14.4; Mass spec.: 394.19 (MH+)
【0314】
中間体71
【化237】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 8.40 (m, 1H), 7.12 7.06 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.73 6.70 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.1, 152.6, 148.4, 139.5, 136.9, 135.0, 129.6, 128.5, 125.8, 123.7, 121.3115.3, 113.0, 110.1, 60.1, 21.1, 17.6, 16.6, 14.6; Mass spec.: 362.10 (MH+)
【0315】
中間体72
【化238】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.61 8.58 (m, 1H), 7.30 7.23 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.91 6.88 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz); Mass spec.: 376.23 (MH+)
【0316】
中間体73
【化239】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.76 8.73 (m, 1H), 7.43 7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.01 6.98 (m, 1H), 4.54 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.1, 147.0, 139.9, 139.1 (q, J = 39.0 Hz), 136.9, 135.7, 129.7, 128.0, 125.4, 125.0, 121.9, 120.9 (q, J = 268 Hz), 116.4, 110.6, 61.4, 21.0, 17.6, 14.0; Mass spec.: 416.09 (MH+)
【0317】
中間体74
【化240】
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 8.56 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 7.24 (m, 2H), 7.02 6.99 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 152.3, 148.4, 136.2, 135.0, 133.9, 131.1, 131.0, 130.5, 128.8, 126.1, 123.9, 122.1, 115.5, 113.5, 110.6, 60.3, 16.6, 14.6; Mass spec.: 388.10 (MH+).
【0318】
中間体75
【化241】
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 7.37 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); Mass spec.: 442.05 (MH+).
【0319】
中間体76
【化242】
8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。 Mass spec.: 494.10 (MH+).
【0320】
中間体77
【化243】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass spec.: 363.22 (MH+).
【0321】
中間体78
【化244】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 HZ, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 HZ, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Mass spec.: 377.20 (MH+).
【0322】
中間体79
【化245】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.9 HZ, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass spec.: 417.20 (MH+).
【0323】
中間体80
【化246】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass spec.: 383.16 (MH+).
【0324】
中間体81
【化247】
[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル(2.51g、6.05mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にLiAlH4(1.0Mエーテル溶液、18.2mL、18.2mmol)を0℃で加えた。得られた澄明な溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで0℃で水(0.69mL)、15%NaOH水溶液(0.69mL)および水(2.1mL)を順次加えて反応を止めた。混合物を室温まで加温し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。溶媒を真空除去後、オフホワイト固体の標記化合物(2.26g、100%収率)を得、これはLC−MSと1H NMRによれば純粋であった。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32 7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); Mass spec: 374.23 (MH+).
【0325】
中間体82
【化248】
[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル(490mg、1.11mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に0℃でDIBAL−H(5.55mL、5.55mmol)のトルエン溶液を加えた。0℃で75分間撹拌後、反応混合物を−78℃まで冷却し、メタノール(2.2mL)を滴下し、ついで粉砕したNa2SO4−10H2O(15.2g)とセライト(2.6mL)を追加した。得られた混合物を室温まで4時間加温し、濾過後、溶媒を真空除去してオフホワイト固体の標記化合物(443mg、100%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.00 7.93 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H0, 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.37 7.33 (m, 2H), 7.08 7.05 (m, 1H); Mass spec.: 400.02 (MH+).
【0326】
中間体83
【化249】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして100%収率で調製し、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.97 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); Mass spec.: 454.07 (MH+).
【0327】
中間体84
【化250】
[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 321.20 (MH+)
【0328】
中間体85
【化251】
[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.95 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); Mass spec.: 335.25 (MH+).
【0329】
中間体86
【化252】
[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.34 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H); Mass spec.: 375.20 (MH+).
【0330】
中間体87
【化253】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.04n (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); Mass spec.: 341.15 (MH+).
【0331】
中間体88
【化254】
3−クロロメチル−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン:5、反応式2:(J)
(トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イル)−メタノール(1.1g、2.95mmol)とSOCl2(3.5mL)の入った密閉試験管を80℃で1時間加熱した。SOCl2を真空除去後、淡褐色の粘稠な液体の標記化合物(1.15g、100%収率)を得、これは1H NMRで純粋であった。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 7.92 (m, 1H), 7.39 7.37 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 6.98 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (s, 6H); Mass spec. 388.30 [M Cl + OMe + H]+.
【0332】
中間体89
【化255】
3−クロロメチル−8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2neat、80℃、30分)の記載と同様にして調製。Mass spec. 414.08 [M Cl + OMe + H]+.
【0333】
中間体90
【化256】
8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−3−クロロメチル−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2neat、80℃、30分)の記載と同様にして調製。Mass spec. 466.10 [M Cl + OMe + H]+.
【0334】
中間体91
【化257】
3−クロロメチル−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン:6、反応式2:(J)
チオニルクロリド(0.164mL、2.25mmol)を0℃で[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール(0.36g、1.12mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に加えた。2時間後、溶媒を除いて、褐色油状物の標記化合物(100%収率)を得た。Mass spec.: 335.24 (M Cl + OMe + H)+.
【0335】
中間体92
【化258】
3−クロロメチル−2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2、CH2Cl2、0℃、2時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 349.22 (M Cl + OMe + H)+.
【0336】
中間体93
【0337】
3−クロロメチル−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2、CH2Cl2、0℃、2時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 389.20 (M Cl + OMe + H)+.
【0338】
中間体94
【化259】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−クロロメチル−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2、CH2Cl2、0℃、2時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 355.16 (M Cl + OMe + H)+.
【0339】
実施例139〜141および143〜149では、LC/MSを下記条件を用いて行った。カラム:YMC ODS S7 3.0×50mm;実行時間:3分。実施例142では、LC/Mは下記条件を用いて行った。カラム:YMC C18 S5 4.6×50mm;実行時間:4分。
【0340】
実施例139
【化260】
5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド:7、反応式1:(G)
トリメチルアルミニウム(2.0Mヘプタン溶液、1.4mL、2.8mmol)溶液をN−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミン(0.40mL、2.8mmol)のベンゼン(3mL)溶液に0℃で加えた。混合物を室温まで加温し、この温度で1.5時間撹拌し、ついで撹拌下5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル(0.13g、0.35mmol)のベンゼン(2.0mL)溶液に加えた。混合物を12時間還流した。0℃に冷却後、1N 水酸化ナトリウム(15mL)を上記混合物に滴下した。混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(3:7))で精製してオフホワイト固体の標記化合物(0.156g、100%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71 1.63 (m, 2H), 1.11 1.05 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.57 0.53 (m, 2H), 0.19 0.16 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.6, 159.4, 156.3, 148.9, 143.3, 139.4, 137.0, 131.6, 129.7, 128.7, 124.8 (d, J = 13 Hz), 114.2, 110.6 (d, J = 25 Hz), 101.2 (d, J = 29 Hz), 51.3, 48.6, 21.1, 21.0, 17.8, 15.7, 11.3, 10.1, 3.8. LC/MS: tR= 1.95分、447.22 (MH+).
【0341】
実施例140
【化261】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 7.82 (m, 1H), 7.23 7.19 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.89 6.86 (m, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.74 1.65 (m, 2H), 1.16 1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.59 0.53 (m, 2H), 0.23 0.20 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.7, 147.9, 139.2, 137.0, 135.2, 129.5, 128.8, 124.8, 123.3, 121.0, 114.2, 113.1, 110.2, 60.3, 51.1, 21.0, 17.7, 15.4, 11.2, 10.1, 3.8; LC/MS: tR= 1.95 分、429.13 (MH+).
【0342】
実施例141
【化262】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81 7.76 (m, 1H), 7.23 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.87 6.84 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.73 1.63 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 1.05 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.57 0.54 (m, 2H), 0.25 0.20 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.95分、443.23 (MH+).
【0343】
実施例142
【化263】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 7.66 (m, 1H), 7.32 7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 3.26 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.82 1.53 (m, 2H), 1.33 1.20 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 0.83 (m, 2H), 0.74 0.59 (m, 2H); LC/MS: tR= 2.86分、483.30 (MH+).
【0344】
実施例143
【化264】
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 7.79 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 7.22 (m, 2H), 7.02 6.99 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75 1.63 (m, 2H), 1.13 1.07 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.59 0.53 (m, 2H)0.22 0.19 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.88分、455.11 (MH+).
【0345】
実施例144
【化265】
2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 6.76 (m,1H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.73 1.63 (m,2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 1.10 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.59 0.54 (m 2H), 0.22 0.19 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.7, 159.4, 156.2, 148.9, 139.4, 137.0, 131.6, 129.7, 128.8, 124.7 (d, J = 9.0 Hz), 113.0, 110.5 (d, J = 11.4 Hz), 110.3, 101.0, 51.4, 48.7, 22.8, 21.1, 17.8, 13.8, 11.3, 10.1, 3.8; LC/MS: tR= 2.05 分、461.26 (MH+).
【0346】
実施例145
【化266】
シクロプロピルメチル−[5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン:8、反応式1:(H)
Red−Al(3.3Mトルエン溶液、0.25mL、0.8mmol)溶液を2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド(73mg、0.16mmol)のトルエン(2mL)溶液に0℃で加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム(10mL)を滴下した。上記混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製して白色固体の標記化合物(59.4mg、86%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.88 (td, J =- 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.49 1.42 (m, 2H), 1.05 1.00 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56 0.51 (m, 2H), 0.16 0.14 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 156.2, 148.3, 139.0, 138.8, 137.2, 130.5 (d, J = 179.5 Hz), 129.6, 125.4 (d, J = 13.0 Hz)115.8, 109.6, 109.3 (d, J = 25.8 Hz), 101.3 (d, J = 29.2 Hz), 59.0, 55.3, 48.8, 21.1, 19.7, 17.7, 13.8, 12.0, 8.7, 4.3; LC/MS: tR= 1.57 分、433.22 (MH+).
【0347】
実施例146
【化267】
シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 7.99 (m, 1H), 7.18 7.12 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.80 6.74 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.50 1.44 (m, 2H), 1.05 0.98 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55 0.50 (m, 2H), 0.16 0.12 (m 2H); LC/MS: tR= 1.39 分、415.23 (MH+).
【0348】
実施例147
【化268】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 8.01 (m, 1H), 7.19 7.12 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.82 6.79 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.49 1.42 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 0.98 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.53 0.49 (m, 2H), 0.13 0.10 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.71分、429.25 (MH+).
【0349】
実施例148
【化269】
シクロプロピルメチル−プロピル−(トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a』インデン−3−イルメチル)−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.37 7.33 (m, 1H), 7.27 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.97 6.94 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27 3.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.87 1.79 (m, 2H), 1.23 1.20 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 0.80 (m, 2H), 0.46 0.43 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.57分、469.31 (MH+).
【0350】
実施例149
【化270】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.48 1.41 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05 0.95 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56 0.52 (m, 2H), 0.15 0.12 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 156.1, 148.4, 145.1, 139.0, 137.2, 130.6 (d, J = 174 Hz), 129.6, 125.5 (d, J = 13.3 Hz), 115.0, 109.6, 109.2 (d, J = 24.8 Hz), 101.4 (d, J = 29.2 Hz), 59.1, 55.4, 48.8, 21.4, 21.1, 19.8, 17.8, 15.2, 12.0, 8.8, 4.3; LC/MS: tR= 1.78 分、447.27 (MH+).
【0351】
実施例150〜282の合成の一般的工程:
(実施例150〜252では、LC/MSは下記条件下で実行した。カラム:YMC S5 4.6×50mm;実行時間:4分)
アミン塩酸塩または遊離アミン(0.65mmol、5当量)をオーブンで乾燥させた11mL容量のバイアルに加えた。無水アセトニトリル(1mL)と無水i−Pr2NEt(アミン−HCl塩の場合は、0.16mL、0.91mmol、7当量、または遊離アミンの場合は43μL、0.26mmol、2当量)を添加後、混合物を室温で1時間撹拌し、ついでクロロメチル化合物(0.13mmol)のMeCN(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、あるいはトリフルオロメチル含有アミン塩酸塩を用いる場合は80℃で16時間加熱した。溶媒および過剰量のi−Pr2NEtを真空除去後、残渣をジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル(2mL)に溶解し、CF3CO2H(30μL)を加えた。混合物(殆どの場合、澄明な溶液)を、分取用HPLCバイアルに濾過して入れ、標記化合物を分取用HPLCで得た。
【0352】
実施例150
【化271】
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99分、509.23 (MH+).
【0353】
実施例151
【化272】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15分、481.28 (MH+).
【0354】
実施例152
【化273】
シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.86分、523.24 (MH+).
【0355】
実施例148
【化274】
シクロプロピルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.57分、469.26 (MH+).
【0356】
実施例153
【化275】
シクロブチルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.28分、483.29 (MH+).
【0357】
実施例154
【化276】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.06分、455.24 (MH+).
【0358】
実施例155
【化277】
シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、559.22 (MH+).
【0359】
実施例156
【化278】
シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.08分、523.23 (MH+).
【0360】
実施例157
【化279】
プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87分、511.23 (MH+).
【0361】
実施例158
【化280】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06分、547.22 (MH+).
【0362】
実施例159
【化281】
プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.98分、497.23(MH+).
【0363】
実施例160
【化282】
ジアリル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.26分、453.27.
【0364】
実施例161
【化283】
フェネチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42分、519.44 (MH+).
【0365】
実施例162
【化284】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87分、551.18 (MH+).
【0366】
実施例163
【化285】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.31分、505.43 (MH+).
【0367】
実施例164
【化286】
(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.25分、483.30 (MH+).
【0368】
実施例165
【化287】
ベンジル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06分、559.24 (MH+).
【0369】
実施例166
【化288】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99分、537.25 (MH+).
【0370】
実施例167
【化289】
ベンジル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.24分、477.25 (MH+).
【0371】
実施例168
【化290】
フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.10分、585.12 (MH+).
【0372】
実施例169
【化291】
(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.04分、523.24 (MH+).
【0373】
実施例170
【化292】
ブチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.14分、457.26 (MH+).
【0374】
実施例171
【化293】
フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、559.24 (MH+).
【0375】
実施例172
【化294】
(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17分、469.29 (MH+).
【0376】
実施例173
【化295】
ベンジル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.70分、491.26 (MH+).
【0377】
実施例174
【化296】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.02 分、505.43 (MH+).
【0378】
実施例175
【化297】
ベンジル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.46分、505.26 (MH+).
【0379】
実施例176
【化298】
ベンジル−ブチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.57 分、519.27 (MH+).
【0380】
実施例177
【化299】
ビス−シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.08分、507.15 (MH+).
【0381】
実施例178
【化300】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.07分、495.17 (MH+).
【0382】
実施例179
【化301】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.92分、535.09 (MH+).
【0383】
実施例180
【化302】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.76分、549.11 (MH+).
【0384】
実施例181
【化303】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.98分、481.13 (MH+).
【0385】
実施例182
【化304】
[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.39 分、545.17 (MH+).
【0386】
実施例183
【化305】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99 分、585.09 (MH+).
【0387】
実施例184
【化306】
ジアリル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17 分、479.14 (MH+).
【0388】
実施例185
【化307】
シクロブチルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.00 分、549.12 (MH+).
【0389】
実施例186
【化308】
シクロブチルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.18 分、509.16 (MH+).
【0390】
実施例187
【化309】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ビス−シクロプロピルメチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.29 分、559.28 (MH+).
【0391】
実施例188
【化310】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.04 分、589.22 (MH+).
【0392】
実施例189
【化311】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87 分、603.24 (MH+).
【0393】
実施例190
【化312】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、535.26 (MH+).
【0394】
実施例191
【化313】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.07 分、639.22 (MH+).
【0395】
実施例192
【化314】
ジアリル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.39 分、533.24 (MH+).
【0396】
実施例193
【化315】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.53 分、599.30 (MH+).
【0397】
実施例194
【化316】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.09 分、603.25 (MH+).
【0398】
実施例195
【化317】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、563.29 (MH+).
【0399】
実施例196
【化318】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42 分、585.27 (MH+).
【0400】
実施例197
【化319】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.88分、591.24 (MH+).
【0401】
実施例198
【化320】
アリル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.29 分、535.26 (MH+).
【0402】
実施例199
【化321】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.05 分、657.22 (MH+).
【0403】
実施例200
【化322】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.00 分、577.23 (MH+).
【0404】
実施例201
【化323】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.08 分、639.24 (MH+).
【0405】
実施例202
【化324】
ベンジル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、639.23 (MH+).
【0406】
実施例203
【化325】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ブチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.27 分、537.27 (MH+).
【0407】
実施例204
【化326】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.07分、603.24 (MH+).
【0408】
実施例205
【化327】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、627.22 (MH+).
【0409】
実施例206
【化328】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.36 分、537.20 (MH+).
【0410】
実施例207
【化329】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.52 分、549.29 (MH+).
【0411】
実施例208
【化330】
ベンジル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.43 分、571.26 (MH+).
【0412】
実施例209
【化331】
ベンジル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.47 分、585.27 (MH+).
【0413】
実施例210
【化332】
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.86 分、510.23 (MH+).
【0414】
実施例211
【化333】
シクロプロピルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.00 分、470.26 (MH+).
【0415】
実施例212
【化334】
シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、560.21 (MH+).
【0416】
実施例213
【化335】
シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.79 分、524.24 (MH+).
【0417】
実施例214
【化336】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、482.27 (MH+).
【0418】
実施例215
【化337】
シクロブチルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.18 分、484.28 (MH+).
【0419】
実施例216
【化338】
シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS:tR= 2.96 分、524.24 (MH+).
【0420】
実施例217
【化339】
フェネチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.45 分、520.27 (MH+).
【0421】
実施例218
【化340】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.27 分、506.26 (MH+).
【0422】
実施例219
【化341】
ジアリル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15 分、454.24 (MH+).
【0423】
実施例220
【化342】
アリル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.03 分、456.25 (MH+).
【0424】
実施例221
【化343】
(4) プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.79 分、Mass spec.: 512.24 (MH+).
【0425】
実施例222
【化344】
プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.84 分、498.22 (MH+).
【0426】
実施例223
【化345】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.90 分、456.25 (MH+).
【0427】
実施例224
【化346】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、548.21 (MH+).
【0428】
実施例225
【化347】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.93 分、538.26 (MH+).
【0429】
実施例226
【化348】
フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99 分、574.25 (MH+).
【0430】
実施例227
【化349】
ベンジル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、560.23 (MH+).
【0431】
実施例228
【化350】
ベンジル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.08 分、478.23 (MH+).
【0432】
実施例229
【化351】
(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.06 分、470.27 (MH+).
【0433】
実施例230
【化352】
(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17 分、484.28 (MH+).
【0434】
実施例231
【化353】
ブチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、458.26 (MH+).
【0435】
実施例232
【化354】
(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、524.25 (MH+).
【0436】
実施例233
【化355】
ベンジル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.16 分、492.25 (MH+).
【0437】
実施例234
【化356】
フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.96 分、560.25 (MH+).
【0438】
実施例235
【化357】
ベンジル−ブチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.56 分、520.27 (MH+).
【0439】
実施例236
【化358】
ベンジル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.40 分、506.26 (MH+).
【0440】
実施例237
【化359】
エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、452.28 (MH+).
【0441】
実施例238
【化360】
シクロブチルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、430.30 (MH+).
【0442】
実施例239
【化361】
ジアリル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.66 分、400.27 (MH+).
【0443】
実施例240
【化362】
シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、416.29 (MH+).
【0444】
実施例241
【化363】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、428.29 (MH+).
【0445】
実施例242
【化364】
アリル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.65 分、402.28 (MH+).
【0446】
実施例243
【化365】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、430.31 (MH+).
【0447】
実施例244
【化366】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、402.28 (MH+).
【0448】
実施例245
【化367】
シクロブチルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、444.33 (MH+).
【0449】
実施例246
【化368】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.82 分、442.31 (MH+).
【0450】
実施例247
【化369】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、430.31 (MH+).
【0451】
実施例248
【化370】
エチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.05 分、466.30 (MH+).
【0452】
実施例249
【化371】
アリル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.78 分、416.29 (MH+).
【0453】
実施例250
シクロプロピルメチル−エチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、416.31 (MH+).
【0454】
実施例251
【化372】
ジアリル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.79 分、414.28 (MH+).
【0455】
実施例252
【化373】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、444.33 (MH+).
【0456】
実施例253〜282において、LC/MSは下記条件下で行った。カラム:YMC ODC S7 3.0×50mm;実行時間:3分。
実施例253
【化374】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、486.27 (MH+).
【0457】
実施例254
【化375】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.54 分、450.30 (MH+).
【0458】
実施例255
【化376】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、472.24 (MH+).
【0459】
実施例256
【化377】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、470.20 (MH+).
【0460】
実施例257
【化378】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、436.26 (MH+).
【0461】
実施例258
【化379】
アリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、Mass spec.: 422.30 (MH+).
【0462】
実施例259
【化380】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.55 分、450.30 (MH+).
【0463】
実施例260
【化381】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、424.24 (MH+).
【0464】
実施例261
【化382】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、436.30 (MH+).
【0465】
実施例262
【化383】
ジブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、452.29 (MH+).
【0466】
実施例263
【化384】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.59 分、472.32 (MH+).
【0467】
実施例264
【化385】
ジアリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、420.25 (MH+).
【0468】
実施例265
【化386】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、422.22 (MH+).
【0469】
実施例266
【化387】
ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.48 分、424.30 (MH+).
【0470】
実施例267
【化388】
3−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.62 分、484.26 (MH+).
【0471】
実施例268
【化389】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、436.32 (MH+).
【0472】
実施例269
【化390】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ジエチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.36 分、396.25 (MH+).
【0473】
実施例270
【化391】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.31 分、459.26 (MH+).
【0474】
実施例271
【化392】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(2−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.57 分、470.24 (MH+).
【0475】
実施例272
【化393】
3−(3−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、484.24 (MH+).
【0476】
実施例273
【化394】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(3−フェネチルピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、498.27 (MH+).
【0477】
実施例274
【化395】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(ピリジン−4−イルメチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、445.22 (MH+).
【0478】
実施例275
【化396】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(2−フェネチルピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.66 分、498.27 (MH+).
【0479】
実施例276
【化397】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.35 分、410.25 (MH+).
【0480】
実施例277
【化398】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(ピリジン−3−イルメチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.34 分、445.22 (MH+).
【0481】
実施例278
【化399】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.37 分、459.20 (MH+).
【0482】
実施例279
【化400】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(1−エチル−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.44 分、410.30 (MH+).
【0483】
実施例280
【化401】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.30 分、459.26 (MH+).
【0484】
実施例281
【化402】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、456.27 (MH+).
【0485】
実施例282
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.44 分、442.27 (MH+).
【0486】
下記中間体95〜112は実施例283〜300の合成に用いることができる。
中間体95
【化403】
2−ブロモ−5−メチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
2−ブロモ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.00g、4.291mmol)と2−ブロモ−N−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アセタミド(1.209g、4.720mmol)のトルエン(16mL)とアセトン(8mL)混合溶媒の溶液にジアザビシクロウンデセン(0.71mL、4.720mmol)を加えた。得られた溶液を室温下24時間撹拌した。メタノール(10mL)を加え、生成した沈殿物を溶解し、ついでシリカゲル(25g)を加えた。溶媒を減圧乾固し、残渣をシリカゲル充填カラムにかけた。生成物の単離はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル=4:1〜1:2)で行った。収量:0.736g(42%)。1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.15 (br s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS: tR= 1.46 分、MS: [M+H] = 408.
【0487】
中間体96
【化404】
2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
2−ブロモ−5−メチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(17.4mg、0.038mmol)と炭酸銀(11.6mg、0.042mmol)のスルホラン(0.5mL)懸濁液を150℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。最終精製は分取用逆相HPLCで行い、白色固体の所望生成物を得た。収量:12.2mg(73%)。1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 7.04 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS: tR= 1.75 分、MS: [M+H] = 328.
【0488】
中間体97
【化405】
6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
3−エトキシカルボニル−2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリウムトリフルオロ酢酸(22.2mg、0.050mmol)のオキシ塩化リン(1mL)溶液を150℃で48時間加熱した。過剰量のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に溶解し、酢酸エチル(5×20mL)で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をポンプ減圧下一晩乾燥した。収量:23.3mg(99%)。LC/MS: tR= 1.93 分、MS: [M+H] = 346.
【0489】
中間体98
2−ブロモ−5−エチル−3−[(2,4,6−トリメチルフェニルカルバモイル)メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 422 (M+H)+.
【0490】
中間体99
【化406】
2−エチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 342 (M+H)+.
【0491】
中間体100
【化407】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 360 (M+H)+.
【0492】
中間体101
【化408】
2−ブロモ−3−[(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニルカルバモイル)−メチル]−5−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 442 (M+H)+.
【0493】
中間体102
【化409】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 362 (M+H)+.
【0494】
中間体103
【化410】
6−クロロ−7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 380 (M+H)+.
【0495】
中間体104
【化411】
2−ブロモ−5−エチル−3−[(2,4,6−トリクロロフェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 482 (M+H)+.
【0496】
中間体105
【化412】
2−エチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリクロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 402 (M+H)+.
【0497】
中間体106
【化413】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 420 (M+H)+.
【0498】
中間体107
【化414】
2−ブロモ−5−エチル−3−[(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 500 (M+H)+.
【0499】
中間体108
【化415】
2−エチル−6−オキソ−7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 420 (M+H)+.
【0500】
中間体109
【化416】
6−クロロ−2−エチル−7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 438 (M+H)+.
【0501】
中間体110
【化417】
2−ブロモ−3−[(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−メチル]−5−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 448 (M+H)+.
【0502】
中間体111
【化418】
7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 368 (M+H)+.
【0503】
中間体112
【化419】
6−クロロ−7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチル−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 386 (M+H)+.
【0504】
実施例283
【化420】
6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式6:(BB)
N−シクロプロピルメチルプロピルアミン(0.22mL、1.530mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に0℃下トリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(0.77mL、1.530mmol)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。
6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(32.2mg、0.098mmol)のトルエン(1.0mL)溶液を0℃下カニューラを通じて加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:21.3mg(42%).1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.68 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60 (m, 2H), 0.23 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.71 分、MS: [M+H] = 413.
【0505】
実施例284
【化421】
[6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
3−(シクロプロピルメチル−プロピル−カルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(31.7mg、0.077mmol)のトルエン(3mL)溶液をRed−Alの65%トルエン溶液(0.12mL、0.384mmol)に加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:25.2mg(64%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.50 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.43 分、MS: [M+H] = 399.
【0506】
実施例285
【化422】
6−クロロ−2−エチル−7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。IR(film): 1615 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.17 (m, 2H). MS: m/e 505(M+H)+.
【0507】
実施例286
【化423】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。IR(film): 1630 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.41 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.16 (m, 2H). MS: m/e 493 (M+H)+.
【0508】
実施例287
【化424】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。IR(film): 1615 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ7.59 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.47 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.87 (t, J= 7.1Hz, 6H). MS: m/e 441 (M+H)+.
【0509】
実施例288
【化425】
3−[(N,N−ジプロピルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.00 (q, J= 7.6 Hz, 4H), 2.55 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.12 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.6Hz, 6H). MS: m/e 427 (M+H)+.
【0510】
実施例289
【化426】
3−[(N−シクロプロピルメチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.26 (q, J= 9.6 Hz, 2H), 2.69 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.47 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.12 (m, 2H). MS: m/e 479 (M+H)+.
【0511】
実施例290
【化427】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.64 (m, 3H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.16 (q, J= 4.6, 6.1 Hz, 2H). MS: m/e: 427 (M+H)+.
【0512】
実施例291
【化428】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−ブチル−N−エチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.65 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS: m/e: 415 (M+H)+.
【0513】
実施例292
【化429】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.50 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.69 (q, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.91 (重なり(overlapping) d, J= 7.1, 7.6 Hz, 6H). MS: m/e: 415 (M+H)+.
【0514】
実施例293
【化430】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジエチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.56 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.21 (m, 9H). MS: m/e: 387 (M+H)+.
【0515】
実施例294
【化431】
3−[(N−ブチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.54 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.59 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.89 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 3H). MS: m/e: 401 (M+H)+.
【0516】
実施例295
【化432】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジアリルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.17 (m, 4H), 4.07 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 2.62 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS: m/e: 411 (M+H)+.
【0517】
実施例296
【化433】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.41 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.15 (dd, J= 4.6, 6.1 Hz, 2H). MS: m/e: 467 (M+H)+.
【0518】
実施例297
【化434】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−エチル−N−(ピリジン−4−イル)メチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.54 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H). 1.21 (m, 6H). MS: m/e: 450 (M+H)+.
【0519】
実施例298
【化435】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.69 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 1.03 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.18 (dd, J= 5.1, 5.6 Hz, 2H). MS: m/e: 413 (M+H)+.
【0520】
実施例299
【化436】
3−[(N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.46 (m, 2H). MS: m/e: 399 (M+H)+.
【0521】
実施例300
【化437】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)アミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.57 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 11.6, 12.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 1.14 (t, J= 7.1, 7.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 0.78 (m, 2H). MS: m/e: 427 (M+H)+.
【0522】
中間体95および96は実施例301の合成に用いた。
実施例301
【化438】
2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
N−シクロプロピルメチルプロピルアミン(0.22mL、1.530mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に0℃でトリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(0.77mL、1.530mmol)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(20.0mg、0.058mmol)のトルエン(1.5mL)溶液をカニューラを通じて0℃で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:3.6mg(12%)。1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.07 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.65 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.21 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.67 分、MS: [M+H] = 395.
【0523】
下記中間体113〜115は実施例302と303の合成に用いることができる。
中間体113
【化439】
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.00g、10.45mmol)と2−ブロモ−N−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アセタミド(2.94g、11.50mmol)のトルエン(16mL)とアセトン(8mL)の混合溶媒溶液にDBU(1.72mL、11.50mmol)を加えた。得られた溶液を室温で5日間撹拌し、メタノール(10mL)を加えて生成した沈殿物を溶解し、ついで、シリカゲル(25g)を加えた。溶媒を減圧乾固して残渣をシリカゲル充填カラムにかけた。生成物の単離はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で行った。収量:4.25g(88%)。LC/MS: tR= 1.62 分、MS: [M+H] = 462.
【0524】
中間体114
【化440】
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.12g、0.044mmol)とシルバートリフレート(11.87g、0.046mol)のスルホラン(200mL)懸濁液を150℃で6時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。最終精製は分取用逆相HPLCで行って所望生成物を黄色っぽい固体で得た。収量:5.24g(24%)。LC/MS: tR= 1.89 分、MS: [M+H] = 382.
【0525】
中間体115
【化441】
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
6−オキソ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(3.04g、6.137mol)のオキシ塩化リン(70mL)溶液を150℃で72時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に溶解し、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をポンプ減圧下、一晩除去した。収量:1.192g(38%)。LC/MS: tR= 2.17 分、MS: [M+H] = 400.
【0526】
実施例302
【化442】
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式6:(BB)
N−シクロプロピルメチルプロピルアミン(0.22mL、1.530mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に0℃でトリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(0.77mL、1.530mmol)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(37.7mg、0.094mmol)のトルエン(1.0mL)溶液を0℃でカニューラを通じて加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:39.5mg(90%)。LC/MS: tR= 1.93 分、MS: [M+H] = 467.
【0527】
実施例303
【化443】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド(27.2mg、0.058mmol)のトルエン(3mL)溶液にRed−Alの65%トルエン溶液(0.10mL、0.320mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:12.8mg(39%)。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: [M+H] = 453.
【0528】
下記中間体116と117は実施例303〜347の合成に用いることができる。
中間体116
【化444】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−メタノール、反応式6:(CC)
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(978.3mg、1.904mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(5.71mL、5.71mmol)を加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。アセトン(5mL)を加え、溶液をロッシェル塩の冷溶液(100mL)中に激しく撹拌しながらカニューラを通じて加えた。生成物を酢酸エチル(5×50mL)で抽出し、集めた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空除去し、粗混合物をショートシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して所望生成物(614.8mg、90%)を得、これはLC−MSで純粋であった。LC/MS: tR= 1.25 分、MS: [M+H] = 358.
【0529】
中間体117
【化445】
2−クロロ−5−クロロメチル−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−メタノール(614.8mg、1.718mmol)とチオニルクロリド(1.25mL)のジクロロメタン溶液を0℃で15分間撹拌した。チオニルクロリドと溶媒を真空除去し、残渣を高真空下乾燥して黄色固体の所望生成物(646.3mg、100%)を得た。LC/MS: tR= 1.46 分、MS: [MH-Cl+OMe] = 373.
【0530】
実施例303
【化446】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
アミン(6.1mg、0.054mmol)とヒューニッヒ塩基(0.05mL)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に室温で2−クロロ−5−クロロメチル−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(10.0mg、0.027mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌した。最終精製は分取用逆相HPLCで行い、無色油状物の所望生成物を得た。収量:9.9mg(65%)。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: [M+H] = 453.
【0531】
実施例304
【化447】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 2.31 分、MS: [M+H] = 494.
【0532】
実施例305
【化448】
2−クロロ−5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.59 分、MS: [M+H] = 423.
【0533】
実施例306
【化449】
2−クロロ−5−チオモルホリン−4−イルメチル−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 1.63 分、MS: [M+H] = 443.
【0534】
実施例307
【化450】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.73 分、MS: [M+H] = 461.
【0535】
実施例308
【化451】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−メチル−フェネチルアミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.76 分、MS: [M+H] = 475.
【0536】
実施例309
【化452】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: [M+H] = 475.
【0537】
実施例310
【化453】
ブチル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.62 分、MS: [M+H] = 427.
【0538】
実施例311
ベンジル−ブチル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.92 分、MS: [M+H] = 503.
【0539】
実施例312
【化454】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−(2−メチル−アリル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、MS: [M+H] = 439.
【0540】
実施例313
【化455】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−ニトロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.16 分、MS: [M+H] = 534.
【0541】
実施例314
【化456】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−フラン−2−イルメチル−メチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.67 分、MS: [M+H] = 451.
【0542】
実施例315
【化457】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3,4−ジクロロベンジル)−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.14 分、MS: [M+H] = 543.
【0543】
実施例316
【化458】
5−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.80 分、MS: [M+H] = 501.
【0544】
実施例317
【化459】
2−クロロ−5−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.78 分、MS: [M+H] = 487.
【0545】
実施例318
【化460】
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、MS: [M+H] = 543.
【0546】
実施例319
【化461】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、MS: [M+H] = 439.
【0547】
実施例320
【化462】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.40 分、MS: [M+H] = 507.
【0548】
実施例321
【化463】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.02 分、MS: [M+H] = 495.
【0549】
実施例322
【化464】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 2.29 分、MS: [M+H] = 481.
実施例323
【化465】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、MS: [M+H] = 531.
【0550】
実施例324
【化466】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、MS: [M+H] = 543.
【0551】
実施例325
【化467】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.85 分、MS: [M+H] = 503.
【0552】
実施例326
【化468】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.79 分、MS: [M+H] = 489.
【0553】
実施例327
【化469】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.34 分、MS: [M+H] = 543.
【0554】
実施例328
【化470】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.76 分、MS: [M+H] = 467.
【0555】
実施例329
【化471】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、MS: [M+H] = 453.
【0556】
実施例330
【化472】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15 分、MS: [M+H] = 521.
【0557】
実施例331
【化473】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、MS: [M+H] = 507.
【0558】
実施例332
【化474】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.33 分、MS: [M+H] = 547.
【0559】
実施例333
【化475】
クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.33 分、MS: [M+H] = 561.
【0560】
実施例334
【化476】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.91 分、MS: [M+H] = 507.
【0561】
実施例335
【化477】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.75 分、MS: [M+H] = 467.
【0562】
実施例336
【化478】
(4−クロロ−ベンジル)−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42 分、MS: [M+H] = 577.
【0563】
実施例337
【化479】
(4−クロロ−ベンジル)−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.05 分、MS: [M+H] = 523.
【0564】
実施例338
【化480】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.86 分、MS: [M+H] = 489.
【0565】
実施例339
【化481】
アリル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.67 分、MS: [M+H] = 539.
【0566】
実施例340
【化482】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.99 分、MS: [M+H] = 507.
【0567】
実施例341
【化483】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.72 分、MS: [M+H] = 453.
【0568】
実施例342
【化484】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、MS: [M+H] = 457.
【0569】
実施例343
【化485】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、MS: [M+H] = 561.
【0570】
実施例344
【化486】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、MS: [M+H] = 441.
【0571】
実施例345
【化487】
ジアリル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、MS: [M+H] = 437.
【0572】
実施例346
【化488】
ブチル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、MS: [M+H] = 441.
【0573】
実施例347
【化489】
3−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 483.
【0574】
下記アミン塩酸塩は上記実施例の多くで用いた中間体である。
中間体118
2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩
0℃に冷却したボランの1Mテトラヒドロフラン溶液(250mL、2当量)をシクロプロピルアセトニトリル(10.00g、123.3mmole)に窒素下0℃で加えた。撹拌下、混合物を12時間加熱還流し、0℃に冷却し、ついでメタノール(50mL)で注意深く反応を止めた。混合物を2時間加熱還流し、ついで0℃に再冷却し、ピロ炭酸t−ブチル(37.67g、1.4当量)の塩化メチレン(25mL)溶液で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸留した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸留してBocで保護された粗アミンを得た。これを塩化メチレン(25mL)に溶解し、塩化水素の4Mジオキサン溶液(77mL、2.5当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸留した。得られた白色固体をエーテルとトリチュレーションし、生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(12.72g、85%)。1H-NMR δ (CDCl3) 0.14 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 1.66 (q, 2H), 3.09 (m, 2H), 8.27 (br, 3H).
【0575】
中間体119
3,3,3−トリフルオロ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル、反応式8:(MM)
撹拌下、3,3,3−トリフルオロ酢酸(9.7mL、110mmole)とN−ヒドロキシスクシンイミド(13.92g、1.1当量)の塩化メチレン(100mL)溶液を0℃でEDC塩酸塩(21.08g、1当量)で処理した。混合物を室温まで放温した。一晩撹拌後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留して粗活性エステル(22.78g、92%)を得、これをさらに精製することなく用いた。1H-NMR δ (CDCl3) 2.86 (s, 4H), 3.51 (q, 2H).
【0576】
中間体120
シクロプロピルメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
撹拌下、3,3,3−トリフルオロ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル(12.98g、57.65mmole)の塩化メチレン(80mL)溶液を0℃でシクロプロピルメチルアミン(5.0mL、1当量)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌し、ついで蒸留した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留して粗アミドを得た。これを高真空下数時間乾燥し、ついで0℃窒素下、ボランの1Mテトラヒドロフラン溶液(173mL、3当量)で注意深く処理した。混合物を14時間加熱還流し、ついで0℃まで再冷却した。メタノール(50mL)を非常に注意深く加えて過剰の泡状化を避け、混合物を5時間加熱還流した。0℃まで再冷却後、ピロ炭酸t−ブチル(17.62g、1.4当量)の塩化メチレン(25mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸留した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留してBocで保護された粗アミンを得た。これを塩化メチレン(25mL)に溶解し、塩化水素の4Mジオキサン溶液(36mL、2.5当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸留した。得られた白色固体をエーテルとトリチュレーションし、生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(10.10g、86%)。1H-NMR δ (D2O) 0.36 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 3.89 (t, 2H).
【0577】
同様にして調製した:
中間体121
2−シクロプロピルエチル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.14 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H).
【0578】
中間体122
n−プロピル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.98 (t, 3H), 1.71 (q, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.36 (t, 2H).
【0579】
中間体123
ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.51 (brs, 5H).
【0580】
中間体124
p−フルオロ−ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.23 (ABq, 2H), 7.51 (ABq, 2H).
【0581】
中間体125
p−クロロ−ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.72 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.49 (q, 4H).
【0582】
中間体126
m−フルオロ−ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H).
【0583】
中間体127
2−フェニルエチル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 7.42 (m, 5H).
【0584】
中間体128
ベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
撹拌下、ベンジルアミン(5.0mL、45.77mmole)とトリエチルアミン(6.4mL、1当量)の塩化メチレン(50mL)溶液を0℃で無水トリフルオロ酢酸(6.5mL、1当量)を10分間かけて滴下して処理した。2時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと2%リン酸に分配した。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。粗アミドを窒素下0℃に冷却し、氷冷した1Mボラン−テトラヒドロフラン複合体(137mL、3当量)で処理した。反応混合物を14時間加熱還流し、ついで0℃に冷却した。メタノール(50mL)を注意深く加え、泡立ちがおおむね止まれば、混合物を5時間加熱還流した。室温まで冷却後、撹拌下混合物をピロ炭酸t−ブチル(14.00g、1.4当量)の塩化メチレン(25mL)溶液で処理した。室温下撹拌を一晩継続後、混合物を蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣の塩化メチレン(25mL)溶液を塩化水素の4Mジオキサン溶液(69mL、1.5当量)で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。蒸留して半固体を得、これをエーテルとトリチュレーションした。得られた白色固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(9.28g、90%)。1H-NMR δ (D2O) 3.97 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.52 (s, 5H).
【0585】
同様にして調製した:
中間体129
シクロプロピルメチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.39 (m, 2H), 0.72 (q, 2H), 1.08 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 4.00 (q, 2H).
【0586】
中間体130
シクロブチルメチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.75-2.02 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 3.93 (q, 2H).
【0587】
中間体131
2−シクロプロピルエチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.14 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.64 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.98 (q, 2H).
【0588】
中間体132
n−プロピル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.97 (q, 2H).
【0589】
中間体133
p−フルオロベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.98 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.53 (m, 2H).
【0590】
中間体134
m−フルオロベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.97 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H).
【0591】
中間体135
p−クロロベンジル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.98 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50 (m, 4H).
【0592】
中間体136
2−フェニルエチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.10 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.41 (m, 5H).
【0593】
中間体137
シクロプロピルメチル−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.41 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 4.06 (t, 2H).
【0594】
中間体138
n−プロピル−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 4.05 (t, 2H).
【0595】
中間体139
ビス−シクロプロピルメチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.35 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.95 (d, 2H).
【0596】
中間体140
シクロプロピルメチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.34 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.08 (q, 2H).
【0597】
中間体141
2−シクロプロピルエチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.12 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.12 (m, 4H).
【0598】
中間体142
2−シクロプロピルエチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.13 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.58 (q, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.13 (t, 2H).
【0599】
中間体143
シクロブチルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.95 (t, 3H), 1.60-2.05 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.06 (t, 2H).
【0600】
中間体144
ベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.50 (m, 5H).
【0601】
中間体145
3−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.99 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
【0602】
中間体146
2−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.97 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).
【0603】
中間体147
4−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.91 (d, 2H).
【0604】
中間体148
p−フルオロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.51 (m, 2H).
【0605】
中間体149
m−フルオロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.98 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.65 (m, 1H).
【0606】
中間体150
p−クロロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.47 (q, 4H).
【0607】
中間体151
2−フェニルエチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.95 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 7.37 (m, 5H).
【0608】
中間体152
2−フェニルエチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.26 (t, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 7.41 (m, 5H).
【0609】
中間体153
アリル−プロピルアミン塩酸塩、反応式8:(OO)
撹拌下、アリルアミン(10.0mL、133.3mmole)の塩化メチレン(80mL)溶液を0℃で無水プロピオン酸(8.54mL、0.5当量)を10分間滴下して処理した。2時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと2%リン酸に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。粗アミドのトルエン(10mL)溶液を窒素下、0℃に冷却し、Red−Alの3.33Mトルエン溶液(7.1mL、2.5当量)で処理した。室温で14時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、アセトン(12mL)で注意深く反応を止めた。反応液を室温まで放温し、ついでメタノール(3mL)で処理し、さらに室温で1時間後、ピロ炭酸t−ブチル(2.87g、1.4当量)の塩化メチレン(5mL)溶液で処理した。室温で14時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと10%クエン酸水溶液に分配した。有機相をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣の塩化メチレン(5mL)溶液を塩化水素の4Mジオキサン(6mL、2.5当量)で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。蒸留して半固体を得、これをエーテルとトリチュレーションした。得られた白色固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(0.760g、60%)。1H-NMR δ (D2O) 0.97 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 5.50 (t, 2H), 5.91 (m, 1H).
【0610】
参号文献:
1.クラゴウスキ、J. J.、ムーディ, C. J.、リーズ, C. W.、Journal of Chemical Society Perkin Transaction I1985, 2725 2733.
2. チョウ, J.、オー, L. M.、バクタバッチャレイ(Bakthavatchalay), R.、PCT WO 98/42706, p16.
3. シェルツ, M. W.、フィアレイックス(Fialeix), M.、フィッシャー, J. B.、レディ, N. L.、サーバー, A. C.、ゾンダース, M. S.、テスター, B. C.、ウィーバー, E.、ウォン, S.、ケアナ, J. F. W.、Journal of Medcinal Chemistry1990, 33, 2421 2429.
4. アニシノバ, V. A.、クズメンコ, T. A.、スパソブ, A. A.、ボカロバ, I. A.、オロビンスカヤ, T. A.、Pharmaceutical Chemistry Journal1999, 33, 361 365.
5. ウェイジネン, J.G.、コウジジス(Koudijs), A.、シェレンケンス,G.、エングバーセン, J. F.、Journal of Chemical Society Perkin Transaction II1992, 829 - 834.
6. チープリク, J.、マッチョン, Z.、ファルマコ,1995, 50, 131 136.
7. バーシャ, A.、リプトン, M.、ワインレブ, S. M.、Tetrahedron Letters,1977, 4171.
8. バザント, V.、チャプカ, M.、セルニイ, M.、チャバロウスキ, V.、コッホレーフル, K.、クラウス, M.; マレク, J.、Tetrahedron Letters,1968, 3303.
【0611】
CRF1受容体結合プロトコール
CRF1受容体アンタゴニストは、同じ受容体を占有することにより、生理学上のストレスおよび精神的ストレスに対する身体応答を介在する視床下部ホルモン、CRFへの受容体の可触性を遮断する。下記の放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜において、受容体へのCRFの結合に対するアンタゴニストの拮抗能を評価することによって、該アンタゴニストのCRF1受容体への結合能を試験する。実施例1〜15に例示の本発明化合物はすべて75マイクロモル未満のKi値を示した(表I参照)。
【0612】
組織培養および膜試料:
IMR−32細胞を、5%CO2中、37℃での単層培養で、10%熱不活化ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウムおよび2mM L−グルタミンを補足したMEM含有培地から成る培地中で培養した。細胞を2.5μM 5’−ブロモ−2’−デオキシウリジンに10日間曝すことにより形質転換させた。形質転換後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、50mMトリス(pH7.2)、10mM MgCl2および2mM EGTAからなるホモジナイズ用緩衝液中、4℃で10〜15分間インキュベーションした。細胞をプレートからポリプロピレン管(16×100mm)に移し、ホモジナイズし、32,000×gで15分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズ用緩衝液中に再懸濁し、32,000×gで15分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズして緩衝液に再懸濁し、ついで必要な時まで−80℃で保存した。
【0613】
放射性リガンド結合アッセイ:
膜(150μg/ウェル)を[125I]−oCRF(100pM)と、その濃度を増大させながら試験化合物とを、総量200μlで、100分間25℃でインキュベーションした。アッセイ緩衝液は50mMトリス(pH7.2)、10mM MgCl2、0.5%BSA、0.005%トリトンX−100、10μg/mLアプロチニンおよび10μg/mL ロイペプチンから成る。アッセイを氷冷した洗浄緩衝液(50mMトリス、pH7.4および0.2%BSA)を加えて止めた。50mMトリス、pH7.2および1%BSAで予め洗浄したグラスファイバーフィルター(Whatman GF/B)で、ブランデル(Brandel)・セル・ハーベスターを用いて濾過した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液(10ml)で洗浄した。非特異的結合は10μM oCRFで測定した。oCRFと試験化合物のIC50値を、1部位結合曲線(one-site binding curve)(GraphPad Prism)を用いる非線形回帰により計算した。
【0614】
【表1】
【0615】
【表2】
【0616】
【表3】
【0617】
【表4】
【0618】
【表5】
【0619】
【表6】
【0620】
【表7】
【0621】
【表8】
【0622】
【表9】
【0623】
【表10】
【0624】
【表11】
【0625】
【表12】
【0001】
本発明は、うつ病、不安、情動障害、食餌障害、外傷後ストレス障害、頭痛、薬物嗜癖、炎症性障害、薬物またはアルコール禁断症状、およびCRF−1受容体の拮抗によって処置を施すことができる他の状態の処置に役立つ、コルチコトロピン放出因子受容体(「CRF受容体」)の拮抗薬およびその拮抗薬を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
神経ペプチド、コルチコトロピン放出因子(「CRF」)は、CRF−1受容体への結合を介して作用し、下垂体前葉からのACTH分泌を刺激することによって、ヒトおよび他の哺乳動物におけるストレス関連および不安関連生理反応の主要媒介物質となることが明らかにされている(A.J. Dunnら, Brain Res. Rev., 15:71-100 (1990)参照)。CRF−1受容体の拮抗薬は、ペプチドも(J. Gulyasら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92:10575-10579 (1995))、小分子も(J.R. McCarthyら, Curr. Pharm. Design, 5:289-315 (1999))、いくつかの動物モデルでストレス刺激の効果を改善する能力を持つことが証明されている。また、大うつ病および不安障害と診断された個体の大部分で、脳脊髄液中のCRFレベルに著しい上昇が検出されており、そのレベルは疾患の重症度と相関関係にある(F. Holsboer, J. Psychiatric Res., 33:181-214 (1999)参照)。うつ病患者で観察される上昇したCRFレベルは、抗うつ処置後に低下した(C.M. Bankiら, Eur. Neuropsychopharmacol., 2:107-113 (1992)参照。また、Zobel AW, Nickel T, Kunzel HE, Ackl N, Sonntag A, Ising M, Holsboer F 著「大うつ病における高親和性コルチコトロピン放出ホルモン受容体1拮抗薬R121919の効果:処置を受けた最初の20患者(Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated)」J Psychiatr Res 2000, 34, 171-181も参照されたい)。CRFは、グルココルチコイド血漿レベルに対するその効果を介して、いくつかの免疫系機能の重要な媒介物質となることも明らかにされている(E.L. Websterら, Ann. N.Y. Acad. Sci., 840:21-32 (1998) 参照)。CRF−1拮抗薬に関する最近の総説には、P.J. Gilliganら, J. Med. Chem., 43:1641-1660 (2000)およびJ.R. McCarthyら, Ann. Rep. Med. Chem., 34:11-20 (1999)などがある。うつ病、不安、双極性障害、および他のストレス関連病を含む多種多様なヒト障害を処置するために、新規小分子CRF拮抗薬を発見する必要があることは明らかである(WO 98/35967, WO 99/01454, WO 99/10350, WO 99/67247, WO 00/01675, WO 00/01697, WO 00/39127, WO 00/59907, WO 00/59908, EP 778277, EP 812831参照)。
【0003】
発明の開示
したがって本発明は、第1の側面の第1の態様として、式(I):
【化1】
の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R2は、C(D)NR3R4、D’−D”(R3)(R4)またはCH2NR3R4である;
D’は、CH2または結合である;
D”は、C、C−OHまたはCHである;
この場合、
前記Cは単結合または二重結合によってR3に結合している;
前記Cは単結合または二重結合によってR4に結合している;
ただしCがR3とR4の両方に二重結合によって結合することはないものとする;
前記CHは単結合によってR3およびR4に結合している;
前記C−OHのCは単結合によってR3およびR4に結合している;
Dは、OまたはSである;
R3およびR4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−ヘテロシクロおよび−C1−6アルキレン−アリールからなる群より、それぞれ独立して選択される;
この場合、前記−C1−6アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
または、
R3およびR4は、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成する;
ここに、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよく、かつ、
前記複素環は、適宜、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、−C1−4アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい;
この場合、前記−C1−4アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
XはCである;
YはCである;
Aは
【化2】
である;
式中、
X1はNであり、Xに結合している;
Y1はNであり、Yに結合している;
Gは
【化3】
である;
式中、
Y2はN、CH、CH2、C(O)、C(S)、CR5、CHR5またはCE1であり、Y1に結合している;
JはCH、CH2、C(O)、C(S)、CR6、CHR6、結合またはCE2である;
Z1はCH、CH2、C(O)、C(S)、CR7、CHR7またはCE3であり、Zに結合している;
ここに、
R5、R6およびR7は、−CN、−C1−4−アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4−アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニル−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より、それぞれ独立して選択される;
E1およびE2は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
E2およびE3は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
E1およびE3は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである;
ただし、
Y2がNである場合、Jは結合であり、かつZ1はCE3ではなく、
Y2がCN1でありかつZ1がCE3である場合、Jは結合であり、
Y2がCE1ではなくかつZ1がCE3ではない場合、JはCE2ではなく、
JがCE2である場合、
Y2はCE1であり、かつZ1はCE3でもCR7でもCHR7でもないか、または
Z1はCE2であり、かつY2はCE1でもCR5でもCHR5でもないものとする]。
【0004】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vがフェニルまたは3−ピリジルであって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記フェニルまたは前記3−ピリジルの2位、4位または6位に結合している、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0005】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが2−ピリジルであって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記2−ピリジルの3位および5位に結合している、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0006】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がC1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0007】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルまたはトリフルオロメチルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0008】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がC(D)NR3R4である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0009】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がC(D)NR3R4であり、かつDがOである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0010】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がC(D)NR3R4であり、かつDがSである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0011】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がCH2NR3R4である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0012】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、Dが結合であり、かつD”がC−OHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0013】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、Dが結合であり、かつD”がCまたはCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0014】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、DがCH2であり、かつD”がC−OHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0015】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がD’−D”(R3)(R4)であり、DがCH2であり、かつD”がCまたはCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0016】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−ヘテロシクロおよび−C1−6アルキレン−アリールからなる群より選択され、前記−C1−6アルキレン−アリールの前記アリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0017】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニルおよび−C1−6アルキレン−CNからなる群より、それぞれ独立して選択される、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0018】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成し、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよく、かつ前記複素環は、適宜、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、−C1−4アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく、前記−C1−4アルキレン−アリールの前記アリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0019】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成し、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよい、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0020】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0021】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Jが結合である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0022】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Z1がCE3である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0023】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Z1がCE3である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0024】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、JがCE2である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0025】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが置換3−ピリジルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0026】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが置換フェニルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0027】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが2,4,6−トリメチルフェニルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0028】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Vが2,4−ジクロロフェニルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0029】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R5、R6およびR7が、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ベンジル、フェニル、C1−3アルキル−イミダゾリル、C1−3アルキル−インドリルおよびC1−3アルキル−ピリジルからなる群より、それぞれ独立して選択される、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0030】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCH2であり、Jが結合であり、かつZ1がCH2である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0031】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0032】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCR5であり、Jが結合であり、かつZ1がCHであって、前記R5がハロである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0033】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCR7であって、前記R7がハロである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0034】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCR7であって、前記R7がハロ、シアノまたはC1−6アルキルである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0035】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、Jが結合であり、かつZ1がCH2である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0036】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCH2であり、Jが結合であり、かつZ1がC(O)である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0037】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0038】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0039】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0040】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCH2であり、Jが結合であり、Z1がCH2であり、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0041】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCH2であり、JがCH2であり、かつZ1がCH2である、式(I)の化合物を提供する。
【0042】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がCNまたはCF3であり、Y2がCH2であり、JがCH2であり、かつZ1がCH2である、式(I)の化合物を提供する。
【0043】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、JがCHであり、かつZ1がCHである、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0044】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCHであり、JがCHであり、かつZ1がC(O)である、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0045】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、JがCE2であり、かつZ1がCE3であって、E2およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0046】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、JがCE2であり、かつZ1がC(O)であって、E1およびE2が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0047】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がC(O)であり、JがCE2であり、かつZ1がCE3であって、E2およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0048】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、JがCE2であり、かつZ1がC(O)であって、E1およびE2が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0049】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0050】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいN(CH)3を形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0051】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R2がCH2NR3R4であり、R3がエチルまたはプロピルであり、R4が−(CH2)2−フェニルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいN(CH)3を形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0052】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、第1側面の第1態様の式(I)の化合物を提供する。
【0053】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0054】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0055】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0056】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0057】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4−ジクロロ−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0058】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がC(O)NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0059】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0060】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0061】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0062】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=CHCH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0063】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、R1がエチルであり、R2がCH2NR3R4であり、R3がプロピルであり、R4が−CH2−シクロプロピルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、Z1がCE3であり、E1およびE3が一緒になって−CH=C(F)CH=CH−を形成し、ZがN−Vであり、かつVが2,4,6−トリメチル−フェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0064】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、「アリール」または「アル(ar−)」がフェニルまたはナフタレニルである式(I)の化合物を提供する。
【0065】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、「複素環式」または「ヘテロシクロ」が、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル(benzthiazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルである、式(I)の化合物を提供する。
【0066】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−エチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、シクロプロピルメチル−[5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、シクロプロピルメチル−プロピル−(2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル)−アミンおよびシクロプロピルメチル−[2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミンからなる群より選択される、式(I)の化合物およびその塩または溶媒和物を提供する。
【0067】
第1の側面のもう1つの態様として、本発明は、
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、
エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−アミン、
シクロブチルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチル−アミン、
8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン、
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、
3−[(N,N−ジプロピルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミド、
3−[(N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−フェネチル−アミン、
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、および
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、
からなる群より選択される式(I)の化合物およびその塩または溶媒和物を提供する。
【0068】
本発明は、第2の側面の様々な態様として、本明細書に定義する式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0069】
第2の側面の様々な態様として、本発明は、うつ病、不安、情動障害、外傷後ストレス障害、術後ストレス、頭痛、薬物嗜癖、摂食障害および肥満、心臓障害による突然死、過敏性腸症候群、高血圧、症候群X、炎症性障害、ストレス誘発免疫抑制、不妊、ストレス誘発不眠および他の睡眠障害、発作、てんかん、脳卒中および脳虚血、外傷性脳損傷、神経保護を必要とする他の障害、薬物またはアルコール禁断症状、その他の障害、例えば頻脈、うっ血性心不全、骨粗鬆症、早産、心理社会的小人症、潰瘍、下痢、術後腸閉塞など、およびCRF−1受容体の拮抗によって処置を施すことができる他の状態を、本明細書に記載する本発明の化合物を含む医薬組成物の投与によって処置する方法を提供する。
【0070】
本発明は、第3の側面の第1の態様として、式(WHH):
【化4】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2である;
JはCH2または結合である;
Z1はCH2またはC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアル
キル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を提供する。
【0071】
第3の側面のもう一つの態様として、本発明は、式(WHH):
【化5】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2である;
JはCH2または結合である;
Z1はCH2またはC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(UFF):
【化6】
[式中、Z、Z1、JおよびY2は、式(WHH)での定義と同意義である]
の化合物を、式(UFF’):
【化7】
[式中、R1、R8、X、Y、X1およびY1は、式(WHH)での定義と同意義である]
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(VGG):
【化8】
[式中、R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、J、Z1およびZは、式(WHH)での定義と同意義である]
の化合物を得、
前記式(VGG)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【0072】
第3の側面のもう一つの態様として、本発明は、式(Z’):
【化9】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を提供する。
【0073】
第3の側面のもう1つの態様として、本発明は、式(Z’):
【化10】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(X’):
【化11】
[式中、Z、Z1およびY2は、式(Z’)での定義と同意義である]
の化合物を、式(UFF’):
【化12】
[式中、R1、R8、X、Y、X1およびY1は、式(Z’)での定義と同意義である]
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(Y’):
【化13】
[式中、R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、Z1およびZは、式(Z’)での定義と同意義である]
の化合物を得、
前記式(Y’)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【0074】
第3の側面のもう1つの態様として、本発明は、式(AA’):
【化14】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2またはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はCR7である;
ここに、R7はクロロまたはブロモである;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を提供する。
【0075】
第3の側面のもう1つの態様として、本発明は、式(AA’):
【化15】
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はCR7である;
ここに、R7はクロロまたはブロモである;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(Z’):
【化16】
[式中、R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、およびZは、式(AA’)での定義と同意義であり、Z1はC(O)である]
の化合物を、三塩化ホスホリルまたは三臭化ホスホリルと、無溶媒、または適切な溶媒中、塩基なしで、または適切な塩基の存在下で反応させる、
ことからなる方法を提供する。
【0076】
本発明の他の態様は、本明細書に開示する2つ以上の態様および/または側面の適切な組合せを含むことができる。
【0077】
本発明のさらなる態様および側面は以下の説明から明らかになるだろう。
【0078】
詳細な説明
本明細書における発明の説明は、化学結合の法則および原理に適合するように解釈すべきである。ある態様または側面が、別の態様または側面に従属する場合は、それが従属している態様または側面とは異なる値および条件を持つ変数だけを説明する。
【0079】
本明細書で使用する「アリール」または「アル(ar−)」はフェニルまたはナフタレニルを包含する。
【0080】
本明細書で使用する「複素環式」または「ヘテロシクロ」はヘテロアリールとヘテロ脂環式の両方を包含する。「ヘテロアリール」は、例えばフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンズチアゾリル(benzthiazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリルまたはピラジニルなどを包含するが、これらに限るわけではない。「ヘテロ脂環式」は、例えばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルなどを包含するが、これらに限るわけではない。「ヘテロ脂環式」はさらに、1個または複数個の水素原子が付加されていなければヘテロ芳香族基であるような部分、例えばジヒドロピリジンなども包含する。
【0081】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、さらに、1個または複数個の同一または異なるハロゲンが各部分上に置換されていてもよいことを意味する。
【0082】
別段の指定がない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは分枝鎖または直鎖であることができる。本明細書で使用する「アルキル/アルケニル」または「アルキレン/アルケニレン」は、アルキルまたはアルケニル基を包含する。アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、1個または複数個の二重結合または三重結合を含みうる。例えばC1−4アルキレン/アルケニレンなど、炭素原子の範囲が指定される場合、アルケニル基は、化学結合の原理に従って、少なくとも2炭素原子の長さがなければならないと理解される。
【0083】
別段の指定がない限り、本発明は、考え得るありとあらゆる立体異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アノマーおよび光学異性体を包含しうると理解すべきである。
【0084】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形で存在することができる。そのような塩としては、例えば塩酸および硫酸などの無機酸との付加塩、ならびに例えば酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸などの有機酸との付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物が酸性基を含む場合、その酸性基は、例えばカリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにトリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩などの有機塩基との塩の形で存在してもよい。本発明の化合物は水和物でも非水和物でもよい。
【0085】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ徐放性または持続放出性製剤を包含する)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの経口剤形として投与することができる。本発明の化合物は、医薬分野の当業者に周知の剤形を使って、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与してもよい。化合物は単独でも投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内製剤として投与するか、経皮皮膚パッチを使って経皮経路で投与することもできる。本発明の化合物を経皮投与する場合、投薬は、その投与計画の全体を通して、連続的になる。
【0086】
本発明の化合物は、例えば以下に挙げるような種々の状態を本明細書に記載する本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって処置するために使用することができる:うつ病、不安、情動障害、摂食障害および肥満(「CRFおよびウロコルチンの末梢投与:有袋動物Sminthopsiscrassicaudataにおける食物摂取およびHPA軸に対する効果(Peripheral administration of CRF and urocortin: effects on food intake and the HPA axis in the marsupial Sminthopsis crassicaudata)」Hope, P.J.; Turnbull, H.; Farr, S.; Morley, J.E.; Rice, K.C.; Chrousos, G.P.; Torpy, D.J.; Wittert, G.A.(アデレード大学医学部ロイヤルアデレード病院、オーストラリア国サウスオーストラリア州)Peptides (N.Y.) (2000), 21(5), 669-677参照)、心臓障害による突然死(「突然死を予防するためのコルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗薬の使用(Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death)」Fossa, Anthony Andrea. (Pfizer Products Inc., 米国)Eur. Pat. Appl. (2000), EP 1040831 A2参照)、外傷後ストレス障害、頭痛、術後ストレス(WO 0158489 A1参照)、薬物嗜癖、過敏性腸症候群(「ストレスと胃腸路III.腸運動機能のストレス関連変化:脳コルチコトロピン放出因子受容体の役割(Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors)」Tache Y; Martinez V; Million M; Wang L(復員軍人省大ロサンゼルス医療制度、CURE消化器病研究センター、米国カリフォルニア州90073ロサンゼルス・ウィルシャーブルヴァード11301, Bldg.115, Rm.203)AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY. GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY (2001 Feb), 280(2), G173-7、「ラットにおける結腸推進の中枢CRF誘発刺激におけるCRF受容体1の役割(Role of CRF receptor 1 in central CRF-induced stimulation of colonic propulsion in rats)」Martinez, V.; Tache, Y.(カリフォルニア大学ロサンゼルス校、退役軍人局大ロサンゼルス医療制度、CURE消化器病研究センター、内科、消化器病部門および脳研究所、米国カリフォルニア州ロサンゼルス)Brain Res. 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【0087】
本発明の化合物の用量、用法および投与スケジュールは、適切な専門的判断を利用し、受容者の年齢、体重および状態、投与経路、ならびに疾患状態の性質および程度を考慮して、個別に注意深く調節されなければならない。臨床試験実施基準に従って、有害副作用または薬害副作用を引き起こさずに有効な薬効をもたらすであろう濃度レベルで、本化合物を投与することが好ましい。
【0088】
本発明の化合物は下記の一般反応式に従って合成することができる。下記の反応式では、当該化合物の合成方法をさらに詳しく描くために、特定の段階で式(I)の化合物に対応する変数が導入されている。下記の反応式で使用する変数は、別段の指定がない限り、式(I)の化合物の説明に従って定義される。下記反応式のどこかで変数をさらに詳しく定義した場合、その変数は、さらなる定義をしない限り、それ以降の反応式では同じ値を持つものとする。下記の反応式における化合物の定義は、式(I)によって表される化合物の範囲を制限しようとするものではない。さらに、本明細書に記載する反応式に、当業者には明白な方法で変更を加えて、本発明の化合物を製造するための別法とすることもできる。
【0089】
【化17】
【0090】
【化18】
【0091】
【化19】
【0092】
【化20】
【0093】
【化21】
【0094】
【化22】
【0095】
【化23】
【0096】
【化24】
【0097】
【化25】
【0098】
【化26】
【0099】
【化27】
【0100】
【化28】
【0101】
【化29】
【0102】
【化30】
【0103】
該化合物の他の好適な合成方法もまた利用可能である。本発明化合物の合成のさらに詳細な説明を以下に挙げる。
【0104】
概略:CDCl3中での1Hおよび13C NMRスペクトルはブラッカー(Bruker)500または300 MHz機器を用いて行い、化学シフトは(CH3)4Siに関してppm(δ)で示した。すべての蒸留は減圧下で行った。特に特定しないかぎり、LC/MS分析はシマズ機器でYMC C18カラム(3×50mm)を用いて、3分間実行中、溶媒Aに対する溶媒Bの0%〜100%の2分線形勾配を用いて行った。LC/MSとシマズ分取用HPLCシステムのために、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸で、溶媒Bは90%メタノール/10%水/0.1%トリフルオロ酢酸であり、220nmでのUV検出を用いた。
【0105】
下記中間体1〜5は実施例1〜26の合成の為に用いることができる。
中間体1
【化31】
N1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
2,4,6−トリメチルアニリン(100g、0.740mol)の無水トルエン(600ml)溶液に2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(75.8g、0.370mol)を加えた。反応混合物含有フラスコにデーン・スタークトラップ/還流濃縮装置の一式を装着した。反応混合物を還流温度で5時間加熱すると、その間混合物が固化した。室温まで冷却後、固化した塊を水(240ml)、トルエン(160ml)および50%KOH水溶液(80ml)で処理した。各相を分離し、水性部をNaClで飽和し、トルエン(2×200ml)で抽出した。集めた有機部を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して溶媒を除いた。減圧蒸留(2mmHg)して淡黄色固体(42.4g)を得、これは1H NMRを基にして純度92%であった。生成物の8%が未反応の2,4,6−トリメチルアニリンであった。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.83 (s, 2H), 3.00 2.96 (m, 2H), 2.92 2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.16 (s, 2H). LC/MS: tR= 0.87分、(MH+) = 179.19.
【0106】
中間体2
【化32】
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミン、反応式3:(N)1
臭化シアン(1.8g、18.5mmol)の無水エタノール(3ml)溶液を0℃でN1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン(3.0g、16.9mmol)の無水エタノール(9ml)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで10分間加温し、ついで窒素気流下155℃で40分間加熱してエタノールを除いた。室温まで冷却後、得られた固体をジクロロメタン(70ml)と分液ロートに移し、1N 水酸化ナトリウム(2×35ml)、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して標記化合物を淡白色固体(3.08g、90%収率)で得た。固体は更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.70 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.1, 138.2, 137.8, 132.2, 129.5, 48.8, 43.5, 20.8, 17.5. LC/MS: tR= 0.99 分、(MH+) = 204.12.
【0107】
中間体3
【化33】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式3:(O)
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン(3.00g、0.0148mol)とアルミニウムトリ−tert−ブトキシド(1.0g、0.0041mol)のジメチルホルムアミド(15ml)混合物にブロモ酢酸エチル(1.65ml、2.48g、0.00148mol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、所望生成物が出発物質に対して4:1の比率であることがLC−MSで判明した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して淡橙黄色固体を得、これをトルエンで2回処理し、共沸してすべての水分を除いた。固体をトルエンとトリチュレーションし、濾過して集め、高真空下に6時間置いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.96 3.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H). LC/MS: tR= 0.92分. (MH+) = 290.43.
【0108】
中間体4
【化34】
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、(反応式3:(P)2
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド(1.0g、2.7mmol)、酢酸ナトリウム(0.55g、6.75mmol)および無水酢酸(5.0ml)の混合物を160℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を氷の入ったフラスコ中に注いだ。撹拌しながら、過剰の炭酸水素ナトリウムを上記混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(2×40ml)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1:4)で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得、これは冷却すると固化した(0.344g、41%収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.89 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 4.26 (m, 2H), 4.15 4.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass spec.: 314.15 (MH+).
【0109】
中間体5
【化35】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
上記例に記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.90 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC/MS: tR= 1.35 分、(MH+) = 328.19.
【0110】
実施例1
【化36】
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
トリメチルアルミニウム(2.0Mヘプタン溶液、2.2ml、4.4mmol)溶液をN−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミン(0.63ml、4.4mmol)のベンゼン(3ml)溶液に0℃で加えた。混合物を室温まで加温し、この温度で1.5時間撹拌し、ついで撹拌下2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.172g、0.55mmol)のベンゼン(8.0ml)溶液に加えた。混合物を12時間還流した。0℃に冷却後、1N水酸化ナトリウム(25ml)を上記混合物に滴下した。混合物をジクロロメタン(40ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(1:1))で精製して標記化合物を淡黄色油状物で得、これは冷却すると固化した(0.209g、100%収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ;13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.1, 156.0, 141.0, 136.5, 136.1, 132.7, 128.7, 115.8, 52.6, 50.3, 47.1, 42.1, 20.1, 19.9, 17.3, 14.6, 10.3, 9.2, 2.8. Mass spec.: 381.26 (MH+).
【0111】
実施例2
【化37】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.83 (s, 2H), 4.12 4.01 (m, 4H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.59 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 0.95 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.51 0.48 (m, 2H), 0.17 0.13 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 164.1, 156.9, 147.6, 137.3, 136.9, 133.9, 129.6, 115.6, 53.6, 51.2, 48.1, 42.9, 22.6, 21.0, 20.9, 18.2, 13.7, 11.3, 10.0, 3.75. LC/MS: tR= 1.36 分、(MH+) = 395.27.
【0112】
実施例3
【化38】
シクロプロピルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式3:(R)
Red−Al(3.3Mトルエン溶液、0.70ml、2.33mmol)溶液を2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド(0.177g、0.46mmol)のトルエン(3ml)溶液に0℃で滴下した。室温で24時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム(10ml)を滴下した。上記混合物をジクロロメタン(40ml)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去して標記化合物を淡黄色油状物で得、これは冷却すると固化した(109mg、65%収率)。生成物の純度はLC/MSで91%と決定した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.85 (s, 2H), 4.09 3.96 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 1.25 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.49 0.46 (m, 2H), 0.09 0.06 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.4, 137.1, 136.9, 136.0, 135.0, 129.7, 117.7, 58.5, 55.5, 53.8, 48.0, 42.4, 20.9, 20.3, 18.2, 13.3, 12.0, 8.9, 4.0. Mass spec.: 367.24 (MH+).
【0113】
実施例4
【化39】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式3:(R)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.86 (s, 2H), 4.13 3.97 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.48 1.42 (m, 2H), 1.32 1.26 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.50 0.46 (m, 2H), 0.09 0.07 (m, 2H). Mass spec.: 381.28 (MH+).
【0114】
実施例5
【化40】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS:tR= 1.51 分、(MH+) = 435.36.
【0115】
実施例6
【化41】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.25分、(MH+) = 423.37.
【0116】
実施例7
【化42】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3,2,2−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、(MH+) = 485.35.
【0117】
実施例8
【化43】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(シクロプロピルメチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 407.42.
【0118】
実施例9
【化44】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 449.37.
【0119】
実施例10
【化45】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 381.36.
【0120】
実施例11
【化46】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ジプロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.26 分、(MH+) = 383.41.
【0121】
実施例12
【化47】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 437.33.
【0122】
実施例13
【化48】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸フェネチル−プロピル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、(MH+) = 445.37.
【0123】
実施例14
【化49】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.48 分、(MH+) = 519.35.
【0124】
実施例15
【化50】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、反応式3:(Q)
N−エチルブチルアミンをその塩酸塩の代わりに用いる以外は、上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 383.37.
【0125】
実施例16
【化51】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 395.45.
【0126】
実施例17
【化52】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 395.45.
【0127】
実施例18
【化53】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ベンジル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、(MH+) = 485.39.
【0128】
実施例19
【化54】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸アリル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.31 分、(MH+) = 381.36.
【0129】
実施例20
【化55】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 409.43.
【0130】
実施例21
【化56】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(4−クロロ−ベンジル)−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.40 分、(MH+) = 465.35.
【0131】
実施例22
【化57】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ジアリルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 379.40.
【0132】
実施例23
【化58】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸フェネチル(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 499.38.
【0133】
実施例24
【化59】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(3−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.50 分、(MH+) = 503.17.
【0134】
実施例25
【化60】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸ベンジル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 431.34.
【0135】
実施例26
【化61】
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(3−フルオロ−ベンジル)−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 449.35.
【0136】
下記中間体6〜10は実施例27〜29の合成に用いることができる。
中間体6
【化62】
2−クロロ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−4,6−ジメチルアニリン(0.300g、0.00193mol)のジクロロエタン(6mL)溶液に無水クロロ酢酸(0.460g、0.0027mol)を加えた。反応液を室温下1時間撹拌し、ついで飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を止め、さらに15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×15ml)で抽出し、集めた有機部を飽和NaHCO3水溶液と食塩水で順次洗浄した。無水Na2SO4で乾燥後、有機部を減圧下濃縮して白色固体(0.40g、0.0017mol、90%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.94 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.22 分、(MH+) = 232.02.
【0137】
中間体7
【化63】
2−アジド−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−クロロ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド(0.100g、0.00043mol)、沃化カリウム(0.0072g、0.00043mol)、アジ化ナトリウム(0.056g、0.00086mol)、および無水ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物を50℃の油浴で4時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(10mL)を加え、得られた固体生成物を吸引濾過して集め、水で数回洗浄し、低温下4時間真空オーブンにおいた。得られた乾燥生成物は0.0934g(0.391mmol、91%)であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (br s 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LC/MS: tR= 1.23 分、(MH+) = 239.06.
【0138】
中間体8
【化64】
N1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
2−アジド−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド(0.210g、0.00126mol)をBH3の冷1.0Mテトラヒドロフラン溶液(7.6mL)に溶解し、反応混合物を約15分間放置し、ついで還流温度で14時間加熱した。室温まで冷却後、反応を過剰のメタノールで止め、溶媒を真空除去した。残渣をメタノール:10%HCl水溶液(10ml、1:1)に溶解し、還流下3時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を2N NaOH水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。集めた有機部を水と食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ついで減圧濃縮して、淡黄色液体(0.220g、0.00111mol、88%)を得た。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H). LC/MS: tR= 1.90 分、(MH+) = 199.08.
【0139】
中間体9
【化65】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 6.07 (br, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 1H). LC/MS: tR= 0.87 分、(MH+) = 224.15.
【0140】
中間体10
【化66】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 0.98 分、(MH+) = 310.17.
【0141】
中間体11
【化67】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 348.17.
【0142】
実施例27
【化68】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.36 分、(MH+) = 455.19.
【0143】
実施例28
【化69】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 415.24.
【0144】
実施例29
【化70】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.38 分、(MH+) = 469.20.
【0145】
下記の中間体12〜17は実施例30〜33の合成に用いることができる。
中間体12
【化71】
2−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 253.94 (MH+).
【0146】
中間体13
【化72】
2−アジド−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−アジド−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【0147】
中間体14
【化73】
N1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
N1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−エタン−1,2−ジアミンの記載と同様にして調製した。1H-NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); Mass spec.: 219.04 (MH+).
【0148】
中間体15
【化74】
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンと同様にして調製した。Mass spec.: 244.03 (MH+).
【0149】
中間体16
【化75】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.12 分、(MH+) = 410.05.
【0150】
中間体17
【化76】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.39 分、(MH+) = 368.16.
【0151】
実施例30
【化77】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、(MH+) = 475.19.
【0152】
実施例31
【化78】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.42 分、(MH+) = 435.18.
【0153】
実施例32
【化79】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.50 分、(MH+) = 525.13.
【0154】
実施例33
【化80】
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.41 分、(MH+) = 463.19.
【0155】
下記中間体18〜23は実施例34〜40の合成に用いることができる。
中間体18
【化81】
N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−クロロ−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 291.97 (MH+).
【0156】
中間体19
【化82】
2−アジド−N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−アジド−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【0157】
中間体20
【化83】
N1−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
N1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 270.08 (MH+).
【0158】
中間体21
【化84】
1−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 284.09 (MH+).
【0159】
中間体22
【化85】
2−アミノ−3−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−1−イウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.29 分、(MH+) = 368.20.
【0160】
中間体23
【化86】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、(MH+) = 408.23.
【0161】
実施例34
【化87】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 513.15.
【0162】
実施例35
【化88】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、(MH+) = 473.21.
【0163】
実施例36
【化89】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、(MH+) = 501.02.
【0164】
実施例37
【化90】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.61 分、(MH+) = 564.29.
【0165】
実施例38
【化91】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.56 分、(MH+) = 487.21.
【0166】
実施例39
【化92】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、(MH+) = 527.15.
【0167】
実施例40
【化93】
7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−エチル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、(MH+) = 459.18.
【0168】
下記中間体24〜29は実施例41〜49の合成に用いることができる。
中間体24
【化94】
N−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−クロロ−アセタミド、反応式3:(K)
2−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。Mass spec.: 277.95 (MH+).
【0169】
中間体25
【化95】
2−アジド−N−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−アセタミド、反応式3:(L)
2−アジド−N−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−アセタミドの記載と同様にして調製した。
【0170】
中間体26
【化96】
N1−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−エタン−1,2−ジアミン、反応式3:(M)
N1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンの記載と同様にして調製した。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). Mass spec.: 245.11 (MH+).
【0171】
中間体27
【化97】
1−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミン、反応式3:(N)
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデンアミンの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 0.91 分、(MH+) = 270.08.
【0172】
中間体28
【化98】
2−アミノ−3−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−1−イウムブロミド、反応式3:(O)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−アミノイミダゾリウムブロミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.03 分、(MH+) = 356.26.
【0173】
中間体29
【化99】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式3:(P)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステルの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.33 分、(MH+) = 394.31.
【0174】
実施例41
【化100】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸フェネチルプロピルアミド、反応式3:(Q)
7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.42 分、(MH+) = 511.35.
【0175】
実施例42
【化101】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、(MH+) = 475.21.
【0176】
実施例43
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロブチルメチル−エチル−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 461.35.
【0177】
実施例44
【化102】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.28 分、(MH+) = 501.16.
【0178】
実施例45
【化103】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、(MH+) = 503.15.
【0179】
実施例46
【化104】
7−(2−ブロモ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式3:(Q)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.56 分、(MH+) = 461.37.
【0180】
下記実施例47〜48は中間体5から調製した。
実施例47
【化105】
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール、反応式11:(DDD)
0℃下、2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1mL、0.14Mトルエン溶液)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液にn−プロピルマグネシウムクロリド(0.84ml、1Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。得られた溶液を氷槽より除き、15分間撹拌した。ついで、還流下14時間撹拌した。室温まで冷却後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、各相を分離した。水相をエーテルで2回抽出し、集めた有機部を食塩水で乾燥し、無水Na2SO4で乾燥し、ついで減圧濃縮して黄色半固体(0.0448g、86%)を得た。LC/MS: tR= 1.58 分、(MH+) = 370.31.
【0181】
実施例48
【化106】
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(EEE)
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール(0.0444g、0.000120mol)とp−トルエンスルホン酸−H2O(15モル%)のトルエン(3mL)混合物を還流下1時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ついで濃縮して所望生成物を定量的収率で得た。この生成物のLC−MSより、約2:1の比率の2種類の位置異性体(regioisomer)の存在が示された。LC/MS: tR= 1.52 分および1.63 分、(MH+) = 352.28.
【0182】
実施例49
【化107】
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(FFF)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(0.013g、0.000037mol)の無水テトラヒドロフラン溶液を冷BH3−THF(0.15ml、1.0M テトラヒドロフラン溶液)で処理し、混合物を1.5時間還流下加熱した。混合物を0℃に冷却し、氷酢酸(0.25mL)で処理し、1.5時間還流下加熱し、0℃まで再冷却し、メタノール(1.5mL)で処理し、再度1時間還流下加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を2.5N NaOHとエーテルで分配した。有機相を水と食塩水で洗浄し、ついで無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して淡黄色油状物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(溶出液:15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してガラス状の固体を得た。LC/MS: tR= 1.81 分、(MH+) = 354.30.
【0183】
下記実施例50〜51を中間体11および30から調製した。
中間体30
【化108】
4−[7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール、反応式11:(DDD)
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オールの記載と同様にして調製した。粗生成物をシリカクロマトグラフィ(溶出液:25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して脱離可能な生成物の1個のみを得た。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz) 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.59-5.34 (t, 1H), 4.33-4.08 (br m, 4H), 2.57-2.38 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22-2.15 (t, 2H), 1.74-1.48 (br m, 2H), 1.40-1.33 (q, 2H), 1.25-1.2 (t, 3H), 1.08-1.03 (t, 3H), 0.92-0.88 (t, 3H). LC/MS: tR= 1.74 分、(MH+) = 390.25.
【0184】
実施例50
【化109】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(EEE)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74分、(MH+) = 372.25.
【0185】
実施例51
【化110】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(FFF)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74分、(MH+) = 374.21.
【0186】
下記中間体17および31を実施例52および53の調製に用いた。
中間体31
【化111】
4−[7−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−2−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール、反応式11:(DDD)
4−[2−エチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.74 分、(MH+) = 410.17.
【0187】
実施例52
【化112】
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(EEE)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチ−1−エニル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.54 分および1.65 分、(MH+) = 392.18.
【0188】
実施例53
【化113】
1−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニル)−6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式11:(FFF)
6−エチル−5−(1−プロピル−ブチル)−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾールの記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、(MH+) = 394.10.
【0189】
下記中間体32〜43は実施例54〜55の合成に用いることができる。
中間体32
【化114】
(3−ブロモ−プロピル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン、反応式7:(FF)
撹拌下、2,4,6−トリメチルアニリン(13.5g、100mmol)のジオキサン(50mL)の氷冷溶液にアルゴン下1.2当量の1.6M n−BuLiのヘキサン溶液を滴下した。褐色混合物を室温まで1時間かけて昇温した。終了後、50ml(約5当量)の1,3−ジブロモプロパンを一度に加え、42時間撹拌した。沈殿したLiBrを濾過し、揮発物を真空除去した。残渣を酢酸エチル(300mL)と水(3×100ml)で分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留して粗生成物を得、この生成物のLC−MS分析による純度は61%であった。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:アセトン/ヘキサン(1:9))で精製して純粋なブロモプロピルアニリン(3.3g)と不純な画分を得、酢酸エチルヘキサンで結晶化してさらに2.4g(22%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.2 分; [M + H] = 256, 258 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) δ 7.07 (2 H, s), 3.59 (2 H, t, Jvic= 6.4 Hz), 3.51 (2 H, t, Jvic= 8.1 Hz), 2.46 (6 H, s), 2.45 - 2.38 (2 H, m), 2.30 (3 H, s).
【0190】
中間体33
【化115】
2−ブロモ−5−メチル−3−[3−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:GG)
ブロモイミダゾール(1.26g、5.4mmol)のアセトン(43mL)溶液を(3−ブロモプロピル)−2,4,6−トリメチルアニリン(1.1g、4.25mmol)およびジアザビシクロウンデセン(1.2当量)と一緒にした。96時間後、アセトンを蒸留し、残渣を酢酸エチル(250mL)と水(3×50mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(0%〜70%酢酸エチル/ヘキサンの段階勾配)により1.1g(50%収率)の所望のアルキル化生成物を得た。tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 408, 410 (ブロミンパターン),1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (2 H, s), 4.45 (2 H, t, Jvic= 7.5 Hz), 4.32 (2 H, q, Jvic= 7.1 Hz), 3.05 (2 H, t, Jvic= 7.0 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.29 (6 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.05 (2 H, m), 1.37 (3 H, t, Jvic= 7.1 Hz).13CNMR (CDCl3) δ 160.3, 148.7, 129.7, 124.7, 121.1, 60.6, 46.0, 45.7, 20.6, 18.5, 16.1, 14.3.
イミダゾールのN−3アルキル化で得た環化生成物に対応する、さらに極性の高い生成物(0.04g)もまた以後の画分から得られた。
【0191】
中間体34
【化116】
2−ブロモ−5−エチル−3−[3−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(GG)
前記実施例に記載したように、本化合物は対応する2−ブロモイミダゾールから12.9mmolスケールで調製した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ(20〜70%酢酸エチル/ヘキサンの段階勾配)により、N3−誘導環化生成物(0.47g、11%収率)、tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 342、およびN1−誘導アルキル化生成物(2.9g、54%収率)を得た; LC/MS: tR= 1.5 分、[M+H] = 422, 424 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) δ 6.74 (2 H, s), 4.40 (2 H, t, Jvic= 7.6 Hz), 4.31 (2 H, q, Jvic= 7.2 Hz), 2.94 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.83 (2 H, q, Jvic= 7.6 Hz), 2.19 (6 H, s), 2.16 (3 H, s), 1.93 (2 H, m), 1.34 (3 H, t, Jvic= 7.2 Hz), 1.19 (3 H, t, Jvic= 7.6 Hz).13C NMR (CD3OD) δ 161.2, 154.8, 144.0, 132.7, 130.9, 130.5, 126.2, 121.8, 62.0, 47.10, 46.59, 32.2, 23.70, 20.8, 18.7, 14.6, 14.5, 14.3.
【0192】
中間体35
【化117】
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[3−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(GG)
ブロモイミダゾールとブロモプロピルアニリンを各々5.3mmol含有の、0.1Mジメチルホルムアミド溶液に1.2当量のCs2CO3を加えた。反応混合物を常温で96時間撹拌した。LC−MSは、単一のアルキル化生成物へ約50%変換したことを示した。酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3×100ml)で洗浄した。約5mlのエタノールを乳化を解消するために用いた。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、真空蒸留した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル:ヘキサン(1:9))で精製した。所望化合物を含有する画分を集め、蒸留して0.51g(21%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.5 分、[M+H] = 462, 464 (ブロミンパターン),1H NMR (CD3OD) α 6.74 (2 H, s), 4.44 (2 H, t, Jvic= 7.5 Hz), 4.35 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.96 (2 H, t, Jvic= 7.1 Hz), 2.20 (6 H, s), 2.15 (3H, s), 1.97 (2 H, m), 1.33 (3 H, t, Jvic= 7.1 Hz).
【0193】
中間体36
【化118】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(HH)
適当なN1−アルキル化2−ブロモイミダゾール(1g、2.1mmol)のスルホラン(50mL)溶液をアルゴン下暗所で1.2当量のAg2CO3と24時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有した水で250mLまで希釈した。暗色濾液を0.1%トリフルオロ酢酸含有した水で先に平衡にしておいたオクタデシルシリカゲル(C18)カラム(4×15cm)で精製した。スルホランがすべて除かれるまで同溶媒の溶出を継続した。溶媒をついでメタノール:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(2:3)に替えて、25mLずつ画分を集め、LC−MS分析後に集めて0.9gの所望生成物をトリフルオロ酢酸塩、93%純度で得た。LC/MS: tR= 1.1 分、[M+H] = 328,1H NMR (CD3OD) δ 6.94 (2 H, s), 4.29 - 4.24 (4 H, m), 3.47 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.24 (2 H, m), 2.12 (6 H, s), 1.34 (3 H, t, Jvic= 7.0 Hz).13CNMR (CD3OD) δ 162.7, 150.3, 147.9, 139.1, 138.8, 137.8, 130.7, 115.2, 60.8, 47.6, 44.4, 23.2, 21.2, 18.3, 15.2, 14.9.
【0194】
中間体37
【化119】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(HH)
N1−アルキル化2−ブロモ−4−エチルイミダゾール誘導体(2.83g、6.7mmol)のスルホラン(67mL)溶液に1.1当量のシルバートリフレートを加えた。得られた溶液を暗所で150℃、アルゴン下撹拌した。10分以内で、該溶液は暗色に変化し、環化生成物に完全に変換したことがLC−MSで示されるまで、24時間撹拌した。反応混合物を常温まで冷却した。濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有した水で335mLまで希釈し、再び濾過した。暗色濾液を0.1%トリフルオロ酢酸含有した水で先に平衡にしておいたオクタデシルシリカゲル(C18)カラム(4×15cm)で精製した。スルホランがすべて除かれるまで同溶媒で溶出した。溶媒をついでメタノール:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(2:3)に替えて、25mLずつ画分を集め、LC−MS分析後に集めて2種類の主たる画分を得た。84%純度の環化生成物(1.5g)および純粋な環化生成物(570mg)。LC/MS: tR= 1.3 分、 [M+H] = 342.
【0195】
中間体38
【化120】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(HH)
上記のとおり、適当なN1−アルキル化−2−ブロモイミダゾール(0.473g、1.02mmol)をスルホラン(10mL)中、シルバートリフレート介在環化反応に供した。ただし、反応は48時間行った。終了後、混合物をエタノール(10mL)で希釈し、C18シリカゲルベッド(2×4.5cm)で濾過し、さらに50mLのエタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して約20mLとした。ついで、30〜100%B/Aの20分間線形勾配(25分実行)、10回注入を用いた分取用HPLCで精製した。環化生成物含有画分を集め、蒸留した。残渣(0.39g)の無水エタノール(20mL)溶液をNaHCO3(0.168g、2mmol)と1.5時間撹拌し、濾過し、蒸留乾固して環化生成物(0.23g(60%収率))を得た。LC/MS: tR= 1.8 分、[M+H] = 382.
【0196】
中間体39
【化121】
[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−メタノール、反応式7:(II)
適当なエチルエステル(0.032g)の無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液を過剰量(0.3mL)のLiAlH4の1M テトラヒドロフラン溶液で常温下処理した。1時間後、1M NaOH(5mL)を注意深く加えた。テトラヒドロフランの殆どを蒸留した。残渣を酢酸エチル(2×30mL)と追加の1M NaOH(10mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸留した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出液:メタノール:塩化メチレン(1:99))で精製してアルコール化合物(0.025g)を得た。LC/MS: tR= 1.0 分、 [M+H] = 340,1H NMR (CD3OD) δ 6.93 (2 H, s), 4.62 (2 H, s), 4.10 (2 H, t, Jvic= 6.1 Hz), 3.51 (2 H, t, Jvic= 5.4 Hz), 2.29 (2 H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (6 H, s).
勾配NOESY(nuclear Overhauser enhancement and exchange spectroscopy)実験により、エキソメチレン基と6位のメチレン基間のNOEが位置化学(regiochemistry)を決定することが示された。
【0197】
中間体40
【化122】
(3−ブロモ−プロピル)−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−アミン、反応式7:FF)
2−クロロ−4,6−ジメチルアニリン(16.9g、108mmol)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液にn−ブチルリチウム溶液(2.5Mヘキサン溶液、48mL)を0℃でアルゴン下滴下した。反応混合物を室温まで加温し、20分間撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(109g、543mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮した。精製は逆相クロマトグラフィ(水、メタノールおよびトリフルオロ酢酸)で行い、生成物(20.01g、72.5mmol、67%)を褐色油状物で得た。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 277.1H NMR (CD3OD) δ: 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H).
【0198】
中間体41
【化123】
2−ブロモ−3−[3−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニルアミノ)−プロピル]−5−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式7:(GG)
イミダゾール(5.08g、17.7mmol)の無水ジメチルホルムアミド(120mL)溶液に3−ブロモプロピルアニリン(5.37g、19.5mmol)と炭酸セシウム(8.64g、26.5mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を55℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機相を水(2×)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル(90:10〜70:30))で精製して生成物(5.98g、12.4mmol、70%)を褐色油状物で得た。LC/MS: tR= 2.2 分. [M+H] 483.1H NMR (CD3OD) δ: 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.49 (t, J = 7.55 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0199】
中間体42
【化124】
1−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−[1]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、反応式7:HH)
アルキル化イミダゾール(5.98g、12.4mmol)のスルホラン(50mL)溶液にシルバートリフレート(4.77g、18.6mmol)を室温でアルゴン下加えた。フラスコに還流濃縮器を設置し、150℃で一晩加熱した。全体のセットアップをアルミニウム箔で覆い、反応混合物を暗所に保管した。反応混合物をセライト濾過し、逆相クロマトグラフィ(水、メタノールおよびトリフルオロ酢酸を用いる)で精製した。生成物(3.43g、8.54mmol、69%)を褐色固体で得た。LC/MS: tR= 2.1 分. [M+H] 402.1H NMR (CD3OD) δ: 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0200】
中間体43
【化125】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]−メタノール、反応式7:(II)
エステル(3.43g、8.54mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃でアルゴン下水素化リチウムアルミニウム(1M ヘキサン溶液、86mL)を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、ロッシェル塩水溶液を滴下して、過剰のLAHを抑えた。反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、集めた有機層を水(2×)と食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン、酢酸エチル(90:10〜60:40))で精製して、生成物(2.12g、5.89mmol、69%)を白色固体で得た。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 360.1H NMR (CDCl3) δ: 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【0201】
実施例54
【化126】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
N−シクロプロピルメチル(0.15g)、N−プロピルアミン(1.3mmol)のトルエン(5mL)溶液を2M トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.47mL、0.94mmol)で処理した。1時間後、適当なエチルエステル(59mg、0.17mmol)の無水トルエン溶液(2mL)を加え、4時間還流した。常温まで放冷し、ジクロロメタン(25mL)で希釈し、1M NaOH(8mL)と水(8mL)で洗浄した。有機層を蒸留し、残渣のジメチルホルムアミド(2mL)溶液を分取用HPLC(20分線状勾配、30〜100% B/A、25分実施)で精製した。所望化合物含有画分を集めアミド(11mg)を得た。LC/MS: tR= 1.4 分、[M+H] = 409.1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.20 - 3.20 (8H, 4 x m), 2.47 (2 H, m), 2.38 (2H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (6 H, s), 1.80 - 1.57 (2 H, m), 1.22 - 0.20 (11 H, 4 x m).
未変化エチルエステル含有画分を集め、出発エチルエステル(43mg)をトリフルオロ酢酸塩で回収した。
【0202】
実施例55
【化127】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
対応するエチルエステルを標準的プロトコールを用いたウェインレブ(Weinreb)アミド化反応に供した。得られたアミドを分取用HPLC(B/A、15分線状勾配、20分実施)で精製した。集めた画分を真空留去し、所望生成物を得た。LC/MS: tR= 1.8 分、[M+H] = 449,1H NMR (CD3OD) δ 7.03 (2 H, s), 4.04 - 3.97 (2H, 2 x m), 3.64 (2 H, t, Jvic= 5.6 Hz), 3.62 - 3.02 (4 H, 4 x m), 2.47 - 2.32 (2 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.20 (3H, s), 1.81 - 1.07 (3 H, 3 x m), 1.06 - 0.82 (3 H, 2 x m), 0.70 - 0.02 (4 H, 3 x m).
【0203】
中間体44
【化128】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、反応式7:(HH)
対応するエチルエステル(0.17mg、0.52mmol)とLiOH−H2O(110mg)のジメトキシエタン:水(1:1、113mL)溶液を55℃に24時間加熱した。ジメトキシエタンと水を留去した。残渣のジメチルホルムアミド(3mL)溶液をペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、2時間撹拌した。揮発物を蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(塩化メチレンと2−プロパノール:塩化メチレン(3:47)を用いて)で精製した。所望の活性化ペンタフルオロフェニルエステル含有画分を集めて0.15g(32%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.5 分、[M+H] = 466.
【0204】
中間体44から実施例56〜58の調製の為のアミド生成の一般的工程:
ペンタフルオロフェニルエステル(15mg、0.036mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液を適当なアミン(0.18mmol)とCs2CO3(0.18〜0.36mmol)と共に70℃で18時間撹拌した。混合物を水(0.8mL)とトリフルオロ酢酸(0.2mL)で希釈した。得られた溶液を分取用HPLC(30〜100%B/A、20分線状勾配、25分実施)で生成した。所望生成物含有画分を集め、蒸留して適当なアミドを20〜50%収率で得た。
【0205】
実施例56
【化129】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸フェネチル−プロピル−アミド、反応式7:(LL)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、[M+H] = 445,1H NMR (CD3OD) δ 7.31 - 7.16 (5 H, m), 7.09 (2 H, s), 4.31 - 2.72 (12 H, 7 x m), 2.32 (3 H, s), 2.20 (6 H, s), 2.05 - 1.43 (5 H, m), 1.28 - 0.77 (3 H, 2 x m).
【0206】
実施例57
【化130】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸シクロブチルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
LC/MS: tR= 1.3 分、 [M+H] = 409,1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.43 - 3.79 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 3.62 - 3.10 (4 H, m), 2.91 - 2.53 (1 H, m), 2.38 - 2.36 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.22 (6 H, s), 2.10 - 1.22 (11 H, 4 x m), 1.16 - 0.79 (3 H, m).
【0207】
実施例58
【化131】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸ビス−シクロプロピルメチル−アミド、反応式7:(LL)
LC/MS: tR= 1.4 分、[M+H] = 409,1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (2 H, s), 4.15 - 3.95 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, Jvic = 5.5 Hz), 3.68 - 3.36 (4 H, m), 2.39 - 2.36 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (6 H, s), 2.09 (3 H, s), 1.25 - 1.05 (4 H, m), 0.41 - 0.05 (4 H, m).
【0208】
中間体39は実施例59〜95および331の調製に用いた。
実施例59
【化132】
シクロプロピルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
中間体39をベンゼン(50mL)に溶解し、チオニルクロリド(5mL)で処理した。溶液を還流下2時間加熱し、揮発物留去した。残渣をヘプタン(50mL)で2回洗浄し、得られたガム状物をアセトニトリル(30mL)に溶解し、過剰量のN−シクロプロピルメチル,N−プロピル−アミン(1mL)に溶解した。1時間後、LC−MSにより、所望のジアルキルアミノメチル誘導体へのクリーンな変換が確認できた。アセトニトリルを留去し、残渣をC18カラムクロマトグラフィ(20〜60%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸含有水、段階勾配)で精製した。所望生成物含有画分を集め、真空蒸留して、所望アミン(0.17g、環化生成物から全体で51%収率)を得た。LC/MS: tR= 1.3 分、[M+H] = 435, 1H NMR (CD3OD) δ 6.98 (2 H, s), 4.56 (2H, s), 4.16 (2 H, t, Jvic= 5.8 Hz), 3.60 (2 H, t, Jvic= 5.5 Hz), 3.23 - 3.18 (4 H, 2 x m), 2.36 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.15 (6 H, s), 1.81 - 1.76 (2 H, m), 1.28 -1.21 (1 H, m), 1.02 (3 H, t, Jvic= 7.3 Hz), 0.86 - 0.82 (2 H, m), 0.51 - 0.47 (2 H, m).
【0209】
実施例60
【化133】
3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 405.
【0210】
実施例61
【化134】
3−(チオモルホリン−4−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 425.
【0211】
実施例62
【化135】
3−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 407.
【0212】
実施例63
【化136】
3−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 421.
【0213】
実施例64
【化137】
3−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 421.
【0214】
実施例65
【化138】
ベンジル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 443.
【0215】
実施例66
【化139】
メチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 457.
【0216】
実施例67
【化140】
ジアリル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 419.
【0217】
実施例68
【化141】
ジプロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 423.
【0218】
実施例69
【化142】
ブチル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK) 上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 409.
【0219】
実施例70
【化143】
ブチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分、MS: [M+H] = 423.
【0220】
実施例71
【化144】
エチル−(2−メチル−アリル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分、MS: [M+H] = 421.
【0221】
実施例72
【化145】
3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 469.
【0222】
実施例73
【化146】
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 475.
【0223】
実施例74
【化147】
シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 525.
【0224】
実施例75
【化148】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分、MS: [M+H] = 421.
【0225】
実施例76
【化149】
シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 489.
【0226】
実施例77
【化150】
シクロブチルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 449.
【0227】
実施例78
【化151】
プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 477.
【0228】
実施例79
【化152】
プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 463.
【0229】
実施例80
【化153】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: [M+H] = 513.
【0230】
実施例81
【化154】
フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: [M+H] = 539.
【0231】
実施例82
【化155】
フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 525.
【0232】
実施例83
【化156】
フェネチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 485.
【0233】
実施例84
【化157】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 471.
【0234】
実施例85
【化158】
ベンジル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 511.
【0235】
実施例86
【化159】
ベンジル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 525.
【0236】
実施例87
【化160】
(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 449.
【0237】
実施例88
【化161】
(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 435.
【0238】
実施例89
【化162】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.0 分、MS: [M+H] = 503.
【0239】
実施例90
【化163】
(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 489.
【0240】
実施例91
【化164】
(4−フルオロ−ベンジル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 543.
【0241】
実施例92
【化165】
(4−フルオロ−ベンジル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 489.
【0242】
実施例93
【化166】
(4−クロロ−ベンジル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分、MS: [M+H] = 559.
【0243】
実施例94
【化167】
(4−クロロ−ベンジル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分、MS: [M+H] = 505.
【0244】
実施例95
【化168】
アリル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分、MS: [M+H] = 421.
【0245】
中間体43は実施例96〜138の調製に用いた。
実施例96
【化169】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
適当なアルコール(0.092mg、0.25mmol)のベンゼン(20mL)溶液にチオニルクロリド(0.15g、1.28mmol)をアルゴン下0℃で加え、反応混合物を1時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。痕跡量のチオニルクロリドをジクロロメタンと3回共沸して除いた。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、該溶液にN−プロピル−シクロプロピルメチルアミン(0.058g、0.512mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.099g、0.768mmol)を室温下で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をメタノール(2mL)に溶解し、分取用逆相HPLC(水、メタノール、トリフルオロ酢酸使用)で精製して生成物(0.084g、0.15mmol、70%)を無色油状物で得た。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 455.1H NMR (CD3OD) δ: 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H0, 0.83 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
【0246】
実施例97
【化170】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−モルホリン−4−イルメチル−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分. [M+H] 429.
【0247】
実施例98
【化171】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−チオモルホリン−4−イルメチル−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.3 分. [M+H] 445.
【0248】
実施例99
【化172】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 427.
【0249】
実施例100
【化173】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0250】
実施例101
【化174】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0251】
実施例102
【化175】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0252】
実施例103
【化176】
ジアリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 439.
【0253】
実施例104
【化177】
ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 429.
【0254】
実施例105
【化178】
ベンジル−ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 506.
実施例106
【化179】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−エチル−(2−メチル−アリル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0255】
実施例107
【化180】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 463.
【0256】
実施例108
【化181】
ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 443.
【0257】
実施例109
【化182】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 443.
【0258】
実施例110
【化183】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 459.
【0259】
実施例111
【化184】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 470.
【0260】
実施例112
【化185】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 509.
【0261】
実施例113
【化186】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0262】
実施例114
【化187】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 483.
【0263】
実施例115
【0264】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 545.
【0265】
実施例116
【化188】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. [M+H] 497.
【0266】
実施例117
【化189】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 533.
【0267】
実施例118
【化190】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−フェネチル(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 560.
【0268】
実施例119
【化191】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.9 分. [M+H] 545.
【0269】
実施例120
【化192】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 491.
【0270】
実施例121
【化193】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 505.
【0271】
実施例122
【化194】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 523.
【0272】
実施例123
【化195】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 455.
【0273】
実施例124
【化196】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 469.
【0274】
実施例125
【化197】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 545.
【0275】
実施例126
【化198】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 509.
【0276】
実施例127
【化199】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 563.
【0277】
実施例128
【化200】
(4−クロロ−ベンジル)−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 580.
【0278】
実施例129
【化201】
(4−クロロ−ベンジル)−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. [M+H] 526.
【0279】
実施例130
【化202】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 491.
【0280】
実施例131
【化203】
アリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 441.
【0281】
実施例132
【化204】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 509.
【0282】
実施例133
【化205】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 563.
【0283】
実施例134
【化206】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.6 分. [M+H] 509.
【0284】
実施例135
【化207】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.8 分. [M+H] 495.
【0285】
実施例136
【化208】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−(4−ニトロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.7 分. [M+H] 536.
【0286】
実施例137
【化209】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式7:(KK)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.4 分. [M+H] 455.
【0287】
実施例138
【化210】
3−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
LC/MS: tR= 1.5 分. [M+H] 503.
【0288】
下記の中間体45〜94は実施例139〜282の合成に用いることができる。
中間体45
【化211】
(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン1、反応式1:(B)
2,4,6−トリメチルアニリン(42.1mL、300mmol)、2,5−ジフルオロ−ニトロベンゼン(16.3mL、150mmol)および無水フッ化カリウム(10.5g、180mmol)の混合物を180℃で60時間加熱撹拌した。冷却後、混合物をジクロロメタン(170mL)と水(150mL)に分配した。水層をジクロロメタン(60mL)で抽出し、集めた有機層を水と食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(40%ジクロロメタン/ヘキサンで溶出)で精製して標記化合物を赤色固体(36.92g、100%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.12 7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.37 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.6, 151.4, 141.8, 137.6, 136.3, 132.6, 129.6, 124.9 (d, J = 23.8 Hz), 116.5 (d, J = 7.0 Hz), 111.75 (d, J = 26.2 Hz).
【0289】
中間体46
【化212】
(2−ニトロ−フェニル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン:3、反応式1:(B)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン/ヘキサン(30%)を溶出液として用いるクロマトグラフィで精製し、無水エタノールで再結晶して標記化合物を橙色針状結晶(15.4g、40%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.13 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).
【0290】
中間体47
【化213】
(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−(2−ニトロ−フェニル)−アミン、反応式1:(B)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン/ヘキサン(20%)を溶出液として用いるクロマトグラフィに供し、減圧蒸留して未反応の2−ブロモ−4−イソプロピルアニリンを除き、標記化合物を赤色固体(12g、24%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.41 (br s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.92 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【0291】
中間体48
【化214】
(2,4−ジクロロフェニル)−(2−ニトロ−フェニル)−アミン、反応式1:(B)
上記実施例の記載と同様にして調製した。ジクロロメタン/ヘキサン(10%および20%)を溶出液として用いるクロマトグラフィと、95%エタノールからの再結晶により、標記化合物を赤色針状結晶(8.5g、20%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 7.38 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141.0, 135.7, 135.1, 134.6, 130.5, 130.3, 129.3, 127.9, 126.8, 124.8, 118.9, 116.2.
【0292】
中間体49
【化215】
(3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン、反応式1:(B)
2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(24.05g、152mmol)、2,4,6−トリメチルアニリン(60mL、427mmol)およびCs2CO3(59.4g、182.4mmol)の混合物を100℃で24時間加熱した。1)塩化メチレン/ヘキサン(1:4)と2)塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ、ついで95%エタノールで再結晶し、標記化合物を橙黄色結晶(17.0g、44%収率)で得た。1H NMR (CDCl3, 5 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18(s, 6H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 156.2, 152.1, 137.2, 135.7, 135.4, 132.3, 129.1, 128.3, 112.8, 21.1, 18.5.
【0293】
中間体50
【化216】
(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−(3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−アミン、反応式1:(B)
2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(55.8g、352mmol)、2−クロロ−4,6−トリメチルアニリン(110g、704mmol)およびKF(28.6g、493mmol)の混合物を190℃で40時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を塩化メチレンと1N NaOHで抽出した。集めた有機層を水と食塩水で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣を減圧蒸留して未反応の2−クロロ−4,6−トリメチルアニリンを除いた。得られた褐色を帯びた固体を1)塩化メチレン/ヘキサン(1:1)と2)塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフィ、ついで95%エタノールで再結晶して、黄色結晶の標記化合物(9.8g、10%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.39 (br s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【0294】
中間体51
【化217】
4−フルオロ−N1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン、反応式1:(C)
丸底フラスコ(容量:500ml)中で、パラジウム炭素(10%、0.54g)を(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン(5.32g、19.4mmol)の酢酸エチル(40mL)溶液に窒素下室温で加えた。フラスコを高真空蒸留(<2mmHg)し、水素ガスを室温下6回吹き込み、ついで水素ガスを充填したバルーンに結びつけた。反応混合物を室温で4.0時間、水素1気圧下で撹拌後、バルーンを除き、窒素気流を10分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を赤色固体(4.74g、100%収率)で得た。この化合物の純度はLC/MSで98%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.93 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 8.6, 2.7 HZ, 1H), 6.22 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.8, 156.7, 138.2 (d, J = 10.5 Hz), 137.6, 133.5, 132.3, 129.5, 117.3 (d, J = 9.5 Hz), 105.1 (d, J = 22 Hz), 102.9 (d, J = 25.5 Hz),20.8, 18.0; Mass spec.: 245.14 (MH+)
【0295】
中間体52
【化218】
N−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.92 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 6.70 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 6H); Mass spec.: 227.15 (MH+)
【0296】
中間体53
【化219】
N−(2,4−ジクロロフェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 7.00 (m, 4H), 6.89 6.79 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H); Mass spec.: 253.12 (MH+)
【0297】
中間体54
【化220】
N2−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピリジン−2,3−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 228.16 (MH+)
【0298】
中間体55
【化221】
N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン2、反応式1:(C)
(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−(2−ニトロ−フェニル)−アミン(8.2g、24.5mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)と水(35mL)の溶液に室温下、NH4OH(33.6mL)とNa2S2O4(21.3g、122.5mmol)を加えた。室温で5時間撹拌後、水(70mL)を加え、混合物を酢酸エチル(175mL)で抽出した。分配後、水層をNaClで飽和し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。集めた有機層を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空除去して標記化合物を赤色粘稠な液体(5.3g、71%収率)で得た。本化合物の純度はLC/MSで95%であり、さらに精製されることなく本化合物を次の工程に用いた。Mass spec.: 307.08 (MH+).
【0299】
中間体56
【化222】
N2−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−ピリジン−2,3−ジアミン、反応式1:(C)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); Mass spec.: 228.16 (MH+)
【0300】
中間体57
【化223】
5−フルオロ−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン:3、反応式1:(D)
臭化シアン(2.67g、25.2mmol)の無水エタノール(10mL)溶液をに0℃で4−フルオロ−N1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン(4.74g、19.4mmol)の無水エタノール(20mL)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで10分間加温し、ついで155℃で40分間窒素気流下加熱してエタノールを除いた。室温まで冷却後、得られた固体をジクロロメタン(70mL)を介して分液ロートに移し、1N 水酸化ナトリウム(2×35mL)、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去して標記化合物を赤色固体(5.11g、98%収率)で得た。この化合物の純度はLC/MSにより95%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.69 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 6H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 157.9, 154.2, 143.3, 139.9, 137.4, 129.8, 128.8, 107.8 (d, J = 10.2 Hz), 106.9 (d, J = 25.3 Hz), 103.1 (d, J = 25.2 Hz)21.1, 17.5; Mass spec.: 270.17 (MH+).
【0301】
中間体58
【化224】
1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (td, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); Mass spec.: 252.09 (MH+)
【0302】
中間体59
【化225】
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 7.41 (m, 2H), 7.23 7.16 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H); Mass spec.: 278.08 (MH+)
【0303】
中間体60
【化226】
1−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 330.08 (MH+)
【0304】
中間体61
【化227】
3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、反応式1:(D)
N2−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−ピリジン−2,3−ジアミン(3.05g、13.4mmol)、NaHCO3(2.03g、24.1mmol)のエタノール(40mL)混合物に0℃でBrCN(2.55g、24.1mmol)のエタノール(6mL)溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間、室温で8時間、ついで80℃で8時間撹拌した。エタノールを真空除去し、残渣を塩化メチレン(100mL)の入った分液ロートに移した。混合物を1N NaOH、水および食塩水で順次洗浄し、ついで有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去後、褐色固体を得た。LC−MSにより、該固体は、所望生成物がより多く含まれる所望生成物と未反応の出発物質の混合物(4:1の比率)であった。Mass spec.: 253.17 (MH+).
【0305】
中間体62
【化228】
3−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、反応式1:(D)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.273.20 (MH+)
【0306】
中間体63
【化229】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−アミノ−5−フルオロ−ベニミダゾリウムブロミド:4、反応式1:(E)
ブロモ酢酸エチル(2.3mL、20.9mmol)を室温下、5−フルオロ−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン(5.11g、19.0mmol)のアセトン(100mL)溶液に加えた。得られた混合物を14時間加熱還流した。室温まで冷却後、アセトンを真空除去した。固体をろ過漏斗に移し、エーテル(2×15mL)で洗浄して桃色固体の標記化合物(7.42g、90%)を得た。固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.11 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.28 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.32 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.8, 162.0, 158.7, 151.1, 142.3, 136.9, 130.7, 126.2, 124.7, 112.4 (d, J = 25.0 Hz), 111.2 (d, J = 9.4 Hz), 98.7 (d, J = 29.2 Hz), 63.0, 46.8, 21.3, 17.4, 14.1.
【0307】
中間体64
【化230】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−アミノベンイミダゾリウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【0308】
中間体65
【化231】
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−アミノベンイミダゾリウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 7.55 (m, 2H), 7.34 7.19 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
【0309】
中間体66
【化232】
2−アミノ−3−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−3H−ベンゾイミダゾール−1−イウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.39 7.24 (m,3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0310】
中間体67
【化233】
2−アミノ−1−エトキシカルボニルメチル−3−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 339.21 (M - HBr + H)+.
【0311】
中間体68
【化234】
2−アミノ−3−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イウムブロミド、反応式1:(E)
上記実施例の記載と同様にして調製した。Mass spec.: 359.20 (M - HBr + H)+.
【0312】
中間体69
【化235】
5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル:4、反応式1:(F)
3−エトキシカルボニルメチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−アミノ−5−フルオロ−ベニミダゾリウムブロミド(2.0g、4.59mmol)、酢酸ナトリウム(0.94g、11.4mmol)および無水酢酸(14.0mL)の混合物を160℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を氷の入ったフラスコに注いだ。撹拌しながら、過剰量の炭酸水素ナトリウムを上記混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(2×70mL)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(1:9))で精製して白色固体の標記化合物(1.33g、76%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.1, 159.6, 156.4, 153.1, 149.3, 139.7, 136.9, 129.9 (d, J = 228 Hz), 129.7, 125.8 (d, J = 13.6 Hz), 112.9, 111.1 (d, J = 25.0 Hz), 110.4 (d, J = 9.5 Hz), 103.2 (d, J = 30 Hz), 60.3, 21.1, 17.7, 16.6, 14.7; Mass spec.: 380.21 (MH+).
【0313】
中間体70
【化236】
2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.01 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 159.6, 159.0, 156.4, 149.7, 139.7, 136.9, 130.0 (d, J = 227 Hz), 129.8, 125.7 (d, J = 14.0 Hz), 112.8, 111.1 (d, J = 24.9 Hz), 110.4 (d, J = 9.6 Hz), 103.3 (d, J = 29.6 Hz), 60.3, 23.7, 21.1, 17.7, 14.6, 14.4; Mass spec.: 394.19 (MH+)
【0314】
中間体71
【化237】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 8.40 (m, 1H), 7.12 7.06 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.73 6.70 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.1, 152.6, 148.4, 139.5, 136.9, 135.0, 129.6, 128.5, 125.8, 123.7, 121.3115.3, 113.0, 110.1, 60.1, 21.1, 17.6, 16.6, 14.6; Mass spec.: 362.10 (MH+)
【0315】
中間体72
【化238】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.61 8.58 (m, 1H), 7.30 7.23 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.91 6.88 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz); Mass spec.: 376.23 (MH+)
【0316】
中間体73
【化239】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.76 8.73 (m, 1H), 7.43 7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.01 6.98 (m, 1H), 4.54 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.1, 147.0, 139.9, 139.1 (q, J = 39.0 Hz), 136.9, 135.7, 129.7, 128.0, 125.4, 125.0, 121.9, 120.9 (q, J = 268 Hz), 116.4, 110.6, 61.4, 21.0, 17.6, 14.0; Mass spec.: 416.09 (MH+)
【0317】
中間体74
【化240】
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 8.56 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 7.24 (m, 2H), 7.02 6.99 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.0, 152.3, 148.4, 136.2, 135.0, 133.9, 131.1, 131.0, 130.5, 128.8, 126.1, 123.9, 122.1, 115.5, 113.5, 110.6, 60.3, 16.6, 14.6; Mass spec.: 388.10 (MH+).
【0318】
中間体75
【化241】
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 7.37 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); Mass spec.: 442.05 (MH+).
【0319】
中間体76
【化242】
8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。 Mass spec.: 494.10 (MH+).
【0320】
中間体77
【化243】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass spec.: 363.22 (MH+).
【0321】
中間体78
【化244】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 HZ, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 HZ, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Mass spec.: 377.20 (MH+).
【0322】
中間体79
【化245】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載のとおり、しかし密閉ボンベ(170℃、60時間)中で調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.9 HZ, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass spec.: 417.20 (MH+).
【0323】
中間体80
【化246】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、反応式1:(F)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass spec.: 383.16 (MH+).
【0324】
中間体81
【化247】
[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル(2.51g、6.05mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にLiAlH4(1.0Mエーテル溶液、18.2mL、18.2mmol)を0℃で加えた。得られた澄明な溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで0℃で水(0.69mL)、15%NaOH水溶液(0.69mL)および水(2.1mL)を順次加えて反応を止めた。混合物を室温まで加温し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。溶媒を真空除去後、オフホワイト固体の標記化合物(2.26g、100%収率)を得、これはLC−MSと1H NMRによれば純粋であった。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32 7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); Mass spec: 374.23 (MH+).
【0325】
中間体82
【化248】
[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−カルボン酸エチルエステル(490mg、1.11mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に0℃でDIBAL−H(5.55mL、5.55mmol)のトルエン溶液を加えた。0℃で75分間撹拌後、反応混合物を−78℃まで冷却し、メタノール(2.2mL)を滴下し、ついで粉砕したNa2SO4−10H2O(15.2g)とセライト(2.6mL)を追加した。得られた混合物を室温まで4時間加温し、濾過後、溶媒を真空除去してオフホワイト固体の標記化合物(443mg、100%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.00 7.93 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H0, 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.37 7.33 (m, 2H), 7.08 7.05 (m, 1H); Mass spec.: 400.02 (MH+).
【0326】
中間体83
【化249】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして100%収率で調製し、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.97 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); Mass spec.: 454.07 (MH+).
【0327】
中間体84
【化250】
[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 321.20 (MH+)
【0328】
中間体85
【化251】
[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.95 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); Mass spec.: 335.25 (MH+).
【0329】
中間体86
【化252】
[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.34 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H); Mass spec.: 375.20 (MH+).
【0330】
中間体87
【化253】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール、反応式2:(I)
上記実施例(DIBAL−H還元)の記載と同様にして調製。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.04n (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); Mass spec.: 341.15 (MH+).
【0331】
中間体88
【化254】
3−クロロメチル−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン:5、反応式2:(J)
(トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イル)−メタノール(1.1g、2.95mmol)とSOCl2(3.5mL)の入った密閉試験管を80℃で1時間加熱した。SOCl2を真空除去後、淡褐色の粘稠な液体の標記化合物(1.15g、100%収率)を得、これは1H NMRで純粋であった。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 7.92 (m, 1H), 7.39 7.37 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 6.98 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (s, 6H); Mass spec. 388.30 [M Cl + OMe + H]+.
【0332】
中間体89
【化255】
3−クロロメチル−8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2neat、80℃、30分)の記載と同様にして調製。Mass spec. 414.08 [M Cl + OMe + H]+.
【0333】
中間体90
【化256】
8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−3−クロロメチル−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2neat、80℃、30分)の記載と同様にして調製。Mass spec. 466.10 [M Cl + OMe + H]+.
【0334】
中間体91
【化257】
3−クロロメチル−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン:6、反応式2:(J)
チオニルクロリド(0.164mL、2.25mmol)を0℃で[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イル]−メタノール(0.36g、1.12mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に加えた。2時間後、溶媒を除いて、褐色油状物の標記化合物(100%収率)を得た。Mass spec.: 335.24 (M Cl + OMe + H)+.
【0335】
中間体92
【化258】
3−クロロメチル−2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2、CH2Cl2、0℃、2時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 349.22 (M Cl + OMe + H)+.
【0336】
中間体93
【0337】
3−クロロメチル−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2、CH2Cl2、0℃、2時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 389.20 (M Cl + OMe + H)+.
【0338】
中間体94
【化259】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−3−クロロメチル−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(J)
上記実施例(SOCl2、CH2Cl2、0℃、2時間)の記載と同様にして調製。Mass spec.: 355.16 (M Cl + OMe + H)+.
【0339】
実施例139〜141および143〜149では、LC/MSを下記条件を用いて行った。カラム:YMC ODS S7 3.0×50mm;実行時間:3分。実施例142では、LC/Mは下記条件を用いて行った。カラム:YMC C18 S5 4.6×50mm;実行時間:4分。
【0340】
実施例139
【化260】
5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド:7、反応式1:(G)
トリメチルアルミニウム(2.0Mヘプタン溶液、1.4mL、2.8mmol)溶液をN−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミン(0.40mL、2.8mmol)のベンゼン(3mL)溶液に0℃で加えた。混合物を室温まで加温し、この温度で1.5時間撹拌し、ついで撹拌下5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸エチルエステル(0.13g、0.35mmol)のベンゼン(2.0mL)溶液に加えた。混合物を12時間還流した。0℃に冷却後、1N 水酸化ナトリウム(15mL)を上記混合物に滴下した。混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(3:7))で精製してオフホワイト固体の標記化合物(0.156g、100%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71 1.63 (m, 2H), 1.11 1.05 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.57 0.53 (m, 2H), 0.19 0.16 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.6, 159.4, 156.3, 148.9, 143.3, 139.4, 137.0, 131.6, 129.7, 128.7, 124.8 (d, J = 13 Hz), 114.2, 110.6 (d, J = 25 Hz), 101.2 (d, J = 29 Hz), 51.3, 48.6, 21.1, 21.0, 17.8, 15.7, 11.3, 10.1, 3.8. LC/MS: tR= 1.95分、447.22 (MH+).
【0341】
実施例140
【化261】
2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 7.82 (m, 1H), 7.23 7.19 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.89 6.86 (m, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.74 1.65 (m, 2H), 1.16 1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.59 0.53 (m, 2H), 0.23 0.20 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.7, 147.9, 139.2, 137.0, 135.2, 129.5, 128.8, 124.8, 123.3, 121.0, 114.2, 113.1, 110.2, 60.3, 51.1, 21.0, 17.7, 15.4, 11.2, 10.1, 3.8; LC/MS: tR= 1.95 分、429.13 (MH+).
【0342】
実施例141
【化262】
2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81 7.76 (m, 1H), 7.23 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.87 6.84 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.73 1.63 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 1.05 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.57 0.54 (m, 2H), 0.25 0.20 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.95分、443.23 (MH+).
【0343】
実施例142
【化263】
2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 7.66 (m, 1H), 7.32 7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 3.26 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.82 1.53 (m, 2H), 1.33 1.20 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 0.83 (m, 2H), 0.74 0.59 (m, 2H); LC/MS: tR= 2.86分、483.30 (MH+).
【0344】
実施例143
【化264】
8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 7.79 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 7.22 (m, 2H), 7.02 6.99 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75 1.63 (m, 2H), 1.13 1.07 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.59 0.53 (m, 2H)0.22 0.19 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.88分、455.11 (MH+).
【0345】
実施例144
【化265】
2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式1:(G)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 6.76 (m,1H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.73 1.63 (m,2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 1.10 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.59 0.54 (m 2H), 0.22 0.19 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 163.7, 159.4, 156.2, 148.9, 139.4, 137.0, 131.6, 129.7, 128.8, 124.7 (d, J = 9.0 Hz), 113.0, 110.5 (d, J = 11.4 Hz), 110.3, 101.0, 51.4, 48.7, 22.8, 21.1, 17.8, 13.8, 11.3, 10.1, 3.8; LC/MS: tR= 2.05 分、461.26 (MH+).
【0346】
実施例145
【化266】
シクロプロピルメチル−[5−フルオロ−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン:8、反応式1:(H)
Red−Al(3.3Mトルエン溶液、0.25mL、0.8mmol)溶液を2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド(73mg、0.16mmol)のトルエン(2mL)溶液に0℃で加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム(10mL)を滴下した。上記混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出し、有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製して白色固体の標記化合物(59.4mg、86%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.88 (td, J =- 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.49 1.42 (m, 2H), 1.05 1.00 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56 0.51 (m, 2H), 0.16 0.14 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 156.2, 148.3, 139.0, 138.8, 137.2, 130.5 (d, J = 179.5 Hz), 129.6, 125.4 (d, J = 13.0 Hz)115.8, 109.6, 109.3 (d, J = 25.8 Hz), 101.3 (d, J = 29.2 Hz), 59.0, 55.3, 48.8, 21.1, 19.7, 17.7, 13.8, 12.0, 8.7, 4.3; LC/MS: tR= 1.57 分、433.22 (MH+).
【0347】
実施例146
【化267】
シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 7.99 (m, 1H), 7.18 7.12 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.80 6.74 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.50 1.44 (m, 2H), 1.05 0.98 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55 0.50 (m, 2H), 0.16 0.12 (m 2H); LC/MS: tR= 1.39 分、415.23 (MH+).
【0348】
実施例147
【化268】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 8.01 (m, 1H), 7.19 7.12 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.82 6.79 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.49 1.42 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 0.98 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.53 0.49 (m, 2H), 0.13 0.10 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.71分、429.25 (MH+).
【0349】
実施例148
【化269】
シクロプロピルメチル−プロピル−(トリフルオロメチル−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a』インデン−3−イルメチル)−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.37 7.33 (m, 1H), 7.27 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.97 6.94 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27 3.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.87 1.79 (m, 2H), 1.23 1.20 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 0.80 (m, 2H), 0.46 0.43 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.57分、469.31 (MH+).
【0350】
実施例149
【化270】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−5−フルオロ−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式1:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.48 1.41 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05 0.95 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56 0.52 (m, 2H), 0.15 0.12 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 156.1, 148.4, 145.1, 139.0, 137.2, 130.6 (d, J = 174 Hz), 129.6, 125.5 (d, J = 13.3 Hz), 115.0, 109.6, 109.2 (d, J = 24.8 Hz), 101.4 (d, J = 29.2 Hz), 59.1, 55.4, 48.8, 21.4, 21.1, 19.8, 17.8, 15.2, 12.0, 8.8, 4.3; LC/MS: tR= 1.78 分、447.27 (MH+).
【0351】
実施例150〜282の合成の一般的工程:
(実施例150〜252では、LC/MSは下記条件下で実行した。カラム:YMC S5 4.6×50mm;実行時間:4分)
アミン塩酸塩または遊離アミン(0.65mmol、5当量)をオーブンで乾燥させた11mL容量のバイアルに加えた。無水アセトニトリル(1mL)と無水i−Pr2NEt(アミン−HCl塩の場合は、0.16mL、0.91mmol、7当量、または遊離アミンの場合は43μL、0.26mmol、2当量)を添加後、混合物を室温で1時間撹拌し、ついでクロロメチル化合物(0.13mmol)のMeCN(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、あるいはトリフルオロメチル含有アミン塩酸塩を用いる場合は80℃で16時間加熱した。溶媒および過剰量のi−Pr2NEtを真空除去後、残渣をジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル(2mL)に溶解し、CF3CO2H(30μL)を加えた。混合物(殆どの場合、澄明な溶液)を、分取用HPLCバイアルに濾過して入れ、標記化合物を分取用HPLCで得た。
【0352】
実施例150
【化271】
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99分、509.23 (MH+).
【0353】
実施例151
【化272】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15分、481.28 (MH+).
【0354】
実施例152
【化273】
シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.86分、523.24 (MH+).
【0355】
実施例148
【化274】
シクロプロピルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.57分、469.26 (MH+).
【0356】
実施例153
【化275】
シクロブチルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.28分、483.29 (MH+).
【0357】
実施例154
【化276】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.06分、455.24 (MH+).
【0358】
実施例155
【化277】
シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、559.22 (MH+).
【0359】
実施例156
【化278】
シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.08分、523.23 (MH+).
【0360】
実施例157
【化279】
プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87分、511.23 (MH+).
【0361】
実施例158
【化280】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06分、547.22 (MH+).
【0362】
実施例159
【化281】
プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.98分、497.23(MH+).
【0363】
実施例160
【化282】
ジアリル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.26分、453.27.
【0364】
実施例161
【化283】
フェネチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42分、519.44 (MH+).
【0365】
実施例162
【化284】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87分、551.18 (MH+).
【0366】
実施例163
【化285】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.31分、505.43 (MH+).
【0367】
実施例164
【化286】
(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.25分、483.30 (MH+).
【0368】
実施例165
【化287】
ベンジル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06分、559.24 (MH+).
【0369】
実施例166
【化288】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99分、537.25 (MH+).
【0370】
実施例167
【化289】
ベンジル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.24分、477.25 (MH+).
【0371】
実施例168
【化290】
フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.10分、585.12 (MH+).
【0372】
実施例169
【化291】
(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.04分、523.24 (MH+).
【0373】
実施例170
【化292】
ブチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.14分、457.26 (MH+).
【0374】
実施例171
【化293】
フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、559.24 (MH+).
【0375】
実施例172
【化294】
(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17分、469.29 (MH+).
【0376】
実施例173
【化295】
ベンジル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.70分、491.26 (MH+).
【0377】
実施例174
【化296】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.02 分、505.43 (MH+).
【0378】
実施例175
【化297】
ベンジル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.46分、505.26 (MH+).
【0379】
実施例176
【化298】
ベンジル−ブチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.57 分、519.27 (MH+).
【0380】
実施例177
【化299】
ビス−シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.08分、507.15 (MH+).
【0381】
実施例178
【化300】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.07分、495.17 (MH+).
【0382】
実施例179
【化301】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.92分、535.09 (MH+).
【0383】
実施例180
【化302】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.76分、549.11 (MH+).
【0384】
実施例181
【化303】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.98分、481.13 (MH+).
【0385】
実施例182
【化304】
[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.39 分、545.17 (MH+).
【0386】
実施例183
【化305】
シクロプロピルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99 分、585.09 (MH+).
【0387】
実施例184
【化306】
ジアリル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17 分、479.14 (MH+).
【0388】
実施例185
【化307】
シクロブチルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.00 分、549.12 (MH+).
【0389】
実施例186
【化308】
シクロブチルメチル−[8−(2,4−ジクロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.18 分、509.16 (MH+).
【0390】
実施例187
【化309】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ビス−シクロプロピルメチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.29 分、559.28 (MH+).
【0391】
実施例188
【化310】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.04 分、589.22 (MH+).
【0392】
実施例189
【化311】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.87 分、603.24 (MH+).
【0393】
実施例190
【化312】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、535.26 (MH+).
【0394】
実施例191
【化313】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.07 分、639.22 (MH+).
【0395】
実施例192
【化314】
ジアリル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.39 分、533.24 (MH+).
【0396】
実施例193
【化315】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.53 分、599.30 (MH+).
【0397】
実施例194
【化316】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.09 分、603.25 (MH+).
【0398】
実施例195
【化317】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、563.29 (MH+).
【0399】
実施例196
【化318】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42 分、585.27 (MH+).
【0400】
実施例197
【化319】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.88分、591.24 (MH+).
【0401】
実施例198
【化320】
アリル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.29 分、535.26 (MH+).
【0402】
実施例199
【化321】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.05 分、657.22 (MH+).
【0403】
実施例200
【化322】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.00 分、577.23 (MH+).
【0404】
実施例201
【化323】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.08 分、639.24 (MH+).
【0405】
実施例202
【化324】
ベンジル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、639.23 (MH+).
【0406】
実施例203
【化325】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ブチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.27 分、537.27 (MH+).
【0407】
実施例204
【化326】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.07分、603.24 (MH+).
【0408】
実施例205
【化327】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.06 分、627.22 (MH+).
【0409】
実施例206
【化328】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.36 分、537.20 (MH+).
【0410】
実施例207
【化329】
[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 3.52 分、549.29 (MH+).
【0411】
実施例208
【化330】
ベンジル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.43 分、571.26 (MH+).
【0412】
実施例209
【化331】
ベンジル−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−トリフルオロメチル−8H−1,3a,8−トリアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.47 分、585.27 (MH+).
【0413】
実施例210
【化332】
シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.86 分、510.23 (MH+).
【0414】
実施例211
【化333】
シクロプロピルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.00 分、470.26 (MH+).
【0415】
実施例212
【化334】
シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、560.21 (MH+).
【0416】
実施例213
【化335】
シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.79 分、524.24 (MH+).
【0417】
実施例214
【化336】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、482.27 (MH+).
【0418】
実施例215
【化337】
シクロブチルメチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.18 分、484.28 (MH+).
【0419】
実施例216
【化338】
シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS:tR= 2.96 分、524.24 (MH+).
【0420】
実施例217
【化339】
フェネチル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.45 分、520.27 (MH+).
【0421】
実施例218
【化340】
エチル−フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.27 分、506.26 (MH+).
【0422】
実施例219
【化341】
ジアリル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15 分、454.24 (MH+).
【0423】
実施例220
【化342】
アリル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.03 分、456.25 (MH+).
【0424】
実施例221
【化343】
(4) プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.79 分、Mass spec.: 512.24 (MH+).
【0425】
実施例222
【化344】
プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.84 分、498.22 (MH+).
【0426】
実施例223
【化345】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.90 分、456.25 (MH+).
【0427】
実施例224
【化346】
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、548.21 (MH+).
【0428】
実施例225
【化347】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.93 分、538.26 (MH+).
【0429】
実施例226
【化348】
フェネチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.99 分、574.25 (MH+).
【0430】
実施例227
【化349】
ベンジル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、560.23 (MH+).
【0431】
実施例228
【化350】
ベンジル−メチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.08 分、478.23 (MH+).
【0432】
実施例229
【化351】
(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.06 分、470.27 (MH+).
【0433】
実施例230
【化352】
(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.17 分、484.28 (MH+).
【0434】
実施例231
【化353】
ブチル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、458.26 (MH+).
【0435】
実施例232
【化354】
(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.94 分、524.25 (MH+).
【0436】
実施例233
【化355】
ベンジル−エチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.16 分、492.25 (MH+).
【0437】
実施例234
【化356】
フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.96 分、560.25 (MH+).
【0438】
実施例235
【化357】
ベンジル−ブチル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.56 分、520.27 (MH+).
【0439】
実施例236
【化358】
ベンジル−プロピル−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.40 分、506.26 (MH+).
【0440】
実施例237
【化359】
エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、452.28 (MH+).
【0441】
実施例238
【化360】
シクロブチルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、430.30 (MH+).
【0442】
実施例239
【化361】
ジアリル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.66 分、400.27 (MH+).
【0443】
実施例240
【化362】
シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、416.29 (MH+).
【0444】
実施例241
【化363】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、428.29 (MH+).
【0445】
実施例242
【化364】
アリル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.65 分、402.28 (MH+).
【0446】
実施例243
【化365】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.84 分、430.31 (MH+).
【0447】
実施例244
【化366】
シクロプロピルメチル−エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、402.28 (MH+).
【0448】
実施例245
【化367】
シクロブチルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、444.33 (MH+).
【0449】
実施例246
【化368】
ビス−シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.82 分、442.31 (MH+).
【0450】
実施例247
【化369】
シクロプロピルメチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、430.31 (MH+).
【0451】
実施例248
【化370】
エチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.05 分、466.30 (MH+).
【0452】
実施例249
【化371】
アリル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.78 分、416.29 (MH+).
【0453】
実施例250
シクロプロピルメチル−エチル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、416.31 (MH+).
【0454】
実施例251
【化372】
ジアリル−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.79 分、414.28 (MH+).
【0455】
実施例252
【化373】
(2−シクロプロピル−エチル)−[2−エチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.95 分、444.33 (MH+).
【0456】
実施例253〜282において、LC/MSは下記条件下で行った。カラム:YMC ODC S7 3.0×50mm;実行時間:3分。
実施例253
【化374】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、486.27 (MH+).
【0457】
実施例254
【化375】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.54 分、450.30 (MH+).
【0458】
実施例255
【化376】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、472.24 (MH+).
【0459】
実施例256
【化377】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、470.20 (MH+).
【0460】
実施例257
【化378】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.47 分、436.26 (MH+).
【0461】
実施例258
【化379】
アリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、Mass spec.: 422.30 (MH+).
【0462】
実施例259
【化380】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.55 分、450.30 (MH+).
【0463】
実施例260
【化381】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、424.24 (MH+).
【0464】
実施例261
【化382】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、436.30 (MH+).
【0465】
実施例262
【化383】
ジブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.60 分、452.29 (MH+).
【0466】
実施例263
【化384】
ベンジル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.59 分、472.32 (MH+).
【0467】
実施例264
【化385】
ジアリル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.45 分、420.25 (MH+).
【0468】
実施例265
【化386】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.43 分、422.22 (MH+).
【0469】
実施例266
【化387】
ブチル−[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.48 分、424.30 (MH+).
【0470】
実施例267
【化388】
3−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.62 分、484.26 (MH+).
【0471】
実施例268
【化389】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、436.32 (MH+).
【0472】
実施例269
【化390】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ジエチル−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.36 分、396.25 (MH+).
【0473】
実施例270
【化391】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.31 分、459.26 (MH+).
【0474】
実施例271
【化392】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(2−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.57 分、470.24 (MH+).
【0475】
実施例272
【化393】
3−(3−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、484.24 (MH+).
【0476】
実施例273
【化394】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(3−フェネチルピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、498.27 (MH+).
【0477】
実施例274
【化395】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(ピリジン−4−イルメチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.51 分、445.22 (MH+).
【0478】
実施例275
【化396】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(2−フェネチルピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.66 分、498.27 (MH+).
【0479】
実施例276
【化397】
8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.35 分、410.25 (MH+).
【0480】
実施例277
【化398】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(ピリジン−3−イルメチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.34 分、445.22 (MH+).
【0481】
実施例278
【化399】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.37 分、459.20 (MH+).
【0482】
実施例279
【化400】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−(1−エチル−プロピル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.44 分、410.30 (MH+).
【0483】
実施例280
【化401】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−メチル−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.30 分、459.26 (MH+).
【0484】
実施例281
【化402】
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.46 分、456.27 (MH+).
【0485】
実施例282
[8−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザシクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−アミン、反応式2:(H)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.44 分、442.27 (MH+).
【0486】
下記中間体95〜112は実施例283〜300の合成に用いることができる。
中間体95
【化403】
2−ブロモ−5−メチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
2−ブロモ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.00g、4.291mmol)と2−ブロモ−N−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アセタミド(1.209g、4.720mmol)のトルエン(16mL)とアセトン(8mL)混合溶媒の溶液にジアザビシクロウンデセン(0.71mL、4.720mmol)を加えた。得られた溶液を室温下24時間撹拌した。メタノール(10mL)を加え、生成した沈殿物を溶解し、ついでシリカゲル(25g)を加えた。溶媒を減圧乾固し、残渣をシリカゲル充填カラムにかけた。生成物の単離はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル=4:1〜1:2)で行った。収量:0.736g(42%)。1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.15 (br s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS: tR= 1.46 分、MS: [M+H] = 408.
【0487】
中間体96
【化404】
2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
2−ブロモ−5−メチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(17.4mg、0.038mmol)と炭酸銀(11.6mg、0.042mmol)のスルホラン(0.5mL)懸濁液を150℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。最終精製は分取用逆相HPLCで行い、白色固体の所望生成物を得た。収量:12.2mg(73%)。1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 7.04 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS: tR= 1.75 分、MS: [M+H] = 328.
【0488】
中間体97
【化405】
6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
3−エトキシカルボニル−2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリウムトリフルオロ酢酸(22.2mg、0.050mmol)のオキシ塩化リン(1mL)溶液を150℃で48時間加熱した。過剰量のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に溶解し、酢酸エチル(5×20mL)で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をポンプ減圧下一晩乾燥した。収量:23.3mg(99%)。LC/MS: tR= 1.93 分、MS: [M+H] = 346.
【0489】
中間体98
2−ブロモ−5−エチル−3−[(2,4,6−トリメチルフェニルカルバモイル)メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 422 (M+H)+.
【0490】
中間体99
【化406】
2−エチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 342 (M+H)+.
【0491】
中間体100
【化407】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 360 (M+H)+.
【0492】
中間体101
【化408】
2−ブロモ−3−[(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニルカルバモイル)−メチル]−5−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 442 (M+H)+.
【0493】
中間体102
【化409】
7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 362 (M+H)+.
【0494】
中間体103
【化410】
6−クロロ−7−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−2−エチル−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 380 (M+H)+.
【0495】
中間体104
【化411】
2−ブロモ−5−エチル−3−[(2,4,6−トリクロロフェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 482 (M+H)+.
【0496】
中間体105
【化412】
2−エチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリクロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 402 (M+H)+.
【0497】
中間体106
【化413】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 420 (M+H)+.
【0498】
中間体107
【化414】
2−ブロモ−5−エチル−3−[(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 500 (M+H)+.
【0499】
中間体108
【化415】
2−エチル−6−オキソ−7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 420 (M+H)+.
【0500】
中間体109
【化416】
6−クロロ−2−エチル−7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 438 (M+H)+.
【0501】
中間体110
【化417】
2−ブロモ−3−[(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−メチル]−5−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
中間体95の記載と同様にして調製した。MS: m/e 448 (M+H)+.
【0502】
中間体111
【化418】
7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
中間体96の記載と同様にして調製した。MS: m/e 368 (M+H)+.
【0503】
中間体112
【化419】
6−クロロ−7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−エチル−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
中間体97の記載と同様にして調製した。MS: m/e 386 (M+H)+.
【0504】
実施例283
【化420】
6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式6:(BB)
N−シクロプロピルメチルプロピルアミン(0.22mL、1.530mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に0℃下トリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(0.77mL、1.530mmol)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。
6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(32.2mg、0.098mmol)のトルエン(1.0mL)溶液を0℃下カニューラを通じて加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:21.3mg(42%).1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.68 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60 (m, 2H), 0.23 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.71 分、MS: [M+H] = 413.
【0505】
実施例284
【化421】
[6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
3−(シクロプロピルメチル−プロピル−カルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(31.7mg、0.077mmol)のトルエン(3mL)溶液をRed−Alの65%トルエン溶液(0.12mL、0.384mmol)に加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:25.2mg(64%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.50 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.43 分、MS: [M+H] = 399.
【0506】
実施例285
【化422】
6−クロロ−2−エチル−7−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。IR(film): 1615 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.17 (m, 2H). MS: m/e 505(M+H)+.
【0507】
実施例286
【化423】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。IR(film): 1630 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.41 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.16 (m, 2H). MS: m/e 493 (M+H)+.
【0508】
実施例287
【化424】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。IR(film): 1615 cm-1.1H NMR (CDCl3) δ7.59 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.47 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.87 (t, J= 7.1Hz, 6H). MS: m/e 441 (M+H)+.
【0509】
実施例288
【化425】
3−[(N,N−ジプロピルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.00 (q, J= 7.6 Hz, 4H), 2.55 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.12 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.6Hz, 6H). MS: m/e 427 (M+H)+.
【0510】
実施例289
【化426】
3−[(N−シクロプロピルメチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.26 (q, J= 9.6 Hz, 2H), 2.69 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.47 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.12 (m, 2H). MS: m/e 479 (M+H)+.
【0511】
実施例290
【化427】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.64 (m, 3H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.16 (q, J= 4.6, 6.1 Hz, 2H). MS: m/e: 427 (M+H)+.
【0512】
実施例291
【化428】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−ブチル−N−エチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.65 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS: m/e: 415 (M+H)+.
【0513】
実施例292
【化429】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.50 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 2.69 (q, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.91 (重なり(overlapping) d, J= 7.1, 7.6 Hz, 6H). MS: m/e: 415 (M+H)+.
【0514】
実施例293
【化430】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジエチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.56 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.21 (m, 9H). MS: m/e: 387 (M+H)+.
【0515】
実施例294
【化431】
3−[(N−ブチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.54 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.59 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.89 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 3H). MS: m/e: 401 (M+H)+.
【0516】
実施例295
【化432】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジアリルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.17 (m, 4H), 4.07 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 2.62 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS: m/e: 411 (M+H)+.
【0517】
実施例296
【化433】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.41 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.15 (dd, J= 4.6, 6.1 Hz, 2H). MS: m/e: 467 (M+H)+.
【0518】
実施例297
【化434】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−エチル−N−(ピリジン−4−イル)メチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.54 (dd, J= 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H). 1.21 (m, 6H). MS: m/e: 450 (M+H)+.
【0519】
実施例298
【化435】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.69 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 7.1, 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 1.03 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.18 (dd, J= 5.1, 5.6 Hz, 2H). MS: m/e: 413 (M+H)+.
【0520】
実施例299
【化436】
3−[(N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
実施例284の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.46 (m, 2H). MS: m/e: 399 (M+H)+.
【0521】
実施例300
【化437】
6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)アミド、反応式6:(BB)
実施例283の記載と同様にして調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.57 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 11.6, 12.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 1.14 (t, J= 7.1, 7.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 0.78 (m, 2H). MS: m/e: 427 (M+H)+.
【0522】
中間体95および96は実施例301の合成に用いた。
実施例301
【化438】
2−メチル−6−オキソ−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド、反応式7:(LL)
N−シクロプロピルメチルプロピルアミン(0.22mL、1.530mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に0℃でトリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(0.77mL、1.530mmol)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。6−クロロ−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(20.0mg、0.058mmol)のトルエン(1.5mL)溶液をカニューラを通じて0℃で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:3.6mg(12%)。1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.07 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.65 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.21 (m, 2H); LC/MS: tR= 1.67 分、MS: [M+H] = 395.
【0523】
下記中間体113〜115は実施例302と303の合成に用いることができる。
中間体113
【化439】
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(V)
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.00g、10.45mmol)と2−ブロモ−N−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アセタミド(2.94g、11.50mmol)のトルエン(16mL)とアセトン(8mL)の混合溶媒溶液にDBU(1.72mL、11.50mmol)を加えた。得られた溶液を室温で5日間撹拌し、メタノール(10mL)を加えて生成した沈殿物を溶解し、ついで、シリカゲル(25g)を加えた。溶媒を減圧乾固して残渣をシリカゲル充填カラムにかけた。生成物の単離はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で行った。収量:4.25g(88%)。LC/MS: tR= 1.62 分、MS: [M+H] = 462.
【0524】
中間体114
【化440】
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、反応式5:(W)
2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−3−[(2,4,6−トリメチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.12g、0.044mmol)とシルバートリフレート(11.87g、0.046mol)のスルホラン(200mL)懸濁液を150℃で6時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。最終精製は分取用逆相HPLCで行って所望生成物を黄色っぽい固体で得た。収量:5.24g(24%)。LC/MS: tR= 1.89 分、MS: [M+H] = 382.
【0525】
中間体115
【化441】
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル、反応式6:(AA)
6−オキソ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(3.04g、6.137mol)のオキシ塩化リン(70mL)溶液を150℃で72時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に溶解し、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をポンプ減圧下、一晩除去した。収量:1.192g(38%)。LC/MS: tR= 2.17 分、MS: [M+H] = 400.
【0526】
実施例302
【化442】
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、反応式6:(BB)
N−シクロプロピルメチルプロピルアミン(0.22mL、1.530mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に0℃でトリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(0.77mL、1.530mmol)を加えた。澄明な溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(37.7mg、0.094mmol)のトルエン(1.0mL)溶液を0℃でカニューラを通じて加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:39.5mg(90%)。LC/MS: tR= 1.93 分、MS: [M+H] = 467.
【0527】
実施例303
【化443】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピルアミド(27.2mg、0.058mmol)のトルエン(3mL)溶液にRed−Alの65%トルエン溶液(0.10mL、0.320mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。ロッシェル塩溶液(2.0mL)を0℃で注意深く加え、混合物を30分間激しく撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取用逆相HPLCで精製した。収量:12.8mg(39%)。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: [M+H] = 453.
【0528】
下記中間体116と117は実施例303〜347の合成に用いることができる。
中間体116
【化444】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−メタノール、反応式6:(CC)
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(978.3mg、1.904mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(5.71mL、5.71mmol)を加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。アセトン(5mL)を加え、溶液をロッシェル塩の冷溶液(100mL)中に激しく撹拌しながらカニューラを通じて加えた。生成物を酢酸エチル(5×50mL)で抽出し、集めた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空除去し、粗混合物をショートシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して所望生成物(614.8mg、90%)を得、これはLC−MSで純粋であった。LC/MS: tR= 1.25 分、MS: [M+H] = 358.
【0529】
中間体117
【化445】
2−クロロ−5−クロロメチル−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イル]−メタノール(614.8mg、1.718mmol)とチオニルクロリド(1.25mL)のジクロロメタン溶液を0℃で15分間撹拌した。チオニルクロリドと溶媒を真空除去し、残渣を高真空下乾燥して黄色固体の所望生成物(646.3mg、100%)を得た。LC/MS: tR= 1.46 分、MS: [MH-Cl+OMe] = 373.
【0530】
実施例303
【化446】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
アミン(6.1mg、0.054mmol)とヒューニッヒ塩基(0.05mL)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に室温で2−クロロ−5−クロロメチル−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(10.0mg、0.027mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌した。最終精製は分取用逆相HPLCで行い、無色油状物の所望生成物を得た。収量:9.9mg(65%)。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: [M+H] = 453.
【0531】
実施例304
【化447】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 2.31 分、MS: [M+H] = 494.
【0532】
実施例305
【化448】
2−クロロ−5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.59 分、MS: [M+H] = 423.
【0533】
実施例306
【化449】
2−クロロ−5−チオモルホリン−4−イルメチル−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 1.63 分、MS: [M+H] = 443.
【0534】
実施例307
【化450】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.73 分、MS: [M+H] = 461.
【0535】
実施例308
【化451】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−メチル−フェネチルアミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.76 分、MS: [M+H] = 475.
【0536】
実施例309
【化452】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.77 分、MS: [M+H] = 475.
【0537】
実施例310
【化453】
ブチル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−メチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.62 分、MS: [M+H] = 427.
【0538】
実施例311
ベンジル−ブチル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.92 分、MS: [M+H] = 503.
【0539】
実施例312
【化454】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−(2−メチル−アリル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、MS: [M+H] = 439.
【0540】
実施例313
【化455】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−ニトロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.16 分、MS: [M+H] = 534.
【0541】
実施例314
【化456】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−フラン−2−イルメチル−メチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.67 分、MS: [M+H] = 451.
【0542】
実施例315
【化457】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3,4−ジクロロベンジル)−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.14 分、MS: [M+H] = 543.
【0543】
実施例316
【化458】
5−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.80 分、MS: [M+H] = 501.
【0544】
実施例317
【化459】
2−クロロ−5−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−6−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.78 分、MS: [M+H] = 487.
【0545】
実施例318
【化460】
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、MS: [M+H] = 543.
【0546】
実施例319
【化461】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.64 分、MS: [M+H] = 439.
【0547】
実施例320
【化462】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.40 分、MS: [M+H] = 507.
【0548】
実施例321
【化463】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.02 分、MS: [M+H] = 495.
【0549】
実施例322
【化464】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。 LC/MS: tR= 2.29 分、MS: [M+H] = 481.
実施例323
【化465】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.38 分、MS: [M+H] = 531.
【0550】
実施例324
【化466】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−フェネチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、MS: [M+H] = 543.
【0551】
実施例325
【化467】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.85 分、MS: [M+H] = 503.
【0552】
実施例326
【化468】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−フェネチルアミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.79 分、MS: [M+H] = 489.
【0553】
実施例327
【化469】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.34 分、MS: [M+H] = 543.
【0554】
実施例328
【化470】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.76 分、MS: [M+H] = 467.
【0555】
実施例329
【化471】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、MS: [M+H] = 453.
【0556】
実施例330
【化472】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.15 分、MS: [M+H] = 521.
【0557】
実施例331
【化473】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.01 分、MS: [M+H] = 507.
【0558】
実施例332
【化474】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.33 分、MS: [M+H] = 547.
【0559】
実施例333
【化475】
クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.33 分、MS: [M+H] = 561.
【0560】
実施例334
【化476】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.91 分、MS: [M+H] = 507.
【0561】
実施例335
【化477】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.75 分、MS: [M+H] = 467.
【0562】
実施例336
【化478】
(4−クロロ−ベンジル)−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.42 分、MS: [M+H] = 577.
【0563】
実施例337
【化479】
(4−クロロ−ベンジル)−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.05 分、MS: [M+H] = 523.
【0564】
実施例338
【化480】
ベンジル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.86 分、MS: [M+H] = 489.
【0565】
実施例339
【化481】
アリル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.67 分、MS: [M+H] = 539.
【0566】
実施例340
【化482】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.99 分、MS: [M+H] = 507.
【0567】
実施例341
【化483】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.72 分、MS: [M+H] = 453.
【0568】
実施例342
【化484】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−プロピル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、MS: [M+H] = 457.
【0569】
実施例343
【化485】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(3−フルオロ−ベンジル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 2.32 分、MS: [M+H] = 561.
【0570】
実施例344
【化486】
[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−ジプロピルアミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.68 分、MS: [M+H] = 441.
【0571】
実施例345
【化487】
ジアリル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.70 分、MS: [M+H] = 437.
【0572】
実施例346
【化488】
ブチル−[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−アミン、反応式6:(DD)
上記実施例の記載と同様にして調製した。LC/MS: tR= 1.71 分、MS: [M+H] = 441.
【0573】
実施例347
【化489】
3−(2−ベンジル−ピロリジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、反応式7:(KK)
LC/MS: tR= 1.7 分、MS: [M+H] = 483.
【0574】
下記アミン塩酸塩は上記実施例の多くで用いた中間体である。
中間体118
2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩
0℃に冷却したボランの1Mテトラヒドロフラン溶液(250mL、2当量)をシクロプロピルアセトニトリル(10.00g、123.3mmole)に窒素下0℃で加えた。撹拌下、混合物を12時間加熱還流し、0℃に冷却し、ついでメタノール(50mL)で注意深く反応を止めた。混合物を2時間加熱還流し、ついで0℃に再冷却し、ピロ炭酸t−ブチル(37.67g、1.4当量)の塩化メチレン(25mL)溶液で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸留した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸留してBocで保護された粗アミンを得た。これを塩化メチレン(25mL)に溶解し、塩化水素の4Mジオキサン溶液(77mL、2.5当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸留した。得られた白色固体をエーテルとトリチュレーションし、生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(12.72g、85%)。1H-NMR δ (CDCl3) 0.14 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 1.66 (q, 2H), 3.09 (m, 2H), 8.27 (br, 3H).
【0575】
中間体119
3,3,3−トリフルオロ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル、反応式8:(MM)
撹拌下、3,3,3−トリフルオロ酢酸(9.7mL、110mmole)とN−ヒドロキシスクシンイミド(13.92g、1.1当量)の塩化メチレン(100mL)溶液を0℃でEDC塩酸塩(21.08g、1当量)で処理した。混合物を室温まで放温した。一晩撹拌後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留して粗活性エステル(22.78g、92%)を得、これをさらに精製することなく用いた。1H-NMR δ (CDCl3) 2.86 (s, 4H), 3.51 (q, 2H).
【0576】
中間体120
シクロプロピルメチル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
撹拌下、3,3,3−トリフルオロ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル(12.98g、57.65mmole)の塩化メチレン(80mL)溶液を0℃でシクロプロピルメチルアミン(5.0mL、1当量)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌し、ついで蒸留した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留して粗アミドを得た。これを高真空下数時間乾燥し、ついで0℃窒素下、ボランの1Mテトラヒドロフラン溶液(173mL、3当量)で注意深く処理した。混合物を14時間加熱還流し、ついで0℃まで再冷却した。メタノール(50mL)を非常に注意深く加えて過剰の泡状化を避け、混合物を5時間加熱還流した。0℃まで再冷却後、ピロ炭酸t−ブチル(17.62g、1.4当量)の塩化メチレン(25mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸留した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで蒸留してBocで保護された粗アミンを得た。これを塩化メチレン(25mL)に溶解し、塩化水素の4Mジオキサン溶液(36mL、2.5当量)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸留した。得られた白色固体をエーテルとトリチュレーションし、生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(10.10g、86%)。1H-NMR δ (D2O) 0.36 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 3.89 (t, 2H).
【0577】
同様にして調製した:
中間体121
2−シクロプロピルエチル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.14 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H).
【0578】
中間体122
n−プロピル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.98 (t, 3H), 1.71 (q, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.36 (t, 2H).
【0579】
中間体123
ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.51 (brs, 5H).
【0580】
中間体124
p−フルオロ−ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.23 (ABq, 2H), 7.51 (ABq, 2H).
【0581】
中間体125
p−クロロ−ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.72 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.49 (q, 4H).
【0582】
中間体126
m−フルオロ−ベンジル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H).
【0583】
中間体127
2−フェニルエチル−3,3,3−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 2.73 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 7.42 (m, 5H).
【0584】
中間体128
ベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
撹拌下、ベンジルアミン(5.0mL、45.77mmole)とトリエチルアミン(6.4mL、1当量)の塩化メチレン(50mL)溶液を0℃で無水トリフルオロ酢酸(6.5mL、1当量)を10分間かけて滴下して処理した。2時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと2%リン酸に分配した。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。粗アミドを窒素下0℃に冷却し、氷冷した1Mボラン−テトラヒドロフラン複合体(137mL、3当量)で処理した。反応混合物を14時間加熱還流し、ついで0℃に冷却した。メタノール(50mL)を注意深く加え、泡立ちがおおむね止まれば、混合物を5時間加熱還流した。室温まで冷却後、撹拌下混合物をピロ炭酸t−ブチル(14.00g、1.4当量)の塩化メチレン(25mL)溶液で処理した。室温下撹拌を一晩継続後、混合物を蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣の塩化メチレン(25mL)溶液を塩化水素の4Mジオキサン溶液(69mL、1.5当量)で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。蒸留して半固体を得、これをエーテルとトリチュレーションした。得られた白色固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(9.28g、90%)。1H-NMR δ (D2O) 3.97 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.52 (s, 5H).
【0585】
同様にして調製した:
中間体129
シクロプロピルメチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.39 (m, 2H), 0.72 (q, 2H), 1.08 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 4.00 (q, 2H).
【0586】
中間体130
シクロブチルメチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.75-2.02 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 3.93 (q, 2H).
【0587】
中間体131
2−シクロプロピルエチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.14 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 1.64 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.98 (q, 2H).
【0588】
中間体132
n−プロピル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.97 (q, 2H).
【0589】
中間体133
p−フルオロベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.98 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.53 (m, 2H).
【0590】
中間体134
m−フルオロベンジル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.97 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H).
【0591】
中間体135
p−クロロベンジル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.98 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50 (m, 4H).
【0592】
中間体136
2−フェニルエチル−2,2,2−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 3.10 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.41 (m, 5H).
【0593】
中間体137
シクロプロピルメチル−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.41 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 4.06 (t, 2H).
【0594】
中間体138
n−プロピル−2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 4.05 (t, 2H).
【0595】
中間体139
ビス−シクロプロピルメチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.35 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 2.95 (d, 2H).
【0596】
中間体140
シクロプロピルメチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.34 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.08 (q, 2H).
【0597】
中間体141
2−シクロプロピルエチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.12 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.12 (m, 4H).
【0598】
中間体142
2−シクロプロピルエチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.13 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.58 (q, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.13 (t, 2H).
【0599】
中間体143
シクロブチルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.95 (t, 3H), 1.60-2.05 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.06 (t, 2H).
【0600】
中間体144
ベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.50 (m, 5H).
【0601】
中間体145
3−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.99 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
【0602】
中間体146
2−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.97 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).
【0603】
中間体147
4−ピリジルメチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.00 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.91 (d, 2H).
【0604】
中間体148
p−フルオロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.51 (m, 2H).
【0605】
中間体149
m−フルオロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.98 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.65 (m, 1H).
【0606】
中間体150
p−クロロベンジル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.96 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.47 (q, 4H).
【0607】
中間体151
2−フェニルエチル−プロピル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 0.95 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 7.37 (m, 5H).
【0608】
中間体152
2−フェニルエチル−エチル−アミン塩酸塩、反応式8:(OO)
1H-NMR δ (D2O) 1.26 (t, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 7.41 (m, 5H).
【0609】
中間体153
アリル−プロピルアミン塩酸塩、反応式8:(OO)
撹拌下、アリルアミン(10.0mL、133.3mmole)の塩化メチレン(80mL)溶液を0℃で無水プロピオン酸(8.54mL、0.5当量)を10分間滴下して処理した。2時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと2%リン酸に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。粗アミドのトルエン(10mL)溶液を窒素下、0℃に冷却し、Red−Alの3.33Mトルエン溶液(7.1mL、2.5当量)で処理した。室温で14時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、アセトン(12mL)で注意深く反応を止めた。反応液を室温まで放温し、ついでメタノール(3mL)で処理し、さらに室温で1時間後、ピロ炭酸t−ブチル(2.87g、1.4当量)の塩化メチレン(5mL)溶液で処理した。室温で14時間後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと10%クエン酸水溶液に分配した。有機相をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣の塩化メチレン(5mL)溶液を塩化水素の4Mジオキサン(6mL、2.5当量)で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。蒸留して半固体を得、これをエーテルとトリチュレーションした。得られた白色固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した(0.760g、60%)。1H-NMR δ (D2O) 0.97 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 5.50 (t, 2H), 5.91 (m, 1H).
【0610】
参号文献:
1.クラゴウスキ、J. J.、ムーディ, C. J.、リーズ, C. W.、Journal of Chemical Society Perkin Transaction I1985, 2725 2733.
2. チョウ, J.、オー, L. M.、バクタバッチャレイ(Bakthavatchalay), R.、PCT WO 98/42706, p16.
3. シェルツ, M. W.、フィアレイックス(Fialeix), M.、フィッシャー, J. B.、レディ, N. L.、サーバー, A. C.、ゾンダース, M. S.、テスター, B. C.、ウィーバー, E.、ウォン, S.、ケアナ, J. F. W.、Journal of Medcinal Chemistry1990, 33, 2421 2429.
4. アニシノバ, V. A.、クズメンコ, T. A.、スパソブ, A. A.、ボカロバ, I. A.、オロビンスカヤ, T. A.、Pharmaceutical Chemistry Journal1999, 33, 361 365.
5. ウェイジネン, J.G.、コウジジス(Koudijs), A.、シェレンケンス,G.、エングバーセン, J. F.、Journal of Chemical Society Perkin Transaction II1992, 829 - 834.
6. チープリク, J.、マッチョン, Z.、ファルマコ,1995, 50, 131 136.
7. バーシャ, A.、リプトン, M.、ワインレブ, S. M.、Tetrahedron Letters,1977, 4171.
8. バザント, V.、チャプカ, M.、セルニイ, M.、チャバロウスキ, V.、コッホレーフル, K.、クラウス, M.; マレク, J.、Tetrahedron Letters,1968, 3303.
【0611】
CRF1受容体結合プロトコール
CRF1受容体アンタゴニストは、同じ受容体を占有することにより、生理学上のストレスおよび精神的ストレスに対する身体応答を介在する視床下部ホルモン、CRFへの受容体の可触性を遮断する。下記の放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜において、受容体へのCRFの結合に対するアンタゴニストの拮抗能を評価することによって、該アンタゴニストのCRF1受容体への結合能を試験する。実施例1〜15に例示の本発明化合物はすべて75マイクロモル未満のKi値を示した(表I参照)。
【0612】
組織培養および膜試料:
IMR−32細胞を、5%CO2中、37℃での単層培養で、10%熱不活化ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウムおよび2mM L−グルタミンを補足したMEM含有培地から成る培地中で培養した。細胞を2.5μM 5’−ブロモ−2’−デオキシウリジンに10日間曝すことにより形質転換させた。形質転換後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、50mMトリス(pH7.2)、10mM MgCl2および2mM EGTAからなるホモジナイズ用緩衝液中、4℃で10〜15分間インキュベーションした。細胞をプレートからポリプロピレン管(16×100mm)に移し、ホモジナイズし、32,000×gで15分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズ用緩衝液中に再懸濁し、32,000×gで15分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズして緩衝液に再懸濁し、ついで必要な時まで−80℃で保存した。
【0613】
放射性リガンド結合アッセイ:
膜(150μg/ウェル)を[125I]−oCRF(100pM)と、その濃度を増大させながら試験化合物とを、総量200μlで、100分間25℃でインキュベーションした。アッセイ緩衝液は50mMトリス(pH7.2)、10mM MgCl2、0.5%BSA、0.005%トリトンX−100、10μg/mLアプロチニンおよび10μg/mL ロイペプチンから成る。アッセイを氷冷した洗浄緩衝液(50mMトリス、pH7.4および0.2%BSA)を加えて止めた。50mMトリス、pH7.2および1%BSAで予め洗浄したグラスファイバーフィルター(Whatman GF/B)で、ブランデル(Brandel)・セル・ハーベスターを用いて濾過した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液(10ml)で洗浄した。非特異的結合は10μM oCRFで測定した。oCRFと試験化合物のIC50値を、1部位結合曲線(one-site binding curve)(GraphPad Prism)を用いる非線形回帰により計算した。
【0614】
【表1】
【0615】
【表2】
【0616】
【表3】
【0617】
【表4】
【0618】
【表5】
【0619】
【表6】
【0620】
【表7】
【0621】
【表8】
【0622】
【表9】
【0623】
【表10】
【0624】
【表11】
【0625】
【表12】
Claims (37)
- 式(I):
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1− 6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R2は、C(D)NR3R4、D’−D”(R3)(R4)またはCH2NR3R4である;
D’は、CH2または結合である;
D”は、C、C−OHまたはCHである;
この場合、
前記Cは単結合または二重結合によってR3に結合している;
前記Cは単結合または二重結合によってR4に結合している;
ただし、CがR3とR4の両方に二重結合によって結合することはないものとする;
前記CHは単結合によってR3およびR4に結合している;
前記C−OHのCは単結合によってR3およびR4に結合している;
Dは、OまたはSである;
R3およびR4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−ヘテロシクロおよび−C1−6アルキレン−アリールからなる群より、それぞれ独立して選択される;
この場合、前記−C1−6アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
または、
R3およびR4は、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成する;
ここに、前記複素環は、適宜、N、SおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに1個含んでもよく、かつ、
前記複素環は、適宜、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、−C1−4アルキレン−アリール、ピリジルおよびハロゲンからなる群より選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい;
この場合、前記−C1−4アルキレン−アリールのアリールは、適宜、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい;
XはCである;
YはCである;
Aは
式中、
X1はNであり、Xに結合している;
Y1はNであり、Yに結合している;
Gは
式中、
Y2はN、CH、CH2、C(O)、C(S)、CR5、CHR5またはCE1であり、Y1に結合している;
JはCH、CH2、C(O)、C(S)、CR6、CHR6、結合またはCE2である;
Z1はCH、CH2、C(O)、C(S)、CR7、CHR7またはCE3であり、Zに結合している;
ここに、
R5、R6およびR7は、−CN、−C1−4−アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4−アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニル−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より、それぞれ独立して選択される;
E1およびE2は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
E2およびE3は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
E1およびE3は一緒になって、C4−アルキレン/アルケニレン、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NおよびNCHNCHからなる群より選択される基を形成する;
この場合、前記基は、適宜、ハロゲン、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4チオアルキル、NH2、NH(C1−C4アルキル)またはN(C1−C4アルキル)2で置換されていてもよい;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである;
ただし、
Y2がNである場合、Jは結合であり、かつZ1はCE3ではなく、
Y2がCN1でありかつZ1がCE3である場合、Jは結合であり、
Y2がCE1ではなくかつZ1がCE3ではない場合、JはCE2ではなく、
JがCE2である場合、
Y2はCE1であり、かつZ1はCE3でもCR7でもCHR7でもないか、または
Z1はCE2であり、かつY2はCE1でもCR5でもCHR5でもないものとする]。 - Vがフェニルまたは3−ピリジルであって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記フェニルまたは前記3−ピリジルの2位、4位または6位に結合している、請求項1に記載の化合物。
- Vが2−ピリジルであって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2個の同一または異なる置換基で置換されており、前記置換基が前記2−ピリジルの3位および5位に結合している、請求項1に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がC(D)NR3R4であり、かつDがOである、請求項1に記載の化合物。
- R2がCH2NR3R4である、請求項1に記載の化合物。
- R2がD’−D”(R3)(R4)であり、Dが結合であり、かつD”がC−OHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がD’−D”(R3)(R4)であり、Dが結合であり、かつD”がCまたはCHである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C1−6ヒドロキシアルキル、−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、−C1−3アルキレン−C1−6チオアルキル、−C2−6アルキリデン−(C1−4アルコキシ)2、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニルおよび−C1−6アルキレン−CNからなる群より、それぞれ独立して選択される、請求項1の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合している窒素と共に、5員または6員複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- Vが2,4,6−トリメチルフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Vが2,4−ジクロロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5、R6およびR7が、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ベンジル、フェニル、C1−3アルキル−イミダゾリル、C1−3アルキル−インドリルおよびC1−3アルキル−ピリジルからなる群より、それぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCH2であり、Jが結合であり、かつZ1がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCHである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCR5であり、Jが結合であり、かつZ1がCHであって、前記R5がハロである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCR7であって、前記R7がハロである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCHであり、Jが結合であり、かつZ1がCR7であって、前記R7がハロ、シアノまたはC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がC(O)であり、Jが結合であり、かつZ1がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCH2であり、Jが結合であり、かつZ1がC(O)である、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCH2であり、JがCH2であり、かつZ1がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- R1がCNまたはCF3であり、Y2がCH2であり、JがCH2であり、かつZ1がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Y2がC(O)であり、JがCHであり、かつZ1がCHである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCHであり、JがCHであり、かつZ1がC(O)である、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいC4−アルキレン/アルケニレンを形成する、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいN(CH)3を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2がCH2NR3R4であり、R3がエチルまたはプロピルであり、R4が−(CH2)2−フェニルであり、Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトリルで置換されていてもよいN(CH)3を形成する、請求項1に記載の化合物。
- Y2がCE1であり、Jが結合であり、かつZ1がCE3であって、E1およびE3が一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよいN(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N=NCH=NまたはNCHNCHを形成する、請求項1に記載の化合物。
- シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル]−アミン、シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[2−トリフルオロメチル−8−(2,4,6−トリメチルフェニル−8H−1,3a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−アミン、エチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−アミン、シクロブチルメチル−[2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−プロピル−アミン、[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−フェネチル−プロピル−アミン、[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−プロピル−アミン、[8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[a]インデン−3−イルメチル]−エチル−フェネチル−アミン、8−(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−2−メチル−3−(3−フェニル−ピロリジン−1−イルメチル)−8H−1,3a,7,8−テトラアザ−シクロペンタ[α]インデン、6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N,N−ジプロピルアミド、3−[(N,N−ジプロピルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4−ジクロロフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミド、3−[(N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミノ)メチル]−6−クロロ−2−エチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミン、[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−エチル−アミン、[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2a]イミダゾール−3−イルメチル]−シクロブチルメチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン、[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−プロピル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−エチル−フェネチル−アミン、[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン、および[6−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−7H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−イルメチル]−(2−シクロプロピル−エチル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミンからなる群より選択される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- うつ病、不安、情動障害、外傷後ストレス障害、術後ストレス、頭痛、薬物嗜癖、摂食障害および肥満、心臓障害による突然死、過敏性腸症候群、高血圧、症候群X、炎症性障害、ストレス誘発免疫抑制、不妊、ストレス誘発不眠および他の睡眠障害、発作、てんかん、脳卒中および脳虚血、外傷性脳損傷、神経保護を必要とする他の障害、薬物またはアルコール禁断症状、頻脈、うっ血性心不全、骨粗鬆症、早産、心理社会的小人症、潰瘍、下痢および術後腸閉塞を含む他の障害を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することからなる方法。
- 式(WHH):
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2である;
JはCH2または結合である;
Z1はCH2またはC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]。 - 式(WHH):
[式中、
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2である;
JはCH2または結合である;
Z1はCH2またはC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
を製造する方法であって、
式(UFF):
の化合物を、式(UFF’):
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(VGG):
の化合物を得、
前記式(VGG)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法。 - 式(Z’):
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物。 - 式(Z’):
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はC(O)である;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(X’):
の化合物を、式(UFF’):
の化合物と、適切な塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式(Y’):
の化合物を得、
前記式(Y’)の化合物を、高沸点極性非プロトン性溶媒および適切な銀塩と、適切な高温で反応させる、
ことからなる方法。 - 式(AA’):
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCH2またはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はCR7である;
ここに、R7はクロロまたはブロモである;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物。 - 式(AA’):
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC3−6アルキニルである;
R8は、O−C1−4アルキル、−N(CH3)(OCH3)または他の適切な脱離基である;
XはCである;
YはCである;
X1はNである;
Y1はNである;
Y2はCHまたはCR5である;
R5は、−CN、−C1−4アルキレン/アルケニレン−CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アリール、−C1−4アルキレン/アルケニレン−ヘテロシクロ、ヘテロシクロ、−C1−4アルキレン/アルケニレン−アミノ、−C1−4アルキレン−アミノ−C1−4アルキル、アリール−アミノ、−アミノ−(C1−6アルキル/アルケニル)1−2、−アミノ−アリール、−アミノ−ヘテロシクロ、C1−6アルコキシ、−O−アリールおよび−O−ヘテロシクロからなる群より選択される;
Z1はCR7である;
ここに、R7はクロロまたはブロモである;
ZはN−Vであり、Vは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6チオアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、N(C1−C4アルキル)2およびCNからなる群より選択される2〜3個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである]
の化合物を製造する方法であって、
式(Z’):
の化合物を、三塩化ホスホリルまたは三臭化ホスホリルと、無溶媒、または適切な溶媒中、塩基なしで、または適切な塩基の存在下で反応させる、
ことからなる方法。
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