SK9222003A3

SK9222003A3 - Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors

Info

Publication number: SK9222003A3
Application number: SK922-2003A
Authority: SK
Inventors: Gene M Dubowchik; Xiaojun Han; Vivekananda M Vrudhula; Dmitry Zuev; Bireshwar Dasgupta; Jodi A Michne
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2004-05-04
Also published as: BG107999A; MXPA03006484A; KR20040034594A; BR0206698A; IL156813A0; CA2434558A1; US20040225130A1; US6888004B2; EP1359916A4; JP2004531475A; US7238699B2; US20040235924A1; US20040225001A1; NO20033350L; US7244746B2; ZA200305531B; WO2002058704A1; RU2003126188A; PL368555A1; US20040254382A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka antagonistov a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich antagonisty receptorov faktora uvoľňujúceho kortikotropin (receptory CRF) použiteľných pri liečení depresie, úzkosti, efektívnych porúch, porúch prijímania potravy, posttraumatických stresových porúch, bolestí hlavy, návyku na lieky, zápalových porúch, abstinenčných symptómov pri prerušení užívania drog alebo alkoholu a ďalších stavov, ktorých liečbu možno uskutočňovať na základe antagonizmu receptora CRF-1.

Doterajší stav techniky

Ukazuje sa, že neuropeptid, faktor uvoľňujúci kortikotropin (CRF), pôsobiaci svojou väzbou na receptor CRF-1 je primárnym mediátorom fyziologických odpovedí u ľudí a ďalších cicavcov na stavy súvisiace so stresom a úzkosťou tým, že stimuluje sekréciu adenokortikotropného hormónu (ACTH) z predného laloku hypofýzy. Pozri A. J. Dunn a kol., Brain Res. Rev., 15, 71-100 (1990). Antagonisty receptorov CRF1, ako peptidy (J. Gulyas a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 92, 10575-10579 (1995), tak malé molekuly (J. R. McCarthy a kol., Curr. Pharm. Design., 5, 289-315 (1999), vykazujú schopnosť zlepšovať účinky stresových podnetov na niekoľkých zvieracích modeloch. Navyše sa u veľkej skupiny jednotlivcov so závažnými depresívnymi a úzkostnými poruchami detekujú významné vzrasty CRF v mozgovomiechovom moku a tieto hladiny korelujú so závažnosťou choroby. Pozri F. Holsboer, J. Psychiatrie Res., 33, 181-214 (1999). Po antidepresívnej liečbe sa zvýšené hladiny CRF pozorované u pacientov s depresiou znižujú. Pozri C. M. Banki a kol., Eur. Neuropsychopharmacol., 2, 107-113 (1992), pozri tiež Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 pacients treated”, A. W. Zobel, T. Nickel, H. E. Kunzel, N. Ackl. A. Sonntag, M. Ising, F. Holsboer, Psychiatr. Res., 34, 171-181 (2000). CRF sa tiež ukazuje byť kľúčovým mediátorom niekoľkých funkcií imunitného systému, ktorý pôsobí na hladiny glukokortikoidov v krvnej plazme. Pozri E. Ľ. Webster a kol.,

Ann. N. Y. Acad. Sci., 840, 21-32 (1998). Nedávne prehľadné práce o pôsobení antagonistov CRF-1 zahrňujú P. J. Gillifan a kol., J. Med. Chem., 43, 1641-1660 (2000) a J. R. McCarthy, Ann. Rep. Med. Chem., 34, 11-20 (1999). Ukazuje sa potreba hľadania nových antagonistov CRF s malou molekulou na liečenie širokého rozhrania porúch u ľudí vrátane depresie, úzkosti, bipolárnych porúch a ďalších ochorení súvisiacich so stresom. Pozri WO 98/35967, WO 99/01454, WO 99/10350, WO 99/67247, 00/01675, WO 00/01697, WO 00/39127, WO 00/59907, WO 00/59908, EP 778277, EP 812831.

Podstata vynálezu

Podľa prvého uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I _n2

R (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty, v ktorých

R¹ je atóm vodíka, Ci_₆ alkylová skupina, Ci-s halogénalkylová skupina, Ci_6 alkoxyskupina, C_v6 tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C3.7 cykloalkylová skupina, (C1-6 alkylén)-(C₃-7 cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C3.6 alkinylová skupina,

R² je C(D)NR³R⁴, D'-D( R³)(R⁴) alebo CH₂NR³R⁴

D' je skupina CH₂ alebo väzba,

D je C, C-OH alebo CH, kde

C sa pripája k R³ jednoduchou alebo dvojitou väzbou,

C sa pripája k R⁴ jednoduchou alebo dvojitou väzbou, s podmienkou, že

C sa nepripája súčasne k R³ a R⁴ dvojitými väzbami,

CH sa pripája k R³ a R⁴ jednoduchými väzbami,

C skupiny C-OH sa pripája k R³ a R⁴ jednoduchými väzbami,

D je O alebo S,

R³ a R⁴ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, Ci_₆ alkylové skupina, Ci_₆halogénalkylová skupina, C^ hydroxyalkylová skupina, (-C_M alkylénj-OHC^ alkylová) skupina, (-C1.3 alkylén)-(CM tioalkylová) skupina, skupina (-C₂-6 alkylidén)-(Ci_4 alkoxy)₂, C₃.₇ cykloalkylová skupina, (-C^ alkylén)-(C₃.₇cykloalkylová) skupina, C₂_6 alkenylová skupina, C₃.₆ alkinylová skupina, skupina (-Cm alkylén)-CN, (-Ci_₆ alkylén)-heterocyklická skupina a (-Cm alkylén)-arylová skupina, v ktorých je arylová skupina (-C1-6 alkylén)-arylovej skupiny prípadne substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a C·.; alkoxyskupina, alebo

R³ a R⁴ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, tento heterocyklický kruh pripadne obsahuje jeden ďalší heteroatóm zvolený z prípadov atóm dusíka, síry a kyslíka a tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z prípadov C^ alkylová skupina, Cf.₆ alkoxyskupina, arylová skupina, -C_u alkylénarylová skupina, pyridylová skupina a atóm halogénu, v ktorých arylová skupina Cm alkylénarylovej skupiny je prípadne substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina a C1.3 alkoxyskupina, je C, je C, je

v ktorom

X¹ je N a pripája sa k X,

Y¹ je N a pripája sa k Y, je

Y²'

Z¹------<

v ktorom

Y² z¹ je N, CH, CH₂, C(O), C(S), CR⁵, CHR⁵ alebo CE¹ a pripája sa k Y¹, je CH, CH₂, C(O), C(S), CR⁶, CHR⁶, väzba alebo CE², je CH, CH₂, C(O), C(S), CR⁷, CHR⁷ alebo CE³ a pripája sa k Z, kde

6 7

R , R a R sa navzájom nezávisle volia z prípadov kyanoskupina, skupina -Cm alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_₆ alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₃.₆ alkinylová skupina, C_v6 halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-Cm alk(en)ylén)-arylová skupina, -Cm alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Cm alk(en)ylén)-aminoskupina, (-C_M alkylén)-amino-(CM alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino(Cm alkíenjyljvz, -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

E¹ a E² spolu tvoria zvyšky zvolené z prípadov C₄-alk(en)ylén, N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tieto zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, C_Malkylovou skupinou, C₃.₆ cykloalkylovou skupinou, substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C_Malkoxyskupinou, tioskupinou, C_M tioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cm alkyl) alebo N(Cu alkyl)₂,

E² a E³ spolu tvoria skupinu zahrňujúcu C₄-alk(en)ylén, N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tieto zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, C₁₄alkylovou skupinou, C₃_6 cykloalkylovou skupinou, substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C₁₄alkoxyskupinou, tioskupinou, C_M tioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cm alkyl) alebo N(Cm alkyl)_2>

E¹ a E² spolu tvoria zvyšky zvolené zo skupín C₄-alk(en)ylén, N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tieto zvyšky sú pripadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, C_Malkylovou skupinou, C₃-6 cykloalkylovou skupinou, substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C_ualkoxyskupinou, tioskupinou, Cm tioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cm alkyl) alebo N(Cm alkyl)₂,

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov CA alkylová skupina, CA alkoxyskupina, CA tioalkylová skupina, CA halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(CA alkyl^ a kyanoskupina a s podmienkou, že pokiaľ Y² je N, potom J je väzba a Z¹ nie je CE³, pokiaľ Y² je CE¹ a Z¹ je CE³, potom J je väzba, pokiaľ Y² nie je CE¹ a Z¹ nie je CE³, potom J nie je CE², pokiaľ J je CE², potom

Y² je CE¹ a Z¹ nie je CE³, CR⁷ ani CHR⁷ alebo

Z¹ je CE² a Y² nie je CE¹, CR⁵ ani CHR⁵.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom V je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina a táto skupina je substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Ci^ alkylová skupina, Ci_4 alkoxyskupina, Ci_6 tioalkylová skupina, C_w halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(C^ alkyl)₂ a kyanoskupina a tieto substituenty sa pripájajú v polohách 2, 4 alebo 6 tejto fenylovej alebo 3-pyridylovej skupiny.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom V je 2pyridylová skupina a táto skupina je substituovaná dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov C^ alkylová skupina, C_V4alkoxyskupina, Cv6 tioalkylová skupina, C-m halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(C^ alkyl)₂ a kyanoskupina a tieto substituenty sa pripájajú v polohách 3 a 5 tejto pyridylovej skupiny.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R¹ je Ci-₅ alkylová skupina alebo Ci_₆ halogénalkylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R¹ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je C(D)NR³R⁴.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je C(D)NR³R⁴ a D je O.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je C(D)NR³R⁴ a D je S.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je CH₂ NR³R⁴ .

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je D'-D”(R³)(R⁴), D je väzba a D” je C-OH.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je

D'-D(R³)(R⁴), D je väzba a D” je C alebo CH.

D'-D(R³)(R⁴), D je CH₂ a D je COH.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je D'-D(R³)(R⁴), D je CH₂ a D je C alebo CH.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom sa R³ a R⁴ nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, Ci_6 alkylová skupina, C-i-6 halogénalkylová skupina, -0^6 hydroxyalkylová skupina, (-C-m alkylénj-CHC^ alkylová) skupina, (-C1.3 alkylén)-(Ci_6 tioalkylová) skupina, (-C₂_6 alkylídén)-(C₁_4 alkoxy)₂, C3-7 cykloalkylová skupina, (-Ci_₆ alkylén)-(C₃-7 cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₃.₆ alkinylová skupina, -C_V6 alkylén-CN, (-C1-6 alkylén)heterocyklická skupina a (-C^ alkylén)-arylová skupina, v ktorej táto arylová skupina alebo táto -C^ alkylénarylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina, Ci^ alkylová skupina a C_r3alkoxyskupina,

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom sa R³ a R⁴ nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, C1.6 alkylová skupina, halogénalkylová skupina, (-C₂.₆ hydroxyalkylová skupina, (-C^ alkylén)-O-(C_I_₄alkylová) skupina, (-C1.3 alkylén)-(Ci_₅ tioalkylová) skupina, (-C₂.₆ alkylidén)-(CM alkoxy)₂, C3.7 cykloalkylová skupina, (-Ci_₆ alkylén)-(C₃-7 cykloalkylová) skupina, C₂.₆alkenylová skupina, C3-6 alkinylová skupina a skupina (-C^ alkylén)-CN.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden ďalší heteroatóm zvolený z atómov dusíka, síry a kyslíka a tento heterocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z prípadov Ci_₆alkylová skupina, C1-6 alkoxyskupina, arylová skupina, -C_u alkylénarylová skupina, pyridylová skupina a atóm halogénu, kde táto arylová skupina tejto -Ci^ alkylénarylovej skupiny je prípadne substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina a C1.3 alkoxyskupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R³ a R⁴spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže prípadne obsahovať jeden ďalší heteroatóm zvolený z prípadov atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R³ a R⁴spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom J je väzba.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CE¹ a Z¹ je CE³.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom J je

CE².

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom V je substituovaná 3-pyridylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom V je substituovaná fenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom V je substituovaná 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom V je substituovaná 2,4-dichlórfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R⁵, R⁶ a R⁷ sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm halogénu, Ci^ alkylová skupina, C1-6 halogénalkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, alkylimidazolylová skupina, Cb₃ alkyl-indolylová skupina a C1.3 alkyl-pyridylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CH2, J je väzba a Z¹ je skupina CH2.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CH, J je väzba a Z¹ je skupina CH.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CR⁵, J je väzba a Z¹ je skupina CH, kde R⁵ je atóm halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CH, J je väzba a Z¹ je skupina CR⁷, kde R⁷ je atóm halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CH, J je väzba a Z¹ je skupina CR⁷, kde R⁷ je atóm halogénu, kyanoskupina alebo C1.6 alkylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CO, J je väzba a Z¹ je skupina CH₂.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je skupina CH₂₁ J je väzba a Z¹ je skupina CO.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je skupina C(O)NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je skupina CH2, J je väzba, Z¹ je skupina CH₂, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je etylová skupina, R² je skupina C(O)NR³R⁴, R³je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je skupina CH21 J je väzba, Z¹ je skupina CH₂, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je skupina CH2NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je skupina CH2, J je väzba, Z¹ je skupina CH2, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je etylová skupina, R² je skupina CH₂NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je skupina CH2, J je väzba, Z¹ je skupina CH₂, Z je N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Y² je skupina CH2, J je skupina CH2 a Z¹ je skupina CH2.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina a Y² je CH2, J je CH2 a Z¹ je CH2.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je C(O), J je CH a Z¹ je CH.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CH, J je CH a Z¹ je CO.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je C(O), J je CE² a Z¹ je CE³, kde E² a E³ spoločne tvoria C₄-alk(en)ylénovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CE¹, J je CE² a Z¹ je C(O), kde E¹ a E² spoločne tvoria C₄-alk(en)ylénovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je

C(O), J je CE² a Z¹ je CE³, kde E² a E³ spoločne tvoria skupiny N(CH)₃, CHN(CH)₂,

N(CH)₂N, N=NCH=N alebo NCHNCH, prípadne substituované atómom halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CE¹, J je CE² a Z¹ je CO, kde E¹ a E² spoločne tvoria skupiny N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N alebo NCHNCH, pripadne substituované atómom halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, kde E¹ a E³ spoločne tvoria C₄-alk(en)ylénovú skupinu pripadne substituovanú atómom halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, kde E¹ a E³ spoločne tvoria skupinu N(CH)3, prípadne substituovanú atómom halogénu, metoxyskupinou, metylovou skupinou alebo nitrilovou skupinou.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom R² je CH2NR³R⁴, R³ je etylová skupina alebo propylová skupina, R⁴ je -(CH2)₂-fenylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, kde E¹ a E³ spoločne tvoria skupinu N(CH)₃, prípadne substituovanú atómom halogénu, metoxyskupinou, metylovou skupinou alebo nitrilovou skupinou.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, v ktorom Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, kde E¹ a E³ spoločne tvoria skupinu N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N alebo NCHNCH, pripadne substituované atómom halogénu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je C(O)NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH₂-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=C(F)CH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je C(O)NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH₂-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je

CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je etylová skupina, R² je C(O)NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH₂-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je trifluórmetylová skupina, R² je C(O)NR³R⁴, R³je propylová skupina, R⁴ je -CH₂-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je C(O)NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -Chh-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Zje N-V a V je 2,4-dichlórfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je etylová skupina, R² je C(O)NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH₂-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=C(F)CH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je CH₂NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH₂-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je

CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=C(F)CH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je metylová skupina, R² je CH2NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je etylová skupina, R² je CH2NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je trifluórmetylová skupina, R² je CH2NR³R⁴, R³je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=CHCH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ je etylová skupina, R² je CH2NR³R⁴, R³ je propylová skupina, R⁴ je -CH2-cyklopropylová skupina, Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je CE³, E¹ a E³ spoločne tvoria -CH=C(F)CH=CH-, Zje N-V a V je 2,4,6trimetylfenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom ”aryl” alebo ”ar je fenylová skupina alebo naftalenylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom heterocyklická” alebo heterocyklo” je furylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, benztiazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, pyrolylová skupina, pyranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, pyrinylová skupina, karbazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, pyrazinylová skupina, azetidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, imidazolinyiová skupina, tiazolidinylová skupina, 3-pyrolidin-1-ylová skupina, morfolinylová skupina, tiomorfolinylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli alebo solváty cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 5-fluór-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 8-(2,4-dichlórfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-5-fluór-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, cyklopropylmetyl[5-fluór-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](propyl)amín, cyklopropylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl](propyl)amín, cyklopropylmetyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](propyl)amín, cyklopropylmetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín a cyklopropylmetyl[2-etyl-5-fluór-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](propyl)amín.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje prvý aspekt tohto vynálezu nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli alebo solváty cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, etyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](fenetyl)amín, cyklobutylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](propyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](fenetyl)(propyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)(propyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](etyl)(fenetyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-3-(3-fenylpyrolidin-1-ylmetyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén,

Ν,Ν-dipropylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny,

3-[(N,N-dipropylamino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2ajimidazol,

N-cyklopropylmetyl-N-etylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny,

3-[(N-cyklopropylrnetyl-N-etylamino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)-(2,2,2-trifluóretyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetylXcyklopropylmetylHZ^.S.S.S-pentafluórpropyOamin, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-oc]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)(etyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)-(2,2₁2-trifluóretyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](propyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](etyl)(fenetyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)-(3,3,3-trifluórpropyl)amín a [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)-(2,2,2-trifluóretyl)amín.

Podľa rôznych uskutočnení poskytuje druhý aspekt tohto vynálezu farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú.

Podľa rôznych uskutočnení poskytuje druhý aspekt tohto vynálezu spôsoby liečenia depresie, úzkosti, afektívnych porúch, posttraumatických stresových porúch, pooperačného stresu, bolestí hlavy, návyku na drogy, porúch stravovania a obezity, náhleho úmrtia následkom srdcových porúch, syndrómu dráždivého čreva, hypertenzie, syndrómu X, zápalových porúch, potlačenia imunity vyvolaného stresom, infertility, nespavosti vyvolanej stresom a ďalších porúch spánku, kŕčov, epilepsie, mŕtvice a mozgovej ischémie, traumatického poškodenia mozgu a ďalších porúch vyžadujúcich neuroprotekciu, abstinenčných symptómov pri prerušení užívania drog alebo alkoholu, ďalších porúch vrátane tachykardie, kongestívneho srdcového zlyhania, osteoporózy, predčasného pôrodu, psychosociálnej zakrpatenosti, vredov, hnačiek, postoperačného ilea a ďalších stavov, ktorých liečbu možno uskutočniť antagonistickým pôsobením na receptory CRF-1 podaním farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sa tu opisujú.

Podľa prvého uskutočnenia poskytuje tretí aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca WHH

v ktorom (WHH)

R¹ je atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (Cm alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C₃.6 alkinylová skupina,

R⁸ je 0-(Cm alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² jeCH

J je CH₂ alebo väzba,

Z¹ je CH₂ alebo C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Cu alkylová skupina, C_Malkoxyskupina, Ci_₆ tioalkylová skupina, C-m halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Cm alkyl)₂ a kyanoskupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje tretí aspekt tohto vynálezu spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca WHH

v ktorom (WHH)

R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, Ci^ halogénalkylová skupina, alkoxyskupina, 0^6 tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (Ci_₆ alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C₃-6 alkinylová skupina,

X je C,

Y je C,

X^I je N,

Y¹ je N,

Y² je CH₂,

J je CH₂ alebo väzba,

Z¹ je CH₂ alebo C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov C_u alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, C1.6 tioalkylová skupina, C₁₄ halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ch alkyl)₂ a kyanoskupina.

zahrňujúce reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca UFF

(UFF) v ktorom

Z, Z¹, J a Y² sú podľa definície pri vzorci WHH so zlúčeninou všeobecného vzorca UFF', v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹ a Y¹ sú podľa definície u všeobecného vzorca WHH, v prítomnosti vhodnej bázy a polárneho aprotického rozpúšťadla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VGG

v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹, Y¹, Y², J, Z¹ a Z sú podľa definície u všeobecného vzorca WHH a reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VGG s vysokovriacim polárnym aprotickým rozpúšťadlom a vhodnou striebornou soľou pri vhodne vysokej teplote.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje tretí aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca Z'

(z*) v ktorom

R¹ je atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (-Cm alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂.₆alkenylová skupina alebo C₃-6 alkinylová skupina,

R⁸ je O-(C_M alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -Cm alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_6 alkylová skupina, C₂.6 alkenylová skupina, C₃_6 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-C_u alk(en)ylén)arylová skupina, -Cm alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C1-4 alk(en)ylén)-aminoskupina, (-Cm alkylén)-amino-(Cv₄alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Ci.₆ alk(en)yl)_V2, amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, Cm alkoxyskupina, O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je C(0) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Cm alkylová skupina, C_Malkoxyskupina, Ci_₆ tioalkylová skupina, C₁₄ halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N^-Ca alkyl)₂ a kyanoskupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje tretí aspekt tohto vynálezu spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Z'

(Z') v ktorom

R¹ je atóm vodíka, Ci_6 alkylová skupina, halogénalkylová skupina, Ci_₆alkoxyskupina, Ci_₆ tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (-Cv₆ alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C₃-6 alkinylová skupina,

R⁸ je O-(C i_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -C^ alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_₅ alkylová skupina, C₂₆ alkenylová skupina, C₃_₆ alkinylová skupina, Ci^ halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-C^ alk(en)ylén)arylová skupina, -C 1-4 alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C1.4 alk(en)ylén)-aminoskupina, (-C1.4 alkylén)-amino-(Ci^ alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Ci_₆ alk(en)yl)i_₂. amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C1.6 alkoxyskupina, O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Ci^ alkylová skupina, Ci^ alkoxyskupina, tioalkylová skupina, Ci^ halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ci-C₄ alkyl)₂ a kyanoskupina, zahrňujúce reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X'

<X') v ktorom

Z, Z¹ a Y² sú podľa definície u vzorca Z', so zlúčeninou všeobecného vzorca UFF'

v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹ a Y¹ sú podľa definície u všeobecného vzorca Z', v prítomnosti vhodnej bázy a polárneho aprotického rozpúšťadla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca Y'

(Y’) v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹, Y¹, Y², Z¹ a Z sú podľa definície u všeobecného vzorca Z', a reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Y s vysokovriacim polárnym aprotickým rozpúšťadlom a vhodnou striebornou soľou pri vhodne vysokej teplote.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje tretí aspekt tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca AA'

v ktorom

R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, Cf.6 halogénalkylová skupina, C^ alkoxyskupina, C1-6 tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (-Ci.₆ alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂.₆alkenylová skupina alebo C₃_6 alkinylová skupina,

R⁸ je 0-(C^ alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -C₁₄ alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_₆ alkylová skupina, C₂-e alkenylová skupina, C₃.₆ aikinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-C_u alk(en)ylén)arylová skupina, -Cm alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C_M alk(en)ylén)-aminoskupina, (-Cm alkylén)-amino-(Ci_4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(C₁.₆ alk(en)yl)₁_₂, amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, Cv₆ alkoxyskupina, O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je CR⁷, kde R⁷ je atóm chlóru alebo atóm brómu a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov C_u alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ci_C4 alkyl)₂ a kyanoskupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje tretí aspekt tohto vynálezu spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca AA'

v ktorom

R¹ je atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃-₇ cykloalkylová skupina, (-Cm alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂.₆ alkenylová skupina alebo C₃.₆ aikinylová skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -Cm alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci-e alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₃_6 alkinylová skupina, C1.6 halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-Cm alk(en)ylén)arylová skupina, -Cm alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Cm alk(en)ylén)-aminoskupina, (-Cm alkylén)-amino-(CM alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Ci.₆ alk(en)yl)i_₂, amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C1.6 alkoxyskupina, O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je CR⁷, kde R⁷ je atóm chlóru alebo atóm brómu a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov C₁₄ alkylová skupina, Cu alkoxyskupina, C1-6 tioalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ci.C₄ alkyl)₂ a kyanoskupina.

zahrňujúce reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Z'

v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹, Y¹, Y² a Z sa definujú rovnako ako u vzorca AA' a

Z¹ je C(O), s fosforyltrichloridom alebo fosforyltribromidom, samotným alebo za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, za prítomnosti alebo bez prítomnosti vhodnej bázy.

Ďalšie uskutočnenia tohto vynálezu môžu zahrňovať vhodnú kombináciu dvoch alebo viacerých uskutočnení a/alebo aspektov, ktoré sa tu opisujú.

Ďalšie uskutočnenia a aspekty tohto vynálezu budú zrejmé podľa opisu poskytnutého nižšie.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Opis tohto vynálezu je treba zvažovať v súlade so zákonmi a princípmi chemických väzieb. Uskutočnenie alebo aspekt, ktoré sa odvodzujú od iných uskutočnení alebo aspektov, budú opisovať len premenné vykazujúce významy a podmienky, ktoré sa odlišujú od uskutočnenia alebo aspektu, od ktorých sa odvodzujú.

Pojem ”aryl” alebo ”ar-” ako naftalenylovú skupinu.

Pojem heterocyklický” alebo heteroalicyklickú skupinu. Heteroaryl” sa tu používa, zahrňuje fenylovú alebo heterocyklo” zahrňuje heteroarylovú i zahrňuje, avšak bez obmedzení, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidynylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu purinylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu. Heteroalicyklická skupina zahrňuje, avšak bez obmedzení, azetidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, 3-pyrolidín-1-ylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu. Heteroalicyklická skupina” ďalej zahrňuje zvyšky, ktoré sú inak heteroaromatické, avšak majú naviac jeden alebo viac vodíkových atómov, napríklad dihydropyridín.

Pojmy ”halo” alebo halogén”, ako sa tu používajú, zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu a ďalej označujú možnosť substitúcie príslušného zvyšku rovnakými alebo rozdielnymi atómami halogénu.

Pojmy alkyl, alkenyl a alkinyl, pokiaľ sa neurčuje inak, môžu označovať rozvetvené alebo priame reťazce. Pojem ”alk(en)yľ alebo ”alk(en)ylén” zahrňuje alkylové alebo alkenylové skupiny. Alkenylové a alkinylové skupiny môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb. Pokiaľ sa určuje rozhranie počtu atómov uhlíka, napríklad alk(en)ylén, je potrebné si uvedomiť, že alkenylové skupiny podľa zásad chemických väzieb musia mať aspoň dva atómy uhlíka.

Je potrebné si uvedomiť, že tento vynález môže zahrňovať ktorýkoľvek zo všetkých možných stereoizomérov, geometrických izomérov, diastereoizomérov, enantiomérov, anomérov a optických izomérov, pokiaľ sa konkrétne neurčuje inak.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať vo forme farmaceutický prijateľných solí. Tieto soli môžu zahrňovať adičné soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina maleínová. Ďalej, ak zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú skupinu kyseliny, môže táto kyselinová skupina existovať vo forme solí alkalických kovov, ako je napríklad draselná soľ a sodná soľ, solí kovov alkalických zemín, ako je napríklad horečnatá soľ a vápenatá soľ a solí s organickými bázami, ako je trietylamónna soľ a arginínová soľ. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť hydratované alebo nehydratované.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať v takých perorálnych dávkových formách, ako sú tablety, kapsuly (z ktorýcn každá zahrňuje formulácie s oneskoreným alebo časovaným uvoľňovaním), pilulky, tabletky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne a všetky formy na užívanie sú dobre známe tomu, kto má skúsenosti v odbore farmácie. Tieto zlúčeniny možno podávať samotné, avšak všeobecne sa podávajú s farmaceutickým nosičom zvoleným na základe zvoleného spôsobu podávania a štandardnej farmaceutickej praxe. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež podávať v intranazálnej forme lokálnou aplikáciou vhodných intranazálnych vehikúl alebo transdermálnymi cestami pri použití transdermálnych kožných náplasti. Pokiaľ sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú transdermálne, je dávkovanie spojité v priebehu celého dávkovacieho režimu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť na liečenie rôznych stavov vrátane depresie, úzkosti, afektívnych porúch, porúch stravovania a obezity (pozri Peripheral administration of CRF and urocortin: effects on food intake and the HPA axis in the marsupial Sminthopsis crassicaudata, P. J. Hope, H. Turnbull, S. Farr, J. E. Morley, K. C. Rice, G. P. Chrousos, D. J. Torpy. G. A. Wittert, Department of Medicíne, University od Adelaide, Royal Adelaide Hospital, South Austrália, Austrália, Peptides (N.Y.), 21(5), 669-677 (2000), prevencie náhleho úmrtia následkom srdcových porúch (pozri Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death, Fossa, Andrea Anthony, (Pfizer Products Inc., USA), Európska patentová prihláška (2000), EP 1040831 A2), poúrazových stresových porúch, bolesti hlavy, pooperačného stresu (pozri WO 0158489 A1), návykov na lieky, syndrómu dráždivého stresu (pozri Stress and the gastrintestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropinreleasing factor receptors, Y. Tache, V. Martinez, M. Million, L. Wang, Cure: Digestive Diseases Reasearch Center, Department of Veterans Affairs Greater Los Angeles Healthcare Systém, Bldg. 115, Rm. 203, 11301 Wtlshire Blvd., Los Angeles, CA 90073, USA, Američan Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology, 280(2) (2001), G173-7, Role of CRF receptor 1 in centrál CRFinduced stimulation of colonic propulsion in rats, V. Martinez, Y. Tache, Digestive Disease Division and Brain Research Inštitúte, Department of Medicíne, Cure: Digestive Diseases Research Center, Veterans Administration Greater Los Angeles Healthcare Systém, University of Califormina at Los Angeles, Los Angeles, CA, USA, Brain Res., 893(1,2), 29-35 (2001) a Peripheral corticotropin-releasing factor and stress-stimulated colonic motor activity involve type 1 receptor in rat, Celine Maillot, Mulugeta Milliion, Jen Yu Wei, Ariane Gauthier, Yvette Tache, Digestive Diseases Research Center, VA Greater Los Angeles Healthcare Systém, Department of Medicíne, Division of Digestive Diseases, and Brain Research Inštitúte, University of California School of Medicíne, Los Angeles, CA, USA, Gastrointerology, 119(6), 1569-1579 (200), hypertenzia (pozri Combinations of CRF antagonists and renin-angiotensin systém inhibitors, Anthony Andrea Fossa, (Pfizer Products Inc., USA), Európska patentová prihláška (2000), 21 str. a Antalarmin blockade of corticotropin releasing hormone-induced hypertensíon in rats, R. J. Briscoe, C. L. Cabrera, T. J. Baird, K. C. Rice, L. H. Woods, Department of Pharmácology, University of Michigan, Ann Arbor, Ml, USA. Brain Res., 881(2), 204207 (2000), syndrómu X (tiež známy ako metabolický syndróm, plurimetabolický syndróm alebo syndróm inzulínovej rezistencie) (pozri EPI 097 709 A2), zápalových porúch a imonusupresie vyvolanej stresom (pozri Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects, llia J. Elenkov, Elizabeth L. Webster, Dávid J. Torpy, George P. Chrousos, Pediatrie Endocrinology Section, Developmental Endocrinology Branch, National Inštitúte of Child Health and Human Development, and Inflammatory Joint Desease Section, Arthritis and Rheumatism Branch, National Inštitúte of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Inštitúte of Health, Bethesda, MD, USA, Ann. N. Y. Acad. Sci, 876 (Neuroendocrine Immune Basis of the Rheumatic Diseases), 1-13 (1999), Corticotropin-releasing hormone and inflammation, Elizabeth L. Webster, Dávid J. Torpy, llia J. Elenkov, George P. Chrousos, Pediatrie

Endocrinology Section, Developmental Endocrinology Branch, National Inštitúte of Child Health and Development, National Inštitúte of Health, Bethesda, MD, UA, Ann. N. Y. Acad. Sci., 840 (Neuroimmunomodulation), 21-32 (1998) a Peripheral corticotropin-releasing factor mediates the elevation of plasma IL-6 by immobilization stress in rats, T. Ando, J. Riviér, H. Yanaihara, A. Arimura, United States-Japan Biomedical Research Laboratories, Tulane University Hebert Center, Belie Chasse, Lousiana 70037-3001, USA, Američan Journal of Physiology, 275 (5Pt2), R1461-1467 (1998), infertility (pozri Corticotripin-releasing factor (CRF) and stress-related reproductive failure: The Brain as a state of the art or the ovary as a novel clue?, R. E. Nappi, S. Rivest, CHUL Research Center, Laval University, PQ Can. J. Endocrinol. Invest., 18(11), 872-880 (1995)), stress-induced insomnia and other sleep disorders (pozri Use of CRF antagonists and related compositions for modifying circadian rhytmn and treatment of depression and other conditions, Yuhpyng Liang Chen (Pfizer Products Inc., USA), Európska patentová prihláška (2001), 29 str. EP 1082960 A2, Middle-Aged Men Show Higher Sensitivity of Sleep to the Arousing Effects of Corticotropin-Releasing Hormone, Young Men Than: Clinical Implications, A. N. Vgontzas, E. O. Bixler, A. M. Wittman, K. Zachman, H. M. Lin, A. Vela-Bueno, A. Kales. G. P. Chrousos, Sleep Research and Treatment Center, Department of Psychiatry and Department of Health Evaluation Sciences (H.-M. L.), Pennsylvania State University, Hershey, Pennsylvania 17033, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86(4), 1489-1495 (2001), IL-1 is a mediator of increases in slowwave sleep induced by CRH receptor blockade, Fang-Chia Chang, Mark R. Opp, Neuroscience Graduate Programm, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA, Am. J. Physiol., 279 (3, Pt.2) R793-R802 (2000), Blockade of the corticotropin-releasing hormone receptors reduces spontaneous waking in the rat, Fang-Chia Chang, Mark R. Opp, Neuroscience Graduate Program, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA, Am. J. Physiol., 275 (3,Pt.2) R793R802 (1998), Non-peptidic corticotropin-releasing hormone receptor type 1 antagonists reverses restrain stress-induced shortening of sodium pentobarbitalinduced sleeping tíme of rats: evidence than an increase in arousal induced by stress is mediated through CRH receptor type 1, Keiko Arai, Hisayuki Ohata, Tamotsu Shibasaki, Department of Physiology, Nippon-Medical School, Tokyo, Japan, Neurosci. Lett 255(2), 103-106 (1998), Rat strain differences suggest a role for corticotropin-releasing hormone in modulating sleep, Mark R. Opp, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA, Physiol. Behav., 63(1), 67-74 (1997), záchvatov (pozri The effects of Astressin, a novel antagonist of corticotropin releasing hormone (CRH), on CRH-induced seizures in the infant rat: comparison with two other antagonists, T. Z. Baram, Y. Koutsoukos, L. Schultz, J. Riviér, Department of Pediatrics, University of California, Irvine 92717, USA, Moiecular Psychiatry, 1(3), 223-236 (1996) a Astressin, a novel and potent CRF antagonist, is neuroprotective in the hippocampus when administered after a seizure, H. Maecker, A. Desai, R. Dash, J. Riviér, W. Vale, R. Sapolsky, Department of Biological Sciences, Stanford University, CA 94305, USA, Brain Res., 744(1), 166-170 (1997), epilepsie (pozri Infantile spasms, Hypothesis-driven therapy and pilot human infant experimente using corticotropin-releasing hormone receptor antagonists, Tallie Z. Baram, Wendy G. Mitchell, Kristen Brunson, Elizabeth Haden, Department Anatomy/-Neurobiology, Univ. California Irvine, Irvine, CA, USA. Dev. Neurosci. (Basel), 21(3-5) 281-289 (1999) a The pro-convulsant actions of the corticotropin-releasing hormone in the hippocampus of infant rats, G. S. Holrigel, K. Chen, T. Z. Barram, I. Soltesz, Department of Anatomy and Neurobiology, University of California, Irvine, CA, USA, Neuroscience (Oxford), 84(1), 71-79 (1998), mŕtvice a mozgovej ischémie (pozri Neuroprotection by corticotropin releasing factor during hypoxia in rat brain, M. W. Fox, R. E. Anderson, F. B. Meyer, Department of Neurosurgery, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, Stroke, 24(7), 1072-1075 (1993), diskusia 1075-1076, Neuroprotective effect of corticotropin-releasing factor receptor antagonists, S. A. Loddick, D. T. Chalmers, K. Yatsushiro, J. McCulloch, A. C. Foster, N. J. Rothwell, E. B. De Souza, Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego, CA, USA, red. Josef Krieglstein, Pharmacol. Cereb. Ischemia 1998, [Int. Symp.j, 7^th (1999), rok stretnutia 1998, 371-378, Publisher: Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, Germany CODEN: 68OZA5 Conference, Corticotropin releasing factor antagonist reduces ischemic hippocampal neuronal injury, Mark K. Lyons, Róbert E. Anderson, Fredric B. Meyer, Mayo Clin., Mayo Grád. Sch. Med., Rochester, MN, USA, Brain Res., 545(1-2), 339-342 (1991), Focal cerebral ischemia induced CRH mRNA in rat cerebral cortex and amygdala, M. L. Wong, S. A. Loddick, P. B. Bongiorno, P. W. Gold, N. J. Rothwell, J. Licinio, Clinical Neuroendocrinology Branch, NIMH, NIH, Bethesda, Maryland 20892-1284, USA, Neuroreport, 6(13), 1785-1788, (1995), traumatického poškodenia mozgu (pozri Evidence for the involvement of corticotropin-releasing hormone in the pathogenesis of traumatic brain injury, S. Y. Roe, E. M. McGowan, N. J. Rothwell, School fo Biological Sciences, University of Manchester, UK, Eur. J. Neurosci., 10(2), 553-559 (1998), The effects of human corticotropin releasing factor on motor and cognitive deficits after impact acceleration injury, Andrew Beaumont, Christina Marmarou, Anthony Marmarou, Divisioin of Neurosurgery, Department of Physiology, Medical College of Virginia, Richmond, VA, USA, Neurol. Res, 22(7), 665-673 (2000) a ďalších porúch vyžadujúcich neuroprotekciu, abstinenčných symptómov pri prerušení užívania drog alebo alkoholu, ďalších porúch vrátane tachykardie, kongestívneho srdcového zlyhania, osteoporózy, predčasného pôrodu, psychosociálnej zakrpatenosti, vredov, hnačky a pooperačného ilea (pozri New uses for heterocyclic corticotropin-releasing factor (CRP) antagonists in treating cardiovascular diseases, osteoporosis, ulcers, and other disorders. Yuhpyng Liang Chen, Anthony Andrea Fossa, (Pfizer Inc., USA). Eur. Pat. Appl. (1997), 15 str. EP 773023 A1) a ďalších stavov, ktorých liečenie možno uskutočniť antagonistickým pôsobením na receptor CRF-1 podávaním farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako sa tu opisujú.

Dávkovanie a dávkovací režim a rozpis podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu je vždy potrebné starostlivo upraviť s využitím zdravého profesionálneho posúdenia a s uvážením vzhľadom na vek, hmotnosť a stav pacienta, spôsob podávania a povahu a rozsah chorobného stavu. V súlade s dobrou klinickou praxou sa preferuje podávanie látok pripravených na okamžité použitie pri hladine koncentrácie, ktorá poskytuje účinne prospešné účinky bez spôsobovania škodlivých a nepriamych vedľajších účinkov.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa všeobecných schém poskytnutých nižšie. Premenné zodpovedajúce zlúčeninám všeobecného vzorca I sa definujú v schémach nižšie v konkrétnych prípadoch pre ďalšie znázornenie možnosti prípravy týchto zlúčenín. Premenné poskytnuté v schémach nižšie sa definujú v súlade s opisom zlúčenín všeobecného vzorca I, pokiaľ sa neopisuje inak. Pokiaľ sa niektorá premenná ďalej definuje v akejkoľvek schéme nižšie, predpokladá sa, že má rovnaké významy v nasledujúcich schémach, pokiaľ sa nedefinuje ďalej inak. Definície zlúčenín v schémach nižšie sa neuvažujú tak, aby zužovali rozsah zlúčenín opisovaných všeobecným vzorcom I. Navyše možno poskytnuté schémy modifikovať spôsobom zrejmým tomu, kto má skúsenosti v odbore pre opis ďalších spôsobov prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Schéma 1

0₂V ,.K _γ2 'L

KF, 14O-18O°C (A)

LC = F, d

K-L.U Q °^2Νγ^κ+

H₂, Pd-C alebo

T

L

II

M

Br-CX¹

EtOH O -150°C (A) = V-Nllz, vrátane 2-a 3-pvnd>Yu T = substitúcia V

Z = N jeE‘-E⁵

Y² a Z¹ = C

Y¹ = N (B) (C)

X¹ =N

(D)

(F)

R³

BHj-THF alebo

Red-AI, toluén

R³

(G) (H)

Schéma 2

(F)

K-L=M-Q je E'-E³

BH3-THF alebo

Red-AI, * toluén

H

R³

Schéma 3

acetón , reflux

(O)

BH_rTHF alebo

Red-AI, toluén (Q)

Schéma 4

Schéma 5

(A) i n °

LG,_y2.j._? __________ Cl

Y²-CH,

J = CH₂ alebo väzba

ΤΟ

(U)

Cs₂CO₃, DMF alebo

DBU, acetón

AgOTf or AgCO₃ sulfolan ,

150° C

Schéma 6

bh₃-thf alebo

Red-AI, toluén

BHj-THF alebo Red-AI, toluén

spoj, sprostredk. prechod kovom (M = Mg, Sn, Zn)

R⁷M

(EE) (AA). (BB) alebo (DD)

Schéma 7

.LG

CS2CO3J DMF alebo

DBU, acetón

(KK)

Schéma 8

O

R’^LG (MM) r⁴nh₂

1. IM BH3-THF

2. CH3OH_________

3. t-butylpyrokarbonát

4. 4M HCl/dioxan

kde R^,o-CH₂=R³LG = odst. skupina

H HCI (00)

Schéma 9

(UU) (VV)

Schéma 10

H₃CS. .nh₂Y „N

(YY)

H₂N^Ny^NH2 ______s

DMF

MCPBA

CH₂CI₂ (R¹XO)₂O

Δ v

N

R^7/^OEt (WW) nh₂

H₃CS

j.Mel, CH₂CI₂

2. Na₂CO₃ n

Y²-Y^r H H

(ZZ)

1. LiAIH₄, THF

2. SOCI₂

3. R³R⁴NH

D1EA, CH₃CN

ZHMg)

THF

(AAA)

R³

(BBB) (CCC)

Schéma 11

(P)

OH

D“ = C

(EEE)

H?, Pd-C alebo

1. BH3-THF

2. AcOH

Schéma 12

(N)

(GGG)

r³m

M = Mg, Li

R*M

M = Mg, Li

(KKK) (LLL)

Schéma 13

R³m

M = Mg, Li*

kat. p-TsOH toluén , A*

H₂, Pd-C alebo

1. BHg-THF*

2. AcOH

(QQQ)

Schéma 14

(SSS) (TTT) r³m

------—>

M = Mg, Li kat. p-TsOH toluén , Δ

H’; Pd-C alebo bh₃-thf*

2. AcOH

(UUU) (VW) (WWW)

Možno tiež použiť ďalšie spôsoby prípravy opisovaných zlúčenín. Nasledujú podrobnejšie opisy prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné údaje

Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie ¹H a ¹³C v CDCI₃ sa získajú na prístroji Bruker 500 alebo 300 MHz a chemické posuny sa udávajú v ppm (δ) vzhľadom na (CH3)4Si. Odparovanie sa vždy uskutočňuje za zníženého tlaku. Pokiaľ sa neopisuje inak, uskutočňujú sa analýzy hmotnostnej spektrometrie LC/MS na prístroji Shimadzu s použitím stĺpca YMC C18 (3 x 50 mm) s lineárnym gradientom 2 min 0 % až 100 % rozpúšťadla B v rozpúšťadle A pri separácii počas 3 min. Pre LC/MS a pre systém preparatívne; vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie Shimadzu je rozpúšťadlo A 10 % metanolu/90 % vody/0,1 % kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadlo B je 90 % metanolu/10 % vody/0,1 % kyseliny trifluóroctovej a používa sa detektor ultrafialového svetla nastavený na vlnovú dĺžku 220 nm.

Na prípravu látok príkladov 1 až 26 možno použiť nasledujúce medziprodukty.

Medziprodukt 1

N¹-(2,4,6-Trimetylfenyl)etán-1,2-diamín, schéma 3: M

K roztoku 2,4,6-trimetylanilinu (100 g, 0,740 mol) v bezvodom toluéne (600 ml) sa pridá 2-brómetylamín-hydrobromid (75,8 g, 0,370 mol). Banka obsahujúca reakčnú zmes sa opatrí zariadením zostaveným z Dean-Starkovho lapača a spätného chladiča. Reakčná zmes sa varí pri teplote refluxu počas 5 h a v priebehu tejto doby zmes stuhne. Pri ochladení na teplotu miestnosti sa stuhnutá zmes spracuje vodou (240 ml), toluénom (160 ml) a 50 % vodným roztokom hydroxidu draselného (80 ml). Fázy sa oddelia a vodný podiel sa nasýti chloridom sodným a extrahuje toluénom (2 x 200 ml). Spojené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a odparia za zníženého tlaku na odstránenie rozpúšťadla. Vákuová destilácia (266 Pa) poskytuje 42,4 g svetložltej kvapaliny s čistotou 92 % podľa nukleárnej magnetickej rezonancie ¹H NMR. 8 % z tohto množstva predstavuje nezreagovaný 2,4,6trimetylanilín.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 6,83 (s, 2H), 3,00-2,96 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 2,16 (s, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 0,87 min, (MH⁺) = 179,19.

Medziprodukt 2

1-(2,4,6-Trimetylfenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamín, schéma 3: N¹

Roztok dikyanobromidu (1,8 g, 18,5 mmol) v bezvodom etanole (3 ml) sa pri teplote 0 °C pridá k roztoku N¹-(2,4,6-trimetylfenyl)etán-1,2-diamínu (3,0 g, 16,9 mmol) v bezvodom etanole (9 ml) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti v priebehu 10 min a potom sa zahrieva na teplotu 155 °C počas 40 min s odstránením etanolu prúdom dusíka. Pri ochladení na teplotu miestnosti sa výsledné tuhé látky prenesú dichlórmetánom (70 ml) do oddeľovacieho lievika a premyjú sa postupne 1 N roztokom hydroxidu sodného (2 x 35 ml), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetlobielej látky (3,08 g, výťažok 90 %). Tuhé látky sa použijú v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI3, 300 MHz) δ 6,70 (s, 2H),

3,46 (s, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CDCI₃, 75 MHz) δ 160,1, 138,2, 137,8, 132,2, 129,5, 48,8, 43,5, 20,8, 17,5.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 0,99 min, (MH⁺) = 204,12.

Medziprodukt 3

3-Etoxykarbonylmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-aminoimidazólium-bromid, schéma 3: O

K zmesi 1-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazolidín-2-ylidénaminu (3,00 g, 0,0148 mol) a alumínium-tri-terc-butoxidu (1,0 g, 0,0041 mol) v dimetylformamide (15 ml) sa pridá etyl-brómacetát (1,65 ml, 2,48 g, 0,00148 mol). Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 1 h a potom hmotnostná spektrometria LC-MS ukazuje pomer požadovaného produktu k východiskovej látke 4:1. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku za získania oranžovožltej tuhej látky, ktorá sa potom spracuje dvakrát toluénom pre azeotropické odstránenie všetkej vody. Tuhá látka sa trituruje toluénom, zbiera filtráciou a umiestni do vysokého vákua na 6 h.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,01 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96-3,89 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 0,92 min, (MH⁺) = 290,43.

Medziprodukt 4

Etylester 2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: P²

Zmes 3-etoxykarbonylmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-aminoimidazóliumbromidu (1,0 g, 2,7 mmol), octanu sodného (0,55 g, 6,75 mmol) a acetanhydridu (5,0 ml) sa zahrieva na teplotu 160 °C počas 12 h. Pri ochladení sa zmes vyleje do banky s ľadom. Za miešania sa pridá zvyšok hydrogénuhličitanu sodného po malých častiach k zmesi vyššie a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 h. Potom sa zmes extrahuje dichlórmetánom (2 x 40 ml). Organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii zmesou etylacetát/hexán (1:4) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny, ktorá pri chladnutí tuhne (0,344 g, výťažok 41 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCh, 300 MHz) δ 6,89 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 314,15 (MH⁺).

Etylester 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: P

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI3, 300 MHz) δ 6,90 (s, 2H),

4,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,81 (q, J =

7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz,

3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,35 min, (MH⁺) = 328,19.

Príklad 1

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: O

Roztok trimetylalumínia (2,0 M v heptáne, 2,2 ml, 4,4 mmol) sa pridá k roztoku N-cyklopropylmetyl-N-propylamínu (0,63 ml, 4,4 mmol) v benzéne (3 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote počas 1,5 h a potom sa pridá k miešanému roztoku etylesteru 2-metyl-7-(2,4,6trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (0,172 g, 0,55 mmol) v benzéne (8,0 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 12 h. Po ochladení sa pri teplote 0 °C k tejto zmesi pridáva po kvapkách 1 N roztok hydroxidu sodného (25 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (40 ml) a organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii zmesí etylacetát/hexán 1:1 za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny, ktorá pri chladnutí tuhne (0,209 g, výťažok 100 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CDCI₃, 75 MHz) δ 163,1, 156,0, 141,0, 136,5, 136,1, 132,7, 128,7, 115,8, 52,6, 50,3, 47,1, 42,1, 20,1, 19,9, 17,3, 14,6, 10,3, 9,2,2,8.

Hmotnostná spektrometria 381,26 (MH⁺).

Príklad 2

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI3, 300 MHz) δ 6,83 (s, 2H), 4,12-4,01 (m, 4H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,59 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99-0,95 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,51-0,48 (m, 2H), 0,17-0,13 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CDCI₃, 75 MHz) δ 164,1, 156,9, 147,6, 137,3, 136,9, 133,9, 129,6, 115,6, 53,6, 51,2, 48,1, 42,9, 22,6, 21,0, 20,9, 18,2, 13,7, 11,3, 10,0, 3,75.

Hmotnostná spektrometria ír = 1,36 min, (MH⁺) = 395,27.

Príklad 3

Cyklopropylmetyl[2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-ylmetyl]propylamín, schéma 3: R

Roztok Red-AI (3,3 M v toluéne, 0,70 ml, 2,33 mmol) sa pridáva po kvapkách k roztoku cyklopropylmetyl(propyl)-amidu 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a.]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (0,177 g, 0,46 mmol) v toluéne (3 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 24 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridáva 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Vyššie opísaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (40 ml) a organické podiely sa premyjú vodou a vysušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny, ktorá chladnutím stuhne (109 mg, výťažok 65 %). Čistota produktu je podľa hmotnostnej spektrometrie LC/MS 91 %.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI3, 300 MHz) δ 6,85 (s, 2H), 4,09-3,96 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,46 (kvintet, J= 7,3 Hz, 2H), 1,28-1,25 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,49-0,46 (m, 2H), 0,09-0,06 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CDCI₃, 75 MHz) δ 155,4, 137,1, 136,9, 136,0, 135,0, 129,7, 117,7, 58,5, 55,5, 53,8, 48,0, 42,4, 20,9, 20,3, 18,2, 13,3, 12,0, 8,9, 4,0.

Hmotnostná spektrometria 367,24 (MH⁺).

Príklad 4

Cyklopropylmetyl[2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-ylmetyl]propylamín, schéma 3: R

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 6,86 (s, 2H), 4,13-3,97 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,50-0,46 (m, 2H), 0,09-0,07 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria 381,28 (MH⁺).

Príklad 5

Cyklopropylmetyl{(2,2,2-trifluóretyl)]amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,51 min, (MH⁺) = 435,36.

Príklad 6

Propyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 2-etyl-7-(2₁4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,25 min, (MH⁺) = 423,37.

Príklad 7

Cyklopropyl(3,3,3,2,2-pentafluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,43 min, (MH⁺) = 485,35.

Príklad 8

Cyklopropylmetyl(cyklopropylmetyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,28 min, (MH⁺) = 407,42.

Príklad 9

Cyklopropylmetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,28 min, (MH⁺) = 449,37.

Príklad 10

Cyklopropylmetyl(etyl)amid 2-etyl-7-(2,4_l6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS Ír = 1,41 min, (MH⁺) = 381,36.

Príklad 11

Dipropyl 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,26 min, (MH⁺) = 383,41.

Príklad 12

Propyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,28 min, (MH⁺) = 437,33.

Príklad 13

Fenetyl(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,45 min, (MH⁺) = 445,37.

Príklad 14 ci (4-Chlórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria ĽC/MS t_R = 1,48 min, (MH⁺) = 519,35.

Príklad 15

Butyl(etyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu s tým rozdielom, že sa použije voľný N-etylbutylamín namiesto jeho hydrochloridu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír - 1,41 min, (MH⁺) = 383,37.

Príklad 16

2-Cyklopropyletyl(etyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,38 min, (MH⁺) = 395,45.

Príklad 17

(2-Cyklopropyletyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,33 min, (MH⁺) = 395,45.

Príklad 18

Benzyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,51 min, (MH⁺) = 395,45.

Príklad 19

Alyl(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,31 min, (MH⁺) = 381,36.

Príklad 20

(2-Cyklopropyletyl(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,33 min, (MH⁺) = 409,43.

Príklad 21

(4-Chlórbenzyl)(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,40 min, (MH⁺) = 465,35.

Príklad 22

N

Dialylamid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imÍdazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,39 min, (MH⁺) = 379,40.

Príklad 23

Fenetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,39 min, (MH⁺) = 499,38.

Príklad 24

(3-Fluórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,50 min, (MH⁺) = 503,17.

Príklad 25

Benzyl(propyl)amid 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,41 min, (MH⁺) = 431,34.

Príklad 26

(3-Fluórbenzyl)(propyl)amid 2-etyL7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,38 min, (MH⁺) = 449,35.

Na prípravu zlúčenín príkladov 27 až 29 možno použiť nasledujúce medziprodukty 6 až 10.

Medziprodukt 6

2-Chlór-N-(2-chlôr-4,6-dimetylfeny')acetamid, schéma 3: K

K roztoku 2-chlór-4,6-dimetylanilínu (0,300 g, 0,00193 mol) v dichlóretáne (6 ml) sa pridá chlóracetanhydrid (0,460 g, 0,0027 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a potom sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša počas ďalších 15 min. Extrahuje sa etyl-acetátom (2x15 ml) a spojené organické podiely sa premyjú postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom sodným sa organický podiel odparí za zníženého tlaku za získania 0,40 g (0,0017 mol, 90 %) bielej tuhej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,94 (široký s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS Ír = 1,22 min, (MH⁺) = 232,02.

Medziprodukt 7

2-Azido-N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)acetamid, schéma 3: L

Zmes 2-chlór-N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)acetamidu (0,100 g, 0,00043 mol), jodidu sodného (0,0072 g, 0,00043 mol), azidu sodného (0,056 g, 0,00086 mol) a bezvodého dimetylformamidu (7 ml) sa zahrieva na teplotu 50 °C v olejovom kúpeli počas 4 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa voda (10 ml) a tuhý produkt sa získava filtráciou za odsávania, premyje sa niekoľkokrát vodou a umiestni sa do vákuovej sušiarne nastavenej na mierne zahrievanie počas 4 h. Vysušený produkt má hmotnosť 0,0934 g (0,391 mmol, 91

%)·

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCh, 300 MHz) δ 7,70 (široký s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS Ír = 1,23 min, (MH⁺) = 239,06.

Medziprodukt 8

N¹-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)etán-1,2-diamín, schéma 3: M

2-Azido-N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)acetamid (0,210 g, 0,00126 mol) sa rozpustí v chladnom 1,0 M roztoku borán-tetrahydrofurán (7,6 ml) a reakčná zmes sa nechá stáť počas približne 15 min a potom sa zahrieva na teplotu refluxu počas 14 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nadbytok metanolu a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml zmesi metanol 1:1/10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa pri teplote refluxu počas 3 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčný roztok zalkalizuje 2 N vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etyl-acetátom (3 x 20 ml). Spojené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia za zníženého tlaku za získania 0,220 g (0,00111 mol, 88 %) svetložltej kvapaliny.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99 (d, 1H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS Ír = 1,90 min, (MH⁺) = 199,08.

Medziprodukt 9

1-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)imidazolidín-2-ylidénamín, schéma 3: N

Pripraví sa podľa opisu pre 1-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazolidín-2-ylidénamín.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 6,07 (široký, 2H), 6,96 (s, 1 H), 7,08 (s, 1H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 0,87 min, (MH⁺) = 224,15.

Medziprodukt 10

3-Etoxykarbonylmetyl-1-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-aminoimidazólium-bromid, schéma 3: O

Pripraví sa podľa opisu pre 3-etoxykarbonylmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2aminoimidazólium-bromid.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 0,98 min, (MH⁺) = 310,17.

Medziprodukt 11

OEt

Etylester 7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: P

Pripraví sa podľa opisu pre etylester 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,33 min, (MH⁺) = 348,17.

Príklad 27

Cyklopropyletyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa opisu pre cyklopropylmetyl-^.ľ^-trifluóretyOamid 2-etyl-7(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,36 min, (MH⁺) = 455,19.

Príklad 28

Cyklopropylmetyl(propy!)amid 7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,41 min, (MH⁺) = 415,24.

Príklad 29

Cyklopropylmetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,38 min, (MH⁺) = 469,20.

Na prípravu zlúčenín príkladov 30 až 33 možno použiť nasledujúce medziprodukty 12 až 17.

Medziprodukt 12

2-Chlór-N-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)acetamid, schéma 3: K

Pripraví sa podľa opisu pre 2-chlór-N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)acetamid.

Hmotnostná spektrometria 253,94 (MH⁺).

Medziprodukt 13

I Η

2-Azido-N-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)acetamid, schéma 3: Ľ

Pripraví sa podľa opisu pre 2-azido-N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)acetamid.

Medziprodukt 14

N¹-(2,4-Dichlór-6-metylfenyl)etán-1,2-diamín, schéma 3: L

Pripraví sa podľa opisu pre N¹-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)etán-1,2-diamín.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H),

2,84 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).

Hmotnostná spektrometria 219,04 (MH⁺).

Medziprodukt 15

1-(2,4-Dichlór-6-metylfenyl)imidazolidín-2-ylidénamid, schéma 3: N

Pripraví sa podľa opisu pre 1-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)imidazolidín-2ylidénamín.

Hmotnostná spektrometria 244,03 (MH⁺).

Medziprodukt 16

3-Etoxykarbonylmetyl-1-(2,4-ch'ór-6-metylfenyl)-2-aminoimidazólium-bromid, schéma 3: O

Pripraví sa podľa opisu pre 3-etoxykarbonylmetyl-1-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)2-aminoimidazólium-bromid.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,12 min, (MH⁺) = 410,05.

Medziprodukt 17

Etylester 7-(2,4-chlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: P

Pripraví sa podľa opisu pre etylester 7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,39 min, (MH⁺) = 368,16.

Príklad 30

ΊΑ

Cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa opisu pre cyklopropylmetyl-(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,46 min, (MH⁺) = 475,19.

Príklad 31

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 7-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,42 min, (MH⁺) = 435,18.

Príklad 32

Cyklopropylmetyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amid 7-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,50 min, (MH⁺) = 525,13.

Príklad 33 ci

Cl

Propyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,41 min, (MH⁺) = 463,19.

Na prípravu zlúčenín príkladov 34 až 40 možno použiť nasledujúce medziprodukty 18 až 23.

Medziprodukt 18

H

N-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-chlóracetamid, schéma 3: K

Pripraví sa podľa opisu pre 2-chlór-N-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)acetamid.

Hmotnostná spektrometria 291,97 (MH⁺).

Medziprodukt 19

nh₂

2-Azido-N-(2-bróm-4-izopropylfenyl)acetamid, schéma 3: L

Pripraví sa podľa opisu pre 2-azido-N-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)acetamid.

Medziprodukt 20

H

N¹-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)etán-1,2-diamín, schéma 3: M

Pripraví sa podľa opisu pre N¹-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)etán-1,2-diamín.

Hmotnostná spektrometria 700,08 (MH⁺)·

Medziprodukt 21

1-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)imidazolidín-2-ylidénamin, schéma 3: N

Pripraví sa podľa opisu pre 1-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)imidazolidín-2ylidénamín.

Hmotnostná spektrometria 284,09 (MH⁺).

Medziprodukt 22

Eto

2-Amino-3-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-1-etoxykarbonylmetyl-4,5-dihydro-3H-imidazol1-ium-bromid, schéma 3: 0

Pripraví sa podľa opisu pre 3-etoxykarbonylmetyl-1-(2,4-chlór-6-metylfenyl)-2aminoimidazóľum-bromid.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,29 min, (MH⁺) = 368,20.

Medziprodukt 23

Etylester 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: P

Pripraví sa podľa opisu pre etylester 7-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,46 min, (MH⁺) = 408,23.

Príklad 34

Cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa opisu pre cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2,4dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,58 min, (MH⁺) = 513,15.

Príklad 35

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,47 min, (MH⁺) = 473,21.

Príklad 36

o

Propyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie uvedeného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,47 min, (MH⁺) = 501,02.

Príklad 37

Cyklopropylmetyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,61 min, (MH⁺) = 564,29.

Príklad 38

Cyklobutylmetyl(propyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,56 min, (MH⁺) - 487,21.

Príklad 39

Cyklobutylmetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,51 min, (MH⁺) = 527,15.

Príklad 40

Cyklopropylmetyl(etyl)amid 7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,43 min, (MH⁺) = 459,18.

Na prípravu zlúčenín príkladov 41 až 49 možno použiť nasledujúce medziprodukty 24 až 29.

Medziprodukt 24

í H

N-(2-Bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-chlóracetamid₎ schéma 3: K

Pripraví sa podľa opisu pre 2-chlór-N-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)acetamid.

Hmotnostná spektrometria 277,95 (MH⁺).

Medziprodukt 25

2-Azido-N-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-chlóracetamid, schéma 3: L

Pripraví sa podľa opisu pre 2-azido-N-(2₎4-dichlór-6-metylfenyl)acetamid.

Medziprodukt 26

N¹-(2-Bróm-4,6-dimetylfenyl)etán-1,2-diamín, schéma 3: M

Pripraví sa podľa opisu pre N¹-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)etán-1,2-diamín.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCh, 300 MHz) δ 2,22, (s, 3H),

2,31 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).

Hmotnostná spektrometria 245,11 (MH⁺).

Medziprodukt 27

1-(2-Bróm-4,6-dimetylfenyl)imidazolidín-2-ylidénamin, schéma 3: N

Pripraví sa podľa opisu pre 1-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)imidazolidín-2ylidénamin.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 0,91 min, (MH⁺) = 270,08.

Medziprodukt 28

ElO

2-Amino-3-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-1-etoxykarbonylmetyl-4,5-dihydro-3H-imidazol1-ium-bromid, schéma 3: O

Pripraví sa podľa opisu pre 3-etoxykarbonylmetyl-1-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)2-aminoimidazólium-bromid.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,03 min, (MH⁺) = 356,26.

Medziprodukt 29

OEt

Etylester 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 3: P

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,33 min, (MH⁺) = 394,31.

Príklad 41

Fenetyl(propyl)amid 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa opisu pre cyklopropylmetyl-(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2,4dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,42 min, (MH⁺) = 511,35.

Príklad 42

Br

Cyklobutylmetyl(propyl)amid 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,68 min, (MH⁺) = 475,21.

Príklad 43

Cyklobutylmetyl(etyl)amid 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,58 min, (MH⁺) = 461,35.

Príklad 44

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)amid 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,28 min, (MH⁺) = 501,16.

Príklad 45

Propyl(3,3,3-trifluórpropyl)amid 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,60 min, (MH⁺) = 503,15.

Príklad 46

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 7-(2-bróm-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 3: Q

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,56 min, (MH⁺) = 461,37.

Na prípravu zlúčenín príkladov 47 a 48 možno použiť nasledujúci medziprodukt 5.

Príklad 47

4-[2-Etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptán-4ol, schéma 11: DDD

K roztoku etylesteru 2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny s teplotou 0 °C (1 ml 0,14 M roztoku v toluéne) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pridá n-propylmagnézium-chlorid (0,84 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuráne). Výsledný roztok sa odstráni z ľadového kúpeľa a nechá sa miešať počas 15 min. Potom sa varí pod spätným chladičom počas 14 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát éterom a spojené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia za zníženého tlaku za získania žltej polotuhej látky (0,0448 g, 86 %).

Hmotnostná spektrometria t_R = 1,58 min, (MH⁺) = 370,31.

Príklad 48

6-Etyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2ajimidazol, schéma 11: EEE

Zmes 4-[2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol3-yl]heptán-4-olu (0,0444 g, 0,000120 mol) a monohydrátu kyseliny ptoluénsulfónovej (15 molárnych %) v toluéne (3 ml) sa varí pod spätným chladičom počas 1 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom a odparí za získania požadovaného produktu s kvantitatívnym výťažkom. Kvapalinová chromatografia-hmotnostná spektrometria ukazuje prítomnosť dvoch regioizomérov v pomere približne 2:1.

Hmotnostná spektrometria t_R = 1,52 min a 1,63 min, (MH⁺) = 352,28.

Príklad 49

6-Etyl-5-(1-propylbutyl)-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: FFF

6-Etyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-ajimidazol (0,013 g, 0,000037 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne sa spracuje chladnou zmesou borán-tetrahydrofurán (0,15 ml, 1,0 M roztoku v tetrahydrofuráne) a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1,5 h. Ochladí sa na teplotu 0 °C, spracuje ľadovou kyselinou octovou (0,25 ml), vari sa pod spätným chladičom počas 1,5 h, znovu sa ochladí na teplotu 0 °C, spracuje sa 1,5 ml metanolu a znovu sa varí pod spätným chladičom počas 1 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes odp&rí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi 2,5 N roztok hydroxidu sodného a éter. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí za získania svetložltej olejovitej kvapaliny. Surový produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli elúciou 15 % zmesou etylacetát/hexán za získania sklovitej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,81 min, (MH⁺) = 354,30.

Nasledujúce zlúčeniny príkladov 50 až 51 sa pripravia z medziproduktov 11 a 30.

Medziprodukt 30

4-[7-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3yl]heptán-4-ol, schéma 11: DDD

Pripraví sa podľa opisu pre 4-[2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptán-4-ol. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli elúciou 25 % zmesou etylacetát/hexán za získania iba jedného z možných produktov eliminácie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,59-5,34 (t, 1H), 4,33-4,08 (široký m, 4H), 2,57-2,38 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,15 (t, 2H), 1,74-1,48 (široký m, 2H), 1,40-1,33 (q, 2H), 1,25-1,2 (t, 3H), 1,08-1,03 (t, 3H), 0,92-0,88(t, 3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,74 min, (MH⁺) = 390,25.

Príklad 50

1-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-6-etyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-2,3-dihydro-1Himidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: EEE

Pripraví sa podľa opisu pre 6-etyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-1-(2,4,6trimetylfenyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[1,2-ajimidazol.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,74 min, (MH⁺) = 372,25.

Príklad 51

-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-6-etyl-5-(1 -propylbutyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[1,2ajimidazol, schéma 11: FFF

Pripraví sa podľa opisu pre 6-etyl-5-(1-propylbutyl)-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,3dihydro-1 H-imidazo[1,2-ajimidazol.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,74 min, (MH⁺) = 374,21.

Na prípravu zlúčenín príkladov 52 a 53 sa použijú nasledujúce medziprodukty 17a31.

Medziprodukt 31

4-[7-(2,4-Dichlór-6-metylfenyl)-2-etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3yl)heptán-4-ol, schéma 11: DDD

Pripraví sa podľa opisu pre 4-[2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptán-4-ol.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,74 min, (MH⁺) = 410,17.

Príklad 52

1-(2,4-Dichlór-6-metylfenyl)-6-etyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-2,3-dihydro-1Himidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: EEE

Pripraví sa podľa opisu pre 6-etyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-1-(2,4,6trimetylfenyl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,54 min a 1,65 min, (MH⁺) = 392,18.

Príklad 53

1-(2,4-Dichlór-6-metylfenyl)-6-etyl-5-(1-propylbutyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2ajimidazol, schéma 11: FFF

Pripraví sa podľa opisu pre 6-etyl-5-(1-propylbutyl)-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,3dihydro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,68 min, (MH⁺) = 394,10.

Na prípravu zlúčenín príkladov 54 a 55 sa použijú nasledujúce medziprodukty 32 až 43.

Medziprodukt 32

(3-Brómpropyl)-(2,4,6-trimetylfenyl)amín, schéma 7: FF

K miešanému ľadovo chladnému roztoku 2,4,6-trimetylanilínu (13,5 g, 100 mmol) v dioxáne (50 ml) pod atmosférou argónu sa pridá po kvapkách 1,2 ekvivalentu 1,6 M roztoku N-butyllítia v hexáne. Hnedá zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 1 h. Ku koncu sa naraz pridá 50 ml (približne 5 ekvivalentov) 1,3-dibrómpropánu a zmes sa mieša počas 42 h. Vyzrážaný bromid lítny sa odfiltruje a prchavé zložky sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi e: Jacetát (300 ml) a vodu (3 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za získania surového produktu, ktorého čistota je podľa kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie 61 %. Chromatografia surového produktu na silikagéli zmesou acetón/hexán 1:9 poskytuje čistý brómpropylanilín (3,3 g) a znečistenú frakciu, ktorá kryštalizáciou z etylacetátu poskytuje ďalší podiel 2,4 g (výťažok 22 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,2 min, (MH⁺) = 256, 258 (bróm).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,07 (2H, s), 3,59 (2H, t, J_vic = 6,4 Hz), 3,51 (2H, t, J_vic = 8,1 Hz), 2,46 (6H, s), 2,45-2,38 (2H, m), 2,30 (3H, s).

Medziprodukt 33

Etylester 2-bróm-5-metyl-3-[3-(2,4,6-trimetylfenyiamino)-propyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 7, GG

Roztok (1,26 g, 5,4 mmol brómimidazolu v acetóne (43 ml) sa spojí s (3brómpropyl)-2,4,6-trimetylanilínom (1,1 g, 4,25 mmol) a diazabicykloundecénom (1,2 ekvivalentu). Po 96 h sa acetón odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (250 ml) a vodu (3 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa purifikuje silikagélovou stĺpcovou chromatografiou s použitím stupňového gradientu 0 až 70 % etylacetátu v hexáne za získania 1,1 g (výťažok 50 %) požadovaného alkylovaného produktu s retenčným časom t_R = 1,3 min.

Hmotnostná spektrometria MS [M+H] = 408, 410 (bróm).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CDCI₃) δ 6,82 (2H, s), 4,45 (2H, t, J_V1C = 7,5 Hz), 4,32 (2H, q, J_VIC = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, J_vic = 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,37 (3H, t, J_vic = 7,1 Hz).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CDCh) δ 160,3, 148,7, 129,7, 124,7, 121,1, 60,6, 46,0, 45,7, 20,6, 18,5, 16,1, 14,3.

Polárnejší produkt (0,04 g), ktorý zodpovedá produktu cyklizácie z N-3alkylácie imidazolu, sa tiež získa z ďalších frakcií.

Medziprodukt 34

Etylester 2-bróm-5-etyl-3-[3-(2,4,6-trimetylfenylamino)-propyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 7, GG

Táto zlúčenina sa pripraví zo zodpovedajúceho 2-brómimidazolu v množstve 12,9 mmol, ako opisuje predchádzajúci príklad. Chromatografia na silikagéli surového produktu s použitím stupňového gradientu 20 až 70 % etylacetátu v hexáne poskytuje N-3 alkylovaný cyklizačný produkt (0,47 g, výťažok 11 %) s retenčným časom 1,3 min.

Hmotnostná spektrometria MS [M+H] = 342.

Súčasne sa získa N-1-alkylovaný produkt (2,9 g, výťažok 54 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 422, 424 (bróm).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 6,74 (2H, s), 4,40 (2H, t, J_vic = 7,6 Hz), 4,31 (2H, q, J_vic = 7,2 Hz), 2,94 (2H, t, J_vic = 7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J_vic= 7,6 Hz), 2,19 (6H, s), 2,16 (3H, s), 1,93 (2H, m), 1,34 (3H, t, J_vic = 7,2 Hz), 1,19 (3H, t, J_vic = 7,6 Hz).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CD₃OD) δ 161,2, 154,8, 144,0, 132,7, 130,9, 130,5, 126,2, 121,8, 62,0, 47,10, 46,59, 32,2, 23,70, 20,80, 18,70, 14,6, 14,5, 14,3.

Medziprodukt 35

Etylester 2-bróm-5-trifluórmetyl-3-[3-(2,4,6-trimetylfenylamino)propyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 7, GG

K 0,1 M roztoku dimetylformamidu, ktorý obsahuje po 5,3 mmol brómimidazolu a brómpropylanilínu sa pridá 1,2 ekvivalentu uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 96 h. Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria ukazuje približne 50 % premenu na jeden alkylovaný produkt. Zriedi sa etyl-acetátom (500 ml) a premyje vodou (3 x 100 ml). Na rozbitie emulzie je potrebné približne 5 ml etanolu. Etyl-acetátová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na silikagéli zmesou etylacetát/hexán 1:9. Frakcie obsahujúce zlúčeninu sa spoja a odparia za získania 0,51 g (výťažok 21 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 462, 464 (bróm).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD3OD) δ 6,74 (2H, s), 4,44 (2H, t, J_vic = 7,5 Hz), 4,35 (2H, q, J_vlc = 7,1 Hz), 2,20 (6H, s), 2,15 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,33 (3H,t, Jvic = 7,1 Hz).

Medziprodukt 36

EtO

Etylester 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3karboxylovej kyseliny, schéma 7, HH

Príslušný N1-alkylovaný 2-brómimidazol (1 g, 2,1 mmol) v sulfoláne (50 ml) sa zahrieva pod atmosférou argónu v tme s 1,2 ekvivalentu uhličitanu strieborného počas 24 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia. Prefiltruje sa, zriedi vodou obsahujúcou 0,1 % kyseliny trifluóroctovej na 250 ml. Tmavý filtrát sa privedie na stĺpec oktadecyl-silikagélu (C18) (4 x 15 cm) vopred upravený dosiahnutím rovnováhy s vodou za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Elúcia tým istým rozpúšťadlom pokračuje do odstránenia akéhokoľvek sulfolánu. Potom sa ako rozpúšťadlo použije metanol s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej vo vode (2:3) a zbierajú sa frakcie 25 ml, ktoré sa spájajú po analýze kvapalinovou chromatografiou/ hmotnostnou spektrometriou za získania 0,9 g požadovaného produktu vo forme trifluóracetátovej soli s čistotou 93 %.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,1 min, [M+H] = 328.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD3OD) δ 6,94 (2H, s), 4,294,24 (4H, m), 3,47 (2H, t, J_vic = 5,5 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,24 (2H, m), 2,12 (6H, s), 1,34 (3H, t, J_vic = 7,0 Hz).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR, (CD3OD) δ 162,7, 150,3, 147,9, 139,1, 138,8, 137,8, 130,7, 115,2, 60,8, 47,6, 44,4, 23,2, 21,2, 18,3, 15,2, 14,9.

Medziprodukt 37

Etylester 2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3karboxylovej kyseliny, schéma 7, HH

K N1-alkylovanému 2-bróm-4-etylimidazolovému derivátu (2,83 g, 6,7 mmol) v sulfoláne (67 ml) sa pridá 1,1 ekvivalentu triflátu strieborného. Výsledný roztok sa mieša v tme pri teplote 150 °C pod atmosférou argónu. V priebehu 10 min roztok stmavne a mieša sa počas 24 h, kedy kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria ukazuje úplnú premenu na cyklizovaný produkt. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia. Prefiltruje sa, zriedi vodou obsahujúcou 0,1 % kyseliny trifluóroctovej na 335 ml a prefiltruje sa znovu. Tmavý filtrát sa nanesie na oktadecyl-silikagélový stĺpec (C18) (4 x 15 cm) upravený vopred dosiahnutím rovnováhy s vodou obsahujúcou 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Elúcia rovnakým rozpúšťadlom pokračuje do odstránenia všetkého sulfolánu. Rozpúšťadlo sa zamení za metanol s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej vo vode (2:3) a zbierajú sa frakcie 25 ml, ktoré sa spájajú po analýze kvapalinovou chromatografiou/hmotnostnou spektrometriou za získania 2 hlavných frakcií, produktu cyklizácie s čistotou 84 % (1,5 g) a čistého cyklizačného produktu (570 mg).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 342.

Medziprodukt 38

EtO

Etylester 2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, HH

Príslušný N1-alkylovaný 2-brómimidazol (0,473 g, 1,02 mmol) sa podrobí cyklizácii v sulfoláne (10 ml) sprostredkovanej triflátom strieborným, ako sa opisuje vyššie, s tým rozdielom, že sa reakcia uskutočňuje počas 48 h. Ku koncu sa reakčná zmes zriedi etanolom (10 ml), prefiltruje náplňou (2 x 4,5 cm) silikagélu C18 a premyje ďalšími 50 ml etanolu. Filtrát sa odparí vo vákuu približne na 20 ml. Potom sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s lineárnym gradientom 20 min (priebeh 25 min) 30 % až 100 % B vA v 10 aplikáciách. Frakcie obsahujúce produkt cyklizácie sa spoja a odparia. Zvyšok (0,39 g) v 20 ml bezvodého etanolu sa mieša s hydrogenuhličitanom sodným (0,168 g, 2 mmol) počas 1,5 h. Filtrácia a odparenie do sucha poskytuje 0,23 g (výťažok 60 %) cyklizovaného produktu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 382.

Medziprodukt 39

[2-Trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3yljmetanol, schéma 7, II

Príslušný etylester (0,032 g) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa spracuje 0,3 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne pri teplote okolia. Po 1 h sa opatrne pridáva 1 M roztok hydroxidu sodného (5 ml). Väčšina tetrahydrofuránu sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (2 x 30 ml) a ďalších 10 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok po chromatografii na silikagéli zmesou metanol/metylénchlorid (1:99) poskytuje alkohol (0,025 g).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,0 min, [M+H] = 340.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 6,93 (2H, s), 4,62 (2H, s), 4,10 (2H, t, J_vic = 6,1 Hz), 3,51 (2H, t, J_vic = 5,4 Hz), 2,29 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,13 (6H, s).

Gradient z experimentu NOESY ukazuje NOE medzi exometylénovou skupinou a metylénovou skupinou v polohe 6 potvrdzujúcej regiochemické usporiadanie.

Medziprodukt 40

(3-Brómpropyl)(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)amín, schéma 7: FF

K roztoku 2-chlór-4,6-dimetylanilínu (16,9 g, 108 mmol) v 1,4-dioxáne (80 ml) sa pridá roztok n-butyllítia (2,5 M v hexáne, 48 ml), po kvapkách pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 20 min. Pridá sa 1,3-dibrómpropán (109 g, 543 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa prefiltruje cez celit a odparí sa. Purifikácia sa uskutoční chromatografiou s reverznými fázami s použitím vody, metanolu a kyseliny trifluóroctovej za získania produktu (20,01 g, 72,5 mmol, 67 %) vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 277.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,12 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,52 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,75 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).

Medziprodukt 41

C)

Etylester 2-bróm-3-[3-(2-chlór-4,6-dimetylfenylamino)propyl]-5-trifluórmetyl-3Himidazol-4-karboxylovej kyseliny, schéma 7, GG

K roztoku imidazolu (5,08 g, 17,7 mmol) v suchom dimetylformamide (120 ml) sa pridá 3-brómpropylanilín (5,37 g, 19,5 mmol) a uhličitan cézny (8,64 g, 26,5 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu 55 °C, ochladí a zriedi sa etyl-acetátom (400 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2x), nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Purifikácia chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán/etylacetát (90:10 až 70:30) poskytuje produkt (5,98 g, 12,4 mmol, 70 %) vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,2 min, [M+H] = 483.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 6,98 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,49 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Medziprodukt 42

Etylester 1 -(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-6-trifluórmetyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-[ 1 ]pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, schéma 7, HH

K roztoku alkylovaného imidazolu (5,98 g, 12,4 mmol) v sulfoláne (50 ml) sa pridá triflát strieborný (4,77 g, 18,6 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. Banka sa vybaví spätným chladičom a zmes sa varí pri teplote 150 °C cez noc. Celá aparatúra sa zakryje hliníkovou fóliou na udržanie reakčnej zmesi v tme. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a purifikuje chromatografiou s reverznými fázami s použitím vody, metanolu a kyseliny trifluóroctovej. Produkt (3,43 g, 8,54 mmol, 69 %) sa získa vo forme tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,1 min, [M+H] = 402.

Medziprodukt 43

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,01 (s, 1H), 6,92 (s,

1H), 4,38 (m, 2H), 4,32 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 4,65 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,26 (s,

3H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

100

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-yl]metanol, schéma 7, II

K roztoku esteru (3,43 g, 8,54 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu pridá po kvapkách roztok lítiumalumíniumhydridu (1 M v hexáne, 86 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 h a po kvapkách sa pridáva vodný roztok Rochelleho soli na zrušenie nadbytku lítiumalumíniumhydridu. Reakčná zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x), nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom horečnatým. Purifikácia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/etylacetát (90:10 až 60:40) poskytuje produkt (2,12 g, 5,89 mmol, 69 %) vo forme šedobielej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 360.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Príklad 54

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro~ imidazo-[1,2-cc]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, LL

101

Roztok 0,15 g N-cyklopropylmetyl-N-propylaminu (1,3 mmol) v toluéne (5 ml) sa spracuje 0,47 ml 2 M roztoku trimetylalumínia v hexáne (0,94 mmol). Po 1 h sa pridá roztok v bezvodom toluéne (2 ml) príslušného etylesteru (59 mg, 0,17 mmol). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4 h. Nechá sa ochladiť na teplotu okolia, zriedi sa 25 ml dichlórmetánu a premyje 1 M roztokom hydroxidu sodného (8 ml) a vodou (8 ml). Organická vrstva sa odparí a zvyšok v 2 ml dimetylformamidu sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s použitím lineárneho gradientu v priebehu 20 min 30 až 100 % B v A s celkovým časom chromatografie 25 min. Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spoja za získania 11 mg amidu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 409.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,10 (2H, s), 4,203,20 (8H, 4 x m), 2,47 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,80-1,57 (2H, m), 1,22-0,20 (11 H, 4 x m).

Frakcie obsahujúce nezmenený etylester sa spoja za získania východiskového etylesteru (43 mg) vo forme trifluóracetátovej soli.

Príklad 55

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, LL

Príslušný etylester sa podrobí Weinrebovej amidácii štandardnými spôsobmi. Získaný amid sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s 15 min lineárnym gradientom B v A v priebehu separácie 20 min. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu za získania požadovaného produktu.

102

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 449.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,03 (2H, s), 4,043,97 (2H, 2 x m), 3,64 (2H, t, J_vic = 5,6 Hz), 3,62-3,02 (4H, 4 x m), 2,47-2,32 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,81-1,07 (3H, 3 x m), 1,06-0,82 (3H, 2 x m), 0,70-0,02 (4H, 3 x m).

Medziprodukt 44

Pentafluórfenylester 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, HH

Príslušný etylester (0,17 mg, 0,52 mmol) a monohydrát hydroxidu lítneho (110 g) v zmesi dimetoxyetán/voda (1:1, 113 ml) sa zahrieva na teplotu 55 °C počas 24 h. Dimetoxyetán a voda sa odparia. Zvyšok v 3 ml dimetylformamidu sa spracuje pentafluórfenyl-trifluóracetátom (2,5 ml) a mieša sa počas 2 h. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli metylénchloridom a zmesou 2-propanol/metylénchlorid (3:47). Frakcie obsahujúce požadovaný aktivovaný pentafluóretylester sa spoja za získania 0,15 g (výťažok 32 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 466.

Všeobecný spôsob prípravy amidov príkladov 56 až 58 a medziproduktu 44

Pentafluórfenylester (15 mg, 0,036 mmol) v 1 ml dimetylformamidu sa mieša s 0,18 mmol príslušného amínu a 0,18 až 0,36 mmol uhličitanu cézneho pri teplote

103 °C v priebehu 18 h. Zmes sa zriedi vodou (0,8 ml) a kyselinou trifluóroctovou (0,2 ml). Výsledný roztok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s lineárnym gradientom 20 min až 30 až 100 % B vA v priebehu separácie trvajúcej 25 min. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia za získania príslušného amidu s výťažkom 20 až 50 %.

Príklad 56

Fenetyl(propyl)amid 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, HH

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS ír = 1,3 min, [M+H] = 445.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD3OD) δ 7,31-7,16 (5H, m), 7,09 (2H, s), 4,31-2,72 (12H, 7 x m), 2,32 (3H, s), 2,20 (6H, s), 2,05-1,43 (5H, m), 1,28-0,77 (3H, 2xm).

Príklad 57

104

Cyklobutylmetyl(propyl)amid 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, LL

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 409.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,10 (2H, s), 4,433,79 (2H, m), 3,70 (2H, t, J_vic = 5,5 Hz), 3,62-3,10 (4H, m), 2,91-2,53 (1H, m), 2,382,36 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,22 (6H, s), 2,10-1,22 (11 H, 4 x m), 1,16-0,79 (3H, m).

Príklad 58

Bis(Cyklopropylmetyl)amid 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7, LL

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 409.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,10 (2H, s), 4,153,95 (2H, m), 3,70 (2H, t, J_vic = 5,5 Hz), 3,68-3,36 (4H, m), 2,39-2,36 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,09 (3H, s), 1,25-1,05 (4H, m), 0,41-0,05 (4H, m).

Na prípravu príkladov 59 až 95 a 331 sa použije medziprodukt 39.

Príklad 59

105

Cyklopropylmetylpropyl-[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Medziprodukt 39 sa rozpustí v benzéne (50 ml) a spracuje sa tionylchloridom (5 ml). Roztok sa varí pod spätným chladičom počas 2 h. Prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa odparí dvakrát s heptánom (50 ml). Výsledná kaučukovitá látka sa rozpustí v acetonitrile (30 ml) a spracuje sa nadbytkom N-cyklopropylmetyl(Npropyl)amínu (1 ml). Po 1 h ukazuje kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria čisté uskutočnenie na požadovaný dialkylaminometylový derivát. Acetonitril sa odparí a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci C18 so stupňovým gradientom 20 až 60 % metanolu vo vode za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparia vo vákuu za získania požadovaného amínu (0,17 g, 51 % celkového výťažku z cyklizačného produktu).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 435.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 6,98 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,16 (2H, t, J_vic = 5,8 Hz), 3,60 (2H, t, J_vic = 5,5 Hz), 3,23-3,18 (4H, 2 x m), 2,36 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,81-1,76 (2H, m), 1,28-1,21 (1H, m), 1,02 (3H, t, Jvic = 7,3 Hz), 0,86-0,82 (2H, m), 0,51-0,047 (2H, m).

Príklad 60

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

3-(3,6-Dihydro-2H-pyridín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

106

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 405.

Príklad 61 ,___.

3-Tiomorfolín-4-ylmetyl-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 425.

Príklad 62

3-Piperidín-1-ylmetyl-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trímetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 407.

Príklad 63

107

3-(2-Metylpiperidín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 421.

Príklad 64

3-(4-Metylpiperidín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 421.

Príklad 65

108

Benzyl(metyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 443.

Príklad 66

Metyl(fenetyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2oc]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 457.

Príklad 67

Dialyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 419.

109

Príklad 68

Dipropyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 423.

Príklad 69

Butyl(metyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 409.

Príklad 70

110

Butyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidin-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 423.

Príklad 71

Etyl(2-metylalyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,6 min, [M+H] = 421.

Príklad 72

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

3-(3-Fenylpyrolidín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

111

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 469.

Príklad 73

Cyklopropyl(2,2,2-trifluôretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmetyl]amin, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 475.

Príklad 74 ,^CF3

Cyklopropylmetyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 525.

Príklad 75

112

Cyklopropylmetyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8 tetrahydroimidazo[1,2-a.]pyrimidín-3-ylrnetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 421.

Príklad 76

Cyklobutylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 489.

Príklad 77

113

Cyklobutylmetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 449.

Príklad 78

Propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 477.

Príklad 79

Propyl(2,2,2-trifluóretyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7₁8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

114

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 463.

Príklad 80

(2,2,3,3,3-Pentafiuórpropyí)(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,0 min, [M+H] = 513.

Príklad 81

Fenetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,0 min, [M+H] = 539.

Príklad 82

115

Fenetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amin, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS Ír = 1,9 min, [M+H] = 525.

Príklad 83

Fenetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7_l8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 485.

Príklad 84

116

EtyKfenetyl^-trifluórmetyl-S-ÍZAe-trimetylfenyO-S.e.y.S-tetrahydroimidazoU.ľa]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 471.

Príklad 85

Benzyl(2,2,2-trifluóretyl[2-trifluórmetyL8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 511.

Príklad 86

Benzyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

117

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 525.

Príklad 87

(2-Cyklopropyletyl)(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 449.

Príklad 88

(2-Cyklopropyletyl)etyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 435.

118

Príklad 89

(2-Cyklopropyletyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,0 min, [M+H] = 503.

Príklad 90

(2-Cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 489.

Príklad 91

119

(4-Fluórbenzyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 543.

Príklad 92

(4-Fluórbenzyl)propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 489.

Príklad 93

120

(4-Chlórbenzyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2ajpyrimidín-S-ylmetylKS.S.S-trifluórpropylJamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 559.

Príklad 94

(4-Chlórbenzyl)propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroirnidazo[1,2-a]pyrirnidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 505.

Príklad 95

121

Alyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 421.

Na prípravu zlúčenín príkladov 96 až 138 sa použije medziprodukt 43.

Príklad 96

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]cyklopropylmetyl(propyl)amín, schéma 7, KK

K roztoku príslušného alkoholu (0,092 mg, 0,25 mmol) v benzéne (20 ml) sa pridá tionylchlorid (0,15 g, 1,28 mmol) pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 h a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom zariadení. Odstránia sa stopy tionylchloridu odparovaním s dichlórmetánom 3x. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a k tomuto roztoku sa pridá Npropyl(cyklopropylmetyl)amín (0,058 g, 0,512 mmol) a diizopropyl(etyl)amín (0,099 g, 0,768 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša cez noc.

122

Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metanole (2 ml) a purifikácia sa uskutočni preparativnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami s použitím vody, metanolu a kyseliny trifluóroctovej za získania produktu (0,084 g, 0,15 mmol, 70 %) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 455.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR, (CD₃OD) δ 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 HO), 0,83 (m, 2H), 0,50 (m, 2H).

Príklad 97

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-morfolín-4-ylmetyl-2-trifluórmetyl-5,6,7,8 tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 429.

Príklad 98

123

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-tiomorfolín-4-ylmetyl-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,3 min, [M+H] = 445.

Príklad 99

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-piperidín-1-ylmetyl-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazotl^-ajpyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 427.

Príklad 100 ch₃

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-(2-metylpiperidín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

124

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 441.

Príklad 101

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-(3-metylpiperidín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 441.

Príklad 102

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-(4-metylpiperidín-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 441.

Príklad 103

125

Dialyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 439.

Príklad 104

Butyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](metyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 429.

Príklad 105

126

Benzyl(butyl)[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,6 min, [M+H] = 506.

Príklad 106 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](etyl)(2-metylalyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 441.

Príklad 107

Benzyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](metyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

127

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 463.

Príklad 108

Benzyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](etyl)amin, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 443.

Príklad 109

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](dipropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 443.

Príklad 110

128

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidin-3-ylmetyl](2-metoxyetyl)(propyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 459.

Príklad 111

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2cc]pyrimidín-3-ylmetyl]cyklobutyl(propyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 470.

Príklad 112

F

129 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 509.

Príklad 113 _F [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]cyklopropylmetyl(etyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 441.

Príklad 114

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]propyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 483.

130

Príklad 115

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]cyklopropylmetyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amín, schéma 7,

KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 545.

Príklad 116

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]propyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 497.

131

Príklad 117

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5_l6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 533.

Príklad 118

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7₎8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]fenetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 560.

Príklad 119

132

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]fenetyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,9 min, [M+H] = 545.

Príklad 120

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]etyl(fenetyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,6 min, [M+H] = 491.

Príklad 121

F F

133 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]fenetyl(propyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,6 min, [M+H] = 505.

Príklad 122

F [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](2-cyklopropyletyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 523.

Príklad 123 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](2-cyklopropyletyl)(etyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

134

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] - 455.

Príklad 124 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](2-cyklopropyletyl)propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 469.

Príklad 125

Benzyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 545.

Príklad 126

135

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](2-cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 509.

Príklad 127

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pynmidin-3-ylmetyl](4-fluórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 563.

Príklad 128

136

(4-Chlórbenzyl)[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 580.

Príklad 129

(4-Chlórbenzyl)[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 526.

Príklad 130

137

Benzyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 491.

Príklad 131

Alyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 441.

Príklad 132

138 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](4-fluórbenzyl)propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,6 min, [M+H] = 509.

Príklad 133

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3-fluórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 563.

Príklad 134

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](3-fluórbenzyl)propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

139

Hmotnostná spektrometria L.C/MS t_R = 1,6 min, [M+H] = 509.

Príklad 135

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl]cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,8 min, [M+H] = 495.

Príklad 136

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](4-nitrobenzyl)propylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 536.

Príklad 137

140

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrimidín-3-ylmetyl](cyklobutylmetyl)etylamín, schéma 7, KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,4 min, [M+H] = 455.

Príklad 138

3-(2-benzylpyrodilín-1-ylmetyl)-8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-trifluórmetyl-5,6,7,8- tetrahydroimidazotl^-ajpyrimidín, schéma 7, KK

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,5 min, [M+H] = 503.

Na prípravu zlúčenín príkladov 139 až 282 možno použiť nasledujúce medziprodukty 45 až 94.

Medziprodukt 45

141 (4-Fluór-2-nitrofenyl)(2,4,6-trimetylfenyl)amín¹, schéma 1: B

Zmes 2,4,6-trimetylanilínu (42,1 ml, 300 mmol), 2,5-difluórbenzénu (16,3 ml, 150 mmol) a bezvodého fluoridu draselného (10,5 g, 180 mmol) sa zahrieva a mieša pri teplote 180 °C počas 60 h. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi dichlórmetán (170 ml) a vodu (150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (60 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na silikagéli elúciou 40 % zmesou dichlórmetán/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme červenej tuhej látky (36,92 g, výťažok 100 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,00 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,37 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (s, 6H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 154,6, 151,4, 141,8, 137,6, 136,3, 132,6, 129,6, 124,9 (d, J = 23,8 Hz), 116,5 (d, J = 7,0 Hz), 111,75 (d, J = 26,2 Hz).

Medziprodukt 46

(2-Nitrofenyl)(2,4,6-trimetylfenyl)amín³, schéma 1 (B)

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu. Chromatografia s použitím zmesi dichlórmetán/hexán (30 %) ako elučného prostriedku a rekryštalizácia z bezvodého etanolu poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu vo forme oranžových ihlovitých kryštálov (15,4 g, výťažok 40 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,13 (široký s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 6H).

142

Medziprodukt 47

(2-Bróm-4-izopropylfenyl)(2-nitrofenyl)amín, schéma 1: B

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu. Chromatografia s použitím zmesi dichlórmetán/hexán (20 %) a vákuová destilácia na odstránenie nezreagovaného 2-bróm-4-izopropylanilínu poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu vo forme červenej tuhej látky (12 g, výťažok 24 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,41 (široký s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,92 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Medziprodukt 48

(2,4-Dichlórfenyl)(2-nitrofenyl)amín, schéma 1: B

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu. Chromatografia zmesou dichlórmetán/hexán (10 % a 20 %) a rekryštalizácia z 95 % etanolu poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu vo forme červených ihlovitých kryštálov (8,5 g, výťažok 20 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 9,39 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 100 MHz) δ 141,0,

143

135,7, 135,1, 134,6, 130,3, 129,3, 127,9, 126,8, 124,8, 118,9, 116,2.

Medziprodukt 49

(3-Nitropyrid-2-yl)(2,4,6-trimetylfenyl)amín, schéma 1: B

Zmes 2-chlór-3-nitropyridinu (24,05 g, 152 mmol), 2,4,6-trimetylanilínu (60 ml, 427 mmol) a uhličitanu cézneho (59,4 g, 182,4 mmol) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 24 h. Okamžitá chromatografia s použitím 1) zmesi metylénchlorid/hexán (1:4) a 2) metylénchloridu s následnou rekryštalizáciou z 95 % etanolu poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu vo forme oranžovožltých kryštálov (17,0 g, výťažok 44 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 5 MHz) δ 9,38 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 100 MHz) δ 156,2, 152,1, 137,2, 135,7, 135,4, 132,3, 129,1, 128,3, 112,8, 21,1, 18,5.

Medziprodukt 50

(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)(3-nitropyrid-2-yl)amín, schéma 1: B

Zmes 2-chlór-3-nitropyridínu (55,8 g, 352 mmol), 2-chlór-4,6-trimetylanilínu (110 g, 704 mmol) a fluoridu draselného (28,6 g, 493 mmol) sa zahrieva na teplotu 190 °C počas 40 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes extrahuje metylénchloridom a 1 N roztokom hydroxidu sodného. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysušia

144 síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa podrobí vákuovej destilácii na odstránenie nezreagovaného 2-chlór-4,6-trimetylanilínu. Výsledná hnedastá tuhá látka sa podrobí okamžitej chromatografii s použitím 1) zmesi metylénchlorid/hexán (1:1) a 2) metylénchloridu s nasledujúcou rekryštalizáciou z 95 % etanolu. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme žltých kryštálov (9,8 g, výťažok 10 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 9,39 (široký s, 1H), 8,51 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).

Medziprodukt 51

4-Fluór-N¹-(2,4,6-trimetylfenyl)benzén-1,2-diamín, schéma 1: C

Paládium na uhlíku (10 %) (0,54 g) sa pridá k roztoku (4-fluór-2nitrofenyl)(2,4,6-trimetylfenyl)amínu (5,32 g, 19,4 mmol) v etylacetáte (40 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti v banke s guľatým dnom s obsahom 500 ml. Banka sa evakuuje vo vysokom vákuu (<266 Pa) a premyje 6x vodíkom pri teplote miestnosti a potom sa v nej udržuje atmosféra vodíka. Po miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti počas 4,0 h pod tlakom vodíku 0,1 MPa sa atmosféra vodíka odstráni a do reakčnej zmesi sa zavádza dusík počas 10 min. Reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou celitu a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme červenej tuhej látky (4,74 g, výťažok 100 %). Čistota tejto látky je podľa plynovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie 98 %.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 6,93 (s, 2H),

6,52 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 6,32 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,7, 5,7

Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 6H).

145

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 159,8, 156,7, 138,2 (d, J = 10,5 Hz), 137,6, 133,5, 132,3, 129,5, 117,3 (d, J = 9,5 Hz), 105,1 (d, J = 22 Hz), 102,9 (d, J = 25,5 Hz), 20,8, 18,0.

Hmotnostná spektrometria 245,14 (MH⁺).

Medziprodukt 52

N-(2,4,6-Trimetylfenyl)benzén-1,2-diamín, schéma 1: C

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 6,92 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 6,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (široký s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 6H).

Hmotnostná spektrometria 227,15 (MH⁺).

Medziprodukt 53

N-(2,4-Dichlórfenyl)benzén-1,2-diamín, schéma 1: C

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,31-7,00 (m,

4H), 6,89-6,79 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,27 (široký s, 2H).

Hmotnostná spektrometria 253,12 (MH⁺).

146

Medziprodukt 54

N²-(2,4,6-Trímetylfenyl)pyridin-2,3-diamín, schéma 1: C

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria 228,16 (MH⁺).

Medziprodukt 55

N-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)benzén-1,2-diamín², schéma 1: C

K roztoku (2-bróm-4-izopropylfenyl)(2-nitrofenyi)amínu (8,2 g, 24,5 mmol) v tetrahydrofuráne (35 ml) a vode (35 ml) sa pridá pri teplote miestnosti hydroxid amónny (33,6 ml) a Na₂S₂O4 (21,3 g, 122,5 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 h sa pridá voda (70 ml) a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (175 ml). Po oddelení sa vodná vrstva nasýti chloridom sodným a extrahuje etyl-acetátom (3 x 60 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme červenej viskóznej kvapaliny (5,3 g, výťažok 71 %). Čistota tejto látky je podľa plynovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie 95 % a táto látka sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.

Hmotnostná spektrometria 307,08 (MH⁺).

Medziprodukt 56

147

N²-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)pyridín-2,3-diamín, schéma 1: C

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,71 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,89 (široký s, 1H), 3,53 (široký s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria 228,16 (MH⁺).

Medziprodukt 57 nh₂

5-Fluór-1-(2,4,6-trimetyífenyl)-1H-benzoimidazol-2-ylamín³, schéma 1: D

Roztok dikyanobromidu (2,67 g, 25,2 mmol) v bezvodom etanole (10 ml) sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku 4-fluór-N¹-(2,4,6-trimetylfenyl)benzén-1,2-diamínu (4,74 g, 19,4 mmol) v bezvodom etanole (20 ml) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti počas 10 min, potom sa zahrieva na teplotu 155 °C počas 40 min pod prúdom dusíka na odstránenie etanolu. Pri ochladení na teplotu miestnosti sa výsledné tuhé látky prevedú do oddeľovacieho lievika dichlórmetánom (70 ml) a premyjú postupne 1 N roztokom hydroxidu sodného (2 x 35 ml), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme červenej tuhej látky (5,11 g, výťažok 98 %). Čistota tejto zlúčeniny je 95 % podľa kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej

148 spektrometrie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃₁ 300 MHz) δ 7,12 (dd, J =

9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,69 (td, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 161,0, 157,9, 154,2, 143,3, 139,9, 137,4, 129,8, 128,8, 107,8 (d, J = 10,2 Hz), 106,9 (d, J = 25,3 Hz), 10,3,1 (d, J = 25,2 Hz), 21,1, 17,5.

Hmotnostná spektrometria 270,17 (MH⁺).

Medziprodukt 58

1-(2,4,6-Trimetylfenyl)-1H-benzoimidazol-2-ylamín, schéma 1: D

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (td, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 7,8, 0,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).

Hmotnostná spektrometria 252,09 (MH⁺).

Medziprodukt 59

1-(2,4-Dichlórfenyl)-1H-benzoimidazol-2-ylamín, schéma 1: D

149

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃₁ 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H).

Hmotnostná spektrometria 278,08 (MH⁺).

Medziprodukt 60

1-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-1H-benzoimidazol-2-ylamín, schéma 1: D

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria 330,08 (MH⁺).

Medziprodukt 61

3-(2,4,6-Trimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-ylamín, schéma 1: D

K zmesi N²-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3-diamínu (3,05 g, 13,4 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,03 g, 24,1 mmol) v etanole (40 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok BrCN (2,55 g, 24,1 mmol) v etanole (6 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 h, pri teplote miestnosti počas 8 h a potom pri teplote 80 °C počas 8 h. Etanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie metylénchloridom do oddeľovacieho lievika (100 ml). Zmes sa postupne premyje 1 N roztokom hydroxidu

150 sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa organická vrstva vysuší síranom sodným. Po odparení rozpúšťadiel sa získa hnedá tuhá látka. Podľa plynovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie je táto tuhá látka zmesou požadovaného produktu a nezreagovanej východiskovej látky v pomere 4:1 v prospech požadovaného produktu.

Hmotnostná spektrometria 253,17 (MH⁺).

Medziprodukt 62

3-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-ylamín, schéma 1: D

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria 273,20 (MH⁺).

Medziprodukt 63

3-Etoxykarbonylmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-amino-5-fluórbenzimidazóliumbromid⁴, schéma 1: E

Etyl-brómacetát (2,3 ml, 20,9 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 5-fluór-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-1H-benzimidazol-2-ylamínu (5,11 g, 19,0 mmol) v acetóne (100 ml). Výsledná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 14 h Pri ochladení na teplotu miestnosti sa acetón odparí vo vákuu. Tuhé látky sa prevedú na filtračný lievik a premyjú éterom (2x15 ml) za získania zlúčeniny podľa nadpisu

151 vo forme ružovej tuhej látky (7,42 g, 90 %). Táto tuhá látka sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifíkácie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,44 (s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,11-6,96 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,28 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,32 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 3H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 165,8, 162,0,

158,7, 151,1, 142,3, 136,9, 130,7, 126,2, 124,7, 112,4 (d, J = 25,0 Hz), 111,2 (d, J = 9,4 Hz), 98,7 (d, J = 29,2 Hz), 63,0, 46,8, 21,3,17,4, 14,1.

Medziprodukt 64

3-Etoxykarbonylmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-aminobenzimidazólium-bromid, schéma 1: (E)

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,21 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Medziprodukt 65

152

3-Etoxykarbonylmetyl-1-(2,4-dichlórfenyl)-2-aminobenzimidazólíum-bromid, schéma

1: E

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 9,16 (s, 2H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,34-7,19 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H).

Medziprodukt 66

2-Amino-3-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-1-etoxykarbonylmetyl-3H-benzimidazol-1-iumbromid, schéma 1: E

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,48 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 3H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Medziprodukt 67

2-Amino-1-etoxykarbonylmetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-1ium-bromid, schéma 1: E

153

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria 339,21 (M - HBr + H)⁺.

Medziprodukt 68

2-Amino-3-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-1-etoxykarbonylmetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín1-ium-bromid, schéma 1: E

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria 359,20 (M - HBr + H)⁺.

Medziprodukt 69

co₂Et

Etylester 5-Fluór-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-

3-karboxylovej kyseliny⁴, schéma 1: F

Zmes 3-etoxykarbonylmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-amino-5-fluórbenzimidazólium-bromidu (2,0 g, 4,59 mmol), octanu sodného (0,94 g, 11,4 mmol) a acetanhydridu (14,0 ml) sa zahrieva na teplotu 160 °C počas 20 h. Po ochladení sa zmes vyleje do banky s ľadom. Za miešania sa pridáva k tejto zmesi po malých podieloch nadbytok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 h. Potom sa zmes extrahuje dichlórmetánom (2 x 70 ml). Organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii zmesou

154 etylacetát/hexán (1:9) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (1,33 g, výťažok 76 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 161,1, 159,6,

156,4, 153,1, 149,3, 139,7, 136,9, 129,9 (d, J = 228 Hz), 129,8, (d, J = 13,6 Hz), 112,9, 111,1 (d, J = 25,0 Hz), 110,4 (d, J = 9,5 Hz), 103,2 (d, J = 30 Hz), 60,3, 21,1,

17,7, 16,6, 14,7.

Hmotnostná spektrometria 380,21 (MH⁺).

Medziprodukt 70

Etylester 2-etyl-5-fluór-8-(2,4,6-trímetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,38 (dd, J = 9,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 161,0, 159,6,

155

159,0, 156,4, 149,7, 139,7, 136,9, 130,0 (d, J = 227 Hz), 129,8, 125,7 (d, J = 14,0 Hz), 112,8, 111,1 (d, J = 24,9 Hz), 110,4 (d, J = 9,6 Hz), 103,3 (d, J = 29,6 Hz), 60,3,

23,7, 21,1, 17,7, 14,6, 14,4.

Hmotnostná spektrometria 394,19 (MH⁺).

Medziprodukt 71

Me

Etylester 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,43-8,40 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,77 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 161, 152,6,

148,4, 139,5, 136,9, 135,0, 129,6, 128,5, 125,8, 123,7, 121,3, 115,3, 113,0, 110,1,

60,1,21,1, 17,6, 16,6, 14,6.

Hmotnostná spektrometria 362,10 (MH⁺).

Medziprodukt 72

156

Etylester 2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,61-8,58 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,91-6,88 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 3,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz).

Hmotnostná spektrometria 376,23 (MH⁺).

Medziprodukt 73

Etylester 2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu, avšak reakcia prebehne v uzavretej tlakovej nádobe (170 °C, 60 h).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,76-8,73 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,01-6,98 (m, 1H), 4,54 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 159,1, 147,0, 139,9, 139,1 (q, J = 39,0 Hz), 136,9, 135,7, 129,7, 128,0, 125,4, 121,9, 120,9 (q, J = 268 Hz), 116,4, 110,6, 61,4, 21,0, 17,6, 14,0.

Hmotnostná spektrometria 416,09 (MH⁺).

157

Medziprodukt 74

Etylester 8-(2,4-dichlórfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,59-8,56 (m, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 161,0, 152,3,

148.4, 136,2, 135,0, 133,9, 131,1, 131,0, 130,5, 128,8, 126,1, 123,9, 122,1, 115,5,

113.5, 110,6, 60,3, 16,6, 14,6.

Hmotnostná spektrometria 388,10 (MH⁺).

Medziprodukt 75

Etylester 8-(2,4-dichlórfenyl)-2-tnfluórmetylmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta [a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu, avšak reakcia prebehne

158 v uzavretej tlakovej nádobe (170 °C, 60 h).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 442,05 (MH⁺).

Medziprodukt 76

Etylester 8-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Hmotnostná spektrometria 494,10 (MH⁺).

Medziprodukt 77

Etylester 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

159

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 8,77 (dd, J =

8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 363,22 (MH⁺).

Medziprodukt 78

Etylester 2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 8,78 (dd, J =

8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 377,20 (MH⁺).

Medziprodukt 79

Etylester 2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]

160 indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 8,93 (dd, J =

8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 417,20 (MH⁺).

Medziprodukt 80

Etylester 8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: F

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 8,78 (dd, J =

8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 383,16 (MH⁺).

Medziprodukt 81

OH

161 [2-Trifluórmetyl]-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3yljmetanol, schéma 2: I

K roztoku etylesteru trifluórmetyl(trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-tríazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny (2,51 g, 6,05 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridá lítiumalumíniumhydrid (1,0 M roztok v éteri, 18,2 ml, 18,2 mmol) pri teplote 0 °C. Výsledný číry roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 h a potom sa pri teplote 0 °C postupne pridáva voda (0,69 ml), 15 % vodný roztok hydroxidu sodného (0,69 ml) a voda (2,1 ml). Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a prefiltruje vrstvou celitu^R. Po odparení rozpúšťadiel vo vákuu sa získa zlúčenina podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky (2,26 g, výťažok 100 %), ktorá je podľa kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie a nukleárnej magnetickej rezonancie Ή NMR čistá.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 7,97 (dd, J =

7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,92 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).

Hmotnostná spektrometria 374,23 (MH⁺).

Medziprodukt 82 ci

OH [8-(2,4-Dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-yl]metanol, schéma 2: I

K roztoku etylesteru [8-(2_>4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny (490 mg, 1,11 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok DIBAL-H v toluéne (5,55 ml, 5,55 mmol). Po miešaní pri teplote 0 °C počas 75 min sa reakčná zmes ochladí na teplotu -78 °C a

162 po kvapkách sa pridáva metanol (2,2 ml) a potom rozdrvený dekahydrát síranu sodného (15,2 g) a celit (2,6 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti počas 4 h. Po prefiltrovaní sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky (443 mg, výťažok 100 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 8,00-7,93 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria 400,02 (MH⁺).

Medziprodukt 83

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3yljmetanol, schéma 2: I

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (redukcia DIBAL-H) s výťažkom 100 % a použije sa v budúcom kroku bez ďalšej purifikácie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,97 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Hmotnostná spektrometria 454,07 (MH⁺).

Medziprodukt 84

163 [2-Metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3-yl]metanol, schéma 2: I

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (redukcia DIBAL-H).

Hmotnostná spektrometria 321,20 (MH⁺).

Medziprodukt 85

[2-Etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3-yl]metanol, schéma 2: I

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (redukcia DIBAL-H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,22 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,95 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria 335,25 (MH⁺).

Medziprodukt 86

[2-Trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3yl]metanol, schéma 2: I

164

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (redukcia DIBAL-H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ 8,34 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H),7,24 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H)

Hmotnostná spektrometria 375,20 (MH⁺).

Medziprodukt 87

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3yljmetanol, schéma 2: I

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (redukcia DIBAL-H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,23 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 8,04n (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria 341,15 (MH⁺).

Medziprodukt 88

2-Chlórmetyl-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén⁵, schéma 2: J

165

Zatavená trubica obsahujúca (trifluórmetyltrimetylfenyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-yl)metanol (1,1 g, 2,95 mmol) a tionylchlorid (3,5 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 1 h. Po odparení tionylchloridu vo vákuu sa získa zlúčenina podľa nadpisu vo forme svetlohnedej viskóznej kvapaliny (1,15 g, výťažok 100 %), ktorá je podľa nukleárnej magnetickej rezonancie ¹H NMR čistá.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,94-7,92 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).

Hmotnostná spektrometria 388,30 [M - Cl + OMe + H]⁺.

Medziprodukt 89

3-Chlórmetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén, schéma 2: J

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (čistý tionylchlorid, 80 °C, 30 min).

Hmotnostná spektrometria 414,08 [M - Cl + OMe + H]⁺.

Medziprodukt 90

166

8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-3-chlórmetyl-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén, schéma 2: J

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (čistý tionylchlorid, 80 ^QC, 30 min).

Hmotnostná spektrometria 466,10 [M - Cl + OMe + H]⁺.

Medziprodukt 91 ci

3-Chlórmetyl-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [ajindén⁶, schéma 2: J

Tionylchlorid (0,164 ml, 2,25 mmol) sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku [2metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3-yl]metanolu (0,36 g, 1,12 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 2 h sa rozpúšťadlá odparia a zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme hnedavej olejovitej kvapaliny (výťažok 100 %).

Hmotnostná spektrometria 355,24 [M - Cl + OMe + H]⁺.

Medziprodukt 92

3-Chlórmetyl-2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén,

167 schéma 2: J

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (tionylchlorid, dichlórmetán, 0 °C,

2h).

Hmotnostná spektrometria 349,22 [M - Cl + OMe + H]⁺.

Medziprodukt 93

3-Chlórmetyl-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a]indén, schéma 2: J

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu (tionylchlorid, dichlórmetán, 0 °C, 2h).

Hmotnostná spektrometria 398,20 [M - Cl + OMe + H]⁺.

Medziprodukt 94

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-chlórmetyl-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a]indén, schéma 2: J

h).

168

Hmotnostná spektrometria 355,16 [M - Cl + OMe + H]⁺.

V príkladoch 139 až 141 a 143 až 149 sa kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria uskutočňuje za nasledujúcich podmienok: stĺpec YMC ODS S7 3,0 x 50 mm, čas chromatografie 3 min. V príkiade 142 sa kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria uskutočňuje za nasledujúcich podmienok: stĺpec YMC C18 S5, 4,6 x 50 mm, čas chromatografie 4 min.

Príklad 139

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 5-fluór-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny⁷, schéma 1: G

Roztok trimetylalumínia (2,0 M roztok v heptáne, 1,4 ml, 2,8 mmol) sa pridá k roztoku N-cyklopropylmetyl-N-propylamínu (0,40 ml, 2,8 mmol) v benzéne (3 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote počas 1,5 h a potom sa pridá k miešanému roztoku etylesteru 5-fluór-2-metyl-8(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny (0,13 g, 0,35 mmol) v benzéne (2,0 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 12 h. Po ochladení sa pri teplote 0 °C pridáva k tejto zmesi 1 N roztok hydroxidu sodného (15 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml) a organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii zmesou etylacetát/hexán (3:7) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky (0,156 g, výťažok 100 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,60 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,92 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,46 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,57169

0,53 (m, 2H), 0,19-0,16 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 163,6, 159,4,

156,3, 148,9, 143,3, 139,4, 137,0, 131,6, 129,7, 128,7, 124,8 (d, J = 13 Hz), 114,2, 110,6 (d, J = 25 Hz), 101,2 (d, J = 29 Hz), 51,3, 48,6, 21,1, 21,0, 17,8, 15,7, 11,3, 10,1,3,8.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,95 min, 447,22 (MH⁺).

Príklad 140

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: G

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI_3i 300 MHz) δ 7,86-7,82 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,161,06 (m, 1 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,23-0,20 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 163,7, 147,9, 139,2, 137,0, 135,2, 129,5, 128,8, 124,8, 123,3, 121,0, 114,2, 113,1, 110,2, 60,3,

51,1, 21,0, 17,7, 15,4, 11,2, 10,1, 3,8.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,95 min, 429,13 (MH⁺).

Príklad 141

170

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: G

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,81-7,76 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,57-0,54 (m, 2H), 0,25-0,20 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,95 min, 443,23 (MH⁺).

Príklad 142

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: G

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,72-7,66 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,80-3,26 (m, 4H),

171

2,33 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,82-1,53 (m, 2H), 1,33-1,20 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95-0,83 (m, 2H), 0,74-0,59 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,86 min, 483,30 (MH⁺).

Príklad 143

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 8-(2,4-dichlórfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: G

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,82-7,79 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 3,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,13-1,07 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,22-0,19 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,88 min, 455,11 (MH⁺).

Príklad 144

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-etyl-5-fluór-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny, schéma 1: G

172

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,58 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15-1,10 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,22-0,19 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 163,7, 159,4, 156,2, 148,9, 139,4, 137,0, 131,6, 129,7, 128,8, 124,7 (d, J = 9,0 Hz), 113,0, 110,5 (d, J = 11,4 Hz), 110,3, 101,0, 51,4, 48,7, 22,8, 21,1, 17,8, 13,8, 11,3, 10,1, 3,8.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,05 min, 461,26 (MH⁺).

Príklad 145

Cyklopropylmetyl[5-fluór-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](propyl)amid⁸, schéma 1: H

Roztok Red-AI (3,3 M roztok v toluéne, 0,25 ml, 0,8 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku cyklopropylmetyl(propyl)amidu 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-karboxylovej kyseliny (73 mg, 0,16 mmol) v toluéne (2 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 24 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridáva 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Vyššie opísaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml) a organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii zmesou etylacetát/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky

173 (59,4 mg, výťažok 86 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,87 (dd, J =

9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,88 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,56-0,51 (m, 2H), 0,16-0,14 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI₃, 75 MHz) δ 159,3, 156,2,

148,3, 139,0, 138,8, 137,2, 130,5 (d, J = 179,5 Hz), 129,6, 125,4 (d, J = 13,0 Hz), 115,8, 109,6, 109,3 (d, J = 25,8 Hz), 101,3 (d, J = 29,2 Hz), 59,0, 55,3, 48,8, 21,1, 19,7, 17,7, 13,8, 12,0, 8,7, 4,3.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,57 min, 433,22 (MH⁺).

Príklad 146

Cyklopropylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl](propyl)amín, schéma 1: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,05-7,99 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,55-0,50 (m, 2H), 0,16-0,12 (m, 2H).

174

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,39 min, 415,23 (MH⁺).

Príklad 147

Cyklopropylmetyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](propyl)amín, schéma 1: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,05-8,01 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,82-6,79 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,08-0,98 (m, 1H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,13-0,10 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,71 min, 429,25 (MH⁺).

Príklad 148

Cyklopropylmetylpropyl(trifluórmetyltrimetylfenyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl)amín, schéma 1: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

175

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,37-7,33 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,97-6,94 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,27-3,16 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,231,20 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84-0,80 (m, 2H), 0,46-0,43 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,57 min, 469,31 (MH⁺).

Príklad 149

Cyklopropylmetyl[2-etyl-5-fluór-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 1: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,89 (dd, J =

9.1, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,87 (td, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,56-0,52 (m, 2H), 0,15-0,12 (m, 2H).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹³C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 159,3, 156,1,

148,4, 145,1, 139,0, 137,2, 130,6 (d, J = 174 Hz), 129,6, 125,5 (d, J = 13,3 Hz), 115,0, 109,6, 109,2 (d, J = 24,8 Hz), 101,4 (d, J = 29,2 Hz), 59,1, 55,4, 48,8, 21,4,

21.1, 19,8, 17,8, 15,2, 12,0, 8,8,4,3.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,78 min, 447,27 (MH⁺).

Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín príkladov 150 až 282

176

V príkladoch 150 až 252 sa kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria uskutočňuje za nasledujúcich podmienok: stĺpec YMC S5 4,6 x 50 mm, čas chromatografie 4 min.

Hydrochlorid amínu alebo voľný amín (0,65 mmol, 5 ekvivalentov) sa pridá do fľaštičky s obsahom 11 ml vysušenej v sušiarni. Po pridaní bezvodého acetonitrilu (1 ml) a bezvodého diizopropyl(etyl)amínu (0,16 ml, 0,91 mmol, 7 ekvivalentov v prípade hydrochloridu amínu alebo 43 μΙ, 0,26 mmol, 2 ekvivalenty v prípade voľného amínu) sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a potom sa pridá roztok chlórmetylovej zlúčeniny (0,13 mmol) v acetonitrile (1 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h alebo sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 16 h, ak sa použije hydrochlorid amínu s trifluórmetylovou skupinou. Po odparení rozpúšťadiel a prebytku diizopropyl(etyl)amínu vo vákuu sa zvyšok rozpustí v dimetylformamide alebo acetonitrile (2 ml) a pridá sa kyselina trifluóroctová (30 μΙ). Zmes (vo väčšine prípadov číry roztok) sa prefiltruje do fľaštičky na preparatívnu vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu a zlúčeniny podľa nadpisu sa získajú preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.

Príklad 150

Cyklopropylmetyl(2,2,2-trífluóretyl)-[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,90 min, 509,23 (MH⁺).

Príklad 151

177

Bis(cyklopropylmetyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,15 min, 481,28 (MH⁺).

Príklad 152

Cyklopropylmetyl[2-trifluórmetyl-8-(2_I4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a_l8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,86 min, 523,24 (MH⁺).

Príklad 148

178

Cyklopropylmetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,57 min, 469,26 (MH⁺).

Príklad 153

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,28 min, 483,29 (MH⁺).

Príklad 154

Cyklopropylmetyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,06 min, 455,24 (MH⁺).

179

Príklad 155

Cyklopropylmetyl(2,2,3,3, 3-pentafluórpropyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4, 6-trimetylfenyl)-8H1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 3,06 min, 559,22 (MH⁺).

Príklad 156

Cyklobutylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,08 min, 523,23 (MH⁺).

Príklad 157

180

Propyl[2-trifluórmetyl-8-(2A6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,87 min, 511,23 (MH⁺).

Príklad 158

CF (2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1_l3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,06 min, 547,22 (MH⁺).

Príklad 159

Propyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,98 min, 497,23 (MH⁺).

181

Príklad 160

Dialyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyljamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,26 min, 453,27 (MH⁺).

Príklad 161

Fenetylpropyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta [a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,42 min, 519,44 (MH⁺).

Príklad 162

182 (2₁2,3,3,3-Pentafluórpropyl)(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,87 min, 551,18 (MH⁺).

Príklad 163

Etylfenetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,31 min, 505,43 (MH⁺).

Príklad 164 (2-Cyklopropyletyl)propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

183

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,25 min, 483,30 (MH⁺).

Príklad 165

Benzyl[2-trifiuórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,06 min, 559,24 (MH⁺).

Príklad 166

(2-Cyklopropyletyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopentatajindén-S-ylmetylKS.S.S-trifluórpropyOamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,99 min, 537,25 (MH⁺).

Príklad 167

184

Benzylmetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,24 min, 477,25 (MH⁺).

Príklad 168

Fenetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,10 min, 585,12 (MH⁺)·

Príklad 169 (2-Cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,04 min, 523,24 (MH⁺).

185

Príklad 170

Butyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-tríazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,14 min, 457,26 (MH⁺).

Príklad 171

Fenetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,06 min, 559,24 (MH⁺).

Príklad 172

186 (2-Cyklopropyletyl)(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,17 min, 469,29 (MH⁺).

Príklad 173 cf₃

Benzyletyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén3-ylJmetylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,70 min, 491,26 (MH⁺).

Príklad 174

CF

Etyl(fenetyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,02 min, 505,43 (MH⁺).

187

Príklad 175

Benzyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,46 min, 505,26 (MH⁺).

Príklad 176

Benzyl(butyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,57 min, 519,27 (MH⁺).

Príklad 177

188

Biscyklopropylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[oc]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,08 min, 507,15 (MH⁺).

Príklad 178

Cyklopropylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](propyl)amin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,07 min, 495,17 (MH⁺).

Príklad 179

Cyklopropylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2--trifluórmetyl-8H-1,3a,8’ triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,92 min, 535,09 (MH⁺).

189

Cyklopropylrnetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén’3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,76 min, 549,11 (MH⁺).

Príklad 181

Cyklopropylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](etyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,98 min, 481,13 (MH⁺).

Príklad 182

190 [8-(2,4-Dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](fenetyl)propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,39 min, 545,17 (MH⁺).

Príklad 183

Cyklopropylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,99 min, 585,09 (MH⁺).

Príklad 184

Dialyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,17 min, 479,14 (MH⁺).

191

Príklad 185

Cyklobutylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 3,00 min, 549,12 (MH⁺).

Príklad 186

Cyklobutylmetyl[8-(2,4-dichlórfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](propyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,18 min, 506,16 (MH⁺).

Príklad 187

192 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](biscyklopropylmetyl)amin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,29 min, 559,28 (MH⁺).

Príklad 188 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]cyklopropylmetyl-(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,04 min, 589,22 (MH⁺).

Príklad 189 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyncyklopropylmetylXS.S.S-trifluórpropyQamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,87 min, 603,24 (MH⁺).

193

Príklad 190

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]cyklopropylmetyl(etyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,32 min, 535,26 (MH⁺).

Príklad 191

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]cyklopropylmetyl-(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,07 min, 639,22 (MH⁺).

Príklad 192

194

Dialyl[8-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,39 min, 533,24 (MH⁺).

Príklad 193 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]fenetyl(propyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,53 min, 599,30 (MH⁺).

Príklad 194 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]cyklobutylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,09 min, 603,25 (MH⁺).

195

Príklad 195

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,38 min, 563,29 (MH⁺).

Príklad 196

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]etyl(fenetyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,42 min, 585,27 (MH⁺).

Príklad 197

196 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]propyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,88 min, 591,24 (MH⁺).

Príklad 198

CF

Alyl[8-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyljpropylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,29 min, 535,26 (MH⁺).

Príklad 199 [8-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](4-fluórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,05 min, 657,22 (MH⁺).

197

Príklad 200

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]propyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 3,00 min, 577,23 (MH⁺).

Príklad 201

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]fenetyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,08 min, 639,24 (MH⁺).

Br

Príklad 202

198

Benzyl[8-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,06 min, 639,23 (MH⁺).

Príklad 203 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](butyl)etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,27 min, 537,27 (MH⁺).

Príklad 204

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](2-cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,07 min, 603,24 (MH⁺).

199

Príklad 205

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 3,06 min, 627,22 (MH⁺).

Príklad 206

[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](dipropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,36 min, 537,20 (MH⁺).

Br

Príklad 207

200 [8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](2-cyklopropyletyl)etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 3,52 min, 549,29 (MH⁺).

Príklad 208

Benzyl[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,43 min, 571,26 (MH⁺).

Príklad 209

Benzyl[8-(2-Bróm-4-izopropylfenyl)-2-trifluórmetyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta [a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,47 min, 585,27 (MH⁺).

201

Príklad 210

Cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1_l3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,86 min, 510,23 (MH⁺).

Príklad 211

Cyklopropylmetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,00 min, 470,26 (MH⁺).

Príklad 212

202

Cyklopropylmetyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)[2-tnfluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,94 min, 560,21 (MH⁺).

Príklad 213

Cyklopropylmetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,79 min, 524,24 (MH⁺).

Príklad 214

Biscyklopropylmetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,01 min, 482,27 (MH⁺).

203

Príklad 215

Cyklobutylmetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,18 min, 484,28 (MH⁺).

Príklad 216

Cyklobutylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,96 min, 524,24 (MH⁺).

N

Príklad 217

204

Fenetyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,45 min, 520,27 (MH⁺).

Príklad 218

Etyl(fenetyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,27 min, 506,26 (MH⁺).

Príklad 219

Dialyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl]amin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,15 min, 454,24 (MH⁺).

205

Príklad 220

Alyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,03 min, 456,25 (MH⁺).

Príklad 221

Propyl[2-trifluórmetyl-8-(2_l4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-

3-ylmetyl](3,3,3-trifluórrnetyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,79 min, 512,24 (MH⁺).

Príklad 222

206

Propyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2_l4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,84 min, 498,22 (MH⁺).

Príklad 223

Cyklopropylmetyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,90 min, 456,25 (MH⁺).

Príklad 224

CF· (2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,94 min, 548,21 (MH⁺).

207

Príklad 225

(2-Cyklopropyletyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,93 min, 538,26 (MH⁺).

Príklad 226

Fenetyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,99 min, 574,25 (MH⁺).

N

Príklad 227

208

Benzyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,94 min, 560,23 (MH⁺).

Príklad 228

Benzyl(metyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,08 min, 478,23 (MH⁺).

Príklad 229 (2-Cyklopropyletyl)etyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,06 min, 470,27 (MH⁺).

209

Príklad 230

(2-Cyklopropyletyl)propyl[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7_l8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,17 min, 484,28 (MH⁺).

Príklad 231

Butyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,01 min, 458,26 (MH⁺).

Príklad 232

210 (2-Cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,94 min, 524,25 (MH⁺).

Príklad 233 cf.

Benzyl(etyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4₁6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,16 min, 492,25 (MH⁺).

Príklad 234

Fenetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,96 min, 560,25 (MH⁺).

211

Príklad 235

Benzyl(butyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,56 min, 520,27 (MH⁺).

Príklad 236

Benzyl(propyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,40 min, 506,26 (MH⁺).

Príklad 237

N

212

Etyl[2-metyl-8-(2,4,6-trímetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]fenetylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,95 min, 452,28 (MH⁺)·

Príklad 238

Cyklobutylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,84 min, 430,30 (MH⁺).

Príklad 239

Dialyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyljamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,66 min, 400,27 (MH⁺)·

213

Príklad 240

Cyklopropylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7_l8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,68 min, 416,29 (MH⁺).

Príklad 241

Biscyklopropylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,84 min, 428,29 (MH⁺).

Príklad 242

214

Alyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyljpropylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,65 min, 402,28 (MH⁺).

Príklad 243 (2-Cyklopropyletyl)[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1, 3a ,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,84 min, 430,31 (MH⁺).

Príklad 244

Cyklopropylmetyl(etyl)[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,60 min, 402,28 (MH⁺).

215

Príklad 245

Cyklobutylmetyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,95 min, 444,33 (MH⁺).

Príklad 246

Biscyklopropylmetyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,82 min, 442,31 (MH⁺).

Príklad 247

216

Cyklopropylmetyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,68 min, 430,31 (MH⁺).

Príklad 248

Etyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]fenetylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 2,05 min, 466,30 (MH⁺).

Príklad 249

Alyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]propylamin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,78 min, 416,29 (MH⁺).

217

Príklad 250

Cyklopropylmetyl(etyl)[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,70 min, 416,31 (MH⁺).

Príklad 251

Dialyl[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,79 min, 414,28 (MH⁺).

Príklad 252

218 (2-Cyklopropyletyl)[2-etyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,95 min, 444,33 (MH⁺).

V príkladoch 253 až 282 sa kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria uskutočňuje za nasledujúcich podmienok: stĺpec YMC ODS S7 3,0 x 50 mm, čas chromatografie 3 min.

Príklad 253 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](fenetyl)propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,64 min, 486,27 (MH⁺).

Príklad 254 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)propylamín, schéma 2: H

219

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,54 min, 450,30 (MH⁺).

Príklad 255

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](etyl)fenetylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,60 min, 472,24 (MH⁺).

Príklad 256

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl-2-metyl-3-(3-fenylpyrolidín-1-ylmetyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,60 min, 470,20 (MH⁺).

Príklad 257

220

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,47 min, 436,26 (MH⁺).

Príklad 258

Alyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7_t8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,46 min, 422,30 (MH⁺).

Príklad 259

221 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](2-cyklopropyletyl)propylamin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,55 min, 450,30 (MH⁺).

Príklad 260 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyljdipropylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,45 min, 424,24 (MH⁺).

Príklad 261 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,51 min, 436,30 (MH⁺).

222

Príklad 262

Dibutyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-

3-ylmetyl]amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,60 min, 452,29 (MH⁺).

Príklad 263

Benzyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-

3-ylmetyl]propylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,59 min, 472,32 (MH⁺).

Príklad 264

223

Dialyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyljamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,45 min, 420,25 (MH⁺).

Príklad 265 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,43 min, 422,22 (MH⁺).

Príklad 266

Butyl[8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,48 min, 424,30 (MH⁺).

224

Príklad 267

3-(2-Benzylpyrolidín-1-ylmetyl)-8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,62 min, 484,26 (MH⁺).

Príklad 268

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklopropyl)etylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,51 min, 436,32 (MH⁺).

Príklad 269

225 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[cx]indén-3ylmetyljdietylamín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,36 min, 396,25 (MH⁺).

Príklad 270 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]metyl(2-pyrid-3-yl-etyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,31 min, 459,26 (MH⁺).

Príklad 271 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-3-(2-fenylpyrolidín-1-ylmetyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,57 min, 470,24 (MH⁺).

226

Príklad 272

3-(3-Benzylpyrolidín-1-ylmetyl)-8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,64 min, 484,24 (MH⁺).

Príklad 273

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-3-(3-fenetylpyrolidín-1-ylmetyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,71 min, 498,27 (MH⁺).

Príklad 274

227 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]metyl(pyrid-4-ylmetyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,51 min, 445,22 (MH⁺).

Príklad 275

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-3-(2-fenetylpyrolidín-1-ylmetyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,66 min, 498,27 (MH⁺).

Príklad 276

8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-3-morfolín-4-yl-metyl)-8H'1,3a,7,8tetraazacyklopentafajindén, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,35 min, 410,25 (MH⁺).

228

Príklad 277

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]metyl(pyrid-3-ylmetyl)amin, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,34 min, 445,22 (MH⁺).

Príklad 278

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyi]metyl(2-pyrid-2-yletyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,37 min, 459,20 (MH⁺).

Príklad 279

229 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](1-etylpropyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,44 min, 410,30 (MH⁺).

Príklad 280 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl]metyl(2-pyridín-4-yl-etyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,30 min, 459,26 (MH⁺).

Príklad 281 [8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](bis-2-metoxyetyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,46 min, 456,27 (MH⁺).

230

Príklad 282

[8-(2-Chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](2-metoxy-1-metoxy-metyletyl)amín, schéma 2: H

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,44 min, 442,27 (MH⁺).

Na prípravu zlúčenín príkladov 283 až 300 možno použiť nasledujúce medziprodukty 95 až 112.

Medziprodukt 95

Etylester 2-bróm-5-metyl-3-[(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl)metyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 5: V

K roztoku etylesteru 2-bróm-5-metyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny (1,00 g, 4,291 mmol) a 2-bróm-N-(2,4,6-trimetylfenyl)acetamidu (1,209 g, 4,270 mmol) v zmesi toluénu (16 m) a acetónu (8 ml) sa pridá diazabicykloundecén (0,71 ml, 4,720 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h. Pridá sa metanol (10 ml) na rozpustenie vytvorenej zrazeniny a potom silikagél (25 g). Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku do sucha a zvyšok sa naleje na kolónu plnenú silikagélom. Izolácia produktu sa dosiahne stĺpcovou chromatografiou

231 (hexán/etylacetát 4:1 až 1:2) s výťažkom 0,736 g (42 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 9,52 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,15 (široký s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,30 (t, J =7,1 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,46 min, [M+H⁺] = 408.

Medziprodukt 96

Etylester 2-metyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 5: W

Suspenzia etylesteru 2-bróm-5-metyl-3-[(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl)metyl]3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny (17,4 mg, 0,038 mmol) a uhličitanu strieborného (11,6 mg, 0,042 mmol) v sulfoláne (0,5 ml) sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 4 h. Výsledná reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje vrstvou celitu. Konečný produkt sa získa preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami vo forme bielej tuhej látky s výťažkom 12,2 mg (73 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 7,04 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,75 min, [M+H⁺] = 328.

Medziprodukt 97

232

Etylester 6-chlór-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6: AA

Roztok 3-etoxykarbonyl-2-metyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazólium-trifluóracetátu (22,2 mg, 0,050 mmol) v oxychloride fosforečnom (1 ml) sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 48 h. Prebytok oxychloridu fosforečného sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje etylacetátom (5 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa vysuší pod vákuovým čerpadlom cez noc. Výťažok je 23,3 mg (99%).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R= 1,93 min, [M+H⁺] = 346.

Medziprodukt 98

Etylester 2-bróm-5-etyl-3-[(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl)metyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 5: V

Pripraví sa spôsobom opísaným vyššie pre medziprodukt 95.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 422 (M+H)⁺.

233

Medziprodukt 99

Etylester 2-etyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-(x]imidazol-

3-karboxylovej kyseliny, schéma 5: W

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 96.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 342 (M+H)⁺.

Medziprodukt 100

Etylester 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6: AA

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 97.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 360 (M+H)⁺.

Medziprodukt 101

234

Etylester 2-bróm-3-[(2-chlór-4,6-dimetylfenylkarbamoyl)metyl]-5-etyl-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 5: V

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 95.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 342 (M+H)⁺.

Medziprodukt 102 ci

Etylester 7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-ajimidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 5: W

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 96.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 362 (M+H)⁺.

Medziprodukt 103 ci

Cl

Etylester 6-chlór-7-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-etyl-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6: AA

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 97.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 380 (M+H)⁺.

235

Medziprodukt 104

Etylester 2-bróm-5-etyl-3-[(2,4,6-trichlórfenylkarbamoyl)-metyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 5: V

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 95.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 482 (M+H)⁺.

Medziprodukt 105

Etylester 2-etyl-6-oxo-(2,4,6-trichlórfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 5: W

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 96.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 402 (M+H)⁺.

Medziprodukt 106

236

Etylester 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6: AA

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 97.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 420 (M+H)⁺.

Medziprodukt 107

Etylester 2-bróm-5-etyl-3-[(2-bróm-4-izopropylfenylkarbamoyl)metyl]-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 5: V

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 95.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 500 (M+H)⁺.

Medziprodukt 108

Br

Etylester 2-etyl-6-oxo-7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]~ imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 5: W

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 96.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 420 (M+H)⁺.

237

Medziprodukt 109

Etylester 6-chlór-2-etyl-7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6: AA

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 97.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 438 (M+H)⁺.

Medziprodukt 110

Etylester 2-bróm-3-[(2,4-dichlórfenylkarbamoyl)metyl]-5-etyl-3H-imidazol-4karboxylovej kyseliny, schéma 5: V

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 95.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 448 (M+H)⁺.

Medziprodukt 111

Etylester 7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 5: W

238

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 96 Hmotnostná spektrometria MS m/e 368 (M+H)⁺.

Medziprodukt 112

Etylester 6-chlór-7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6: AA

Pripraví sa podľa spôsobu opísaného vyššie pre medziprodukt 97.

Hmotnostná spektrometria MS m/e 386 (M+H)⁺.

Príklad 283

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 6-chlór-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6: BB

239

K roztoku N-cyklopropylmetylpropylamínu (0,22 ml, 1,530 mmol) v toluéne (1,5 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 2,0 M roztok trimetylalumínia v toluéne (0,77 ml, 1,530 mmol). Číry roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša počas 1 h. Pridá sa roztok metylesteru 6-chlór-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (32,2 mg, 0,098 mmol) v toluéne (1,0 ml) pri teplote 0 °C pomocou kanyly. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 h. Opatrne sa pri teplote 0 °C pridáva roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a zmes sa energicky mieša počas 30 min. Surový produkt sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Výťažok je 21,3 mg (42 %).

Nukleárna magnetická rezonancia NMR (CD₃CN, 500 MHz) δ 7,69 (s, 1H),

7,16 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,68 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,60 (m, 2H), 0,23 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,71 min, [M+H] = 413.

Príklad 284

[6-Chlór-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)propylamín, schéma 6: DD

Roztok 3-(cyklopropylmetylpropylkarbamoyl)-2-metyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolu (31,7 mg, 0,077 mmol) v toluéne (3 ml) sa pridá k 65 % roztoku Red-AI v toluéne (0,12 ml, 0,384 mmol). Reakčná zmes

240 sa mieša pri teplote miestnosti počas 14 h. Pri teplote 0 °C sa opatrne pridáva roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a zmes sa energicky mieša počas 30 min. Surový produkt sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Výťažok je 25,2 mg (64 %).

Nukleárna magnetická rezonancia NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,24 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85-0,82 (m, 2H), 0,50 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,43 min, [M+H] = 399.

Príklad 285

N-Cyklopropylmetyl-N-propylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6: BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Infračervená spektrometria (film): 1615 cm'¹.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1H), 3,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,17 (m, 2H).

241

Hmotnostná spektrometria MS m/e 505 [M+H]⁺.

Príklad 286 f₃c

Cl

N-Cyklopropylmetyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)amid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6: BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Infračervená spektrometria (film): 1630 cm'¹.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,60 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,41 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,16 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 493 [M+H]⁺.

Príklad 287

242

Ν,Ν-Dipropylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6: B B

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Infračervená spektrometria (film): 1615 cm'¹.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,59 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 3,47 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 441 [M+H]⁺.

Príklad 288

3-[(N,N-Dipropylamino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol, schéma 6: DD

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 284.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-de) δ 7,98 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 6H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 427 [M+H]⁺.

243

Príklad 289

3-[(N-Cyklopropylmetyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)amino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6: DD

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 284.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H),

7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1H), 3,97 (s, 2H),

3,26 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,12 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 479 [M+Hf.

Príklad 290

N-Cyklopropylmetyl-N-propylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

244

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 7,26 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,64 (m, 3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,88 (m, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (q, J = 4,6, 6,1 Hz, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 427 [M+Hf.

Príklad 291

N-Butyl-N-etylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 7,26 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,65 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,58 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 415 [M+Hf.

Príklad 292

245

Ν,Ν-Dipropylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6 : B B

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 400 MHz) δ 7,29 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,69 (q, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (prekrývajúce sa d, J = 7,1, 7,6 Hz, 6H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 415 [M+H]⁺.

Príklad 293

Ν,Ν-Dietylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 7,28 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,56 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,21 (m, 9H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 387 [M+HJ*.

Príklad 294

246

3-[(N-Butyl-N-etylamino)metyl-6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2ajimidazol, schéma 6 : DD

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 284.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,54 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,59 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,29 (m, 6H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 401 [M+H]⁺.

Príklad 295

Ν,Ν-Dialylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-ot]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

247

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,20 (s, 1H),

6,93 (s, 2H), 5,77 (m, 2H), 5,17 (m, 4H), 4,07 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 2,62 (dd, J = 7,1,

7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 411 [M+Hf.

Príklad 296

N-Cyklopropylmetyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)amid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 7,27 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,41 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,15 (dd, J = 4,6, 6,1 Hz, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 467 [M+H]⁺.

Príklad 297

248

N-Etyl-N-(pyrid-4-yl)metylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 8,58 (2, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,54 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,21 (m, 6H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 450 [M+Hf.

Príklad 298

N-Cyklopropylmetyl-N-etylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ 7,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,69 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,03 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,18 (dd, J = 5,6 Hz, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 413 [M+H]⁺.

Príklad 299

249

3-[(N-Cyklopropylmetyl-N-etylamino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6 : DD

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 284.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 400 MHz) δ 7,92 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 399 [M+H]⁺.

Príklad 300

(3,5-Dimetylpiperidín-1 -yl)amid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6 : DD

Pripraví sa spôsobom opísaným pre príklad 283.

250

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃₁ 400 MHz) δ 7,18 (s, 1H),

6,90 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 11,6, 12,6 Hz, 2H),

2,25 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1, 7,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6

Hz, 4H), 0,78 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria MS m/e 427 [M+H]⁺.

Medziprodukty 95 a 96 sa použijú na prípravu zlúčeniny príkladu 301.

Príklad 301

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 2-metyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 7 : LL

K roztoku N-cyklopropylmetylpropylamínu (0,22 ml, 1,530 mmol) v toluéne (1,5 ml) sa pri teplote 0 °C pridáva 2,0 M roztok trimetylalumínia v toluéne (0,77 ml, 1,530 mmol). Číry roztok sa zahrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 h. Z kanyly sa pridáva roztok etylesteru 6-chlór-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (20,0 mg, 0,058 mmol) v toluéne (1,5 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 h. Pri teplote 0 °C sa opatrne pridáva roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a zmes sa energicky mieša počas 30 min. Surový produkt sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Výťažok je 3,6 mg (12 %).

251

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CD₃CN, 500 MHz) δ 7,07 (s, 1H),

4,73 (s, 2H), 3,57 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H),2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,65 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,56 (m, 2H), 0,21 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,67 min, [M+Hf = 395.

Na prípravu zlúčenín príkladov 302 a 303 možno použiť nasledujúce medziprodukty 113 až 115.

Medziprodukt 113

f₃c

Etylester 2-bróm-5-trifluórmetyl-3-[(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl)metyl]-3H-imidazol-

4-karboxylovej kyseliny, schéma 5 : V

K roztoku etylesteru 2-bróm-5-trifluórmetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny (3,00 g, 10,45 mmol) a 2-bróm-N-(2,4,6-trimetylfenyl)acetamidu (2,94 g,

11,50 mmol) v zmesi toluénu (16 ml) a acetónu (8 ml) sa pridá DBU (1,72 ml, 11,50 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 d. Metanol (10 ml) sa pridá na rozpustenie vytvorenej zrazeniny a potom sa pridá silikagél (25 g). Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku do sucha a zvyšok sa prevedie na kolónu plnenú silikagélom. Izolácia produktu sa dosiahne stĺpcovou chromatografiou (zmesou hexán/etylacetát 4:1). Výťažok je 4,25 g, (88 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,62 min, [M+H] = 462.

Medziprodukt 114

252

Etylester 2-bróm-5-trifluórmetyl-3-[(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl)metyl]-3H-imidazol4-karboxylovej kyseliny, schéma 5 : W

Suspenzia etylesteru 2-bróm-5-trifluórmetyl-3-[(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl)metyl]-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny (20,12 g, 0,044 mmol) a triflátu strieborného (11,87 g, 0,046 mol) v sulfoláne (200 ml) sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 6 h. Výsledná reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje krátkou náplňou celitu. Konečná purifikácia sa dosiahne preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania požadovaného produktu vo forme žltej tuhej látky s výťažkom 5,24 g (24 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,89 min, [M+H] = 382.

Medziprodukt 115

Etylester 6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny, schéma 6 : AA

Roztok etylesteru 6-oxo-2-trifluórmetyl-7-[(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (3,04 g, 6,137 mol) v oxychloride fosforečnom (70 ml) sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 72 h. Prebytok oxychloridu fosforečného sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje etyl-acetátom (5 x 50 ml).

253

Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa vysuší cez noc pod vákuovým čerpadlom. Výťažok je 1,192 g (38 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,17 min, [M+H] = 400.

Príklad 302

Cyklopropylmetyl(propyl)amid 6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny, schéma 6 : BB

K roztoku N-cyklopropylmetylpropylaminu (0,22 ml, 1,530 mmol) v toluéne (1,5 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok 2,0 M trimetylalumínia v toluéne (0,77 ml, 1,530 mmol). Číry roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 h. Z kanyly sa pri teplote 0 °C pridáva roztok etylesteru 6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (37,7 mg, 0,094 mmol) v toluéne (1,0 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 h. Opatrne sa pri teplote 0 ^QC pridáva roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a zmes sa energicky mieša počas 30 min. Surový produkt sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Výťažok je 39,5 mg (90 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,93 min, [M+H] = 467.

Príklad 303

254

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetylcyklopropylmetyl(propyl)amin, schéma 6 : DD

Roztok cyklopropylmetyl(propyl)amidu 6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (27,2 mg, 0,058 mmol) v toluéne (3 ml) sa pridá k 65 % roztoku Red-AI v toluéne (0,10 ml, 0,320 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 14 h. Pri teplote 0 °C sa opatrne pridáva roztok Rochelleho soli (2,0 I) a zmes sa energicky mieša počas 30 min. Surový produkt sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa purifikuje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Výťažok je 12,8 mg (39 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,77 min, [M+H] = 453.

Na prípravu zlúčenín príkladov 303 až 347 možno použiť nasledujúce medziprodukty 116 a 117.

Medziprodukt 116

255 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4_r6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3yl]metanol, schéma 6 : CC

K roztoku etylesteru 6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny (978,3 mg, 1,904 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 1,0 M roztok lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (5,71 ml, 5,71 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 10 min. Acetón (5 ml) a tento roztok sa pridáva z kanyly k energicky miešanému ľadovo chladnému roztoku Rochelleho soli (100 ml). Produkt sa extrahuje etyl-acetátom (5 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a surová zmes sa podrobí chromatografii na krátkom stĺpci silikagelu (hexán/etylacetát 4:1) za získania požadovaného produktu (614,8 mg, 90 %), ktorý je čistý podľa kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,25 min, [M+H] = 358.

Medziprodukt 117

6-Chlór-5-chlórmetyl-6-trifluórmetyl-1 -(2,4,6-trimetylfenyl)-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol

Roztok [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-yl]metanolu (614,8 mg, 1,718 mmol) a tionylchloridu (1,25 ml) v dichlórmetáne sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min. Tionylchlorid a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu za získania požadovaného produktu vo forme žltej tuhej látky (646,3 mg, 100 %).

256

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,46 min, [M-CI+OMe] = 373.

Príklad 303

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)propylamín, schéma 6 : DD

K roztoku amínu (6,1 mg, 0,054 mmol) a Hunigovej bázy (0,05 ml) v acetonitrile (0,5 ml) sa pri teplote miestnosti pomaly pridáva roztok 2-chlór-5chlórmetyl-6-trifluórmetyl-1 -(2,4,6-trimetylfenyl)-1 H-imidazo[1,2-a]imidazolu (10,0 mg, 0,027 mmol) v acetonitrile (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc. Konečná purifikácia sa uskutočni preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania požadovaného produktu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny s výťažkom 9,9 mg (65 %).

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,77 min, [M+H] = 453.

Príklad 304

F3C—-\

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]cyklopropylmetyl-(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 6 : DD

257

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,31 min, [M+H] = 494.

Príklad 305

2-Chlór-5-(3,6-dihydro-2H-pyrid-1 -ylmetyl)-6-trifluórmetyl-1 -(2,4,6-trimetylfenyl)-1 Himidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6 : DD

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,59 min, [M+H] = 423.

Príklad 306

2-Chlór-5-tiomorfolín-4-ylmetyl-6-trifluórmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-1H-imidazo[1,2a]imidazol, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,63 min, [M+H] = 443.

Príklad 307

258

Benzyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyljmetylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,73 min, [M+H] = 461.

Príklad 308 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](metyl)fenetylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,76 min, [M+H] = 475.

Príklad 309

Benzyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]etylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

259

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,77 min, [M+H] = 475.

Príklad 310 I

Butyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]metylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,62 min, [M+H] = 427.

Príklad 311

Benzyl(butyl)[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-ylmetyl]amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,92 min, [M+H] = 503.

Príklad 312 |

260 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]etyl(2-metylalyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,70 min, [M+H] = 439.

Príklad 313

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](4nitrobenzyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,16 min, [M+H] = 534.

Príklad 314

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](furán-2-ylmetyl)metylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

261

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,67 min, [M+H] = 451.

Príklad 315

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](3,4-dichlórbenzyl)etylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,14 min, [M+H] = 543.

Príklad 316

5-(2-Benzylpyrolidín-1-ylmetyl-2-chlór-6-trifluórmetyl-1-(2,4,6-trimetylfenyl)-1Himidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,80 min, [M+H] = 501.

Príklad 317

262

2-C h I ó r-5-(3-feny Ipy ro I id í η-1 -y I mety I )-6-trif I uórmety I-1 -(2,4,6-trimetylf eny I)-1Himidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,78 min, [M+H] = 487.

Príklad 318

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]cyklopropylmetyl-(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,38 min, [M+H] = 543.

ci

Príklad 319

263 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)etylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,64 min, [M+H] = 439.

Príklad 320

F [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]cyklobutylmetyl-(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,40 min, [M+H] = 507.

Príklad 321

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]propyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,02 min, [M+H] = 495.

264

Príklad 322

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]propyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,29 min, [M+H] = 481.

Príklad 323

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,38 min, [M+H] = 531.

F

Príklad 324

265 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]fenetyl(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,32 min, [M+H] = 543.

Príklad 325 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](fenetyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,85 min, [M+H] = 503.

Príklad 326 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](etyl)fenetylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,79 min, [M+H] = 489.

266

Príklad 327

Benzyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4_l6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,34 min, [M+H] = 543.

Príklad 328

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,76 min, [M+H] = 467.

Príklad 329

267 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropyletyl)etylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,71 min, [M+H] = 453.

Príklad 330

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2_l4,6-trimetylfenyl)’7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,15 min, [M+H] = 521.

Príklad 331

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,01 min, [M+H] = 507.

268

Príklad 332

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](4fluórbenzyl)(2,2,2-trifluóretyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,33 min, [M+H] = 547.

Príklad 333

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](4 fluórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,33 min, [M+H] = 561.

Príklad 334

269 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](4fluórbenzyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,91 min, [M+H] = 507.

Príklad 335 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,75 min, [M+H] = 467.

Príklad 336 ci (4-Chlórbenzyl)[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-ylmetyl](3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,42 min, [M+H] = 577.

270

Príklad 337

(4-Chlórbenzyl)[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-ylmetyl]propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,05 min, [M+H] = 523.

Príklad 338

Benzyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,86 min, [M+H] = 489.

Príklad 339

F F

271

Alyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,67 min, [M+H] = 539.

Príklad 340 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](3fluórbenzyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,99 min, [M+H] = 507.

Príklad 341 [6-Chlór-2'trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)etylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,72 min, [M+H] = 453.

272

Príklad 342

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2metoxyetyl)propylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,68 min, [M+H] = 457.

Príklad 343

[6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](3fluórbenzyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 2,32 min, [M+H] = 561.

Príklad 344

F

273 [6-Chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyljdipropylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,68 min, [M+H] = 441.

Príklad 345

Dialyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]amín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,70 min, [M+H] = 437.

Príklad 346

Butyl[6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl]etylamín, schéma 6 : DD

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,71 min, [M+H] = 441.

274

Príklad 347

3-(2-Benzylpyrolidín-1-ylmetyl)-2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8 tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín, schéma 7 : KK

Pripraví sa podľa vyššie opísaného príkladu.

Hmotnostná spektrometria LC/MS t_R = 1,7 min, [M+H] = 483.

Nasledujúce hydrochloridy amínov sú medziprodukty, ktoré sa používajú v mnohých vyššie opísaných príkladoch.

Medziprodukt 118

2-Cyklopropyletylamin-hydrochlorid

M roztok boránu v tetrahydrofuráne (250 ml, 2 ekvivalenty) vychladený na teplotu 0 °C sa pridáva k cyklopropylacetonitrilu (10,00 g, 123,3 mmol) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Miešaná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 12 h, ochladí sa na teplotu 0 °C a opatrne sa pridáva metanol (50 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 h a potom po opätovnom ochladení na teplotu 0 °C sa spracuje roztokom terc-butylpyrokarbonátu (37,67 g, 1,4 ekvivalentu) v metylénchloride (25 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodu, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za získania surového amínu chráneného Boe. Ten sa rozpustí v metylénchloride (25 ml) a spracuje 4 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (77 ml, 2,5 ekvivalentu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a

275 potom sa odparí. Výsledná biela tuhá látka sa trituruje éterom a produkt sa zbiera filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu (12,72 g, 85 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H (CDCI₃) δ 0,14 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 1,66 (q, 2H), 3,09 (m, 2H), 8,27 (široký, 3H).

Medziprodukt 119

Aktívny ester N-hydroxysukcínimidu kyseliny 3,3,3-trifluóroctovej, schéma 8 : MM

Miešaný roztok kyseliny 3,3,3-trifluóroctovej (9,7 ml, 110 mmol) a Nhydroxysukcínimidu (13,92 g, 1,1 ekvivalentu) v metylénchloride (100 ml) s teplotou 0 °C sa spracuje EDC-hydrochloridom (21,08 g, 1 ekvivalent). Táto zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí za získania surového aktívneho esteru, ktorý sa používa bez ďalšej purifikácie (22,78 g, 92 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,86 (s, 4H), 3,51 (q, 2H).

Medziprodukt 120

Cyklopropylmetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Miešaný roztok aktívneho esteru N-hydroxysukcínimidu kyseliny 3,3,3trifluóroctovej (12,98 g, 57,65 mmol) v metylénchloride (80 ml) sa pri teplote 0 °C spracuje cyklopropylmetylamínom (5,0 ml, 1 ekvivalent). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 14 h a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za získania surového amidu. Ten sa suší pod vysokým vákuom počas niekoľkých h a potom pod atmosférou dusíka pri teplote 0 °C, opatrne sa spracuje 1 M roztokom boránu v tetrahydrofuráne (173 ml, 3 ekvivalenty). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 14 h a potom sa znovu

276 ochladí na teplotu 0 °C. Opatrne sa pridáva metanol (50 ml) tak, aby sa predišlo nadmernému peneniu, a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 h. Po opätovnom ochladení na teplotu 0 °C sa pridá roztok terc-butylpyrokarbonátu (17,62 g, 1,4 ekvivalentu) v metylénchloride (25 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický podiel sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za získania surového amínu chráneného Boe. Ten sa rozpustí v metylénchloride (25 ml) a spracuje 4 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (36 ml, 2,5 ekvivalentu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí. Výsledná biela tuhá látka sa trituruje éterom a produkt sa zbiera filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu (10,10 g, 86 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,36 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,89 (t, 2H).

Podobne sa pripravia nasledujúce látky.

Medziprodukt 121

2-Cyklopropyletyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,14 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,38 (t, 2H).

Medziprodukt 122 n-Propyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,98 (t, 3H), 1,71 (q, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,36 (t, 2H).

Medziprodukt 123

Benzyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

277

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 2,73 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,51 (široký s, 5H).

Medziprodukt 124 p-Fluórbenzyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 2,73 (m, 2H), 3,38 (t, 2H),

4.28 (s, 2H), 7,23 (ABq, 2H), 7,51 (ABq, 2H).

Medziprodukt 125 p-Chlórbenzyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 2,72 (m, 2H), 3,39 (t, 2H),

4.29 (s, 2H), 7,49 (q, 4H).

Medziprodukt 126 m-Fluórbenzyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂0) δ 2,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H),

4.39 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,66 (m, 1H).

Medziprodukt 127

2-Fenetyl(3,3,3-trifluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂0) δ 2,73 (m, 2H), 3,07 (t, 2H),

3.40 (m, 4H), 7,42 (m, 5H).

Medziprodukt 128

278

Benzyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Miešaný roztok benzylamínu (5,0 ml, 45,77 mmol) a trietylamínu (6,4 ml, 1 ekvivalent) v metylénchloride (50 ml) sa pri teplote 0 °C spracuje anhydridom kyseliny trifluóroctovej (6,5 ml, 1 ekvivalent) pridávaním po kvapkách v priebehu 10 min. Po 2 h sa rozpúšťadlá odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2 % roztok kyseliny fosforečnej. Organická fáza sa premyje vodu a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Surový amid sa ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíka a spracuje ľadovo chladným komplexom 1 M borán-tetrahydrofurán (137 ml, 3 ekvivalenty). Reakčná zmes sa vari pod spätným chladičom počas 14 h a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Opatrne sa pridáva metanol (50 ml) a keď prevažne skončí tvorba bubliniek, varí sa zmes pod spätným chladičom počas 5 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa miešaná zmes spracuje roztokom terc-butylpyrokarbonátu (14,00 g, 1,4 ekvivalentu) v metylénchloride (25 ml). Po pokračovaní miešania cez noc pri teplote miestnosti sa zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje ďalšou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok v metylénchloride (25 ml) sa spracuje 4 M roztokom chlorovodíka v dioxáne (69 ml, 1,5 ekvivalentu) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Odparenie poskytuje polotuhú látku, ktorá sa trituruje éterom. Výsledný biely tuhý produkt sa zbiera filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu (9,28 g, 90 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 3,97 (q, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,52 (s, 5H).

Podobne sa pripravia nasledujúce látky.

Medziprodukt 129

Cyklopropyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,39 (m, 2H), 0,72 (q, 2H), 1,08 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 4,00 (q, 2H).

279

Medziprodukt 130

CyklobutylmetyKZ.Z.Z-trifluóretyOamín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 1,75-2,02 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,24 (d, 2H), 3,93 (q, 2H).

Medziprodukt 131

2-Cyklopropyletyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,14 (m, 2H), 0,53 (m, 2H), 0,76 (m, 1 H), 1,64 (q, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,98 (q, 2H).

Medziprodukt 132 n-Propyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 1,00 (t, 3H), 1,76 (m, 2H),

3,17 (t, 2H), 3,97 (q, 2H).

Medziprodukt 133 p-Fluórbenzyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 3,98 (q, 2H), 4,40 (s, 2H),

7,24 (t, 2H), 7,53 (m, 2H).

Medziprodukt 134 m-Fluórbenzyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

280

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 3,97 (q, 2H), 4,39 (s, 2H),

7,30 (m, 3H), 7,66 (m, 1H).

Medziprodukt 135 p-Chlórbenzyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 3,98 (q, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,50 (m, 4H).

Medziprodukt 136

2-Fenyletyl(2,2,2-trifluóretyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 3,10 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 7,41 (m, 5H).

Medziprodukt 137

Cyklopropylmetyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,41 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 3,14 (d, 2H), 4,06 (t, 2H).

Medziprodukt 138 n-Propyl(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 1,00 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 4,05 (t, 2H).

Medziprodukt 139

281

Bis(cyklopropylmetyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂0) δ 0,35 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 2,95 (d, 2H).

Medziprodukt 140

Cyklopropylmetyl(etyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,34 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,27 (t, 3H), 2,90 (d, 2H), 3,08 (q, 2H).

Medziprodukt 141

2-Cyklopropyletyl(etyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,12 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,73 (m, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 3,12 (m, 4H).

Medziprodukt 142

2-Cyklopropyletyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,13 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,72 (m, 1 H), 0,97 (t, 3H), 1,58 (q, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,00 (t, 2H).

Medziprodukt 143

Cyklobutylmetyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,95 (t, 3H), 1,60-2,05 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).

282

Medziprodukt 144

Benzyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂0) δ 0,96 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,23 (s, 2H), 7,50 (m, 5H).

Medziprodukt 145

3- Pyridylmetyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,99 (t, 3H), 1,73 (m, 2H),

3.13 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 8,11 (t, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

Medziprodukt 146

2-Pyridylmetyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,97 (t, 3H), 1,71 (m, 2H),

3.14 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,56 (d, 1H).

Medziprodukt 147

4- Pyridylmetyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 1,00 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,91 (d, 2H).

Medziprodukt 148 p-Fluórbenzyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

283

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,96 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,51 (m, 2H).

Medziprodukt 149 m-Fluórbenzyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,98 (t, 3H), 1,73 (m, 2H),

3,14 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,65 (m, 1H).

Medziprodukt 150 p-Chlórbenzyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,96 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,47 (q, 4H).

Medziprodukt 151

2-Fenyletyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,95 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 7,37 (m, 5H).

Medziprodukt 152

2-Fenyletyl(etyl)amin-hydrochlorid, schéma 8 : 00

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 1,26 (t, 3H), 3,11 (m, 4H),

3,32 (t, 2H), 7,41 (m, 5H).

Medziprodukt 153

284

Alyl(propyl)amín-hydrochlorid, schéma 8 : OO

Miešaný roztok alylamínu (10,0 ml, 133,3 mmol) v metylénchloride (80 ml) sa pri teplote 0 °C spracuje hydridom kyseliny propiónovej (8,54 ml, 0,5 ekvivalentu) pridávaním po kvapkách v priebehu 10 min. Po 2 h sa rozpúšťadlá odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2 % roztok kyseliny fosforečnej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Surový amid v toluéne (10 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíka a spracuje sa 3,33 M roztokom Red-AI v toluéne (7,1 ml, 2,5 ekvivalentu). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 14 h sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a opatrne sa pridáva acetón (12 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje metanolom (3 ml) a po ďalšej 1 h pri teplote miestnosti sa pridá roztok terc-butylpyrokarbonátu (2,87 g, 1,4 ekvivalentu) v metylénchloride (5 ml). Po 14 h pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlá odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 10 % vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje ďalšou vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok v metylénchloride (5 ml) sa spracuje 4 M roztokom chlorovodíka v dioxáne (6 ml, 2,5 ekvivalentu) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Odparenie poskytuje polotuhú látku, ktorá sa trituruje éterom. Výsledná látka sa zbiera filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu (0,760 g, 60 %)

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (D₂O) δ 0,97 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 5,50 (t, 2H), 5,91 (m, 1H).

Odkazy na literatúru

1. J. J. Kulagowski, C. J. Moody, C. W. Rees, Journal of Chemical Society Perkin Transaction, 1, 2725-2733 (1985).

2. J. Zhou, L. M. Oh, R. Bakthavatchalay, PCT WO 98/42706, s. 16.

3. M. W. Scherz, M. Fialeix, J. B. Fischer, N. L. Reddy, A. C. Server, M. S. Sonders, B. C. Tester, E. Weber, S. Wong, J. F. W. Keana, Journal of Medicinal Chemistry, 33, 2421-2429 (1990).

285

4. V. A. Anisimova, T. A. Kuzmenko, A. A. Špásov, I. A. Bocharova, T. A. Orobinskaya, Pharmaceutical Chemistry Journal, 33, 361-365 (1999).

5. J. G. Weijnen, A. Koudijs, G. Schellekens, J. F. Engbersen, Journal of Chemichal Society Perkin Transaction, H, 829-834 (1992).

6. J. Cieplik, Z. Machon, Farmaco, 50, 131-136 (1995).

7. A. Basha, M. Lipton, S. M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 1997, 4171.

8. V. Bažant, M. Capka, M. Cerny, V. Chvalounsky, K. Kochloefl, M. Kraus, J. Malek, Tetrahderon Letters, 1968, 3303.

Spôsob stanovenia väzby receptorov CRFi

Antagonisty receptorov CRF^ tým, že obsadzujú rovnaké receptory, blokujú prístupnosť receptorov pre CRF, faktor hypotalamu sprostredkovávajúci telesné odpovede na fyziologický a psychologický stres. Nasledujúca štúdia väzby rádioligandu vyšetruje schopnosť antagonistov viazať sa na receptory CRFí ocenením ich schopností konkurovať s väzbou CRF na receptory v bunkovej membráne. Všetky zlúčeniny podľa tohto vynálezu vymenované v príkladoch 1 až 15 vykazujú hodnoty K, menšie ako 75 μΜ. Viď tabuľka I.

Príprava tkanivových kultúr a membrán

Bunky IMR-32 sa pestujú pri teplote 37 °C za prítomnosti 5 % oxidu uhličitého ako monovrstva v prostredí, ktoré obsahuje MEM obohatené 10 % fetálneho bovinného séra inaktivovaného teplom, 0,1 mM neesenciálnych aminokyselín, 1 mM pyruvátu sodného a 2 mM L-glutamínu. Bunky sa transformujú expozíciou 2,5 μΜ 5'-bróm-2'-deoxyuridínu počas 10 d. Po transformácii sa bunky premyjú dvakrát fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom a inkubujú sa počas 10 až 15 min pri teplote 4 °C v homogenizačnom pufri obsahujúcom 50 mM Tris (pH 7,2), 10 mM chloridu horečnatého a 2 mM EGTA. Bunky sa prenesú z misiek do polypropylénových skúmaviek (16 x 100 mm), homogenizujú a centrifugujú pri 32000 g počas 15 min. Bunky sa resuspendujú homogenizáciou v pufre a centrifugujú pri 32000 g počas 15 min. Pelety sa resuspendujú v homogenizačnom pufri a potom sa uložia pri teplote -80 °C do použitia.

286

Štúdia väzby rádioligandu

Membrány (150 gg/jamka) sa inkubujú s [¹²⁵l]-oCRF (100 pM) pri vzrastajúcich koncentráciách testovanej látky počas 100 min pri teplote 25 °C v celkovom objeme 200 gl. Pufor na analýzu obsahuje 50 mM Tris (pH 7,2), 10 mM chloridu horečnatého, 0,5 % bovinného sérumalbumínu, 0,005 % Triton X-100, 10 gg/ml aprotinínu a 10 gg/ml leupeptínu. Analýzy sa zastavia pridaním ľadovo chladného premývacieho pufra (50 mM Tris, pH 7,4 a 0,2 % bovinného sérumalbumínu). Filtrácia filtrami so sklenenými vláknami (Whatman GF/B) vopred navlhčenými 50 mM Tris, pH 7,2 a 1 % roztokom bovinného sérumalbumínu sa uskutoční s použitím Brandelovho zariadenia na zber buniek. Filtre sa premyjú 10 ml ľadovo chladného premývacieho pufra. Nešpecifická väzba sa definuje 10 gM oCRF. Hodnoty IC50 pre oCRF a skúšanej látky sa vypočítajú nelineárnou regresiou s použitím krivky jednomiestnej väzby (GraphPad Prism).

287

Tabuľka I

A < 10 nM, B < 100 nM, C < 1000 nM, D < 10000 nM

Príklad č.	K, (CRF-1R), nM
1	C
2	B
5	B
6	B
7	B
8	B
9	B
10	B
11	C
12	C
13	C
14	C
15	C
16	C
17	C
18	C
19	C
20	C
21	D
22	D
23	D
24	D
25	D
26	D
27	B
28	B
29	C

288

30	B
31	B
32	B
33	B
34	C
35	D
36	C
37	C
38	D
39	D
40	D
41	C
42	C
43	C
44	B
45	C
46	D
47	C
48	B
49	C
50	B
54	D
55	D
56	D
57	D
58	D
59	B
60	C
61	C
62	C
63	C

289

64	C
65	C
66	C
67	B
68	C
69	C
70	C
71	B
72	C
73	A
74	B
75	B
76	B
77	B
78	C
79	B
80	C
81	C
82	B
83	B
84	C
85	D
86	C
87	C
88	C
89	C
90	C
91	C
92	C
93	B
94	C

290

95	B
96	B
97	C
98	C
99	C
100	C
101	C
102	C
103	B
104	C
105	C
106	C
107	C
108	C
109	C
110	C
111	C
112	B
113	B
114	C
115	B
116	C
117	C
118	C
119	C
120	C
121	C
122	C
123	C
124	C
125	C

291

126	C
127	C
128	C
129	C
130	C
131	B
132	C
133	C
134	C
135	B
136	C
137	C
138	B
139	D
140	C
141	C
142	D
143	D
144	B
145	B
146	B
147	B
148	B
149	C
150	B
151	B
152	B
153	B
154	B
155	B
156	B

292

157	B
158	B
159	B
160	C
161	C
162	C
163	C
164	C
165	C
166	C
167	C
168	C
169	C
170	C
171	C
172	D
173	D
174	D
175	D
176	D
177	C
178	C
179	C
180	D
181	D
182	D
183	D
184	D
185	D
186	D
187	B

293

188	B
189	C
190	C
191	C
192	C
193	C
194	C
195	C
196	C
197	C
198	C
199	D
200	D
201	D
202	D
203	D
204	D
205	D
206	D
207	D
208	D
209	D
210	B
211	B
212	B
213	B
214	B
215	B
216	B
217	B
218	C

294

219	C
220	C
221	C
222	C
223	C
224	C
225	C
226	C
227	C
228	C
229	C
230	C
231	C
232	C
233	D
234	D
235	D
236	D
237	A
238	A
239	B
240	B
241	B
242	B
243	B
244	B
245	B
246	B
247	B
248	B
249	B

295

250	C
251	C
252	C
253	A
254	A
255	A
256	A
257	B
258	B
259	B
260	B
261	B
262	B
263	B
264	B
265	B
266	B
267	B
268	B
269	C
270	C
271	C
272	C
273	C
274	D
275	D
276	D
277	D
278	D
279	D
280	D

296

281	D
282	D
283	B
284	B
285	C
286	A
287	A
288	B
289	B
290	B
291	B
292	B
293	C
294	C
295	C
296	A
297	C
298	A
299	B
300	B
301	C
302	B
303	A
304	A
305	C
306	C
307	C
308	C
309	C
310	C
311	C

297

312	B
313	C
314	C
315	C
316	C
317	C
318	A
319	A
320	A
321	A
322	A
323	C
324	C
325	B
326	A
327	B
328	B
329	B
330	A
331	A
332	C
333	B
334	B
335	A
336	A
337	B
338	C
339	A
340	C
341	A
342	B

298

343	B
344	B
345	A
346	B
347	A

299 'TPW-ioob

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty, v ktorých

R¹ je atóm vodíka, C1-6 alkylová skupina, Ci_₆ halogénalkylová skupina, Ci_₆alkoxyskupina, Ci_₆ tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (Ci_₆ alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂.₆alkenylová skupina alebo C₃.₆ alkinylová skupina,

R² je C(D)NR³R⁴, D'-D(R³)(R⁴) alebo CH₂NR³R⁴

D' je skupina CH₂ alebo väzba,

D je C, C-OH alebo CH, kde

C sa pripája k R³ jednoduchou alebo dvojitou väzbou,

C sa pripája k R⁴ jednoduchou alebo dvojitou väzbou, s podmienkou, že

C sa nepripája súčasne k R³ a R⁴ dvojitými väzbami,

CH sa pripája k R³ a R⁴ jednoduchými väzbami,

C skupiny C-OH sa pripája k R³ a R⁴ jednoduchými väzbami,

300

D je O alebo S,

R³ a R⁴ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, Ci_₆ alkylová skupina, Ci_₆halogénalkylová skupina, Ci_₆ hydroxyalkylová skupina, (-Ci^ alkylén)-0-(Ci_4 alkylová) skupina, (-Ci_₃ alkylén)-(Ci_₆ tioalkylová) skupina, skupina (-C₂-6 alkylidén)-(Ci^ alkoxy)₂, C₃.₇ cykloalkylová skupina, (-Ci_₆ alkylén)-(C₃.₇cykloalkylová) skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₃.₆ alkinylová skupina, skupina (-C^ alkylén)-CN, (-Ci_₆ alkylén)-heterocyklická skupina a (-Ci_₆alkylén)-arylová skupina, v ktorých je arylová skupina (-Ci_₆ alkylén)-arylovej skupiny prípadne substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina a alkoxyskupina, alebo

R³ a R⁴ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, tento heterocyklický kruh prípadne obsahuje jeden ďalší heteroatóm zvolený z prípadov atóm dusíka, síry a kyslíka a tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z prípadov C1.6 alkylová skupina, C1.6 alkoxyskupina, arylová skupina, -C1.4 alkylénarylová skupina, pyridylová skupina a atóm halogénu, v ktorých arylová skupina Ci^ alkylénarylovej skupiny je prípadne substituovaná jedným až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina a Ci-₃ alkoxyskupina, je C,

301

Y je C,

A je

G kde

X¹ je N a pripája sa k X,

Y¹ je N a pripája sa k Y,

G je <;-----Y ²---jr-r.-z^l----1 kde

Y² je N, CH, CH₂, C(O), C(S), CR⁵, CHR⁵ alebo CE¹ a pripája sa k Y¹,

J je CH, CH₂, C(O), C(S), CR⁶, CHR⁶, väzba alebo CE²,

Z¹ je CH, CH₂, C(O), C(S), CR⁷, CHR⁷ alebo CE³ a pripája sa k Z, kde

R⁵, R⁶ a R⁷ sa navzájom nezávisle volia z prípadov kyanoskupina, skupina -C-m alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_6 alkylová skupina, C₂.e alkenylová skupina, C₃-e alkinylová skupina, C1.6 halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-C^ alk(en)ylén)-arylová skupina, -C 1-4 alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklické skupina, (-Ci^ alk(en)yién)-aminoskupina, (-C1.4 alkylén)-amino-(Ci_4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino302 (Ci-6 alk(en)yl)i-2, -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, Cm alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

E¹ a E² spolu tvoria zvyšky zvolené z prípadov C₄-alk(en)ylén, N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tieto zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, C₁₄alkylovou skupinou, C₃_6 cykloalkylovou skupinou, substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, tioskupinou, Cm tioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cm alkyl) alebo N(C_W alkyl)₂,

E² a E³ spolu tvoria skupiny zahrňujúce C₄-alk(en)ylén, N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tieto zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, Cm alkylovou skupinou, C₃_6 cykloalkylovou skupinou, substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, tioskupinou, Cm tioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cu alkyl) alebo N(C_U alkyl)₂,

E¹ a E² spolu tvoria zvyšky zvolené zo skupín C₄-alk(en)ylén, N(CH)₃, CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tieto zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, Cm alkylovou skupinou, C₃_6 cykloalkylovou skupinou, substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, tioskupinou, Cm tioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cm alkyl) alebo N(Cm alkyl)₂,

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Cm alkylová skupina, Cm

303 alkoxyskupina, Ci_₆ tioalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Cm alkyl)₂ a kyanoskupina s podmienkou, že ak Y² je N, potom J je väzba a Z¹ nie je CE³, ak Y² je CE¹ a Z¹ je CE³, potom J je väzba, ak Y² nie je CE¹ a Z¹ nie je CE³, potom J nie je CE², ak J je CE², potom

Y² je CE¹ a Z¹ nie je CE³, CR⁷ ani CHR⁷ alebo

Z¹ je CE² a Y² nie je CE¹, CR⁵ ani CHR⁵.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej V je fenylová skupina alebo 3-pyridylová skupina, ktorá je substituovaná dvoma až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov CvC₄ alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Cm alkyl)₂ a kyanoskupina a tieto substituenty sa pripájajú v polohách 2, 4 alebo 6 tejto fenylovej alebo 3-pyridylovej skupiny.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej V je 2-pyridylová skupina, ktorá je substituovaná dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Cí.C₄ alkyl)₂ a kyanoskupina a tieto substituenty sa pripájajú v polohách 3 a 5 tejto pyridylovej skupiny.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ je Cm alkylová skupina alebo Cm halogénalkylová skupina.

304
5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² je C(D)NR³R⁴ a D je atóm kyslíka.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² je skupina CH₂NR³R⁴ .
8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² je D'-D (R³)(R⁴), D je väzba a D je skupina C-OH.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² je D'-D (R³)(R⁴), D je väzba a D C alebo CH.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R³ a R⁴ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Ci_₆ halogénalkylová skupina, -Cm hydroxyalkylová skupina, -Cm alkylén-O-CM alkylová skupina, -C1.3 alkylén-Ci_₆tioalkylová skupina, skupina -Cm alkylidén-(CM alkoxy)₂, C3.7 cykloalkylová skupina, -Cm alkylén-C₃.₇ cykloalkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₃.₆ alkinylová skupina a -Cm alkylén-CN.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej V je 2,4,6-trimetylfenylová skupina.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej V je 2,4-dichlórfenylová skupina.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R⁵, R⁶ a R⁷ sa nezávisle volia z prípadov atóm halogénu, Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, Cm alkyl-imidazolylová skupina, Cm alkylindolylová skupina a C1-3 alkyl-pyridylová skupina.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH2, J je väzba a Z¹ je skupina CH2.

305
16. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH₂, J je väzba a Z¹ je skupina CH.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CR⁵, J je väzba a Z¹ je skupina CH, kde R⁵ je atóm halogénu.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH, J je väzba a Z¹ je skupina CR⁷, kde R⁷ je atóm halogénu.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH, J je väzba a Z¹ je skupina CR⁷, kde R⁷ je atóm halogénu, kyanoskupina alebo Ci_₆ alkylová skupina.
20. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina C(O), J je väzba a Z¹ je skupina CH₂.
21. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH₂, J je väzba a Z¹ je skupina C(O).
22. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH2, J je skupina CH2 a Z¹ je skupina CH2.
23. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ je kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina a Y² je skupina CH2, J je skupina CH2 a Z¹ je skupina CH2.
24. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina C(O), J je skupina CH a Z¹ je skupina CH.
25. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CH, J je skupina CH a Z¹je skupina C(O).
26. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je skupina CE³, kde E¹ a E³ spolu tvoria C₄-alk(en)ylénovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu.

306
27. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je CE¹, J je väzba, Z¹ je skupina CE³, kde E¹ a E³ spolu tvoria skupinu N(CH)₃, prípadne substituovanú atómom halogénu, metoxyskupinou, metylovou skupinou alebo nitrilovou skupinou.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² je CH2NR³R⁴, R³ je etylová skupina alebo propylová skupina, R⁴ je skupina -(CH2)2-fenyl, Y² je skupina CE¹, J je väzba, Z¹ je skupina CE³, kde E¹ a E³ spolu tvoria skupinu N(CH)₃ prípadne substituovanú atómom halogénu, metoxyskupinou, metylovou skupinou alebo nitrilovou skupinou.
29. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y² je skupina CE¹, J je väzba, Z¹ je skupina CE³, kde E¹ a E³ spolu tvoria skupinu N(CH)₃₁ CHN(CH)₂, N(CH)₂N, N=NCH=N alebo NCHNCH, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu.
30. Zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát zvolená z nasledujúceho zoznamu zlúčenín cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylmetyl]amín, cyklopropylmetyl(2,2,2-trifluóretyl)[2-trifluórmetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,8triazacyklopenta[a]indén-3-ylmetyl]amín, etyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](fenetyl)amín, cyklobutylmetyl[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[ajindén-3-ylmetyl](propyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a_l7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](fenetyl)(propyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)(propyl)amín,

307 [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]indén-3ylmetyl](etyl)(fenetyl)amín, [8-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-2-metyl-3-(3-fenylpyrolidin-1-ylmetyl)-8H-1,3a,7,8tetraazacyklopenta[a]indén,

Ν,Ν-dipropylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3karboxylovej kyseliny,

3-[(N,N-dipropylamino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4-dichlórfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol,

N-cyklopropylmetyl-N-etylamid 6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2a]imidazol-3-karboxylovej kyseliny,

3-[(N-cyklopropylmetyl-N-etylamino)metyl]-6-chlór-2-etyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7Himidazo[1,2-a]imidazol, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)(2,2,2-trifluóretyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)amin, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklopropylmetyl)(etyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](cyklobutylmetyl)(2,2,2-trifluóretyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](propyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín,

308 [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3ylmetyl](etyl)(fenetyl)amín, [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)(3,3,3-trifluórpropyl)amín a [6-chlór-2-trifluórmetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmetyl](2cyklopropyletyl)(2,2,2-trifluóretyl)amin.
31. Spôsob liečenia depresie, úzkosti, afektívnych porúch, posttraumatickej stresovej poruchy, postoperačného stresu, bolesti hlavy, návyku na drogy, porúch stravovania a obezity, prevencie náhleho úmrtia následkom srdcových porúch, syndrómu dráždivého čreva, hypertenzie, syndrómu X, zápalových porúch, imunosupresie vyvolanej stresom, infertility, nespavosti vyvolanej stresom a ďalších porúch spánku, záchvatov, epilepsie, mŕtvice, mozgovej ischémie, traumatickej mozgovej poruchy a ďalších porúch vyžadujúcich neuroprotekciu, abstinenčných symptómov pri prerušení užívania drog alebo alkoholu, ďalších porúch vrátane tachykardie, kongestívneho srdcového zlyhania, osteoporózy, predčasného pôrodu, psychosociálnej zakrpatenosti, vredov, hnačky a pooperačného ilea, vyznačujúci sa tým, že sa podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa nároku 1.
32. Zlúčenina všeobecného vzorca WHH v ktorom

R¹ je atóm vodíka, Ci^ alkylová skupina, halogénalkylová skupina, 0^6 alkoxyskupina, Ci.₆ tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C3.7 cykloalkylová skupina, (C1.6 alkylén)-(C3_₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C3-6 alkinylová skupina,

309

R⁸ je 0-(Ci_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X je C,

Y je C,

X^I je N,

Y¹ je N,

Y² je CH₂,

J je CH₂ alebo väzba,

Z¹ je CH₂ alebo C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov alkylová skupina, alkoxyskupina, tioalkylová skupina, halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ci^ alkyl)₂ a kyanoskupina,
33. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca WHH (WHH) v ktorom

R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, Ci_₆ halogénalkylová skupina, Ci.₆ alkoxyskupina, Ci.₆ tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇

310 cykloalkylová skupina, (Cv₆ alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C₃.₆ alkinylová skupina,

R⁸ je O-(C_U alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X je C,

Y je C,

X^I je N,

Y¹ je N,

Y² je CH₂,

J je CH₂ alebo väzba,

Z¹ je CH₂ alebo C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov alkylová skupina, alkoxyskupina, Ci_₆ tioalkylová skupina, halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(C^ alkyl)₂ a kyanoskupina, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca UFF v ktorom

Z, Z¹, J a Y² sa definujú rovnako ako pri vzorci WHH

311 reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca UFF', (UFF') v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹ a Y¹ sa definujú rovnako ako pri vzorci WHH, v prítomnosti vhodnej bázy a polárneho aprotického rozpúšťadla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VGG (VGG) v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹, Y¹, Y², J, Z¹ a Z sa definujú rovnako ako pri vzorci WHH a zlúčenina všeobecného vzorca VGG reaguje s vysokovriacim polárnym aprotickým rozpúšťadlom a vhodnou striebornou soľou pri vhodne vysokej teplote.
34. Zlúčenina všeobecného vzorca Z' z

(Z')

312 v ktorom

R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, C1.6 halogénalkylová skupina, C_V6alkoxyskupina, C^ tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (-C-i-e alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂.₆alkenylová skupina alebo C₃_6 alkinylová skupina,

R⁸ je 0-(Ci_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -C^ alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_₆ alkylová skupina, C₂.6 alkenylová skupina, C₃.₆ alkinylová skupina, Ci_6 halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-C-m alk(en)ylén)arylová skupina, -C^ alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C-m alk(en)ylén)-aminoskupina, (-C-m alkylén)-amino-(Ci_4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Ci-6 alk(en)yl)i_₂, -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C1.6 alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov C1-4 alkylová skupina, C^

313 alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, C_u halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(C-|.C4 alkyl)₂ a kyanoskupina.
35. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca Z' (Z') v ktorom

R¹ je atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (-Cm alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂.₆alkenylová skupina alebo C₃.₆ aikinylová skupina,

R⁸ je O-(C_U alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X jeC,

Y jeC,

X^I jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -C_M alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Cm alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₃.₆ aikinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-Cm alk(en)ylén)arylová skupina, -Cm alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická

314 skupina, (-CA alk(en)ylén)-aminoskupina, (-CA alkylén)-amino-(C_V4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Ci_6 alk(en)yl)i_₂,

-amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, CA alkoxyskupina,

-O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je C(O) a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov CA alkylová skupina, CA alkoxyskupina, CA tioalkylová skupina, C_V4 halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ci.C₄ alkyl)₂ a kyanoskupina, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca X' (X') v ktorom

Z, Z¹ a Y² sa definujú rovnako ako pri vzorci Z', reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca X v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹ a Y¹ sa definujú rovnako ako pri vzorci Z',

315 v prítomnosti vhodnej bázy a polárneho aprotického rozpúšťadla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca Y' (Y') v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹, Y¹, Y², Z¹ a Z sa definujú rovnako ako pri vzorci Z', a zlúčenina všeobecného vzorca Y' reaguje s vysokovriacim polárnym aprotickým rozpúšťadlom a vhodnou striebornou soľou pri vhodne vysokej teplote.
36. Zlúčenina všeobecného vzorca AA' (AA') v ktorom

R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, C1.6 halogénalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci^ tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C3.7 cykloalkylová skupina, (-C1-6 alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylová skupina alebo C₃^ alkinylová skupina,

R⁸ je O-(Ci_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH3) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X je C,

316

Y jeC,

X¹ jeN,

Y¹ jeN,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -C_M alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Ci_₆ alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₃_6 alkinylová skupina, Ci_₆ halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-C₁₄ alk(en)ylén)arylová skupina, -C_u alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Cm alk(en)ylén)-aminoskupina, (-Cm alkylén)-amino-(CM alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Ci_6 alk(en)yl)i_₂, -aminoarylová skupina, -aminoheterocyklická skupina, Cm alkoxyskupina, -Oarylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je CR⁷, kde R⁷ je atóm chlóru alebo atóm brómu a

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm tioalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(Ci.C₄ alkyl)₂ a kyanoskupina.
37. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca AA' z

(AA')

317 v ktorom

R¹ je atóm vodíka, Ci_₆ alkylová skupina, Ci.₆ halogénalkylová skupina, Ci_₆alkoxyskupina, C1-6 tioalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, C₃.₇cykloalkylová skupina, (-C^ alkylén)-(C₃.₇ cykloalkylová) skupina, C₂-6 alkenylové skupina alebo C₃.₆ alkinylová skupina,

R⁸ je O-(Ci₄ alkylová) skupina, skupina -N(CH₃)(OCH₃) alebo iná vhodná odstupujúca skupina,

X je C,

Y je C,

X^I je N,

Y¹ je N,

Y² je CH alebo CR⁵,

R⁵ sa volí z prípadov kyanoskupina, skupina -Cm alk(en)ylén-CN, atóm halogénu, Cv₆ alkylová skupina, C₂.6 alkenylové skupina, C₃.₆ alkinylová skupina, C1-6 halogénalkylová skupina, arylová skupina, (-Cm alk(en)ylén)arylová skupina, -Cm alk(en)ylén-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Cm alk(en)ylén)-aminoskupina, (-Cm alkylén)-amino-(CM alkylová) skupina, arylaminoskupina, skupina -amino-(Cv6 alk(en)yi)M₂, -aminoarylová skupina, -aminoheterocyklická skupina, Ci_₆ alkoxyskupina, -Oarylová skupina a -O-heterocyklická skupina,

Z¹ je CR⁷, kde R⁷ je atóm chlóru alebo atóm brómu a

318

Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami zvolenými z prípadov C-m alkylová skupina, alkoxyskupina, Ci_6 tioalkylová skupina, C-m halogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina N(C-|.C₄ alkyl)₂ a kyanoskupina, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca Z' (Z') v ktorom

R¹, R⁸, X, Y, X¹, Y¹, Y² a Z sa definujú rovnako ako pri vzorci AA' a

Z¹ je C(O), reaguje s fosforyltrichloridom alebo fosforyltribromidom, samotným alebo za prítomnosti vhodného rozpúšťadla a bez prítomnosti bázy alebo za prítomnosti vhodnej bázy.