CZ20032044A3 - Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin - Google Patents

Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin Download PDF

Info

Publication number
CZ20032044A3
CZ20032044A3 CZ20032044A CZ20032044A CZ20032044A3 CZ 20032044 A3 CZ20032044 A3 CZ 20032044A3 CZ 20032044 A CZ20032044 A CZ 20032044A CZ 20032044 A CZ20032044 A CZ 20032044A CZ 20032044 A3 CZ20032044 A3 CZ 20032044A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
trimethylphenyl
scheme
ylmethyl
Prior art date
Application number
CZ20032044A
Other languages
English (en)
Inventor
Gene M. Dubowchik
Xiaojun Han
Vivekananda M. Vrudhula
Dmitry Zuev
Bireshwar Dasgupta
Jodi A. Michne
Original Assignee
Ristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ristol-Myers Squibb Company filed Critical Ristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032044A3 publication Critical patent/CZ20032044A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin
Oblast techniky
Tento vynález se týká antagonistů a farmaceutických prostředků obsahujících antagonisty receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (receptory CRF) použitelných při léčení deprese, úzkosti, afektivních poruch, poruch přijímáni potravy, posttraumatické stresové poruchy, bolesti hlavy, návyku na léky, zánětlivých poruch, symptomů odpírání drog či alkoholu a dalších stavů, jejichž léčení lze provádět na základě antagonismu receptoru CRF-l.
Dosavadní stav techniky
Ukazuje se, že neuropeptid, faktor uvolňující kortikotropin (CRF), působící svou vazbou na receptor CRF-l je primárním mediátorem fyziologických odpovědí u lidí a dalších savců stavů souvisejících se stresem a úzkostí tím, že stimuluje sekreci adenokortikotropního hormonu (ACTH) z předního laloku hypofýzy. Viz A. J. Dunn a kol., Brain Res. Rev., 15, 71-100 (1990). Antagonisté receptorů CRF-l, jak peptidy (J. Gulyas a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA., 92. 10575-10579 (1995), tak malé molekuly (J. R. McCarthy a kol., Curr. Pharm. Design., 5, 289-315 (1999), vykazují schopnost zlepšovat účinky stresových podnětů na několika zvířecích modelech. Navíc se u velké skupiny jednotlivců se závažnými depresivními a úzkostnými poruchami detekují významné vzrůsty CRF v mozkomíšním moku a tyto hladiny korelují se závažností choroby. Viz F. Holsboer, J. Psychiatrie Res., 33., 181-214 (1999). Po antidepresivní léčbě se zvýšené hladiny CRF pozorované u pacientů s depresí snižují. Viz C.
·· ·« ···· • · · • · · • · · i ;; :
• ···· · « . t • · · ·· ··
M. Banki a kol., Eur. Neuropsychopharmacol., 2, 107-113 (1992), viz též Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated, A. w. Zobel, T. Nickel, Η. E. Kunzel, N. Ackl. A. Sonntag, M. Ising, F. Holsboer, Psychiatr. Res., 34, 171-181 (2000). CRF se též ukazuje být klíčovým mediátorem několika funkcí imunitního systému, který působí na hladiny glukokortikoidů v krevní plazmě. Viz E. L. Webster a kol., Ann. N. Y. Acad. Sci.,
840. 21-32 (1998) . Nedávné přehledné práce o působení antagonistů CRF-1 zahrnují P. J. Gilligan a kol., J. Med. Chem., 43, 1641-1660 (2000) a J. R. McCarthy, Ann. Rep. Med. Chem., 34. 11-20 (1999) . Ukazuje se potřeba hledání nových antagonistů CRF s malou molekulou pro léčení širokého rozmezí poruch u lidí včetně deprese, úzkosti, bipolárních poruch a dalších onemocnění souvisejících se stresem. Viz WO 98/35967, WO 99/01454, WO 99/10350, WO 99/67247, 00/01675,
WO 00/01697, WO 00/39127, WO 00/59907, WO 00/59908, EP 778277, EP 812831.
Podstata vynálezu
Podle prvního ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I
(I) • · 9 ··· • β a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, ve kterých
R1 je atom vodíku, C alkylová skupina, Cý_6 haloalkylová skupina, C g alkoxyskupina, Ci6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3 .7 cykloalkylová skupina, alkylen)-(C3v cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C3_e alkynylová skupina,
R2 je C(D)NR3R4, D' -D' ' (R3) (R4) nebo CH„,NR3R4
D' je skupina CH2 nebo vazba,
D'’ je C, C-OH nebo CH, kde
C se připojuje k R3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou,
C se připojuje k R4 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, s podmínkou, že
C se nepřipojuje současně k R3 a R4 dvojnými vazbami,
CH se připojuje k R3 a R4 jednoduchými vazbami,
C skupiny C-OH se připojuje k R3 a R4 jednoduchými vazbami,
D je 0 nebo S,
R3 a R4 se nezávisle volí z případů atom vodíku, Cx6 alkylová skupina, Cis haloalkylová skupina, Cx_6 hydroxylakylová skupina, (-C14 alkylen)-O-(Ci4
- 4 ··· 4 4 alkylová) skupina, (-C13 alkylen)-(Cxs thioalkylová) skupina, skupina (-C2 alkyliden)-(Cx alkoxy) 2, C cykloalkylová skupina, {-Cx_g alkylen)-(C _7 cykloalkylová) skupina, C2 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, skupina (-C e alkylen)-CN, (-Cx_g alkylen)-heterocyklická skupina a (-Ce alkylen)-arylová skupina, ve kterých je arylová skupina (-Cxg alkylen)-arylové skupiny případně substituovaná jedním až třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina a Cx3 alkoxyskupina, nebo
R3 a R4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, tento heterocyklický kruh případně obsahuje jeden další heteroatom zvolený z případů atomu dusíku, síry a kyslíku a tento heterocyklický kruh je případně substituovaný jednou či více skupinami zvolenými z případů alkylová skupina, C e alkoxyskupina, arylová skupina, -C alkylenarylová skupina, pyridylová skupina a atom halogenu, ve kterých arylová skupina C alkylenarylová skupiny je případně substituovaná jedním až třemi totožnými či • · • · • · · »
- 5 • · · · · • 9 ·· · · · rozdílnými substituenty zvolenými z případů atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, nitroskupina a C alkoxyskupina,
X je C,
Y je C,
ve kterém
X1 je N a připojuje se k X,
Yx je N a připojuje se k Y,
G je , >-γ Η-'—->
ve kterém
Y2 je N, CH, CH2, C(0), C(S), CR5, CHR5 nebo CE1 a připojuje se k Y1,
J je CH, CHa, C(0), C(S), CRs, CHRs, vazba nebo CE2,
Zx je CH, CH2, C(0), C(S), CR-7, CHR-7 nebo CE3 a přípojů je se k Z, kde • · · ·
R5, R6 a R7 se navzájem nezávisle volí z případů kyanoskupina, skupina -C alk(en)ylen-CN, atom halogenu,
C alkylová skupina, C26 alkenylová skupina, C36 alkynylová skupina, Cx_6 haloalkylová skupina, arylová skupina, (-C 4 alk(en)ylen)-arylová skupina,
-C alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C alk(en)ylen)-aminoskupina, (-C alkylen)-amino-(Cx4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(C alk(en)yl) , -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
E1 a E2 spolu tvoří zbytky zvolené z případů C4-alk(en)ylen, N(CH)3, CHN{CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tyto zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, C alkylovou skupinou, C36 cykloalkylovou skupinou, substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C 4 alkoxyskupinou, thioskupinou, Cx4 thioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH{Ci4 alkyl) nebo N(Ci4 alkyl)2,
E2 a E3 spolu tvoří skupinu zahrnující C4-alk(en)ylen, N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tyto zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, C 4 alkylovou skupinou, C3_s cykloalkylovou skupinou, substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Ci4 alkoxyskupinou, thioskupinou, C thioalkylovou skupí• ·
- 7 nou, aminoskupinou, skupinou ΝΗ(Οι4 alkyl) nebo N(Ci4 alkyl)2,
E1 a E2 spolu tvoří zbytky zvolené ze skupin C^-alk(en)ylen, N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tyto zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, C alkylovou skupinou, C36 cykloalkylovou skupinou, substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Ci4 alkoxyskupinou, thioskupinou, C 4 thioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci4 alkyl) nebo N(C14 alkyl)2,
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma nebo třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C 4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C thioalkylová skupina, haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Ci4 alkyl)2 a kyanoskupina a s podmínkou, že pokud Y2 je N, potom J je vazba a Z1 není CE3, pokud Y2 je CE1 a Z1 je CE3, potom J je vazba, pokud Y2 není CE1 a Z1 není CE3, potom J není CE2, pokud J je CE2, potom
Y2 je CE1 a Z1 není CE3, CR7 ani CHR7 nebo ·
•·0·
0
- 8 Z1 je CE2 a Y2 není CE1, CR5 ani CHR5.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém V je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina a tato skupina je substituovaná jednou až třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, C e thialkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx alkyl)2 a kyanoskupina a tyto substituenty se připojují v polohách 2, 4 nebo 6 této fenylové nebo
3-pyridylové skupiny.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém V je 2-pyridylová skupina a tato skupina je substituovaná dvěma totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C 4 alkylová skupina,
Cx alkoxyskupina, G;L_6 thioalkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx 4 alkyl)2 a kyanoskupina a tyto substituenty se připojují v polohách 3 a 5 této 2-pyridylové skupiny.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R1 je Cxg alkylová skupina nebo C haloalkylová skupina,
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R1 je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina, • · · · • · · · · • · · · · • ····»· · • · · · ···· 4
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je C(D)NR3R4.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je C(D)NR3R4 a D je 0.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je C(D)NR3R4 a D je S.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je CH2NR3R4.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je D’-D''(R3)(R4),
D je vazba a D’' je C-OH.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je D'-D''(R3)(R4),
D je vazba a D'' je C nebo CH.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je D'-D''(R3)(R4),
D je CHs a D'' je COH.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho10 to vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je D'-D''(R3)(R4),
D je CH2 a D'' je C nebo CH.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém se R3 a R4 nezávisle volí z případů atom vodíku, C s alkylová skupina, Ci6 haloalkylová skupina, -C e hydroxyalkylová skupina, (-C14 alkylen) -O- {C4 alkylová) skupina, (~Ci3 alkylen)-(Cx_g thioalkylová) skupina, (~C 6 alkyliden)-(Cx_4 alkoxy)2, C cykloalkylová skupina, (-Cx_g alkylen)-(C3v cykloalkylová) skupina, C2_g alkenylová skupina, C3g alkynylová skupina,
-C alkylen-CN, alkylen)-heterocyklická skupina a (-C alkylen)-arylová skupina, ve které tato arylová skupina nebo tato -C alkylenarylová skupina je případně substituovaná jedním až třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, nitroskupina, C alkylová skupina a Cx alkoxyskupina,
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém se R3 a R4 nezávisle volí z případů atom vodíku, C alkylová skupina, Cxg haloalkylová skupina, (-C2g hydroxyalkylová skupina, (-Cx_4 alkylen) -0-(C alkylová) skupina, {-Cx 3 alkylen)-{Cxg thioalkylová) skupina, (~C2 alkyliden)-(Cx_4 alkoxy)2, C3 cykloalkylová skupina, (-Cx_g alkylen)-(C37 cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina a skupina (-Cx_g alkylen)-CN.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho• ·· · • 4 4 · · • 4 4 4 4 • 4 ···· +
-li-
to vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný či šestičlenný heterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden další heteroatom zvolený z atomů dusíku, síry a kyslíku a tento heterocyklický kruh může být případně substituovaný jednu či více skupinami zvolenými z případů Cig alkylová skupina, C e alkoxyskupina, arylová skupina, alkylenarylová skupina, pyridylová skupina a atom halogenu, kde tato arylová skupina této -C alkylenarylové skupiny je případně substituovaná jedním až třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, nitroskupina a C alkoxyskupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný či šestičlenný heterocyklický kruh, který může případně obsahovat jeden další heteroatom zvolený z případů atom dusíku, atom síry a atom kyslíku.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R3 a R4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný či šestičlenný heterocyklický kruh.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém J je vazba.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho• * · • ··· • · · • · · • · · · · • · ··♦· « to vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CE1 a Zx je CE3 .
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CEX a Z1 je CE3.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém J je CE2.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém V je substituovaná
3-pyridylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém V je substituovaná fenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém V je substituovaná 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém V je 2,4-dichlorfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztě- 13 ·· · • · · • · · • · · ·· • · ·* · · ♦ <f ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ♦ ♦ ·· ···· lesnění prvního aspektu, ve kterém R5, Rs a R7 se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, C e alkylová skupina, C haloalkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, C alkyl-imidazolylová skupina, Ci3 alkyl-indolylová skupina a Ci3 alkyl-pyridylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CH2, J je vazba a Z1 je skupina CH2.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CH, J je vazba a Z1 je skupina CH.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CR5, J je vazba a Z1 je skupina CH, kde R5 je atom halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CH, J je vazba a Z1 je skupina CR7, kde R7 je atom halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CH, J je vazba a Z1 je skupina CR7, kde R7 je atom halogenu, kyanoskupina nebo C e alkylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho- 14 to vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CO, J je vazba a Z1 je skupina CH2.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho to vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je skupina CH2, J je vazba a Z1 je skupina CO.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho to vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je skupina C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH^-cyklopropylová skupina, Y2 je skupina CH2, J je vazba, Z1 je skupina CH2, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho to vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethylová skupina, R2 je skupina C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2~cyklopropylová skupina, Y2 je skupina CH2, J je vazba, Z1 je skupina CH2, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho to vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je skupina CH2NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je skupina CH2, J je vazba, Z1 je skupina CHz, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho to vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethylová skupina, R2 je skupina CH2NR3R4, R3 je propylová • φ φφ • · · · • · · · • 4 ··· • ♦ 4 ·· ·· ····
Φ Φ ► φφφφ
skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je skupina CHa, J je vazba, Z1 je skupina CH2, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y2 je skupina CH2, J je skupina CH^ a Z1 je skupina CH2.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina a Y2 je CH2,
J je CH a z1 je CH .
u 2 -'Z
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je C(0), J je CH a Z1 je CH.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CH, J je CH a Z1 je CO.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je C(0), J je CE2 a Z1 je CE3, kde E2 a E3 společně tvoří C^-alk(en)ylenovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CE1, J je CE2 a Z1 je C(0), kde E1 a E2 společně tvoří C4-alk(en)ylenovou sku• 9 9 9
- 16 • * 9 • 9 9 • 9 9 99 • · ·Μ· 9
9«
9 9 « • ♦ · · ♦ · · 999 ♦ · 9 « » pinu případně substituovanou atomem halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je C(0), J je CE2 a Z1 je CE3, kde E2 a E3 společně tvoří skupiny N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N nebo NCHNCH, případně substituované atomem halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CE1, J je CE2 a Z1 je CO, kde E1 a E2 společně tvoří skupiny N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N nebo NCHNCH, případně substituované atomem halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, kde E1 a E3 společně tvoří C^-alk(en)ylenovou skupinu, případně substituovanou atomem halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, kde E1 a E3 společně tvoří skupinu N(CH)3, případně substituovanou atomem halogenu, methoxyskupinou, methylovou skupinou nebo nitrilovou skupinou.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém R2 je CH2NR3R4, R3 je ethylová skupina nebo propylová skupina, R4 je ~(CH2)2·* ·»··
-fenylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba, Z1 je CE3, kde E1 a E3 společně tvoří skupinu N(CH) , případně substituovanou atomem halogenu, methoxyskupinou, methylovou skupinou nebo nitrilovou skupinou.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, ve kterém Y2 je je CE1, J je vazba, Z1 je CE3, kde E1 a E3 společně tvoří skupiny N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N nebo NCHNCH, případně substituované atomem halogenu.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je C{O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=C(F)CH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba, Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethylová skupina, R2 je C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
4« 444»
- 18 44 4
4
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je trifluormethylová skupina, R2 je C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba, Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2~cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4-dichlorfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethylová skupina, R2 je C(O)NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=C(F)CH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je CH2NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=C(F)CH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je methylová skupina, R2 je CH2NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je ·· «·«· ····
- 19 ·· ·
N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethylová skupina, R2 je CH2NR3R4, R3 je propylová skupina,
R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je trifluormethylová skupina, R2 je CH2NR3R4, R3 je propylová skupina, R4 je -CH^-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba, Z1 je CE3, E1 a E3 společně tvoří -CH=CHCH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethylová skupina, R2 je CH2NR3R4, R3 je propylová skupina,
R4 je -CH2-cyklopropylová skupina, Y2 je CE1, J je vazba,
Z1 je CE3, E1 a E2 společně tvoří -CH=C(F)CH=CH-, Z je N-V a V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém aryl nebo ar je fenylová skupina nebo naftalenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém heterocyklická nebo heterocyklo je furylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, * 9 4
9999 9 9
9 ·· · • ··· • 9
9494 4
triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, pyrinylová skupina, karbazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolyl ová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, pyrazinylová skupina, azetidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, imidazolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, 3-pyrrolidin-l-ylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt tohoto vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli či solváty cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl(propyl)amid 5-fluor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, • · ·
cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a, 8-triazacyklopenta [a?] inden-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl(propyl)amid 8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-ethyl-5-fluor-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, cyklopropylmethyl[5-fluor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](propyl)amin cyklopropylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (propyl)amin cyklopropylmethyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (propyl)amin cyklopropylmethyl(propyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] amin a cyklopropylmethyl[2-ethyl-5-fluor-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (propyl)amin
Podle dalšího ztělesnění poskytuje první aspekt toho to vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce I a je··· • · jich soli či solváty cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-ylmethyl]amin, cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, ethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta ta]inden-3-ylmethyl] (fenethyl)amin, cyklobutylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](propyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden- 3 -ylmethyl] (fenethyl)(propyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](cyklobutylmethyl)(propyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](ethyl)(fenethyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-(3-fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden,
Ν,Ν-dipropylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, • · · • ····#· 1 · · »· · · β
3-[(Ν,N-dipropylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl) -7H-imidazo [1,2-oi] imidazol,
N-cyklopropylmethyl-N-ethylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny,
3-[(N-cyklopropylmethyl-N-ethylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-ylmethyl] (cyklopropylmethyl) (ethyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (cyklobutylmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](propyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](ethyl)(fenethyl)amin, • · • · · 4 [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin a [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin.
Podle různých ztělesnění poskytuje druhý aspekt tohoto vynálezu farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují.
Podle různých ztělesnění poskytuje druhý aspekt tohoto vynálezu způsoby léčení deprese, úzkosti, afektivních poruch, posttraumatické stresové poruchy, pooperačního stresu, bolesti hlavy, návyku na drogy, poruch stravování a obezity, náhlého úmrtí následkem srdečních poruch, syndromu dráždivěho střeva, hypertenze, syndromu X, zánětlivých poruch, potlačení imunity vyvolaného stresem, infertility, nespavosti vyvolané stresem a dalších poruch spánku, křečí, epilepsie, mrtvice a mozkové ischemie, traumatického poškození mozku a dalších poruch vyžadujících neuroprotekci, symptomů odpírání drog a alkoholu, dalších poruch včetně tachykardie, městnavého srdečního selhání, osteoporózy, předčasného porodu, psychosociální zakrnělosti, vředů, průjmu, postoperačního ileu a dalších stavů, jejichž léčbu lze uskutečnit antagonistickým působením na receptory CRF-1 podáním farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu, které se zde popisují.
Podle prvního ztělesnění poskytuje třetí aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce WHH
(WHH) ve kterém
R3· je atom vodíku, Cx g alkylová skupina, Cx haloalkylová skupina, Cis alkoxyskupina, C thioalkylovš skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3 v cykloalkylová skupina, (Cie alkylen)-(C3cykloalkylová) skupina, C2 6 alkenylová skupina nebo C alkynylová skupina,
R® je 0-(C__ alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
X je C,
Y je C,
XI je N,
Y1 je N,
Y2 je CH2,
J je CH2 nebo vazba, *· · · · · ·· · • · · · • · · 9 • ······ • « » ·«·· ·
Z1 je CH2 nebo C{0) a
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů Cx_4 alkylová skupina, C alkoxyskupina, C16 thioalkylová skupina, C haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx-C4 alkyl)2 a kyanoskupina .
Podle dalšího ztělesnění poskytuje třetí aspekt tohoto vynálezu způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce WHH
ve kterém
R1 je atom vodíku, Cxg alkylová skupina, C haloalkylová skupina, Cxs alkoxyskupina, C thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3cykloalkylová skupina, (Ci6 alkylen)-(C37 cykloalkylová) skupina, C2<_ alkenylová skupina nebo C alkynylová skupina,
Rs je 0-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) • · » • · « • * • · • « · ·
či jiná vhodná odstupující skupina,
X je C,
Y je C,
XI je N,
Y1 je N,
Y2 je CH2,
J je CH nebo vazba,
Z1 je CH2 nebo C(0) a
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů Ci4 alkylová skupina, Cx_4 alkoxyskupina, Cx thioalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx-C4 alkyl) a kyanoskupina .
zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce UFF
(UFF) ve kterém
Z, Zx, J a Y2 jsou podle definice u vzorce WHH »· · · * · ··· I se sloučeninou obecného vzorce UFF',
(UFF') ve kterém
R1, Rs, X, Y, X1 a Y1 jsou podle definice u obecného vzorce WHH, za přítomnosti vhodné báze a polárního aprotického rozpouštědla s obdržením sloučeniny obecného vzorce VGG
Z1-ZH
(VGG) ve kterém
R1, Rs, X, Y, X1, Y1, Y2, J, Z1 a Z jsou podle definice u obecného vzorce WHH ··*· a reakci sloučeniny obecného vzorce VGG s vysokovroucím polárním aprotickým rozpouštědlem a vhodnou stříbrnou solí za vhodně vysoké teploty.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje třetí aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce Z' * · · • * · · ·· ··
ve kterém
R1 je atom vodíku, C alkylová skupina, Cxe haloalkylová skupina, C s alkoxyskupina, Cxe thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3cykloalkylová skupina, (-Cx6 alkylen)-(C3_7 cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C3_e alkynylová skupina,
Rs je 0-(Ci4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(0CH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
X je C,
Y je C, je N, • ·
« · ·
Y1 je Ν,
Υ2 je CH nebo CR5,
R5 se volí z případů kyanoskupina, skupina -C alk(en)ylen-CN, atom halogenu, Cxe alkylová skupina,
C2_e alkenylová skupina, C alkynylová skupina,
C16 haloalkylová skupina, arylová skupina, (-Cx_4 alk(en)ylen)-arylová skupina, -Cx_4 alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C alk(en)ylen)-aminoskupina, (-C alkylen)-amino-(C 4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(C alk(en)yl) , -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C alkoxyskupina, -0-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
Z1 je C(O) a
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C alkylová skupina, C alkoxyskupina,
C thioalkylová skupina, C haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx~C4 alkyl) a kyanoskupina.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje třetí aspekt tohoto vynálezu způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce Z' ··« «
« »
(Ζ1 ) ve kterém
R1 je atom vodíku, Cxs alkylová skupina, Cx haloalky lová skupina, Cxg alkoxyskupina, Cx6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3cykloalkylová skupina, (-Cxs alkylen)-(C37 cykloalkylová) skupina, C2 g alkenylová skupina nebo C alkynylová skupina,
R® je O-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
X je C,
Y je C,
XI je N,
Y1 je N,
Y2 j e CH nebo CR5, • · * · · • · · • · · · • · ·»
R5 se volí z případů kyanoskupina, skupina -C 4 alk(en)ylen-CN, atom halogenu, C alkylová skupina, C26 alkenylová skupina, C3 alkynylová skupina,
C16 haloalkylová skupina, arylová skupina, (-Cx_4 alk(en)ylen)-arylová skupina, -Cx_4 alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Ci4 alk(en)ylen)-aminoskupina, (~Cx^ alkylen)-amino-(C alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Cx <_ alk (en) yl) , -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
Z1 je C(0) a
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů Ci4 alkylová skupina, C alkoxyskupina, Cxe thioalkylová skupina, Cx haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx~C4 alkyl) a kyanoskupina, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce X'
HZ
Br (X1) ve kterém
Z, Z1 a Y2 jsou podle definice u vzorce Z',
- 33 • · a » » » • · · • *··· • · »·» ♦ · se sloučeninou obecného vzorce UFF'
(X' ' ) ve kterém
R1, Re, X, Y, X1 a Y1 jsou podle definice u obecného vzorce Z' , za přítomnosti vhodné báze a polárního aprotického rozpouštědla s obdržením sloučeniny obecného vzorce Y'
(Y') ve kterém
R1, R8, X, Y, X1 ného vzorce Z' ,
Z1 a Z jsou podle definice u obec ···· • ·» <
·· ·· ·» . , • · .
• · · * • »··· . « • » · ·»» · .
a reakci sloučeniny obecného vzorce Y' s vysokovroucím polárním aprotickým rozpouštědlem a vhodnou stříbrnou solí za vhodně vysoké teploty.
Podle dalšího ztělesnění poskytuje třetí aspekt tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce AA'
ve kterém
R1 je atom vodíku, C alkylová skupina, Ci g haloalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3 cykloalkylová skupina, (-Ci6 alkylen)-<C37 cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C3 6 alkynylová skupina,
R® je 0-(Ci4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
X je C,
Y je C,
X4 je N, • · ·· « ♦ · « • ···· • · ··»· ·
- 35 γ3- je Ν,
Υ2 je CH nebo CR5,
R5 se volí z případů kyanoskupina, skupina -C alk(en)ylen-CN, atom halogenu, C 6 alkylová skupina,
C alkenylová skupina, C alkynylová skupina,
C16 haloalkylová skupina, arylová skupina, (-C alk(en)ylen)-arylová skupina, -Ci4 alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C alk(en)ylen)-aminoskupina, (-C alkylen)-amino-(C alkylová) skupina, arylaminoskupina, skupina -amino-(C alk(en)yl) _2, -aminoarylová skupina, -aminoheterocyklická skupina, C alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
Z1 je CR7, kde R7 je atom chloru nebo atom bromu a
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C 4 alkylová skupina, Cx_4 alkoxyskupina,
C g thioalkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(C -C alkyl) a kyanoskupina .
Podle dalšího ztělesnění poskytuje třetí aspekt tohoto vynálezu způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce AA' φ « φφφ φφφφ φ
φ «φφφ
- 36 ·· φφφφ ί * · ► φ φ * · · > · · φ ♦ · φφ
ve kterém
R1 je atom vodíku, C alkylová skupina, Ci6 haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, Ci6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, Cav cykloalkylová skupina, (-Cxg alkylen)-(C37 cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C3 6 alkynylová skupina,
R8 je 0-(Ci4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
X je C,
Y je C,
XI je N,
Y1 je N,
Y2 je CH nebo CR5,
Rs se volí z případů kyanoskupina, skupina -C
1-4 • «
···· alk(en)ylen-CN, atom halogenu, Cx6 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C3_s alkynylová skupina,
Cx6 haloalkylová skupina, arylová skupina, (-Cx_4 alk(en)ylen)-arylová skupina, -C alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C 4 alk(en)ylen)-aminoskupina, (“CX4 alkylen)-amino-(C alkylová) skupina, arylaminoskupina, skupina -amino-(Cx_g alk(en)yl)χ2, -aminoarylová skupina, -aminoheterocyklická skupina, Cxe alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
Z1 je CR-7, kde R7 je atom chloru nebo atom bromu a
Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C alkylová skupina, C alkoxyskupina, Cx_s thioalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx-C4 alkyl)2 a kyanoskupina .
zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce Z’
Z • · · • · · ·
- 38 ve kterém
R1, Re, X, Y, X1, Y1, Y2 a Z se definují stejně jako u vzor ce AA' a
Z1 je C(0) , s fosforyltrichloridem nebo fosforyltribromidem, samotným nebo za přítomnosti vhodného rozpouštědla, za přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné báze.
Další ztělesnění tohoto vynálezu mohou zahrnovat vhodnou kombinaci dvou či více ztělesnění a/nebo aspektů, které se zde popisují.
Další ztělesnění a aspekty tohoto vynálezu budou zřejmé podle popisu poskytnutého níže.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Popis tohoto vynálezu je třeba uvažovat v souladu se zákony a principy chemických vazeb. Ztělesnění či aspekt, které se odvozují od jiných ztělesnění či aspektů, budou popisovat pouze proměnné vykazující významy a podmínky, které se odlišují od ztělesnění či aspektu, od kterých se odvozuj i.
Pojem aryl nebo ar-, jak se zde používá, zahrnuj fenylovou či naftalenylovou skupinu.
Pojem heterocyklický či heterocyklo zahrnuje heteroarylovou i heteroalicyklickou skupinu. Heteroaryl za·« · • · ·
·«·· hrnuje, avšak bez omezení, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isoxazolyl ovou skupinu, isothíazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, purinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu. Heteroalicyklická skupina zahrnuje, avšak bez omezení, azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, 3-pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu. Heteroalicyklická skupina dále zahrnuje zbytky, které jsou jinak heteroaromatické, avšak mají navíc jeden či více vodíkových atomů, například dihydropyridin.
Pojmy halo nebo halogen, jak se zde používají, zahrnují atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu a dále označují možnost substituce příslušného zbytku stejnými či rozdílnými atomy halogenu.
Pojmy alkyl, alkenyl a alkynyl, pokud se neurčuje jinak, mohou označovat rozvětvené nebo přímé řetězce. Pojem alk(en)yl nebo alk(en)ylen zahrnuje alkylové či alkenylové skupiny. Alkenylové a alkynylové skupiny mohou obsahovat jednu či více dvojných či trojných vazeb. Pokud se určuje rozmezí počtu atomů uhlíku, například C alk(en)ylen, je třeba si uvědomit, že alkenylové skupiny podle zásad che• 4 ··
444«
- 40 ·* 4 • 4 4 • 4 · • 4444 • · • 44 4 · •
• mických vazeb musí mít alespoň dva atomy uhlíku.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález může zahrnovat kterýkoliv ze všech možných stereoisomerů, geometrických isomerů, diastereoisomerů, enantiomerů, anomerů a optických isomerů, pokud se konkrétně neurčuje jinak.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Tyto soli mohou zahrnovat adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonové, kyselina toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina maleinová. Dále, jestliže sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují skupinu kyseliny, může tato kyselinová skupina existovat ve formě solí alkalických kovů, jako je například draselná sůl a sodná sůl, solí kovů alkalických zemin, jako je například hořečnatá sůl a vápenatá sůl a solí s organickými bázemi, jako je triethylamonná sůl a argininová sůl. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být hydratované či nehydratováné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat v takových perorálních dávkových formách, jako jsou tablety, tobolky (z nichž každá zahrnuje formulace s pozdrženým či časovaným uvolňováním), pilulky, prášky, granule, eliksíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též podávat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně a všechny formy pro užívání jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru farmacie. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, avšak obecně se podávají s farmaceutickým nosičem zvoleným na základě zvoleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe. Sloučeni·*
Mt· ny podle tohoto vynálezu lze též podávat v intranasální formě lokální aplikací vhodných intranasálních vehikulí nebo transdermálními cestami při použití transdermálních kožních náplastí. Pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají transdermálně, je dávkování spojité během celého dávkovacího režimu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít pro léčení různých stavů včetně deprese, úzkosti, afektivních poruch, poruch stravování a obezity (viz Peripheral administration of CRF and urocortin: effects on food intake and the HPA axis in the marsupial Sminthopsis crassicaudata, P. J. Hope, H. Turnbull, S. Farr, J. E. Morley, K. C. Rice, G. P. Chrousos, D. J. Torpy, G. A. Wittert, Department of Medicíně, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital, South Australia, Australia, Peptides (N.Y.), 21(5), 669-677 (2000), prevence náhlého úmrtí následkem srdečních poruch (viz Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death, Fossa, Andrea Anthony, {Pfizer Products lne., USA), Evropská patentová přihláška (2000), EP 1040831 A2), poúrazové stresové poruchy, bolesti hlavy, pooperačního stresu (viz WO 0158489 Al), návyků na léky, syndromu dráždivého stresu (viz Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors, Y. Tache, V. Martinez, M. Million, L. Wang, Cure: Digestive Diseases Research Center, Department of Veterans Affairs Greater Los Angeles Healthcare System, Bldg. 115, Rm. 203,
11301 Wilshire Blvd., Los Angeles, CA 90073, USA, American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology, 280 (2) (2001), G173-7, Role of CRF receptor 1 in centrál
CRF-induced stimulation of colonic propulsion in rats, V. Martinez, Y. Tache, Digestive Disease Division and Brain Re·· ··A· ·· · • · ♦ • · · * .... • « ·«.· *
- 42 »· • · · * · A • ··· «
search Institute, Department of Medicine, Cure: Digestive Diseases Research Center, Veterans Administration Greater Los Angeles Healthcare System, University of Califormina at Los Angeles, Los Angeles, CA, USA, Brain Res., 893(1.2), 29-35 (2001) a Peripheral corticotropin-releasing factor and stress-stimulated colonic motor activity involve type 1 receptor in rat, Celine Maillot, Mulugeta Million, Jen Yu Wei, Ariane Gauthier, Yvette Tache, Digestive Diseases Research Center, VA Greater Los Angeles Healthcare System, Department of Medicine, Division of Digestive Diseases, and Brain Research Institute, University of California School of Medicine, Los Angeles, CA, USA, Gastrointerology, 119(6). 1569-1579 (2000), hypertenze (viz Combinations of CRF antagonists and renin-angiotensin systém inhibitors, Anthony Andrea Fossa, (Pfizer Products lne., USA), Evropská patentová přihláška (2000), 21 str. a Antalarmin blockade of corticotropin releasing hormone-induced hypertension in rats, R. J. Briscoe,
C. L. Cabrera, T. J. Baird, K. C. Rice, L. H. Woods, Department of Pharmacology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA. Brain Res., 881(2). 204-207 (2000), syndromu X (též známý jako metabolický syndrom, plurimetabolický syndrom nebo syndrom insulinové resistence) (viz EPI 097 709 A2), zánětlivých poruch a imunosuprese vyvolané stresem (viz Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects, Ilia J. Elenkov, Elizabeth L. Webster, David J. Torpy, George P. Chrousos, Pediatrie Endocrinology Section, Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, and Inflammatory Joint Disease Section, Arthritis and Rheumatism Branch, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institute of Health, Bethesda, MD, USA, Ann. N. Y. Acad.
Sci, 876 (Neuroendocrine Immune Basis of the Rheumatic Dise·· ···· • 6
- 43 ·· · • · · • · · * ···· · • · ··*· 4 • · · • · · • · • · ·· ·» ··· · ··
4>· ases), 1-13 (1999), Corticotropin-releasing hormone and inflammation, Elizabeth L. Webster, David J. Torpy, Ilia J. Elenkov, George P. Chrousos, Pediatrie Endocrinology Section, Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Development, National Institute of Health, Bethesda, MD, USA, Ann. N. Y. Acad. Sci., 840 (Neuroimmunomodulation), 21-32 (1998) a Peripheral corticotropin-releasing factor mediates the elevation of plasma IL-6 by immobilization stress in rats, T. Ando, J. Rivier, H. Yanaihara, A. Arimura, United States-Japan Biomedical Research Laboratories, Tulane University Hebert Center, Belle Chasse, Louisiana 70037-3001, USA, American Journal of Physiologiy, 275 (5Pt2) . R1461-1467 (1998), infertility (viz Corticotropin-releasing factor (CRF) and stress-related reproductive failure: The brain as a statě of the art or the ovary as a novel clue?, R. E. Nappi, S. Rivest, CHUL Research Center, Laval University, PQ, Can. J. Endocrinol. Invest.,
18(11),872-880 (1995)), stress-induced insomnia and other sleep disorders (viz Use of CRF antagonists and related compositions for modifying circadian rhythm and treatment of depression and other conditions, Yuhpyng Liang Chen (Pfizer Products lne., USA), Evropská patentová přihláška (2001), str. EP 1082960 A2, Middle-Aged Men Show Higher Sensitivity of Sleep to the Arousing Effects of Corticotropin-Releasing Hormone, Young Men Than: Clinical Implications, A. N. Vgontzas, E. 0. Bixler, A. M. Wittman, K. Zachman, Η. M.
Lin, A. Vela-Bueno, A. Kales, G. P. Chrousos, Sleep Research and Treatment Center, Department of Psychiatry and Department of Health Evaluation Sciences (H.-M . L.), Pennsylvania State University, Hershey, Pennsylvania 17033, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86.(4), 1489-1495 (2001) , IL-1 is a mediator of inereases in slow-wave sleep induced by CRH receptor blockade, Fang-Chia Chang, Mark R. Opp, Neuroscience Gradua• · · · ···· · · · ··· · · · · • · 9 9 9999 • ·· ·· 99 ·· te Program, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA, Am. J. Physiol., 279(3,Pt.2) R793-R802 (2000), Blockade of corticotropin-releasing hormone receptors reduces spontaneous waking in the rat, Fang-Chia Chang, Mark R. Opp, Neuroscience Graduate Program, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA, Am. J. Physiol.,
275(3.Pt.2) R793-R802 (1998), Non-peptidic corticotropin-releasing hormone receptor type 1 antagonists reverses restrain stress-induced shortening of sodium pentobarbital-induced sleeping time of rats: evidence that an increase in arousal induced by stress is mediated through CRH receptor type 1, Keiko Arai, Hisayuki Ohata, Tamotsu Shibasaki, Department of Physiology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan, Neurosci. Lett, 255(2), 103-106 (1998), Rat strain differences suggest a role for corticotropin-releasing hormone in modulating sleep, Mark R. Opp, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA, Physiol. Behav., 63(1), 67-74 (1997), záchvatů (viz The effect of Astressin, a novel antagonist of corticotropin releasing hormone (CRH), on CRH-induced seizures in the infant rat: comparison with two other antagonists, T. Z. Baram, Y. Koutsoukos, L. Schultz, J. Rivier, Department of Pediatrics, University of California, Irvine 92717, USA, Molecular Psychiatry, 1(3), 223-236 (1996) a Astressin, a novel and potent CRF antagonist, is neuroprotective in the hippocampus when administered after a seizure,
H. Maecker, A. Desai, R. Dash, J. Rivier, W. Vale, R. Sapolsky, Department of Biological Sciences, Stanford University, CA 94305, USA, Brain Res., 744(1) . 166-170 (1997), epilepsie (viz Infantile spasms, Hypothesis-driven therapy and pilot human infant experiments using corticotropin-releasing hormone receptor antagonists, Tallie Z. Baram, Wendy G. Mitche11, Kristen Brunson, Elizabeth Haden, Department Anatomy/• · · · · · ·
- 45 Neurobiology, Univ. California Irvine, Irvine, CA, USA. Dev. Neurosci. (Basel), 21.(3-5) 281-289 (1999) a The pro-convulsant actions of corticotropin-releasing hormone in the hippocampus of infant rats, G. S. Hollrigel, K. Chen, T. Z. Bárám, I. Soltesz, Department of Anatomy and Neurobiology, University of California, Irvine, CA, USA, Neuroscience (Oxford) , 84(1), 71-79 (1998), mrtvice a mozkové ischemie (viz Neuroprotection by corticotropin releasing factor during hypoxia in rat brain, M. W. Fox, R. E. Anderson, F. B. Meyer, Department of Neurosurgery, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, Stroke, 24(7), 1072-1075 (1993), diskuse 1075-1076, Neuroprotective effects of corticotropin-releasing factor receptor antagonists, S. A. Loddick, D. T. Chalmers, K. Yatsushiro, J. McCulloch, A. C. Foster, N. J. Rothwell, E. B.
De Souza, Neurocrine Biosciences, lne., San Diego, CA, USA, red. Josef Krieglstein, Pharmacol. Cereb. Ischemia 1998, [Int. Symp.], 7th (1999), rok setkání 1998, 371-378, Publisher: Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, Germany C0DEN: 68OZA5 Conference, Corticotropin releasing factor antagonist reduces ischemie hippocampal neuronal injury, Mark K. Lyons, Robert E. Anderson, Fredric B. Meyer, Mayo Clin., Mayo Grád. Sch. Med., Rochester, MN, USA, Brain Res.,
545(1-2). 339-342 (1991), Focal cerebral ischemia induced CRH mRNA in rat cerebral cortex and amygdala, M. L. Wong, S. A. Loddick, P. B. Bongiorno, P. W. Gold, N. J. Rothwell, J. Licinio, Clinical Neuroendocrinology Branch, NIMH, NIH, Bethesda, Maryland 20892-1284, USA, Neuroreport, 6(13), 1785-1788, (1995), traumatického poškození mozku (viz Evidence for the involvement of corticotropin-releasing hormone in the pathogenesis of traumatic brain injury, S. Y. Roe, E. M. McGowan, N. J. Rothwell, School of Biological Sciences, University of Manchester, UK, Eur. J. Neurosci., 10(2). 553-559 (1998), The effects of human corticotropin releasing
- 46 factor on motor and cognitive deficits after impact acceleration injury, Andrew Beaumont, Christina Marmarou, Anthony Marmarou, Division of Neurosurgery, Department of Physiology, Medical College of Virginia, Richmond, VA, USA, Neurol. Res. , 22.(7), 665-673 (2000) a dalších poruch vyžadujících neuroprotekci, symptomů odpírání drog a alkoholu, dalších poruch včetně tachykardie, městnavého srdečního selhání, osteoporózy, předčasného porodu, psychosociální zakrnělosti, vředů, průjmu a pooperačního ileu (viz New uses for heterocyclic corticotropin-releasing factor (CRP) antagonists in treating cardiovascular diseases, osteoporosis, ulcers, and other disorders. Yuhpyng Liang Chen, Anthony Andrea Fossa, (Pfizer lne., USA). Eur. Pat. Appl. (1997), 15 str. EP
773023 Al) a dalších stavů, jejichž léčení lze provést antagonistickým působením na receptor CRF-1 podáváním farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak se zde popisují.
Dávkování a dávkovači režim a rozpis podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je vždy třeba pečlivě upravit s využitím zdravého profesionálního posouzení a s úvahou stáří, hmotnosti a stavu pacienta, způsobu podávání a povahy a rozsahu chorobného stavu. V souladu s dobrou klinickou praxí se preferuje podávání látek připravených k okamžitému použití při hladině koncentrací, která poskytuje účinně prospěšné účinky bez způsobování škodlivých a nepřímých vedlejších účinků.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit podle obecných schémat poskytnutých níže. Proměnné odpovídající sloučeninám obecného vzorce I se definují ve schématech níže v konkrétních případech pro další znázornění možnosti přípravy těchto sloučenin. Proměnné poskytnuté ve schématech
·· · ·· · e ·· · ·· · • · ···· · · · níže se definují v souladu s popisem sloučenin obecného vzorce I, pokud se nepopisuje jinak. Pokud se některá proměnná dále definuje ve kterémkoliv schématu níže, předpoklá dá se, že má stejné významy v následujících schématech, pokud se nedefinuje dále jinak. Definice sloučenin ve schématech níže se neuvažují tak, aby zužovaly rozsah sloučenin popisovaných obecným vzorcem I. Navíc lze poskytnutá schéma ta modifikovat způsobem zřejmým tomu, kdo má zkušenost v oboru pro popis dalších způsobů přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Schéma 1
Ο2Ύ-ν2·.»Α
LG' °2rK>
ηνΛτμ
9 • 4 »
9 9
9999
9
99 9 9
9 9 » » · · » 4 4 · » 4 44 4 » · ·
99
9 9^9 » · · < • « 99 (A) (A) = V-NH2, včetně 2- a 3-pyridylu T = substituce V
Z = N
KF, 140-180°C
LG = F. Cl K-LaM-Q je E'-E3 Y2 a Z1 = C
Y1 = N (B)
H2, Pd-C nebo ^□28204
H2X1
T
H r3-V
Me3AI benzen Theptan reflux
bh3-thf _ nebo _
Red-AI, toluen (G)
R3 i
(H)
I
4 ·* • · 0 « 0
0 0 0 0 «000 ♦ » 0 • · · ·
000« « 0· • « · Μ ·'* / «0*0 * 0 0«··
000 000 0 • «000
0« 0* ·*
Schéma 2
R3
ΦΦΦ·
Schéma 3 ···· · ·
BH3-THF nebo
Red-AI, toluen
(Q) (R) • · • 4 4 • 4 4
4
Schéma 4
Schéma 5
(P) (S)
I
ZH2
(U)
Cs2CO3) DMF nebo
DBU, aceton
Br
R80
YlYX0 (A)
AgOTf or AgCO3 sulfolan , 150°C
(V) (W) • · • · · ·
Schéma 6
La-v-%
Y2 = CH2 nebo CHR5 T' LG = odst. skupina hn-zVlg
(X)
CS2CO3, DMF nebo
DBU, aceton
Me3AI benzen /heptan reflux
BH3-THF nebo
Red-AI, toluen bh3-thf nebo
Red-AI, toluen Ho » ·>,Μ
R3 i
K.
1. SOCI2
H r3 Nxr4
(AA), (BB) nebo (DD) • •44
(KK)
Schéma 8
O r”J^lg (MM) r4nh2
O
JL .R4
H (NN)
I.IMBH3-THF
2. CH3OH___
3. t-butylpyrocarbonát
4. 4M HCl/dioxan rw/^n^r4
H HCI (OO) kde R10-CH2=R3 LG = odst. skupina
Schéma 9 • · · ·· • · · · · • · · · · • «····· · • · · · «·· · · · ·
(RR) (SS)
1. SOCI2
2. R3R4NH DIEA, CH3CN
(UU)
KCN
DMF
(TT) (VV) • φ • φ φ«
Schéma 10
U μ·Ν^ΝΗ2 s^nh2
NH - HCI Η2Ν γ S ZV R7 OEt Z1 = c
DMF
Ύ ,NH
OEt (WW) φφ φ ·“ » φ · φ · · φφφ φ φ φ β φφφφφφ φ • φφφ • ΦΦΦ φ ·· · * φφφ · ·
H3CS^/NH2 z^ZHMgl
1. Mel, CH2CI2 || T-j-J
2. Na2CO3 γΝ
THF
OEt (XX)
H3CS\^NH2 ,N □7—Z y2-y’ i V
Η H \ / o
Y^ „OR8
ZK
MCPBA
CH2CI2
Β'''χζ/^χ1Η2 Brx γ O
Y ( OR8 + zW
N-N W // W 0 (YY) (R1XO)2O
(ZZ)
N NH2 aceton
Br (AAA)
ΟγΟΗ8
M 1-LíAIH4,THF N_N X 2. SOCJ2_ \=N
N
3. R3R4NH DIEA, CH3CN
R
N-N
(BBB) (CCC) • · * · • · · bi · · · ·
Schéma 11 °d„°rs
D“ = C
R3R4 m-
N
H2, Pd-C nebo
1. BHg-THF
2. AcOH
(FFF) (EEE) • · • · · ·
Schéma 12 • · · · • · «·· • · · • · ff · • ff · • ff ff ff
(III) (JJJ) rVr4 kat. p-TsOH toluen , Δ
R
R1
H2j Pd-C nebo
Arn' (KKK) (LLL)
1. BH3-THF
2. AcOH (MMM) • · · · • ·
Schéma 13
(QQQ) • 4 4
4 4 4 »
• · · * 4 • 4 · 4 4 «4 4 444 · 4 • · 4 4 kat. p-TsOH toluen , Δ*
• · · ·
Schéma 14
(UUU) (VW) (WWW) ♦ · · · « »
Lze též použít další způsoby přípravy popisovaných sloučenin. Následují podrobnější popisy přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné údaje
Spektra nukleární magnetické resonance XH a 13C v CDC13 se obdrží na přístroji Bruker 500 nebo 300 MHz a chemické posuny se udávají v ppm (δ) vzhledem k (CH3)4Si. Odpařování se vždy provádí za sníženého tlaku. Pokud se nepopisuje jinak, provádějí se analýzy hmotnostní spektrometrie LC/MS na přístroji Shimadzu s použitím sloupce YMC C18 (3 x 50 mm) s lineárním gradientem 2 min 0 % až 100 % rozpouštědla B v rozpouštědle A při separaci po dobu 3 min. Pro LC/MS a pro systém preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie Shimadzu je rozpouštědlo A 10 % methanolu/90 % vody/0,1 % kyseliny trifluoroctové a rozpouštědlo B je 90 % methanolu/10 % vody/0,1 % kyseliny trifluoroctové a používá se detektor ultrafialového světla nastavený na vlnovou délku 220 nm.
Pro přípravu látek příkladů 1 až 26 lze použít následující meziprodukty.
Meziprodukt 1
N1-{2,4,6-Trimethylfenyl)ethan-1,2-diamin, schéma 3: M • · · · • « • ·
K roztoku 2,4,6-trimethylanilinu {100 g, 0,740 mol) v bezvodém toluenu (600 ml) se přidá 2-bromethylamin-hydrobromid (75,8 g, 0,370 mol). Baňka obsahující reakční směs se opatří zařízením sestaveným z Deanova-Stárková lapače a zpětného chladiče. Reakční směs se vaří při teplotě refluxu po dobu 5 h a během této doby směs ztuhne. Při ochlazení na teplotu místnosti se ztuhlá hmota zpracuje vodou (240 ml), toluenem (160 ml) a 50% vodným roztokem hydroxidu draselného (80 ml). Fáze se oddělí a vodný podíl se nasytí chloridem sodným a extrahuje toluenem (2 x 200 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla. Vakuová destilace (266 Pa) poskytuje 42,4 g světle žluté kapaliny o čistotě 92 % podle nukleární magnetické resonance 4H NMR.
% z tohoto množství představuje nezreagovaný 2,4,6-trimethylanilin.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,83 (s, 2H), 3,00-2,96 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,28 (S, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 2,16 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 0,87 min, (MH*) = = 179,19.
Meziprodukt 2
♦ 9 * «I • · • ·
9 9 ► ·· ··
999 « · · · »· ··
1-(2,4,6-Trimethylfenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamin, schéma 3: N1
Roztok dikyanbromidu (1,8 g, 18,5 mmol) v bezvodém ethanolu (3 ml) se při teplotě 0 °C přidá k roztoku N1-(2,4,6-trimethylfenyl)ethan-1,2-diaminu (3,0 g, 16,9 mmol) v bezvodném ethanolu (9 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti v průběhu 10 min a poté se zahřívá na teplotu 155 °C po dobu 40 min s odstraněním ethanolu proudem dusíku. Při ochlazení na teplotu místnosti se výsledné tuhé látky přenesou dichlormethanem (70 ml) do dělící nálevky a promyjí postupně 1 N roztokem hydroxidu sodného (2 x 35 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světlé bílé látky (3,08 g, výtěžek 90 %). Tuhé látky se použijí v dalším kroku bez další purifikace .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,70 (S, 2H), 3,46 (S, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 1,99 (s,
6H) .
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 160,1, 138,2, 137,8, 132,2, 129,5, 48,8, 43,5, 20,8, 17,5.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 0,99 min, (MH+) =
204,12 .
Meziprodukt 3 • · • ·· ·· ·· ···· • ♦ ···♦♦· · ··· ···* · · · ······ · ··· · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · ·
3-Ethoxykarbonylmethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-aminoimidazolium-bromid, schéma 3: 0
Ke směsi 1-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazolidin-2-ylidenaminu (3,00 g, 0,0148 mol) a aluminium-tri-terc-butoxidu (1,0 g, 0,0041 mol) v dimethylformamidu (15 ml) se přidá ethyl-bromacetát (1,65 ml, 2,48 g, 0,00148 mol). Reakční směs se ponechá míchat při teplotě místnosti po dobu lha poté hmotnostní spektrometrie LC-MS ukazuje poměr požadovaného produktu k výchozí látce 4:1. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s obdržením oranžovožluté tuhé látky, která se poté zpracuje dvakrát toluenem pro azeotropické odstranění veškeré vody. Tuhá látka se trituruje toluenem, sbírá filtrací a umístí do vysokého vakua na dobu 6 h.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,01 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96-3,89 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,34 (t,
J = 7 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 0,92 min, (MH*) = = 290,43.
Meziprodukt 4 ·»
000 · 0 · 0
0 0 0 0 ·· 0· ··
Ethylester 2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: P2
Směs 3-ethoxykarbonylmethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-aminoimidazolium-bromidu (1,0 g, 2,7 mmol), octanu sodného (0,55 g, 6,75 mmol) a acetanhydridu (5,0 ml) se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 12 h. Při ochlazení se směs vylije do baňky s ledem. Za míchání se přidá zbytek hydrogenuhličitanu sodného po malých částech ke směsi výše a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 h. Poté se směs extrahuje dichlormethanem (2 x 40 ml). Organické extrakty se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií směsí ethyl-acetát/hexan (1:4) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté olejovité kapaliny, která při chladnutí tuhne (0,344 g, výtěžek 41 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDCl^, 300
MHz) δ 6,89 (S, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,36-4,26 (m,
2H) , 4,15-4,08 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s,
6H) , 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 314,15 (MH*).
Meziprodukt 5
99- 9 9 9 9
Ethylester 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3 : P
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,90 (s, 2H), 4,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (q,
J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,81 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (S, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,35 min, (MH*) = 328,19.
Příklad 1
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové
kyseliny, schéma 3: O
Roztok trimethylaluminia (2,0 M v heptanu, 2,2 ml,
4,4 mmol) se přidá k roztoku N-cyklopropylmethyl-N-propylaminu (0,63 ml, 4,4 mmol) v benzenu (3 ml) při teplotě 0 °C. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá při této teplotě po dobu 1,5 h a poté se přidá k míchanému roztoku ethylesteru 2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny v (0,172 g, 0,55 mmol) v benzenu (8,0 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Po ochlazení se při teplotě 0 °C k této směsi přidává po kapkách 1 N roztok hydroxidu sodného (25 ml).
Směs se extrahuje dichlormethanem (40 ml) a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií směsí ethyl-acetát/hexan 1:1 s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté olej ovité kapaliny, která při chladnutí tuhne (0,209 g, výtěžek 100 %).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 163,1, 156,0, 141,0, 136,5, 136,1, 132,7, 128,7, 115,8, 52,6, 50,3, 47,1, 42,1, 20,1, 19,9, 17,3, 14,6, 10,3, 9,2, 2,8.
Hmotnostní spektrometrie 381,26 (MH*).
Příklad 2
·* ··♦·
- 67 Cyklopropylmethyl (propyl) amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,83 (s, 2H), 4,12-4,01 (m, 4H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (g, J = 7,5 Hz, 2H),
2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,59 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99-0,95 (m, 1H), 0,86 (t, J = = 7,3 Hz, 3H), 0,51-0,48 (m, 2H), 0,17-0,13 (m, 2H).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 164,1, 156,9, 147,6, 137,3, 136,9, 133,9, 129,6, 115,6, 53,5, 51,2, 48,1, 42,9, 22,6, 21,0, 20,9, 18,2,
13,7, 11,3, 10,0, 3,75.
Hmotnostní spektrometrie tR = 1,36 min, (MH*) = = 395,27.
Příklad 3
Cyklopropylmethyl[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propylamin, schéma 3: R «· ···· ·· * • · * • · · • ·· ·« • · • 9 * · ·
- 68 ·· • · · « * · « « · · · « · · • · ······ · · • · · · * · · • · ft · · 9 · *
Roztok Red-Al (3,3 M v toluenu, 0,70 ml, 2,33 mmol) se přidává po kapkách k roztoku cyklopropylmethyl(propyl)amidu 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazol[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny (0,177 g, 0,46 mmol) v toluenu (3 ml) při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 h se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidává 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Výše popsaná směs se extrahuje dichlormethanem (40 ml) a organické podíly se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté olejovité kapaliny, která chladnutím ztuhne (109 mg, výtěžek 65 %). Čistota produktu je podle hmotnostní spektrometrie LC/MS 91 %.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,85 (s, 2H), 4,09-3,96 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 (s,
3H), 2,19 (S, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,46 (kvintet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,28-1,25 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,49-0,46 (m, 2H), 0,09-0,06 (m, 2H).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 155,4, 137,1, 136,9, 136,0, 135,0, 129,7, 117,7,
58,5, 55,5, 53,8, 48,0, 42,4, 20,9, 20,3, 18,2, 13,3, 12,0, 8,9, 4,0.
Hmotnostní spektrometrie 367,24 (MH*).
Příklad 4
- 69 • 4 4444 ·· 4 <· «4 • « r «···«· « • 44 4 4 4 4 ·« 4 • 4444 «4 4 444 444 4 » 4 44 4 4 4 4 4 • 444 4 44 44 44 4«
Cyklopropylmethyl[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propylamin, schéma 3: R
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) 5 6,86 (S, 2H), 4,13-3,97 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (d,
J = 6,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,48-1,42 (m, 2H) , 1,32-1,26 (m, 1H) , 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,50-0,46 (m, 2H), 0,09-0,07 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie 381,28 (MH*) .
Příklad 5
o
- 70 «· · ·» «4 ·· ···· t I * ······ · ··· ···· · · » • ···« * · · ··* » · · · » · ·· ·»··· ···· · ·· ·· »· ··
Cyklopropylmethyl[(2,2,2-trifluorethyl)]amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,51 min, (MH2) = 435,36.
Příklad 6
Propyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,25 min, (MH+) = 423,37.
Příklad 7 ·
• ·· ·· ······ • · · · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ·♦··· ···· · · · · · · · ··
Cyklopropyl(3,3,3,2,2-pentafluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazol[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,43 min, (MH* = 485,35.
Příklad 8
Cyklopropylmethyl(cyklopropylmethyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazol[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
- 72 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,28 min, (MH*) = 407,42.
Příklad. 9
Cyklopropylmethyl(3,3,3-trifluorpropyl) amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazol[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,28 min, (MH*)
449,37.
Příklad 10
Cyklopropylmethyl(ethyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethyl- 73 fenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,41 min, (MH*) = 381,36.
Příklad 11
Dipropylamid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1, 2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,26 min, (MH+) = 383,41.
Příklad 12 • «
- 74 • · 4 k 4 4
4 4 4« • · »444 4
Propyl(3,3,3-trifluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethyl fenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,28 min, (MH+) = 437,33.
Příklad 13
Fenethyl(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · ·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,45 min, (MH*) = 445,37.
Příklad 14
(4-Chlorbenzyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6 -trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,48 min, (MH+) = 519,35.
Příklad 15
• · · • · · • · · • · · · · • ·
- 76 Butyl(ethyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-cdimidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu s tím roz dílem, že se použije volný N-ethylbutylamin místo jeho hyd rochloridu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,41 min, (MH*) = 383,37.
Příklad 16
2-Cyklopropylethyl(ethyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,38 min, (MH*) = 395,45.
Příklad 17 • · ··· ·
(2-Cyklopropylethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazol[1,2-a] imidazol-3-karboxy1ové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,33 min, (MH*) = 395,45.
Příklad 18
Benzyl(3,3,3-trifluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• 4 4 44 4
• ·
- 78 4 4 4
4444 4
4
4444 4
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,51 min, (MH*) = 395,45.
Příklad. 19
Allyl(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,31 min, (MH·*) = 381,36.
Příklad 20
N .0
4 · · * ·
- 79 44 4
4 4
4 4 • 4 4 4 4
4 · · 9 (2-Cyklopropylethyl(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethyl fenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,33 min, (ΜΗ*) = 409,43.
Příklad 21
(4-Chlorbenzyl)(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,40 min, (MH*) = 465,35.
Příklad 22
- 80 4· · · * ww r τ w - - w
4 4 4 · · · ·· · « 4 · · 4 · »4 · • 4444 · · · *·· · · · · • 4 4 * ♦ · · « · » · 4 4 4 * ·· ·* · ·
Diallylamid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,39 min, (MH4-) = 379,40.
Příklad 23
Fenethyl(3,3,3-trifluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
·
- 81 • 9 9 <9 99 9 • · · » W 9 ♦ 9 * 9 9 9*·· ·
9999 99 9 999 9 9 » 9 9 9 9 9
9999 9 9* 99 ·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,39 min, = 499,38.
Příklad 24 (MH*)
(3-Fluorbenzyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,50 min, = 503,17.
Příklad 25 (MH*)
N
Benzyl(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,41 min, (MH*) = 431,34.
Příklad 26
(3-Fluorbenzyl)(propyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,38 min, (MH*) = 449,35.
Pro přípravu sloučenin příkladů 27 až 29 lze použít následující meziprodukty 6 až 10.
9 * ·
Meziprodukt 6
Cl o
H
2-Chlor-N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)acetamid, schéma 3: K
K roztoku 2-chlor-4,6-dimethylanilinu {0,300 g, 0,00193 mol) v dichlorethanu (6 ml) se přidá chloracetanhyd rid {0,460 g, 0,0027 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha poté se přidá nasycený vodný roztok hyd rogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu dalších 15 min. Extrahuje se ethyl-acetátem (2 x 15 ml) a spojené orga nické podíly se promyjí postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se organický podíl odpaří za sníženého tlaku s obdržením 0,40 g (0,0017 mol, 90 %) bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 7,94 (široký s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H),
4,25 (S, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,22 min, (MH*) = 232,02.
Meziprodukt 7
Cl n3 • ·· · • ·
2-Azido-N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)acetamid, schéma 3: L
Směs 2-chlor-N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)acetamidu (0,100 g, 0,00043 mol), jodidu sodného (0,0072 g, 0,00043 mol), azidu sodného (0,056 g, 0,00086 mol) a bezvodého dimethylf ormamidu (7 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C v olejové lázni po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, přidá se voda (10 ml) a tuhý produkt se získává filtrací za odsávání, promyje se několikrát vodou a umístí se do vakuové sušárny nastavené na mírné zahřívání na dobu 4 h. Vysušený produkt má hmotnost 0,0934 g (0,391 mmol, 91 %) .
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,70 (široký s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,2 (S, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,23 min, (MH*) = = 239,06.
Meziprodukt 8
N1-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)ethan-1,2-diamín, schéma 3: M
2-Azido-N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)acetamid (0,210 g, 0,00126 mol) se rozpustí v chladném 1,0 M roztoku boran-tetrahydrofuran (7,6 ml) a reakční směs se ponechá stát po • · • · » · · · · · · · »· · · · · · · · · · I » · * · · · · dobu zhruba 15 min a poté se zahřívá na teplotu refluxu po dobu 14 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá přebytek methanolu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml směsi methanol 1:1/10% vodný roztok kyselí ny chlorovodíkové a zahřívá se při teplotě refluxu po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční roztok zalkalizuje 2 N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahu je ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 0,220 g (0,00111 mol, 88 %) světle žluté kapaliny.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99 (d, 1H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,90 min, (MH+) = 199,08.
Meziprodukt 9
Cl
1-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)imidazolidin-2-ylidenamin, schéma 3: N
Připraví se podle popisu pro 1-(2,4,6-trimethylfenyl) imidazolidin-2-ylidenamin.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13, 300 •» · • · · · • · · ·
MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,63 (m, 1Η), 3,73 (m, 2Η), 3,86 (m, 1Η), 6,07 (široký, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,08 ( 1H) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 0,87 min, (MH*) = 224,15.
Meziprodukt 10
3-Ethoxykarbonylmethyl-1-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-aminoimidazolium-bromid, schéma 3: 0
Připraví se podle popisu pro 3-ethoxykarbonylmethyl -1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-aminoimidazolium-bromid.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 0,98 min, (MH*) = 310,17.
Meziprodukt 11
OEt ·« · ·
Ethylester 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-ci] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: P
Připraví se podle popisu pro ethylester 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,33 min, (MH*) = = 348,17.
Příklad 27
Cyklopropylethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol -3 -karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle popisu pro cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,36 min, (ΜΗ*) = = 455,19.
Příklad 28 • ·· ·
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše uvedeného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,41 min, (MH*) = = 415,24.
Příklad 29
Cyklopropylmethyl(3,3,3-trifluorpropyl)amid 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše uvedeného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,38 min, (MH*) =
- 89 469,20.
Pro přípravu sloučenin příkladů 30 až 33 lze použít následující meziprodukty 12 až 17.
Meziprodukt 12
Cl
H
2-Chlor-N-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)acetamid, schéma 3: K
Připraví se podle popisu pro 2-chlor-N-(2-chlor-4,6 -dimethylfenyl)acetamid.
Hmotnostní spektrometrie 253,94 (MH*).
Meziprodukt 13
2-Azido-N-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)acetamid, schéma 3: L
Připraví se podle popisu pro 2-azido-N-(2-chlor-4,6 -dimethylfenyl)acetamid.
• · · ·· ··
Meziprodukt 14
Cl
Cl
N1-(2,4-Dichlor-6-methylfenyl)ethan-1,2-diamin, schéma 3: L
Připraví se podle popisu pro Nx-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)ethan-1,2-diamin.
Nukleární magnetická resonance rH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,28 (S, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
Hmotnostní spektrometrie 219,04 (ΜΗ*).
Meziprodukt 15
1-(2,4-Dichlor-6-methylfenyl)imidazolidin-2-ylidenamid, schéma 3: N
Připraví se podle popisu pro 1-(2-chlor-4,6-di- 91 methylfenyl)imidazolidin-2-ylidenamin.
Hmotnostní spektrometrie 244,03 (MH+).
Meziprodukt 16
3-Ethoxykarbonylmethyl-l-(2,4-chlor-6-methylfenyl)-2-amino imidazolium-bromid, schéma 3: O
Připraví se podle popisu pro 3-ethoxykarbonylmethyl -1-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-aminoimidazolium-bromid.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 1,12 min, (MH*) = 410,05.
Meziprodukt 17
Ethylester 7-(2,4-chlor-6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro
- 92 • 4 ·
4 4
4444 ·
4 4« ·
-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: P
Připraví se podle popisu pro ethylester 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,39 min, (MH*) = = 368,16.
Příklad 30
Cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle popisu pro cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,46 min, (MH*) = = 475,19.
Příklad 31 • · 4*44
4
4 4 » »444
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 7- (2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše uvedeného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,42 min, (MH*) = = 435,18.
Příklad 32
Cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3 -pentafluorpropyl)amid 7- (2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl- 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše uvedeného příkladu.
4 4 4
- 94 • · « 4 4 · 4 · · * • 4 « · 4 4 · 4 4 ·
4444 · · · 44» · 4 · · • 4 4« 4 4 · 4 4 • •44 4 *4 44 4* ·4
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,50 min, (MH+) = 525,13 .
Příklad 33
Propyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2,4-dichlor-6-methylfenyl) -2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,41 min, (MH*) = 463,19 .
Pro přípravu sloučenin příkladů 34 až 40 lze použít následující meziprodukty 18 až 23.
Meziprodukt 18
N
H
Cl ·
• 9 »··♦ *9 9 •999 · 9
9
Ν-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-chloracetamid, schéma 3: K
Připraví se podle popisu pro 2-chlor-N-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)acetamid.
Hmotnostní spektrometrie 291,97 (MH+).
Meziprodukt 19
2-Azido-N-(2-brom-4-isopropylfenyl)acetamid, schéma 3: L
Připraví se podle popisu pro 2-azido-N-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)acetamid.
Meziprodukt 20
Nx-(2-Brom-4-isopropylfenyl)ethan-1,2-diamin, schéma 3: M
Připraví se podle popisu pro Nx-(2,4-dichlor-6-methyl fenyl)ethan-1,2-diamin.
• · · • · ·
Hmotnostní spektrometrie 700,08 (MH+).
Meziprodukt 21
1-(2-Brom-4-isopropylfenyl)imidazolidin-2-ylidenamin, schéma 3 : N
Připraví se podle popisu pro 1-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)imidazolidin-2-ylidenamin.
Hmotnostní spektrometrie 284,09 (MH-1) .
Meziprodukt 22
EtO
2-Amino-3-(2-brom-4-isopropylfenyl)-1-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-3H-imidazol-l-ium-bromid, schéma 3: O
Připraví se podle popisu pro 3-ethoxykarbonylmethyl-1-(2,4-chlor-6-methylfenyl)-2-aminoimidazolium-bromid.
• 4 • » 4 • 4 4
4 4
44444 • 4 4 4 *
- 97 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tK = 1,29 min, (ΜΗ*) = 368,20.
Meziprodukt 23
Ethylester 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-<y] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3 P
Připraví se podle popisu pro ethylester 7-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,46 min, (MH*) = 408,23.
Příklad 34
n. .cf3 • · · ·
Cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3 -karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle popisu pro cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl- 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,58 min, (MH*) = = 513,15.
Příklad 35
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše uvedeného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,47 min, (MH*) = = 473,21.
···· • ······ 9 ··· • e>·· ···· 9 * · * ·
Příklad 36
Propyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,47 min, (MH*) = = 501,02.
Příklad 37
Cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-cx]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q • ·
• ·
- 100
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,61 min, (MH*) = = 564,29.
Příklad 38
Cyklobutylmethyl(propyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,56 min, (MH*) = = 487,21.
Příklad 39
.0
• · · ·
- 101
Cyklobutylmethyl(3,3,3-trifluorpropyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,51 min, (MH*) = = 527,15.
Příklad 40
Cyklopropylmethyl(ethyl)amid 7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,43 min, (MH*) = = 459,18.
Pro přípravu sloučenin příkladů 41 až 49 lze použít následující meziprodukty 24 až 29.
Meziprodukt 24 • 4 • · · · »
102
N-(2-Brom-4,6-dimethylfenyl)-2-chloracetamid, schéma 3: K
Připraví se podle popisu pro 2-chlor-N-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)acetamid.
Hmotnostní spektrometrie 277,95 (MH*).
Meziprodukt 25
Br
2-Azido-N-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2-chloracetamid, schéma 3: L
Připraví se podle popisu pro 2-azido-N-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)acetamid.
Meziprodukt 26 • ·
Ν3·-(2-Brom-4,6-dimethylf enyl) ethan-1, 2-diamin, schéma 3: M
Připraví se podle popisu pro Nx-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)ethan-l,2-diamin.
Nukleární magnetická resonance 3H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).
Hmotnostní spektrometrie 245,11 (MH*).
Meziprodukt 27
Br
NH
NH
1-(2-Brom-4,6-dimethylfenyl)imidazolidin-2ylidenamin, schéma 3: N
Připraví se podle popisu pro 1-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)imidazolidin-2-ylidenamin.
• · ··· ·
- 104 ·· · ·· ·· • · · · · ♦ • · · · · · • ······ · ·· • · · · ···· · * · ··
4·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 0,91 min, (MH+) = = 270,08.
Meziprodukt 28
EtO
2-Amino-3-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-1-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-3H-imidazol-l-ium-bromid, schéma 3: 0
Připraví se podle popisu pro 3-ethoxykarbonylmethyl-l -(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-iminoimidazolium-bromid.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,03 min, (MH*) = = 356,26.
Meziprodukt 29
OEt
Ethylester 7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: P • 0
- 105 •· ·· ···· • · · · 0 ♦ 0 0 0 · 0 0 · ♦ • #····· 0 0 0 0 · · 0 · · «0 «0 ·♦ ··
Připraví se podle popisu pro ethylester 7-(2,4-dichlor -6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,33 min, (MHA = 394,31.
Příklad 41
Fenethyl(propyl)amid 7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle popisu pro cyklopropylmethyl-(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t - 1,42 min, (MHA = = 511,35.
Příklad 42 • · · · ·
- 106
Cyklobutylmethyl(propyl)amid 7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,68 min, (MH*) = 475,21.
Příklad 43
Cyklobutylmethyl(ethyl)amid 7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2 -ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · • ·
- 107 • · · » ····
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,58 min, (MH*) = 461,35.
Příklad 44
Cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amid 7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxyiové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,28 min, (MH*) = 501,16.
Příklad 45
Propyl(3,3,3-trifluorpropyl)amid 7-(2-brom-4,6-dimethyl• 4 ·«··
- 108 4··* fenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,60 min, (MH*) = 503,15.
Příklad 46
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 3: Q
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,56 min, (MH*) = 461,37.
Pro přípravu sloučenin příkladů 47 a 48 lze použít následující meziprodukt 5.
Příklad 47
4-[2-Ethyl-7 -(2,4,6-trimethylfenyl}-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptan-4-ol, schéma 11: DDD
K roztoku ethylesteru 2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny o teplotě 0 °C (1 ml 0,14 M roztoku v toluenu) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá n-propylmagnesium-chlorid (0,84 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu). Výsledný roztok se odstraní z ledové lázně a ponechá se míchat po do bu 15 min. Poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a fáze se oddělí. Vodná fáze se ex trahuje dvakrát etherem a spojené organické podíly se promy jí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením žluté polotuhé látky (0,0448 g, 86 %).
Hmotnostní spektrometrie t = 1,58 min, (MH*) = = 370,31.
Příklad 48 • e · ·*·
- 110 ·* · ·· • · · ·»·· · · · >«· 9 « · · «· * • ···· 9 · · ··· · · · * • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 99
6-Ethyl-5-(l-propylbut-1-enyl)-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-ΙΗ-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: EEE
Směs 4-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro -5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptan-4-olu (0,0444 g, 0,000120 mol) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (15 molárních %) v toluenu (3 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodné ho, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu s kvantitativním výtěžkem. Kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie ukazuje přítomnost dvou regioisomerů v poměru zhruba 2:1.
Hmotnostní spektrometrie t = 1,52 min a 1,63 min, (MH*) = 352,28.
Příklad 49
tm m*«
- 111 44 9 • <4
4« • ·»»· 4 • ·
4444 * • f ·» • 4 ff ·
4 4 ·
4 444
4 4 • 4 44 »4
4«
4 4
4 4 4
44
6-Ethyl-5-(1-propylbutyl)-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: FFF
6-Ethyl-5-(1-propylbut-l-enyl)-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo [1,2-qí] imidazol (0,013 g, 0,000037 mol) v bezvodném tetrahydrofuranu se zpracuje chladnou směsí boran-tetrahydrofuran (0,15 ml, 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h. Ochladí se na teplotu 0 °C, zpracuje ledovou kyselinou octovou (0,25 ml), vaří se pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h, znovu se ochladí na teplotu 0 °C, zpracuje se
1,5 ml methanolu a znovu vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 2,5 N roztok hydroxidu sodného a ether. Organická fáze se se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří s obdržením světle žluté olejovité kapaliny. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu eluci 15% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením sklovité tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,81 min, (MH*) = = 354,30.
Následující sloučeniny příkladů 50 až 51 se připraví z meziproduktů 11 a 30.
Meziprodukt 30 ·· · 4 4 ·
- 112
4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl)heptan-4-ol, schéma 11: DDD
Připraví se podle popisu pro 4-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptan-4-ol. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu elucí 25% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením pouze jednoho z možných produktů eliminace.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,59-5,34 (t, 1H), 4,33-4,08 (širokým, 4H), 2,57-2,38 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,15 (t, 2H), 1,74-1,48 (širokým, 2H), 1,40-1,33 (q, 2H) , 1,25-1,2 (t, 3H) , 1,08-1,03 (t, 3H) , 0,92-0,88 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,74 min, (MH*) = = 390,25.
Příklad 50
• · · ·
- 113
1-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-6-ethyl-5-(1-propylbut-l-enyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11 EEE
Připraví se podle popisu pro 6-ethyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[1,2-a]imidazol.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,74 min, (MH*) = = 372,25.
Příklad 51
1-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-6-ethyl-5-(1-propylbutyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11 FFF
Připraví se podle popisu pro 6-ethyl-5-(1-propylbutyl) -1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]imidazol.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,74 min, (MH*) = = 374,21.
Pro přípravu sloučenin příkladů 52 a 53 se použijí následující meziprodukty 17 a 31.
44 4 • · • ·
4 4
- 114
Meziprodukt 31
4-[7-(2 ,4-Dichlor-6-methylfenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl)heptan-4-ol, schéma 11: DDD
Připraví se podle popisu pro 4-[2-ethyl-7-{2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-yl]heptan-4-ol.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,74 min, (MH*) = = 410,17.
Příklad 52
1-(2,4-Dichlor-6-methylfenyl)-6-ethyl-5-(1-propylbut-1-enyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: EEE
Připraví se podle popisu pro 6-ethyl-5-(1-propylbut ···· 9 9
- 115
-1-enyl)-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-cí] imidazol.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,54 min a 1,65 min, (MH*) = 392,18.
Příklad 53
1-(2,4-Dichlor-6-methylfenyl)-6-ethyl-5-(1-propylbutyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 11: FFF
Připraví se podle popisu pro 6-ethyl-5-(1-propylbutyl) -1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,68 min, (MH*) = = 394,10.
Pro přípravu sloučenin příkladů 54 a 55 se použijí následující meziprodukty 32 až 43.
Meziprodukt 32 • ·· ·
- 116
(3-Brompropyl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin, schéma 7: FF
K míchanému ledově chladnému roztoku 2,4,6-trimethylanilinu (13,5 g, 100 mmol) v dioxanu (50 ml) pod atmosférou argonu se přidá po kapkách 1,2 ekvivalentu 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Hnědá směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 1 h. Ke konci se najednou přidá 50 ml (zhruba 5 ekvivalentů) 1,3-dibrompropanu a směs se míchá po dobu 42 h. Vysrážený bromid lithný se odfiltruje a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (300 ml) a vodu (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením surového produktu, jehož čistota je podle kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie 61 %. Chromatografie surového produktu na silikagelu směsí aceton/hexan 1:9 poskytuje čistý brompropylanilin (3,3 g) a znečištěnou frakci, která krystalizací z ethyl-acetátu poskytuje další podíl 2,4 g (výtěžek 22 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,2 min, [M+H] = = 256, 258 (brom).
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CD3OD) ύ 7,07 (2H, s), 3,59 (2H, t, = 6,4 Hz), 3,51 (2H, t, = = 8,1 Hz), 2,46 (6H, S), 2,45-2,38 (2H, m), 2,30 (3H, s).
- 117 • ·· · • ·
Meziprodukt 33
Ethylester 2-brom-5-methyl-3-[3-(2,4,6-trimethylfenylamino)propyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 7, GG
Roztok (1,26 g, 5,4 mmol) bromimidazolu v acetonu (43 ml) se spojí s (3-brompropyl)-2,4,6-trimethylanilinem (1,1 g, 4,25 mmol) a diazabicykloundecenem (1,2 ekvivalentu). Po 96 h se aceton odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (250 ml) a vodu (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se purifikuje silikagelovou sloupcovou chromatografii s použitím stupňového gradientu 0 až 70 % ethyl-acetátu v hexanu s obdržením 1,1 g (výtěžek 50 %) požadovaného alkylovaného produktu s retenčním časem t 1,3 min.
Hmotnostní spektrometrie MS [M+H] = 408, 410 (brom).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 6,82 (2H, S) , 4,45 (2H, t, = 7,5 Hz), 4,32 (2H, q, Jz.c = = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, Jv±c = 7,0 Hz), 2,46 (3H, s) , 2,29 (6H, S), 2,29 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,37 (3H, t, = = 7,1 Hz).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13) δ 160,3, 148,7, 129,7, 124,7, 121,1, 60,6, 46,0, 45,7, 20,6, • · • · · ·· · · · • · • · · * • · · ··
- 118
18,5, 16,1, 14,3.
Polárnější produkt (0,04 g) , který odpovídá produktu cyklizace z N-3-alkylace imidazolu, se též obdrží z dalších frakcí.
Meziprodukt 34 r
Ethylester 2-brom-5-ethyl-3-[3-(2,4,6-trimethylfenylamino)propyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 7, GG
Tato sloučenina se připraví z odpovídajícího 2-bromimidazolu v množství 12,9 mmol, jak popisuje předchozí příklad. Chromatografie na silikagelu surového produktu s použitím stupňového gradientu 20 až 70 % ethyl-acetátu v hexanu poskytuje N-3 alkylovaný cyklizační produkt (0,47 g, výtěžek 11 %) s retenčním časem 1,3 min.
Hmotnostní spektrometrie MS [M+H] = 342.
Současně se obdrží N-l-alkylováný produkt (2,9 g, výtěžek 54 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min, [M+H] = 422, 424 (brom).
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CD ÓD) δ 6,74 ♦ · 9
9 9
9999 9
9
9 9 ·
- 119 (2H, s), 4,40 (2H, t, = 7,6 Hz), 4,31 (2H, q, J/ic = = 7,2 Hz), 2,94 (2H, t, Jvic = 7,1 Hz), 2,83 (2H, q, Jv.c = = 7,6 Hz), 2,19 (6H, s) , 2,16 (3H, s) , 1,93 (2H, m), 1,34 (3H, t, J . = 7,2 Hz), 1,19 (3H, t, J . - 7,6 Hz).
VZL G C
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CD3OD) δ 161,2, 154,8, 144,0, 132,7, 130,9, 130,5, 126,2, 121,8, 62,0, 47,10, 46,59, 32,2, 23,70, 20,8, 18,7, 14,6, 14,5, 14,3.
Meziprodukt 35 r
Ethylester 2-brom-5-trifluormethyl-3-[3-(2,4,6-trimethylfenylamino)propyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 7 , GG
K 0,1 M roztoku dimethylformamidu, který obsahuje po 5,3 mmol bromimidazolu a brompropylanilinu se přidají 1,2 ekvivalentu uhličitanu česného. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 96 h. Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie ukazuje zhruba 50% přeměnu na jeden alkylovaný produkt. Zředí se ethyl-acetátem (500 ml) a promyje vodou (3 x 100 ml). Pro rozbití emulze je třeba zhruba 5 ml ethanolu. Ethyl-acetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromatografií na silikagelu směsí ethyl-acetát/hexan 1:9. Frakce
- 120 • 44·· • · • 4 · · · obsahující sloučeninu se spojí a odpaří s obdržením 0,51 g (výtěžek 21 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min, [M+H] = = 462, 464 (brom).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CD^OD) δ 6,74 (2H, s), 4,44 (2H, t, J . = 7,5 Hz), 4,35 (2H, q, J . = = 7,1 Hz), 2,20 (6H, s), 2,15 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz).
v o. c
Meziprodukt 36
Ethylester 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, HH
Příslušný Nl-alkylovaný 2-bromimidazol (1 g, 2,1 mmol) v sulfolanu (50 ml) se zahřívá pod atmosférou argonu ve tmě s 1,2 ekvivalentu uhličitanu stříbrného po dobu 24 h. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí. Zfiltruje se, zředí vodou obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové na 250 ml. Tmavý filtrát se přivede na sloupec oktadecyl-silikagelu (C18) (4 x 15 cm) předem upravený dosažením rovnováhy s vodou za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctová. Eluce tímtéž rozpouštědlem pokračuje do odstranění veškerého sulfola- 121 ·· ♦ ·· ·♦·· ··* ···· · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 · 999 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 ·· 99 99 99 nu. Poté se jako rozpouštědlo použije methanol s 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě (2:3) a sbírají se frakce 25 ml, které se spojují po analýze kapalinovou chromatografií/hmotnostní spektrometrií s obdržením 0,9 g požadovaného produktu ve formě trifluoracetátové soli o čistotě 93 %.
Hmotnostní spektroemtrie LC/MS tR = 1,1 min, [M+H] = = 328.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD^OD) δ 6,94
(2H, s), 4,29-4,24 (4H, m), 3,47 (2H, t f J — VI CZ 5,5 Hz) ,
2,27 (3H, S), 2,25 (3H, S), 2,29 (3H, s) , 2,24 (2H, m) ,
2,12 (6H, S), 1,34 (3H, t, = 7,0 Hz) .
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CD3OD) δ 162,7, 150,3, 147,9, 139,1, 138,8, 137,8, 130,7, 115,2, 60,8, 47,6, 44,4, 23,2, 21,2, 18,3, 15,2, 14,9.
Meziprodukt 37
Ethylester 2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-ce] pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, HH
K NI-alkylovánému 2-brom-4-ethylimidazolovému derivátu (2,83 g, 6,7 mmol) v sulfolanu (67 ml) se přidá 1,1 ekvi·· ♦ ·
• · · • · · · «
122 valentu triflátu stříbrného. Výsledný roztok se míchá ve tmě při teplotě 150 °C pod atmosférou argonu. V průběhu 10 min roztok ztmavne a míchá se po dobu 24 h, kdy kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie ukazuje úplnou přeměnu na cyklizovaný produkt. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí. Zfiltruje se, zředí vodou obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové na 335 ml a zfiltruje znovu. Tmavý filtrát se nanese na oktadecyl-silikagelový sloupec (C18) (4 x 15 cm) upravený předem dosažením rovnováhy s vodou obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Eluce tímtéž rozpouštědlem pokračuje do odstranění veškerého sulfolanu. Rozpouštědlo se zamění za methanol s 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě (2:3) a sbírají se frakce 25 ml, které se spojují po analýze kapalinovou chromatografií/hmotnostni spektrometrií s obdržením 2 hlavních frakcí, produktu cyklizace o čistotě 84 % (1,5 g) a čistého cyklizačního produktu (570 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,3 min, [M+H]
Meziprodukt 38
O
EtO
Ethylester 2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, HH • · * ·
- 123 Příslušný Nl-alkylovaný 2-bromimidazol (0,473 g,
1,02 mmol) se podrobí cyklizaci v sulfolanu (10 ml) zprostředkované triflátem stříbrným, jak se popisuje výše, s tím rozdílem, že se reakce provádí po dobu 48 h. Ke konci se reakční směs zředí ethanolem (10 ml), zfiltruje náplní (2 x 4,5 cm) silikagelu C18 a promyje dalšími 50 ml ethanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu zhruba na 20 ml. Poté se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s lineárním gradientem 20 min (průběh 25 min) 30% až 100%
B v A v 10 aplikacích. Frakce obsahující produkt cyklizace se spojí a odpaří. Zbytek (0,39 g) ve 20 ml bezvodého ethanolu se míchá s hydrogenuhličitanem sodným (0,168 g, 2 mmol) po dobu 1,5 h. Filtrace a odpaření do sucha poskytuje 0,23 g (výtěžek 60 %) cyklizovaného produktu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min [M+H] = = 382.
Meziprodukt 39
[2-Trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methanol, schéma 7, II
Příslušný ethylester (0,032 g) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracuje 0,3 ml 1 M roztoku lithiumalu·· ·<·· • · «· · · · · · ···« 9 *· ·· ·· ··
- 124 miniumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Po 1 h se opatrně přidává 1 M roztok hydroxidu sodného {5 ml). Většina tetrahydrofuranu se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (2 x 30 ml) a dalších 10 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek po chromatografií na silikagelu směsí methanol/methylenchlorid (1:99) poskytuje alkohol (0,025 g).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,0 min [M+H] = = 340.
Nukleární magnetická resonance NMR (CD30D) δ 6,93
(2H, S) , 4,62 (2H, S) , 4,10 (2H, t, J ’ Τ’ΣΕ CZ 6,1 Hz), 3,51
(2H, t, J . =5,4 'VOL O Hz), 2,29 (2H, m), 2,27 (3H, s) , 2,13
(6H, s) .
Gradient z experimentu NOESY ukazuje NOE mezi exomethylenovou skupinu a methylenovou skupinu v poloze 6 potvrzující regiochemické uspořádání.
Meziprodukt 40
Br (3-Brompropyl)(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)amin, schéma 7: FF
K roztoku 2-chlor-4,6-dimethylanilinu (16,9 g, 108 mmol) v 1,4-dioxanu (80 ml) se přidá roztok n-butyllithia
0000
0
- 125 • 0 ·
0 0
0 0 0 4000
O 0
0000 >
0·
0 0
0 0 • «
00» (2,5 M v hexanu, 48 ml), po kapkách při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 min. Přidá se 1,3-dibrompropan (109 g, 543 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Směs se zfiltruje celitem a odpaří. Purifikace se provede chromatografií s reverzními fázemi s použitím vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové s obdržením produktu (20,01 g, 72,5 mmol, 67 %) ve formě hnědé olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min [M+H] = = 277.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ 7,12
(s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,52 (t, J = 6, 65 Hz, 2H), 3, 36
(t, J = 6,75 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2, 29 (S, 3H), 2, 14 (m,
2H) .
Meziprodukt 41
Ethylester 2-brom-3-[3-(2-chlor-4,6-dimethylfenylamino)propyl]-5-trifluormethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 7, GG
K roztoku imidazolu (5,08 g, 17,7 mmol) v suchém dimethylformamidu (120 ml) se přidá 3-brompropylanilin (5,37 g, 19,5 mmol) a uhličitan česný (8,64 g, 26,5 mmol) při te- 126 .· ··;· · · : ·. - ; *··· ..· plotě místnosti pod atmosférou argonu. Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu 55 °C, ochladí a zředí ethyl-acetátem (400 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Purifikace chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát (90:10 až 70:30) poskytuje produkt (5,98 g, 12,4 mmol, 70 %) ve formě hnědé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,2 min [M+H] = = 483.
Nukleární magnetická resonance τΗ NMR (CD30D) δ 6,98 (S, 1H), 6,86 (S, 1H), 4,49 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 2,25 (s,
3H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Meziprodukt 42
Ethylester 1-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-6-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-lH-[1]pyrimidin-5-karboxylové kyseliny, schéma 7, HH
K roztoku alkylovaného imidazolu (5,98 g, 12,4 mmol) v sulfolanu (50 ml) se přidá triflát stříbrný (4,77 g, 18,6 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Baňka se
- 127 • · · • · · · • · · · • ··· · · opatří zpětným chladičem a směs se vaří při teplotě 150 °C přes noc. Celá aparatura se zakryje hliníkovou fólií pro udržení reakční směsi ve tmě. Reakční směs se zfiltruje celitem a purifikuje chromatografií s reverzními fázemi s použitím vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové. Produkt (3,43 g, 8,54 mmol, 69 %) se obdrží ve formě hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,1 min [M+H] = = 402.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CD^OD) δ 7,01
(s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,32 (q, J = 7, 15 Hz,
2H), 4,65 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , , 2,26 (s, 3H) , 2,19 (s,
3H), 2,00 (m, 2H) , 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Meziprodukt 43
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methanol, schéma 7, II
K roztoku esteru (3,43 g, 8,54 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidává po kapkách roztok lithiumaluminiumhydridu (1 • · • · · · • · ·
- 128 Μ v hexanu, 86 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 h a po kapkách se přidává vodný roztok Rochelleho soli pro zrušení přebytku lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Purifikace sloupcovou chromatograf ií na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát (90:10 až 60:40) poskytuje produkt (2,12 g, 5,89 mmol, 69 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min [M+H] = = 360.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13) δ 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Příklad 54
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, LL
Roztok 0,15 g N-cyklopropylmethyl-N-propylaminu (1,3 mmol) v toluenu (5 ml) se zpracuje 0,47 ml 2 M roztoku trimethylaluminia v hexanu (0,94 mmol). Po 1 h se přidá roztok
- 129 -
v bezvodém toluenu (2 ml) příslušného ethylesteru (59 mg, 0,17 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Ponechá se ochladit na teplotu okolí, zředí se 25 ml dichlormethanu a promyje 1 M roztokem hydroxidu sodného (8 ml) a vodou (8 ml). Organická vrstva se odpaří a zbytek ve 2 ml dimethylformamidu se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s použitím lineárního gradientu v průběhu 20 min 30 až 100 % B v A s celkovým časem chromatografie 25 min. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí s obdržením 11 mg amidu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min [M+H] = = 409.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CD3OD) δ 7,10 (2H, s), 4,20-3,20 (8H, 4 x m), 2,47 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,80-1,57 (2H, m), 1,22-0,20 (11H, 4 x m).
Frakce obsahující nezměněný ethylester se spojí pro získání výchozího ethylesteru (43 mg) ve formě trifluoracetátové soli.
Příklad 55
• · · ·
- 130 Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, LL
Příslušný ethylester se podrobí Weinrebovš amidaci standardními způsoby. Obdržený amid se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s 15 min lineárním gradientem B v A v průběhu separace 20 min. Spojené frakce se odpaří ve vakuu s obdržením požadovaného produktu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min [M+H] = = 449.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDaOD) δ 7,03 (2H, S), 4,04-3,97 (2H, 2 x m), 3,64 (2H, t, Jv±c = 5,6 Hz), 3,62-3,02 (4H, 4 x m), 2,47-2,32 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,21 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,81-1,07 (3H, 3 x m), 1,06-0,82 (3H, 2 x m), 0,70-0,02 (4H, 3 x m).
Meziprodukt 44
Pentafluorfenylester 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, HH
Příslušný ethylester (0,17 mg, 0,52 mmol) a monohyd»· 4 «
·
- 131 • ··· rát hydroxidu lithného (110 mg) ve směsi dimethoxyethan/voda (1:1, 113 ml) se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 24 h. Dimethoxyethan a voda se odpaří. Zbytek ve 3 ml dimethylformamidu se zpracuje pentafluorfenyl-trifluoracetátem (2,5 ml) a míchá se po dobu 2 h. Těkavé složky se odpaří a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií na silikagelu methylenchloridem a směsí 2-propanol/methylenchlorid (3:47). Frakce obsahující požadovaný aktivovaný pentafluorfenylester se spojí s obdržením 0,15 g (výtěžek 32 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min [M+H] = = 466.
Obecný způsob přípravy amidů příkladů 56 až 58 z meziproduktu 44
Pentafluorfenylester (15 mg, 0,036 mmol) v 1 ml dimethylf ormamidu se míchá s 0,18 mmol příslušného aminu a 0,18 až 0,36 mmol uhličitanu česného při teplotě 70 °C v průběhu 18 h. Směs se zředí vodou (0,8 ml) a kyselinou trifluoroctovou (0,2 ml). Výsledný roztok se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s lineárním gradientem 20 min 30 až 100 % B v A v průběhu separace trvající 25 min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří s obdržením příslušného amidu s výtěžkem 20 až 50 %.
Příklad 56 • ·
- 132 -
Fenethyl(propyl)amid 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové ky seliny, schéma 7, HH
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,3 min [M+H] = = 445.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ 7,31-7,16 (5H, m), 7,09 (2H, s), 4,31-2,72 (12H, 7 x m), 2,32 (3H, s), 2,20 (6H, s), 2,05-1,43 (5H, m), 1,28-0,77 (3H, 2 x m).
Příklad 57
Cyklobutylmethyl(propyl)amid 2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl·· «
- 133 fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, LL
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,3 min [M+H] = = 409.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD30D) δ 7,10
(2H, s), 4,43-3,79 (2H, m), 3,70 (2H, t, = 5,5 Hz) ,
3,62- -3,10 (4H, m), 2,91-2,53 (1H, m), 2,38-2,36 (2H, m) ,
2,33 (3H, s), 2,22 (6H, s), 2,10-1,22 (11H, 4 x m) ,
1,16- -0,79 (3H, m).
Příklad 58
bis(Cyklopropylmethyl)amid 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové kyseliny, schéma 7, LL
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min [M+H] = = 409.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ
7,10 (2H, s), 4,15-3,95 (2H, m), 3,70 (2H, t, J . = 5,5
Hz), 3,68-3,36 (4H, m), 2,39-2,36 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,09 (3H, s), 1,25-1,05 (4H, m), 0,41-0,05 • 4 • · • · · • · · • ·
134 (4H, m).
Pro přípravu příkladů 59 až 95 a 331 se použije meziprodukt 39.
Příklad 59
Cyklopropylmethylpropyl-[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Meziprodukt 39 se rozpustí v benzenu (50 ml) a zpracuje se thionylchloridem (5 ml). Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Těkavé složky se odpaří. Zbytek se odpaří dvakrát s heptanem (50 ml). Výsledná kaučukovitá lát ka se rozpustí v acetonitrilu (30 ml) a zpracuje se přebytkem N-cyklopropylmethyl(N-propyl)aminu (1 ml). Po 1 h ukazu je kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie čisté převedení na požadovaný dialkylaminomethylový derivát. Acetonitril se odpaří a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci C18 se stupňovým gradientem 20 až 60 % methanolu ve vodě za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří ve vakuu s obdržením požadovaného aminu (0,17 g, 51 % celkového výtěžku z cyklizačního produktu).
• · ·· ··
- 135 Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,3 min [M+H] = = 435 .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD OD) δ 6,98 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,16 (2H, t, = 5,8 Hz), 3,60 (2H, t, = 5,5 Hz), 3,23-3,18 (4H, 2 x m), 2,36 (2H, m),
2,29 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,81-1,76 (2H, m), 1,28-1,21 (1H, m), 1,02 (3H, t, = 7,3 Hz), 0,86-0,82 (2H, m),
0,51-0,047 (2H, m).
Příklad 60
3-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,3 min, [M+H] = = 405.
Příklad 61 • · · ř *· ft·
- 136 ·*· ·
3-Thiomorfolin-4-ylmethyl-2 -trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] = 425.
Příklad 62
3-Piperidin-l-ylmethyl-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-ce]pyrimidin, schéma 7 KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
·*<♦ * 4
V 4 • * 4 ·· 4·
- 137 «· •
• 4
4 44 •
4 • 4 • 4 ·*4 4
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =1,5 min, [M+H] = = 407.
Příklad 63
3-(2-Methylpiperidin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = = 421.
Příklad 64
9 • · · • ·♦·· • · ···· *
- 138 ** «··*
4·
3-(4-Methylpiperidin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] = = 421.
Příklad 65
Benzyl(methyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min, [M+H] = = 443.
Příklad 66 • ·
- 139 -
Methyl(fenethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] = 457.
Příklad 67
Diallyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · · · • · • · · · • ·
- 140 Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 419.
Příklad 68
Dipropyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8 -tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 423 .
Příklad 69
• * • · · ·· ··
- 141 Butyl(methyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 409.
Příklad 70
Butyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 423.
Příklad 71 • · • · » · · « ·· ··
- 142 -
Ethyl(2-methylallyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl] amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,6 min, [M+H] = = 421.
Příklad 72
3-(3-Fenylpyrrolidin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · · · ·
- 143 « · · · • · · · • ···· · · • · · • · · · ·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 469.
Příklad 73
Cyklopropyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin -3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 475.
Příklad 74
• · ·
I · ·
- 144 ·· ··
Cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)[2-trifluormethyl-8- (2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = = 525.
Příklad 75
Cyklopropylmethyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl methyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =1,3 min, [M+H] = = 421.
Příklad 76 • ·
- 145 r cf3
Cyklobutylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = 489.
Příklad 77
Cyklobutylmethyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trímethyl fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl] amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · ·
- 146 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,7 min, [M+H] = 449.
Příklad 78
Propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 477.
Příklad 79
· · 4 4 · • · 4 » 4 4 • 4 · • 4 4 4 4
9 »4 4 4 4
- 147 Propyl(2,2,2 -trifluorethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylf enyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,9 min, [M+H] = = 463.
Příklad 80
(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,0 min, [M+H] = = 513.
Příklad 81
- 148 • ·
I · ► · • · ·
Fenethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8 -tetrahydroimidazo[1,2-u]pyrimidin-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,0 min, [M+H] = 539.
Příklad 82
Fenethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6- trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-qí] pyrimidin -3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
149
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = 525.
Příklad 83
Fenethyl(propyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 485.
Příklad 84 f3c
N ff* ·«»·
- 150 • 4 · • · * ff · ·
9999 • 9
9 9 9 ff* ·* • ff · · ff · *
9 9 9 9 · ·
9 999 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Ethyl(fenethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-of] pyrimidin-3-ylmethyl] amin schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,7 min, [M+H] = 471.
Příklad 85
Benzyl(2,2,2-trifluorethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 511.
Příklad 86 *4 4444
- 151 99 9 « « • 4 4 • 4444 9 • ·
444· · »* 49 • 4 4 4
4 4 · • 4 444 4
4 «
44
4
4 *
··
Benzyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 525 .
Příklad 87
(2-Cyklopropylethyl) (propyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin -3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
- 152 • · · · · · • 9 · · 9 9
999999 9
9 9 9
9999 · 99
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,7 min, [M+H] = 449 .
Příklad. 88
(2 -Cyklopropylethyl)ethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[1,2-a]pyrimidin -3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min, [M+H] = 435.
Příklad 89
« · · · • · · · • ······
- 153 (2-Cyklopropylethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-ce] pyrimidin-3-ylmethyl] (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,0 min, [M+H] = = 503 .
Příklad 90
(2-Cyklopropylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8 - (2,4,6-trimethylf enyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-ce] pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 489.
Příklad 91
- 154
(4-Fluorbenzyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]-(3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = 543 .
Příklad 92
(4-Fluorbenzyl)propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
·· ♦ • · *
- 155
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,7 min, [M+H] = 489.
Příklad 93
(4-Chlořbenzyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl] (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,9 min, [M+H] = 559.
Příklad 94
N
- 156 • · · · ·· (4-Chlorbenzyl)propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 505.
Příklad 95
Allyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min, [M+H] = = 421.
Pro přípravu sloučenin příkladů 96 až 138 se použije meziprodukt 43.
Příklad 96 ····
- 157 -
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl (propyl) amin, schéma 7, KK
K roztoku příslušného alkoholu (0,092 mg, 0,25 mmol) v benzenu (20 ml) se přidá thionylchlorid (0,15 g, 1,28 mmol) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se míchá po dobu lha rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení. Odstraní se stopy thionylchloridu odpařováním s dichlormethanem 3x. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá N-propyl(cyklopropylmethyl)amin (0,058 g, 0,512 mmol) a diisopropyl(ethyl)amin (0,099 g, 0,768 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v methanolu (2 ml) a purifikace se provede preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s použitím vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové s obdržením produktu (0,084 g, 0,15 mmol, 70 %) ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = = 455.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ 7,20
158 -
(s, 1H), 7,11 (s, 1H) , 4,58 (m, 2H) , 4,19 (m,
1H), 3,59 (m, 1H) , 3,23 (m, 4H) , 2,39 (m, 2H) ,
3H), 2,23 (s, 3H) , 1,79 (m, 2H) , 1,22 (m, 1H) ,
J = 7,3 Hz, 3 HO) , 0,83 (m, 2H) , 0,50 (m, 2H) .
Příklad 97
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-morfolin-4-ylmethyl-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,3 min, [M+H] = 429.
Příklad 98
- 159 8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-thiomorfolin-4-ylmethyl-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,3 min, [M+H] = 445.
Příklad 99
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-piperidin-1-ylmethyl-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = 427.
Příklad 100
- 160 -
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-(2-methylpiperidin-l-ylmethyl) -2-trif luormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-ce] pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 441.
Příklad 101
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-(3-methylpiperidin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1, 2-a] pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
- 161 ·· • ······ · • · · · • · · · · · · • · • · ··
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 441.
Příklad 102
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-(4-methylpiperidin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a] pyrimidin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = 441.
Příklad 103
• · ·
- 162 0 « 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 · ·
000 00 0
0 0 0 0
00 «0 ··
Diallyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 439.
Příklad 104
Butyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](methyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = 429.
Příklad 105 • 4 4 · 4 4
- 163 <44 4
4 4
4 4
4 4 4
4
444 4 4 *4
4 4 4 4 4 · · ♦ · · * *
4 444 444 4
4 4 4 4 4 4
44 4**4
Benzyl(butyl)[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl -5, 6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,6 min, [M+H] = 506.
Příklad 106
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl] (ethyl) (2-methylallyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
♦·
· • · « · » • · ·»
- 164 ·« · t 9 9
9 9
9999 • ·
199· ·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = 441.
Příklad 107
Benzyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](methyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] = 463.
Příklad 108
• · · · • · · ·
- 165 • ·····* • · · • · · · · · ·
Benzyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](ethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = = 443 .
Příklad 109
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](dipropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = = 443 .
Příklad 110 • · · ·
- 166 • · · · · · · • ······ · ···· • · · · · ···· · ·· ··
[8- (2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](2-methoxyethyl)(propyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = = 459.
Příklad 111
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]cyklobutylmethyl(propyl)amin, schéma 7, KK • · · · ··· · · · · ·· · ··· ···· · · · • ······ · · ·· · · · · • · ·· · · · · · ···· · ·· ·· ·· ··
- 167 Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] = = 470.
Příklad 112
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = = 509.
Příklad 113
• ·
- 168 • 99··9· · • 9 9 9 •·9· · 99 [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl(ethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = = 441.
Příklad 114
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-o?] pyrimidin-3-ylmethyl] propyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 483 .
Příklad 115 • · · ·
- 169 -
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8- tetrahydroimidazo [1,2-ce] pyrimidin-3-ylmethyl] cyklopropylmethyl (2, 2 , 3, 3 , 3-pentaf luorpropyl) amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,9 min, [M+H] = = 545.
Příklad 116
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]propyl{3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
- 170 -
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,7 min, [M+H] = = 497.
Příklad 117
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = = 533 .
Příklad 118
·· ····
- 171 [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1, 2-ce] pyrimidin-3-ylmethyl] fenethyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = = 560.
Příklad 119
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-ce] pyrimidin-3-ylmethyl] fenethyl(2,2,2-trifluorěthyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,9 min, [M+H] = = 545.
Příklad 120
- 172 ··· • 4 »4 · 4 · • · · 4 4 ·
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]ethyl(fenethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =1,6 min, [M+H] = = 491.
Příklad 121
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]fenethyl(propyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · • 9 · » • · · · • 9 · · ► · 9 9 9 9
9 9 9 9
- 173
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,6 min, [M+H] = = 505.
Příklad 122
[8-{2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,8 min, [M+H] = = 523 .
Příklad 123
N //
N
Cl
·» 4·4 ·
• ·
174 [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)(ethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] = = 455.
Příklad 124 [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] =
469
Příklad 125 ·· **r· · 0» 0« • 00 * 0 0 0 0 0 0 • 00 0000 · ♦ 0 0 0000 00 0 «00 000 0
0 0« 0000« «*«« « 00 00 00 00
- 175 -
Benzyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 545.
Příklad 126
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-o?] pyrimidin-3-ylmethyl] (2-cyklopropylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · · 4
- 176
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 509.
1,8 min, [M+H] =
Příklad 127
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](4-fluorbenzyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 563.
Příklad 128
• ·
- 177 • · * c · • · · · · • · · · · · ···· · · · ··· • · · · • · · · e>
(4-Chlorbenzyl)[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 580.
Příklad 129
(4-Chlorbenzyl)[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl ] propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,7 min, [M+H] = = 526 .
Příklad 130 • ·
- 178
• · · ·
Benzyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl -5 , 6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,5 min, [M+H] = = 491.
Příklad 131
Allyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethy 1] propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
*· · • · • · • · • · ··· ·
- 179 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,4 min, [M+H] = = 441.
Příklad 132
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](4-fluorbenzyl)propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,6 min, [M+H] = = 509.
Příklad 133
F • · · · ·
- 180 [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](3-fluorbenzyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,8 min, [M+H] = = 563 .
Příklad 134
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](3-fluorbenzyl)propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,6 min, [M+H] = = 509.
Příklad 135 • · ··· ·
- 181 • · ··«· · ··
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 1,8 min, [M+H] = = 495.
Příklad 136
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl](4-nitrobenzyl)propylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
- 182 • · · • · · • · · • · · · · • · ···· · • · · · t • · · · · • ···· 9 · • · · Φ »· «· ··
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 1,7 min, [M+H] = = 536.
Příklad 137
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylmethyl]{cyklobutylmethyl)ethylamin, schéma 7, KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,4 min, [M+H] = = 455.
Příklad 138
• ·· ·
- 183
3-(2-Benzylpyrrolidin-1-ylmethyl)-8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7, KK
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,5 min, [M+H] =
503 .
Pro přípravu sloučenin příkladů 139 až 282 lze použít následující meziprodukty 45 až 94.
Meziprodukt 45
(4-Fluor-2-nitrofenyl)(2,4,6-trimethylfenyl)aminx, schéma 1: B
Směs 2,4,6-trimethylanilinu (42,1 ml, 300 mmol),
2,5-difluornitrobenzenu (16,3 ml, 150 mmol) a bezvodého fluoridu draselného (10,5 g, 180 mmol) se zahřívá a míchá při teplotě 180 °C po dobu 60 h. Po ochlazení se směs rozdělí mezi dichlormethan (170 ml) a vodu (150 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichiořmethanem (60 ml). Spojené organické vrstvy se promyji vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí dichlormethan/hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě červené tuhé látky (36,92 g, výtěžek 100 %).
·· • 9 ·
- 184 Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,00 (S, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,37 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (s, 6H).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 154,6, 151,4, 141,8, 137,6, 136,3, 132,6, 129,6,
124,9 (d, J = 23,8 Hz), 116,5 (d, J = 7,0 Hz), 111,75 (d,
J = 26,2 Hz).
Meziprodukt 46
(2-Nitrofenyl) (2,4,6-trimethylfenyl)amin3, schéma l (B)
Připraví se podle výše popsaného příkladu. Chromatograf ie s použitím směsi dichlormethan/hexan (30%) jako elučního prostředku a rekrystalizace z bezvodého ethanolu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě oranžových jehlovitých krystalů (15,4 g, výtěžek 40 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,13 (široký s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,70 (t, J = 7,2 Hz,
1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 6H).
Meziprodukt 47 ·· 4 ·* 4«··
(2-Brom-4-isopropylfenyl)(2-nitrofenyl)amin, schéma 1: B
Připraví se podle výše popsaného příkladu. Chromatografie s použitím směsi dichlormethan/hexan (20%) a vakuová destilace pro odstranění nezreagovaného 2-brom-4-isopropylanilinu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě červené tuhé látky (12 g, výtěžek 24 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,41 (široký S, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H),
7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,92 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Meziprodukt 48
(2,4-Dichlorfenyl)(2-nitrofenyl)amin, schéma 1: B
Připraví se podle výše popsaného příkladu. Chromatografie směsí dichlormethan/hexan (10% a 20%) a rekrystalizace z 95% ethanolu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě červených jehlovitých krystalů (8,5 g, výtěžek 20 %).
* · 9 4 ·· ··
- 186 • · ·
9 9
99 9 1 • 9
99 · ·
H NMR (CDC13, 400 1,5 Hz, 1H), 7,51 7,27 (dd, J = 8,6, 1H), 6,88 (td, J =
Nukleární magnetická resonance 1 MHz) δ 9,39 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,5, (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H) , 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, =7,8, 1,2 Hz, 1H).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 141,0, 135,7, 135,1, 134,6, 130,3, 129,3, 127,9, 126,8, 124,8, 118,9, 116,2.
Meziprodukt 49
(3-Nitropyrid-2-yl)(2,4,6-trimethylfenyl)amin, schéma 1: B
Směs 2-chlor-3-nitropyridinu (24,05 g, 152 mmol),
2,4,6-trimethylanilinu (60 ml, 427 mmol) a uhličitanu česného (59,4 g, 182,4 mmol) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 h. Mžiková chromatografie s použitím 1) směsi methylenchlorid/hexan (1:4) a 2) methylenchloridu s následujícím překrystalováním z 95% ethanolu poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě oranžovožlutých krystalů (17,0 g, výtěžek 44 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 5 MHz) δ 9,38 (s, 1H), 8,51 (d, J - 5,8 Hz, 1H) , 8,38 (s, 1H),
7,00 (S, 2H), 6,73 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
φφ φ«
- 187 φφ φ ♦ φ φ • φ φ • φφφφ ♦ φ φφφφ φ •Φ Φφ ·· ΦΦ
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 156,2, 152,1, 137,2, 135,7, 135,4, 132,3, 129,1, 128,3, 112,8, 21,1, 18,5.
Meziprodukt 50
(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)(3-nitropyrid-2-yl)amin, schéma 1: B
Směs 2-chlor-3-nitropyridinu (55,8 g, 352 mmol),
2-chlor-4,6-trimethylanilinu (110 g, 704 mmol) a fluoridu draselného (28,6 g, 493 mmol) se zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 40 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs extrahuje methylenchloridem a 1 N roztokem hydroxidu sodného. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí vakuové destilaci pro odstranění nezreagovaného 2-chlor-4,6-trimethylanilinu. Výsledná hnědavá tuhá látka se podrobí mžikové chromatografií s použitím 1) směsi methylenchlorid/hexan (1:1) a 2) methylenchloridu s následujícím překrystalováním z 95% ethanolu. Sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě žlutých krystalů (9,8 g, výtěžek 10 %).
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13, 500
MHz) δ 9,39 (široký s, , 1H) , , 8,51 (dd, J = 8,3 HZ, 1H) , 8,37
(dd, J = 4,5 , 1,7 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,04 (S, 1H) , 6,78
(dd, J = 8,3 , 4,5 Hz, 1H) , 2,33 (S, 3H), 2,21 (S, 3H) .
·♦ ··♦· ·«·· ···
Meziprodukt 51
4-Fluor-N1- (2,4,6-trimethylfenyl)benzen-l, 2-diamin, schéma 1: C
Palladium na uhlíku (10%) (0,54 g) se přidá k roztoku (4-fluor-2-nitrofenyl)(2,4,6-trimethylfenyl)aminu (5,32 g,
19,4 mmol) v ethyl-acetátu (40 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti v baňce s kulatým dnem o obsahu 500 ml. Baňka se evakuuje ve vysokém vakuu (<266 Pa) a promyje 6x vodíkem při teplotě místnosti a poté se v ní udržuje atmosféra vodíku. Po míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 4,0 h pod tlakem vodíku 0,1 MPa se atmosféra vodíku odstraní a do reakční směsi se zavádí dusík po dobu 10 min. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě červené tuhé látky (4,74 g, výtěžek 100 %). Čistota této látky je podle plynové chromatografie/hmotnostní spektrometrie 98 %.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13, 300
MHz) δ 6,93 (s, 2H) , 6,52 (dd, J = 9, -8, 2,7 Hz, 1H), 6,32
(td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H) , 6,22 (dd, J =8,7, 5,7 Hz, 1H),
2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 6H)
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 159,8, 156,7, 138,2 (d, J = 10,5 Hz), 137,6, 133,5, • 9 ·· ·«··
- 189 9999 9 9 ► · · « ·* ··
132,3, 129,5, 117,3 (d, J = 9,5 Hz), 105,1 (d, J
102,9 (d, J = 25,5 Hz), 20,8, 18,0.
Hmotnostní spektrometrie 245,14 (MH*).
Meziprodukt 52
Hz),
N-(2,4,6-Trimethylfenyl)benzen-l,2-diamin, schéma 1: C
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,92 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 6,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (široký s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 6H).
Hmotnostní spektrometrie 227,15 (MH*).
Meziprodukt 53
Cl
N-(2,4-Dichlorfenyl)benzen-1,2-diamin, schéma 1: C
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• 4
- 190 ···♦ • 444· · • 4
44·· «
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,31-7,00 (m, 4H), 6,89-6,79 (m, 2H), 6,52 (d, J = = 8,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,27 (široký s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie 253,12 (MH*).
Meziprodukt 54
Na-(2,4,6-Trimethylfenyl)pyridin-2,3-diamin, schéma 1: C
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie 228,16 (MH*).
Meziprodukt 55
Br ) V \—NH NH2
N-(2-Brom-4-isopropylfenyl)benzen-1,2-diamin2, schéma 1: C
K roztoku (2-brom-4-isopropylfenyl)(2-nitrofenyl)aminu (8,2 g, 24,5 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) a vodě ·· ·
4 • 44 4 «
- 191 • · • 444 • 4 444 · (35 ml) se při teplotě místnosti přidá hydroxid amonný (33,6 ml) a Na2S2O^ (21,3 g, 122,5 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 5 h se přidá voda (70 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (175 ml). Po oddělení se vodná vrstva nasytí chloridem sodným a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 60 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě červené viskózní kapaliny (5,3 g, výtěžek 71 %). Čistota této látky je podle plynové chromatografie/hmotnostní spektrometrie 95 % a tato látka se použije v dalším kroku bez další purifikace.
Hmotnostní spektrometrie 307,08 (MH*).
Meziprodukt 56
N2-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)pyridin-2,3-diamin, schéma 1: C
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDCla, 300 MHz) Ó 7,71 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,89 (široký s, 1H), 3,53 (široký s, 2H), 2,29 *« I • 9 9
9 9
- 192 ·· 9999 ·#·» (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 228,16 (MH*).
Meziprodukt 57
5-Fluor-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-benzoimidazol-2-ylamin3, schéma 1: D
Roztok dikyanbromidu (2,67 g, 25,2 mmol) v bezvodém ethanolu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku
4-fluor-N1-(2,4,6-trimethylfenyl)benzen-1,2-diaminu (4,74 g,
19,4 mmol) v bezvodém ethanolu (20 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 10 min, poté se zahřívá na teplotu 155 °C po dobu 40 min pod proudem dusíku pro odstranění ethanolu. Při ochlazení na teplotu místnosti se výsledné tuhé látky převedou do dělící nálevky dichlormethanem (70 ml) a promyjí postupně 1 N roztokem hydroxidu sodného (2 x 35 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě červené tuhé látky (5,11 g, výtěžek 98 %). Čistota této sloučeniny je 95 % podle kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,12 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,69 ·« • w • 9
9 ···
- 193 999
9 9 • · 9 • •99 • 9 • 9 • · • * > · ·
9 <»* 999
9 • 99 • 9 • 9 9 ·· ·· *· 99 (td, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 161,0, 157,9, 154,2, 143,3, 139,9, 137,4, 129,8, 128,8, 107,8 (d, J = 10,2 Hz), 106,9 (d, J = 25,3 Hz), 103,1 (d, J = 25,2 Hz), 21,1, 17,5.
Hmotnostní spektrometrie 270,17 (MH*).
Meziprodukt 58
1-(2,4,6-Trimethylfenyl)-lH-benzoimidazol-2-ylamin, schéma 1: D
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (td, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H) , 2,38 (s, 3H), 1,98 (s, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie 252,09 (MH*).
Meziprodukt 59 • · · • · ·
- 194 -
1-(2,4-Dichlorfenyl)-lH-benzoimidazol-2-ylamin, schéma 1: D
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,49-7,41 (m, 2H) , 7,23-7,16 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = = 7,9 Hz, 1H).
Hmotnostní spektrometrie 278,08 (MH*).
Meziprodukt 60
1-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-lH-benzoimidazol-2-ylamin, sché ma 1: D
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie 330,08 (MH*).
Meziprodukt 61
9 · » · · • · · • 9999 9
9 <
·· ··
- 195 -
3-(2,4,6-Trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-ylamin, schéma 1: D
Ke směsi N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3-diaminu (3,05 g, 13,4 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,03 g, 24,1 mmol) v ethanolu (40 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok BrCN (2,55 g, 24,1 mmol) v ethanolu (6 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 h, při teplotě místnosti po dobu 8 h a poté při teplotě 80 °C po dobu 8 h. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se převede methylenchloridem do separační nálevky (100 ml). Směs se postupně promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se organická vrstva vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel se obdrží hnědá tuhá látka. Podle plynové chromatografie/hmotnostní spektrometrie je tato tuhá látka směsí požadovaného produktu a nezreagované výchozí látky v poměru 4:1 ve prospěch požadovaného produktu .
Hmotnostní spektrometrie 253,17 (MH*).
Meziprodukt 62
• · · · · • · ··· · ·
- 196 -
3-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-ylamin, schéma 1: D
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie 273,20 (MH*).
Meziprodukt 63
F
3-Ethoxykarbonylmethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-amino-5-fluorbenzimidazolium-bromid4, schéma 1: E
Ethyl-bromacetát (2,3 ml, 20,9 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 5-fluor-l-(2,4,6-trimethylfenyl) -lH-benzimidazol-2-ylaminu (5,11 g, 19,0 mmol) v acetonu (100 ml). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 h. Při ochlazení na teplotu místnosti se aceton odpaří ve vakuu. Tuhé látky se převedou na filtrační nálevku a promyjí etherem (2 x 15 ml) s obdržením sloučeniny podle
197 nadpisu ve formě růžové tuhé látky (7,42 g, 90 %). Tato tuhá látka se použije v dalším kroku bez další purifikace.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,44 (s, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,11-6,96 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,28 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,32 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 3H).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 165,8, 162,0, 158,7, 151,1, 142,3, 136,9, 130,7, 126,2, 124,7, 112,4 (d, J = 25,0 Hz), 111,2 (d, J = 9,4 Hz), 98,7 (d, J = 29,2 Hz), 63,0, 46,8, 21,3, 17,4, 14,1.
Meziprodukt 64
NHo Br
3-Ethoxykarbonylmethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-aminobenzimidazolium-bromid, schéma 1: (E)
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,21 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (S, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
• ·····« • · · ·· · · » · ·
- 198 Meziprodukt 65
3-Ethoxykarbonylmethyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-2-aminobenzimid azolium-bromid, schéma 1: E
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,16 (s, 2H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m 2H), 7,34-7,19 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
Meziprodukt 66
2-Amino-3-(2-brom-4-isopropylfenyl)-1-ethoxykarbonylmethyl-3H-benzimidazol-l-ium-bromid, schéma 1: E
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDCla, 300 • · · · • · · · · · i • · · · · ·ί
I ······ · ··· • ♦ · · _ · ···· « ·· ··
- 199 -
MHz) δ 8,48 (s, 2H), 7, 72 (s, 1H), 7,47 (S, 2H), 7, 39-7,24
(m, 3H), 6, 91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,66 (S, 2H), 4, 30 (q,
J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 1,32 (d,
J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (t, J - 7,1 Hz, 3H) .
Meziprodukt 67
2-Amino-l-ethoxykarbonylmethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3Η-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ium-bromid, schéma 1: E
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie 339,21 (M - HBr + H)*.
Meziprodukt 68
2-Amino-3-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-1-ethoxykarbonylmethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-l-ium-bromid, schéma 1: E
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · • · · > ···· > · · <
«9 ··
- 200 Hmotnostní spektrometrie 359,20 (M - HBr + H)*.
Ethylester 5-fluor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny4, schéma 1: F
Směs 3-ethoxykarbonylmethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-amino-5-fluorbenzimidazolium-bromidu (2,0 g, 4,59 mmol), octanu sodného (0,94 g, 11,4 mmol) a acetanhydridu (14,0 ml) se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 20 h. Po ochlazení se směs vylije do baňky s ledem. Za míchání se přidává k této směsi po malých podílech přebytek hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 h. Poté se směs extrahuje dichlormethanem (2 x 70 ml). Organické extrakty se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií směsí ethyl-acetát/hexan (1:9) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (1,33 g, výtěžek 76 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,98 (dd,
J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (s,
6H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
• • 4 • 4
4 4 » 4444 4
- 201 • ·· ·
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 161,1, 159,6, 156,4, 153,1, 149,3, 139,7, 136,9,
129,9 (d, J = 228 Hz), 129,8 (d, J = 13,6 Hz), 112,9, 111,1 (d, J = 25,0 Hz), 110,4 (d, J = 9,5 Hz), 103,2 (d, J = 30 Hz), 60,3, 21,1, 17,7, 16,6, 14,7.
Hmotnostní spektrometrie 380,21 (MH*).
Meziprodukt 70
F
Ethylester 2-ethyl-5-fluor-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,38 (dd, J = 9,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (q,
J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H),
1,95 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 161,0, 159,6, 159,0, 156,4, 149,7, 139,7, 136,9,
130,0 (d, J = 227 Hz), 129,8, 125,7 (d, J = 14,0 Hz), • Φ φφφφ « φ · • · ·
ΦΦΦ • φφφφ • · ···· φ
- 202 112,8, 111,1 (d, J = 24,9 Hz), 110,4 (d, J = 9,6 Hz), 103, (d, J = 29,6 Hz), 60,3, 23,7, 21,1, 17,7, 14,6, 14,4.
Hmotnostní spektrometrie 394,19 (ΜΗ’1')
Meziprodukt 71
CO2Et
Ethylester 2-methyl-8-{2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-tri azacyklopenta[a]inden-3-karboxyiové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,43-8,40 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,17 {s, 3H), 1,77 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 161, 152,6, 148,4, 139,5, 136,9, 135,0, 129,6, 128,5, 125,8, 123,7, 121,3, 115,3, 113,0, 110,1, 60,1, 21,1, 17,6, 16,6, 14,6.
Hmotnostní spektrometrie 362,10 (ΜΗ).
Meziprodukt 72
4444
4
4 4
Ethylester 2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,61-8,58 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,91-6,88 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 3,03 (q, J = = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz.
Hmotnostní spektrometrie 376,23 (MH*).
Meziprodukt 73
Ethylester 2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu, avšak s • · · • ···· • · ·· ·* ·♦ • · · · · · « · · · · · • · ··· · * · • «# «
- 204 provedením reakce v uzavřené tlakové nádobě (170 °C, 60 h).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,76-8,73 (m, 1H) , 7,43-7,34 (m, 2H) , 7,08 (s, 2H) , 7,01-6,98 (m, 1H), 4,54 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H),
1,99 (s, 6H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 75
MHz) δ 159,1, 135,7, 129,7, 116,4, 110,6,
147,0, 139,9, 139,1 (q, J = 39,0 Hz), 136,9, 128,0, 125,4, 121,9, 120,9 (q, J = 268 Hz), 61,4, 21,0, 17,6, 14,0.
Hmotnostní spektrometrie 416,09 (MH*).
Meziprodukt 74
CO2Et
Ethylester 8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,59-8,56 (m, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
• 4 4*44 ·
· •
«
4·4 4
- 205 4 • · *··· k
• 4 · ·
4 4 4
4 4 4 · 4··
4 4
44
4 · • 44 · * • · · · • 4 4 4
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 161,0, 152,3, 148,4, 136,2, 135,0, 133,9, 131,1, 131,0, 130,5, 128,8, 126,1, 123,9, 122,1, 115,5, 113,5, 110,6, 60,3, 16,6, 14,6.
Hmotnostní spektrometrie 388,10 (MH*).
Meziprodukt 75
Ethylester 8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8 -triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1 F
Připraví se podle výše popsaného příkladu, avšak s provedením reakce v uzavřené tlakové nádobě (170 °C, 60 h)
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3Hj .
Hmotnostní spektrometrie 442,05 (MH*).
Meziprodukt 76 ·· ·«·· • u · · »*·ΐ · » • * • · · • · « • · · • · · » • · · · · • · «·· · · • « · · ·* ·«
206 cf3
CO2Et
Ethylester 8-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H -1,3a,8-triazacyklopenta [α]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu, avšak s provedením reakce v uzavřené tlakové nádobě (170 °C, 60 h)
Hmotnostní spektrometrie 494,10 (MH*).
Meziprodukt 77
N
Ethylester 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance aH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,77 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), ··· 4 ·
- 207 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 1,98 (S, 6H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 363,22 (MH*).
Meziprodukt 78
CO2Et
Ethylester 2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,0,
1.4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H),
4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (S, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J =
7.5 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 377,20 (MH*).
Meziprodukt 79
- 208 -
Ethylester 2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta [ce] inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu, avšak s provedením reakce v uzavřené tlakové nádobě (170 °C, 60 h).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,93 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 417,20 (MH*).
Meziprodukt 80
CO2Et
Ethylester 8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, • ·
- 209 schéma 1: F
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,0,
1,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H),
7,14 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,38 (S, 3H), 2,12 (S, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 383,16 (MH*).
Meziprodukt 81
[2-Trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanol, schéma 2: I
K roztoku ethylesteru trifluormethyl(trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny (2,51 g, 6,05 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá lithiumaluminiumhydrid (1,0 M roztok v etheru, 18,2 ml, 18,2 mmol) při teplotě 0 °C. Výsledný čirý roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu lha poté se při teplotě 0 °C postupně přidává voda (0,69 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (0,69 ml) a voda (2,1 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a zfiltruje vrstvou celituR. Po odpaření • · · · • · ··· · ·· · · • ······ · ····· • · · · · · ···· · ·· ··
- 210 rozpouštědel ve vakuu se obdrží sloučenina podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (2,26 g, výtěžek 100 %), která je podle kapalinové chromatografie/hmotnostni spektrometrie a nukleární magnetické resonance ’Ή NMR čistá.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,97 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,92 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Hmotnostní spektrometrie 374,23 (MH*).
Meziprodukt 82
[8-(2,4-Dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta [a] inden-3 -yl] methanol, schéma 2: I
K roztoku ethylesteru [8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluorméthyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny (490 mg, 1,11 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok DIBAL-H v toluenu (5,55 ml,
5,55 mmol). Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 75 min se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidává methanol (2,2 ml) a poté rozdrcený dekahydrát síranu sodného (15,2 g) a celit (2,6 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 4 h. Po zfiltrován! se rozpouŠ• · • · · ···· · · · • · · · · · · · · * • ···· · · · ·· · · · « • · ·· · · · · · ···· · · · · · ·· » ·
- 211 tšdla odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (443 mg, výtěžek 100 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,00-7,93 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H0, 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie 400,02 (MH*).
Meziprodukt 83
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanol, schéma 2: I
Připraví se podle výše popsaného příkladu (redukce DIBAL-H) s výtěžkem 100 % a použije se v příštím kroku bez další purifikace.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,97 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
• · • ·
- 212 ♦ ·· 4 4
Hmotnostní spektrometrie 454,07 (MH*).
Meziprodukt 84
[2-Methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanol, schéma 2: I
Připraví se podle výše popsaného příkladu (redukce DIBAL-H).
Hmotnostní spektrometrie 321,20 (MH*).
Meziprodukt 85
[2-Ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanol, schéma 2: I
Připraví se podle výše popsaného příkladu (redukce DIBAL-H).
- 213 Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,22 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,95 (d,
J = 4,6 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H),
2,02 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 335,25 (MH+).
Meziprodukt 86
[2-Trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-l,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanol, schéma 2: I
Připraví se podle výše popsaného příkladu (redukce DIBAL-H).
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,34 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (S, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Hmotnostní spektrometrie 375,20 (MH*).
Meziprodukt 87
- 214
Φ· · I • φ φ · • · · · • φ · · · · ·
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8Η-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanol, schéma 2: I
Připraví se podle výše popsaného příkladu (redukce DIBAL-H).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,23 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 8,04n (dd, J = 7,9,
1,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H),
7,11 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,14 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie 341,15 (MH*“) .
Meziprodukt 88
2-Chlormethyl-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]indens, schéma 2: J
Zatavená trubice obsahující (trifluormethyltri- 215 • · · φφ φ φ φφφφφφ • φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ •φφφφφφ «ΦΦΦΦ· φ φ
methylfenyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[α]inden-3-yl)methanol (1,1 g, 2,95 mmol) a thionylchlorid (3,5 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 h. Po odpaření thionylchloridu ve vakuu se obdrží sloučenina podle nadpisu ve formě světle hnědé viskózní kapaliny (1,15 g, výtěžek 100 %), která je podle nukleární magnetické resonance ΤΗ NMR čistá.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,94-7,92 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) , 1,99 (s, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie 388,30 [M - Cl + OMe + H]*.
Meziprodukt 89
3-Chlormethyl-8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl- 8H-1,3a, 8 - triazacyklopenta [o;] inden, schéma 2: J
Připraví se podle výše popsaného příkladu (čistý thionylchlorid, 80 °C, 30 min).
Hmotnostní spektrometrie 414,08 [M - Cl + OMe + H]*.
Meziprodukt 90
- 216 ·· · 44 • 44 · 4 · 4 · 4 ·
4 4 4 44 4 4 4 ·
444444 4 44444 4 4
4 44 44444
444· 4 44 ·· 4· · · · · ·4 ·
8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-3-chlormethyl-2-trifluormethyl -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden, schéma 2: J
Připraví se podle výše popsaného příkladu (čistý thionylchlorid, 80 °C, 30 min).
Hmotnostní spektrometrie 466,10 [M - Cl + OMe + H]*
Meziprodukt 91
3-Chlormethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden®, schéma 2: J
Thionylchlorid (0,164 ml, 2,25 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku [2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-yl]methanolu (0,36 g, 1,12 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 2 se rozpouštědla odpaří a sloučenina podle nadpisu se obdrží ve formě hnědavé olej ovité kapaliny (výtěžek 100 %).
0 9 0 0 0
0
- 217 0« ♦ 0
0 0 0 «0 0
0000 00 0 000 000 0
0 00 00000
0000 0 00 *0 0« 00
Hmotnostní spektrometrie 335,24 [Μ - Cl + OMe + H]*
Meziprodukt 92
3-Chlormethyl-2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: J
Připraví se podle výše popsaného příkladu (thionylchlorid, dichlormethan, 0 °C, 2 h).
Hmotnostní spektrometrie 349,22 [M - Cl + OMe + H]*
Meziprodukt 93
3-Chlormethyl-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: J
Připraví se podle výše popsaného příkladu (thionylchlorid, dichlormethan, 0 °C, 2 h) .
• · · « · ·
- 218 ·· « ·» ·« • · · φ · · · ·· · ··· · · · · ·· · • ·*·· 9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · * ·«. ··
Hmotnostní spektrometrie 398,20 [Μ Cl + OMe + H]
Meziprodukt 94
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-chlormethyl-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: J
Připraví se podle výše popsaného příkladu (thionylchlorid, dichlormethan, 0 °C, 2 h).
Hmotnostní spektrometrie 355,16 [M - Cl + OMe + H] *.
V příkladech 139 až 141 a 143 až 149 se kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie provádí za následujících podmínek: sloupec YMC ODS S7 3,0 x 50 mm,doba chromá tografie 3 min. V příkladu 142 se kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie provádí za následujících podmí nek: sloupec YMC C18 S5 4,6 x 50 mm, doba chromatografie 4 min.
Příklad 139
- 219 44 4 *· 4* • 44 «··· 4 4 4
4 4 4 4 4 4 * · 4
4444 4 · 4 444 4 4 · 4
4 44 4 4*44 • 444 4 44 ·· 44 44
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 5-fluor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny'7, schéma 1: G
Roztok trimethylaluminia (2,0 M roztok v heptanu, 1,4 ml, 2,8 mmol) se přidá k roztoku N-cyklopropylmethyl-N-propylaminu (0,40 ml, 2,8 mmol) v benzenu (3 ml) při teplotě 0 °C. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 1,5 ha poté se přidá k míchanému roztoku ethylesteru 5-fluor-2-methyl-8~(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny (0,13 g, 0,35 mmol) v benzenu (2,0 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Po ochlazení se při teplotě 0 °C přidává k této směsi 1 N roztok hydroxidu sodného (15 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml) a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii směsí ethyl-acetát/hexan (3:7) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (0,156 g, výtěžek 100 %).
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,60 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,92 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H),
3,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 1,71-1,63 (m, 2H),
1,11-1,05 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,57-0,53 (m,
- 220 2H) , 0,19-0,16 (m, 2Η) .
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 75 MHz) δ 163,6, 159,4, 156,3, 148,9, 143,3, 139,4, 137,0, 131,6, 129,7, 128,7, 124,8 (d, J = 13 Hz), 114,2, 110,6 (d, J = 25 Hz), 101,2 (d, J = 29 Hz), 51,3, 48,6, 21,1, 21,0, 17,8, 15,7, 11,3, 10,1, 3,8.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,95 min, 447,22 (MH*).
Příklad 140
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-methyl-8-(2,4,6-1rimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: G
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300
MHz) δ 7, 86-7,82 (m, 1H) , 7,23-7,19 (m, 2H) , 7, 02 (S, 2H),
6,89-6,86 (m, 1H), 3,69 (t, J - 7,0 Hz, 2H) , 3, 49 (d, J =
= 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 1,98 (S , 6H) ,
1,74-1,65 (m, 2H), 1,16- 1,06 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 0,59 -0,53 (m, 2H), 0,23-0,20 (m, 2H).
• 44 • 4
- 221 Nukleární magnetická resonance X3C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 163,7, 147,9, 139,2, 137,0, 135,2, 129,5, 128,8, 124,8, 123,3, 121,0, 114,2, 113,1, 110,2, 60,3, 51,1, 21,0, 17,7, 15,4, 11,2, 10,1, 3,8.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,95 min, 429,13 (MH*).
Příklad 141
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: G
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,81-7,76 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (d, J = = 6,7 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,57-0,54 (m, 2H), 0,25-0,20 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,95 min, 443,23 (MH*).
• · • · · · • · ♦ · · 1 ···«
- 222 Příklad 142
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: G
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,72-7,66 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,80-3,26 (m, 4H), 2,33 (s, 3H),
1,97 (s, 6H), 1,82-1,53 (m, 2H), 1,33-1,20 (m, 1H) , 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95-0,83 (m, 2H), 0,74-0,59 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,86 min, 483,30 (MH*).
Příklad 143
Cl
N ♦ · ·· • · «
223
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: G
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,82-7,79 (m, 1H), 7,65 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 3,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,13-1,07 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,22-0,19 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,88 min, 455,11 (MH*).
Příklad 144
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-ethyl-5-fluor-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny, schéma 1: G
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 • ·
- 224 MHz) δ 7,58 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,28 (t,
J = 7,4 Hz, 3H), 1,15-1,10 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 0,59-0,54 (m, 2H) , 0,22-0,19 (m, 2H) .
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 163,7, 159, 4, 156,2, 148,9, 139,4, 137,0, 131,6, 129,7, 128,8, 124,7 (d, J = 9,0 Hz), 113,0, 110,5 (d, J = = 11,4 Hz), 110,3, 101,0, 51,4, 48,7, 22,8, 21,1, 17,8, 13,8, 11,3, 10,1, 3,8.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,05 min, 461,26 (MH~).
Příklad 145
Cyklopropylmethyl[5-fluor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](propyl)amid8, schéma 1: H
Roztok Red-Al (3,3 M roztok v toluenu, 0,25 ml, 0,8 mmol) se přidává po kapkách k roztoku cyklopropylmethyl(propyl)amidu 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-karboxylové kyseliny (73 mg,
- 225 0,16 mmol) v toluenu (2 ml) při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 h se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidává 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Výše popsaná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml) a organické extrakty se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (59,4 mg, výtěžek 86 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 δ 7,87 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,88 J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), (S, 2H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 6,6 Hz, 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,49-1,42 (m, 1,05-1,00 (m, 1H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,56-0,51 2H), 0,16-0,14 (m, 2H).
MHz) (td, 3,89 2H) , 2H) , (m,
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 159,3, 156,2, 148,3, 139,0, 138,8, 137,2, 130,5 (d, J = 179,5 Hz), 129,6, 125,4 (d, J = 13,0 Hz), 115,8, 109,6, 109,3 (d, J = 25,8 Hz), 101,3 (d, J = 29,2 Hz), 59,0, 55,3, 48,8, 21,1, 19,7, 17,7, 13,8, 12,0, 8,7, 4,3.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,57 min, 433,22 (MH*) .
Příklad 146 • · • · · »
226
..... ··· ·.’ ·..··..·
Cyklopropylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](propyl)amin, schéma 1: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,05-7,99 (m, 1H) , 7,18-7,12 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,98 (S, 6H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,77 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,55-0,50 (m, 2H), 0,16-0,12 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,39 min, 415,23 (MH*).
Příklad 147
• 4
- 227 Cyklopropylmethyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (propyl)amin, schéma 1: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,05-8,01 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,82-6,79 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
2,55 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s 3H), 1,98 (S, 6H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,08-0,98 (m, 1H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,13-0,10 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,71 min, 429,25 (MH*) .
Příklad 148
Cyklopropylmethylpropyl(trífluormethyltrimethylfenyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl)amin, schéma 1: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, 300
- 228 MHz) δ 7,37-7,33 (m, 1H) , 7,27-7,24 (τη, 1H) , 7,16 (d, J =
= 7,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H) , 6,97 -6,94 (m, 1H) , 4,95 (S,
2H), 3,27-3,16 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 1,96 (S, 6H) ,
1,87-1,79 (m, 2H) , 1,23 -1,20 (m, 1H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 0,84-0,80 (m, 2H) , 0,46 -0,43 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,57 min, 469,31 (MH*) .
Příklad 149
Cyklopropylmethyl[2-ethyl-5-fluor-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 1: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,89 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,87 (td, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,05-0,95 (m, 1H) , 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 0,56-0,52 (m, 2H) , 0,15-0,12 (m, 2H).
• · • · • · · * ···· ·· ·· • · · • · · • ···
229
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (CDC13,
MHz) δ 159,3, 156,1, 148,4, 145,1, 139,0, 137,2, 130,6 (d, J = 174 Hz), 129,6, 125,5 (d, J = 13,3 Hz), 115,0, 109,6, 109,2 (d, J = 24,8 Hz), 101,4 (d, J = 29,2 Hz), 59,1, 55,4, 48,8, 21,4, 21,1, 19,8, 17,8, 15,2, 12,0, 8,8, 4,3.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,78 min, 447,27 (MH*).
Obecný způsob přípravy sloučenin příkladů 150 až 282
V příkladech 150 až 252 se kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie provádí za následujících podmínek: sloupec YMC S5 4,6 x 50 mm, doba chromatografie 4 min.
Hydrochlorid aminu nebo volný amin (0,65 mmol, 5 ekvivalentů) se přidá do lahvičky obsahu 11 ml vysušené v sušárně. Po přidání bezvodého acetonitrilu (1 ml) a bezvodého diisopropyl(ethyl)aminu (0,16 ml, 0,91 mmol, 7 ekvivalentů v případu hydrochloridu aminu nebo 43 μΐ, 0,26 mmol, ekvivalenty v případu volného aminu) se směs míchá při teplotě místnosti po dobu lha poté se přidá roztok chlormethylové sloučeniny (0,13 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h nebo se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 h, pokud se použije hydrochlorid aminu s trifluormethylovou skupinou. Po odpaření rozpouštědel a přebytku diisopropyl(ethyl)aminu ve vakuu se zbytek rozpustí v dimethylformamidu nebo acetonitrilu (2 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (30 μΐ). Směs (ve většině případů čirý roztok) se zfiltruje do lahvičky pro preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ·· • · · • · · • ··· ·· · • · · I • ···· · ·
X, · *
- 230 Λ·· ♦·<
: : ’ • · · ·· ·· a sloučeniny podle nadpisu se obdrží preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 150
Cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)-[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,90 min, 509,23 (MH*).
Příklad 151
Bis(cyklopropylmethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethyl• · · · ···«
- 231 ·· · • · fenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,15 min, 481,28 (MHZ .
Příklad 152
Cyklopropylmethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,86 min, 523,24 (MHZ.
Příklad 148 ••44 • · « *4 «
44
- 232 -
Cyklopropylmethyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,57 min, 469,26 (MH*).
Příklad 153
Cyklobutylmethyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · • ·
- 233 .·· · • » ··· ··
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,28 min, 483,29 (MH*).
Příklad 154
Cyklopropylmethyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyljamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,06 min, 455,24 (MH*).
Příklad 155
Cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)[2-trifluor• ·
··
234 methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,06 min, 559,22 (MH*).
Příklad 156
CF·»
Cyklobutylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,β-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,08 min, 523,23 (MH*)
Příklad 157 •·· · • 9 ♦ ♦ · · • *999 • 999 !
• 9 • 9 • 9 • 9 ·· ♦ 9 • 9 • 9 ··· ·· 99
235 : : ’ • · 9 ·· 9«
Propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,87 min, 511,23 (MH*).
Příklad 158
(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)propyl[2-trifluormethyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) -8H-1,3a, 8-triazacyklopenta [ce] inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
- 236 • · · • · · · • · 4 ·
44·· 4 4
4 * • · · · ·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,06 min, 547,22 (MH*).
Příklad 159
cf3
Propyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylf enyl) -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,98 min, 497,23 (MH*) .
Příklad 160
Diallyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H• * • · • · ·
Β · · · ·
237 -1,3a,8-triazacyklopenta[α]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,26 min, 453,27 (MH*).
Příklad 161
Fenethylpropyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H -1,3a, 8-triazacyklopenta [qí] inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,42 min, 519,44 (MH*).
Příklad 162 ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • ······ · « · • · · · «··· · · · ·’
238
(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-{2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a] inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,87 min, 551,18 (MHZ ·
Příklad 163
Ethylfenethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,31 min, 505,43 (MH*).
Příklad 164
(2-Cyklopropylethyl)propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,25 min, 483,30 (MH*).
Příklad 165
Benzyl [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8• * · • · • · · » · • · · · · · ···· · · · ··· • « · · 4
- 240 ·« ·· ··
-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl) amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,06 min, 559,24 (MH*) .
Příklad 166
(2-Cyklopropylethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,99 min, 537,25 (MH*) .
Příklad 167
- 241 φφφφ
Benzylmethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-yl]methylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,24 min, 477,25 (MH+).
Příklad 168
Fenethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,10 min, 585,12 ··· · • · ···
242 (ΜΗ*).
Příklad 169
(2-Cyklopropylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,04 min, 523,24 (MH*).
Příklad 170 cf3
Butyl (ethyl) [2-trifluormethyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma
- 243
2: Η
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,14 min, 457,26 (MH*).
Příklad 171
cf3
Fenethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,06 min, 559,24 (MH*).
Příklad 172
(2-Cyklopropylethyl) (ethyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,17 min, 469,29 (MH*).
Příklad 173
Benzylethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-yl]methylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · ··· ·
- 245
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,70 min, 491,26 (MH*).
Příklad 174
Ethyl(fenethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,02 min, 505,43 (MH*).
Příklad 175
Benzyl(propyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)- 246 -8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,46 min, 505,26 (MH*).
Příklad 176
Benzyl(butyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,57 min, 519,27 (MH*).
Příklad 177 ► Φ · <
Φ Φ *·
- 247 -
Biscyklopropylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8Η-1,3a,8-triazacyklopenta[α]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2 : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,08 min, 507,15 (MH*).
Příklad 178
Cyklopropylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](propyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
4· 444· ·
• 4 ···
4 4 ·· 44
- 248
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,07 min, 495,17 (MH*).
Příklad 179
Cyklopropylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,92 min, 535,09 (MH*).
Příklad 180
Cyklopropylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl«« ····
99
9 9 9
9 9 * • 9 ··· • » ·
99
- 249 99 9
9 9
9 9
99999 ·
9 9 9
-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[α]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorěthyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,76 min, 549,11 (MH*).
Příklad 181
Cyklopropylmethyl [8- (2,4-dichlorfenyl) -2-trif luormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (ethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,98 min, 481,13 (MH*).
Příklad 182 ·» 9999
- 250 99 9
9 ·
9 9
9999 ·
999 9 9 «« «· • · * » • · · * ♦ ·*· ·
9 9
99 ·» ··
[8-(2,4-Dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta [a]inden-3-ylmethyl](fenethyl)propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,39 min, 545,17 (MH*) .
Příklad 183
Cyklopropylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• φ φφφφ φφ φ φ φ φ » φ φ φ φ φ
- 251 φφ φ φ φ ♦ φφφ « ΦΦΦΦ φ φ φφφφ * φφ
0Φ· φ
φφ • φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ« φφ
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,99 min, 585,09 (MH*).
Příklad 184
Diallyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,17 min, 479,14 (MH*).
Příklad 185
Cyklobutylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 2: H
- 252 • · ····· · • · · · · · tt · · · · · *
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,00 min, 549,12 (MH+) .
Příklad 186
Cyklobutylmethyl[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (propyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,18 min, 506,16 (MH*).
Příklad 187
• ·
- 253 -
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]{biscyklopropylmethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,29 min, 559,28 (MH*).
Příklad 188
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 3,04 min, 589,22 (MH*).
Příklad 189
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,87 min, 603,24 (MH*).
Příklad 190
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl)(ethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · • ···
255
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,32 min, 535,26 (MH*).
Příklad 191
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl)(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,07 min, 639,22 (MH*).
Příklad 192
Diallyl[8-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H• · ·
- 256 -l,3a, 8-triazacyklopenta[α]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2:
H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,39 min, 533,24 (MH*).
Příklad 193
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]fenethyl(propyl) amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,53 min, 599,30 (MH*).
Příklad 194
99·« [8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]cyklobutylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,09 min, 603,25 (MH*).
Příklad 195
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a, 8-triazacyklopenta [ce] inden-3-ylmethyl] (cyklobutylmethyl)propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,38 min, 563,29 (MH*).
Příklad 196
9999 [8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]ethyl(fenethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,42 min, 585,27 (MH*).
Příklad 197
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propyl(3,3,3-trifluorpropy1)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
- 259 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,88 min, 591,24 (MH~).
Příklad 198
Allyl[8-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,29 min, 535,26 (MH*) .
Příklad 199
[8-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](4-fluorbenzyl)• · · · • · · 1 • · · <
- 260 (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,05 min, 657,22 (MH*).
Příklad 200
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-l,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,00 min, 577,23 (MH*).
Příklad 201
- 261 • · · ·· · · ······ ··· ···· · · · • ···· 9 9 · ··· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] fenethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,08 min, 639,24 (MH*) .
Příklad 202
Benzyl[8-(2-brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl) amin, schéma 2: H • · · · · ♦ · · · · • ···· · · · ··· · · · · • · · · ····· • · · · * »t ·· ·· ··
- 262 Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,06 min, 639,23 (MH*).
Příklad 203
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](butyl)ethylamin, sché ma 2 : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,27 min, 537,27 (MH*) .
Příklad 204 • 4 ··· · · · · « · · • ···· · · · 444 · « · · • 4 44 44444
4444 · 44 4 4 · 4 · ·
- 263 -
CF3 [8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl) (2 , 2 , 2-trif luorethyl) amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 3,07 min, 603,24 (MH*).
Příklad 205
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)propylamin, schéma 2: H • · · · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · « • · · · ····· ···· · ·· ·· · · ··
- 264 Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,06 min, 627,22 (MHZ .
Příklad 206
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](dipropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tK = 2,36 min, 537,20 (MHZ ·
Příklad 207 • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • ···· · · · ··· « · · · • · · · ····· • · · · · · · ·· ·· «·
- 265 -
[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)ethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 3,52 min, 549,29 (MH*).
Příklad 208
Benzyl[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H~
-1,3a, 8-triazacyklopenta [cu] inden-3-ylmethyl] ethylamin, sché ma 2 : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
266 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,43 min, 571,26 (MH*) .
Příklad 209
Benzyl[8-(2-Brom-4-isopropylfenyl)-2-trifluormethyl-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a] inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,47 min, 585,27 (MH*).
Příklad 210
N
- 267 φφφφ • · φφφφφ φ · » φ · φφφφ φφ φφ φφ φφ
Cyklopropylmethyl{2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,86 min, 510,23 (MH*).
Příklad 211
Cyklopropylmethyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,00 min, 470,26 (MH*).
Příklad 212
• 9 ·
- 268 99 9 ·
Cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3'-pentafluorpropyl)[2-trifluormethyl-8- (2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,94 min, 560,21 (MH*).
Příklad 213
Cyklopropylmethyl [2-trif luormethyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
- 269 9
9999
9 9
99 9 9 ·« · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999999 9 ·
4 9 9 9 9 9
44 99 99
4444
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,79 min, 524,24 (MH*) .
Příklad 214
Bis-cyklopropylmethyl[2-trífluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta [cy] inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,01 min, 482,27 (MH*).
Příklad 215
- 270 4 4 4 W· «« ·· 4 • * * 4 4 4 4 ·> « ••4 4444 «4 4
4444 44 4 4·4 4 4 4 4 • · · 4 44444 ··»· * 4« 44 44 44
Cyklobutylmethyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,18 min, 484,28 (MH*).
Příklad 216
Cyklobutylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,96 min, 524,24 (MH*).
Příklad 217
• e t«»·
Fenethyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,45 min, 520,27 (MH*).
Příklad 218
Ethyl(fenethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H • ·
4
- 272 • · · · · · 4
444444 4 444 * · 4 4 • · 4 4 4 · · ··
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,27 min, 506,26 (MH*).
Příklad 219
Diallyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma
2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,15 min, 454,24 (MH*).
Příklad 220
• · • · • ·
- 273 Allyl(propyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,03 min, 456,25 (MH*).
Příklad 221
Propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,79 min, 512,24 (MH*).
Příklad 222
- 274 • · · · · · · • ······ · ··· · • · · · · φ · · · φ φφ Φ· φφφφ
Propyl{2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,84 min, 498,22 (MH*).
Příklad 223
Cyklopropylmethyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyllamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · • · · ·
- 275 • · · · · · · • · · · · · · · · « ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · · · ·«·· · · · · * · · · *
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,90 min, 456,25 (MH*).
Příklad 224
(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,94 min, 548,21 (MH*).
Příklad 225
4» 4
4
- 276
4
444 4 4 (2-Cyklopropyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,93 min, 538,26 (MH*).
Příklad 226
Fenethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,99 min, 574,25 (MH*).
Příklad 227 • · • ·
- 277 -
CF3
Benzyl[2-trifluormethyl-8-{2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,94 min, 560,23 (MH*).
Příklad 228
Benzyl(methyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma
2: H • · • « ·
- 278 • · · • · · ♦ • · · · · • ······ · • · · · • · · · ·» · ·
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,08 min, 478,23 (MHZ ·
Příklad 229
(2-Cyklopropylethyl)ethyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,06 min, 470,27 (MHZ ·
Příklad 230 • ·
- 279
444444 4 4
4 4 4 4 · 4
44 44 44
(2-Cyklopropylethyl)propyl[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyljamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,17 min, 484,28 (MH*).
Příklad 231
Butyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma : H • · ·
- 280 «· · * · · ···· • · · · · · · ♦ · · · * · · • ·····♦ · · • ♦ · · · · · « · · · · · · ♦
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,01 min, 458,26 (MH*).
Příklad 232
(2-Cyklopropylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a] inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,94 min, 524,25 (MH*) .
Příklad 233 ·· · Φ· φ
- 281 -
Benzyl(ethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,16 min, 492,25 (MH*).
Příklad 234
Fenethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H ·· » ·· ·»
- 282 Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,96 min, 560,25 (MH*) .
Příklad 235
Benzyl(butyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,56 min, 520,27 (MH*).
Příklad 236
444 ·
444 4 ·
- 283 • 4 · * • · · · · 4 ·
4 4 · 4 4 4 • «····· 4 ·
4 4 4 4 4 4
44 44 44
Benzyl(propyl) [2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,40 min, 506,26 (MH*).
Příklad 237
Ethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta [a]inden-3-ylmethyl]fenethylamin, schéma 2: H
9 99 9
99
9 9 9
9 9 9 • 9 999
9 9
99
9
- 284 9999
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,95 min, 452,28 (MH*).
Příklad 238
Cyklobutylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,84 min, 430,30 (MH*).
Příklad 239 • ••9
Diallyl [2-methyl-8 - (2,4,6-trimethylfenyl) -8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,66 min, 400,27 (MH*).
Příklad 240
Cyklopropylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
4 4 4 4
4 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 4 444 4
9 · 9 9
9999 9 99 99
- 286 Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,68 min, 416,29 (MH*).
Příklad 241
Biscyklopropylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,84 min, 428,29 (MH*).
Příklad 242
N ·· φφφφ ·« ·· • · · · • · · · • · ··· • φ φ • β β · ····
- 287 φφ ·♦
Allyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8Η-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden- 3 -ylmethyl] propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,65 min, 402,28 (MH*).
Příklad 243
(2-Cyklopropylethyl)[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,84 min, 430,31 (MH*).
Příklad 244
- 288 99 · • · * ·· ···· ··« • 9
Cyklopropylmethyl(ethyl)[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =1,60 min, 402,28 (ΜΗ*).
Příklad 245
Cyklobutylmethyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
·« * » » ·
- 289 > · · · · · · • « · · · « · φ 9999 99 · ··· • 9 · · ·
99 9 9 9 9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9 9 Φ ·< 99
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,95 min, 444,33 (MH*).
Příklad 246
Biscyklopropylmethyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,82 min, 442,31 (MH*).
Příklad 247
N
- 290 ·· · » · · • · · ·<·· · • · «Α·· 4 ·<
·>
Λ 9 9 • » · • 4 • · «· ···
4· • · · • · ·'* • · · · • » · · β· ·»· *· ··*·
Cyklopropylmethyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8Η-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[α]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: Η
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,68 min, 430,31 (MH*).
Příklad 248
Ethyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]fenethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,05 min, 466,30 (MH*).
Příklad 249 • · • · · · · · · · φ φ ··· · · · · · φ φ • ···· · · · ··· φ φ φ φ • · · · · * φ φ · • · · · · ·· φ φ φφ φφ
- 291 -
Allyl [2-ethyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) -8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta [a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 1,78 min, 416,29 (MH*) .
Příklad 250
Cyklopropylmethyl(ethyl)[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · · · · • · · 9
292 Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR (MH*).
Příklad 251
1,70 min, 416,31
Diallyl[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3 -ylmethyl] amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,79 min, 414,28 (MH*).
Příklad 252
(2-Cyklopropylethyl)[2-ethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a, 7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin,
- 293 • ···· · · · 444 4 4 4 * • · 4 4 ···»· ···· · ·· 44 φ* 44 schéma 2: Η
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,95 min, 444,33 (MH*).
V příkladech 253 až 282 se kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie provádí za následujících podmí nek: sloupec YMC ODS S7 3,0 x 50 mm, doba chromatografie 3 min.
Příklad 253
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a]inden-3-ylmethylJ (fenethyl)propylamin, sché ma 2 : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,64 min, 486,27 (MH*).
Příklad 254 ► ······ 9 999 9 9 9 9 · · · 9 9 9 9 >· · «» 99 · ♦ 99
294
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](cyklobutylmethyl)propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,54 min, 450,30 (MH*).
Příklad 255
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](ethyl)fenethylamin, schéma 2 : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
295 • · φφφφ ··: · ι
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,60 min, 472,24 (MH*).
Příklad 256
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-(3-fenylpyrrolidin -1-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,60 min, 470,20 (MH*).
Příklad 257
• · • « • · · · • · ·
- 296 • ···»·· · · ·· • · · · · • · · · · · · * 4 [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,47 min, 436,26 (MH*).
Příklad 258
Allyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,46 min, 422,30 (MH*) .
Příklad 259 « · * ·
297 • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · » · * · • ♦♦ · · ·♦
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl) propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,55 min, 450,30 (MH*).
Příklad 260
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]dipropylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
- 298 « · 9 9 9 9 9 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999» 99 · 999 999 ·» • · * * ··»*» ·· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,45 min, 424,24 (MH*).
Příklad 261
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](cyklobutylmethyl)ethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,51 min, 436,30 (MH*).
Příklad 262
Dibutyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8- 299 ·· · • ·· · • · · · * · · • · · · · · · • ······ φ <
• · · · · · * ·· ·· · · »·
-tetraazacyklopenta[α]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,60 min, 452,29 (MHZ .
Příklad 263
Benzyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]propylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,59 min, 472,32 (MH+).
Příklad 264 ·
• ·· ·
9· 9
Μ
300
Diallyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,45 min, 420,25 (MH*).
Příklad 265
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)ethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• ·
- 301 • 999999
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,43 min, 422,22 (MH*).
Příklad 266
Butyl[8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]ethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,48 min, 424,30 (MH*).
Příklad 267
3-(2-Benzylpyrrolidin-l-ylmethyl)-8-(2-chlor-4,6-dimethyl·· • ·· ·
- 302 • · · φ · « « · * « » · ♦ 0 0 0 0 0» · • 0·00 * · 0 ··· · · φ »
0 ·· 00··· «000 · 00 00 «0 «« fenyl)-2-methyl-8Η-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[α]inden, schéma 2: Η
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,62 min, 484,26 (MH*).
Příklad 268
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3-ylmethyl](2-cyklopropyl)ethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,51 min, 436,32 (MH*).
Příklad 269 • 4 4 ·
- 303 • 44 4 4 4 4 4 · ·
4·4 4444 4 4 4
4444 44 4 444 444 4
4 44 44444 • 4 4 4 4 44 4 4 44 4«
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]diethylamin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,36 min, 396,25 (MH*).
Příklad 270
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]methyl(2-pyrid-3-yl-ethyl) amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · • · ·· »
304 • ·· · • · · • ··· * · » ♦·
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =1,31 min, 459,26 (MH*)
Příklad. 271
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-(2-fenylpyrrolidin -1-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2 : H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,57 min, 470,24 (MH*).
Příklad 272
Cl o
- 305 ·· « • · to • · · • toto·· • · • to·» · »· ·· • »· · • · · · • · · · · · • to · ·· ·♦··
3-(3-Benzylpyrrolidin-l-ylmethyl)-8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,64 min, 484,24 (MH*).
Příklad 273
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-(3-fenethylpyrrolidin-1-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,71 min, 498,27 (MH*) .
Příklad 274 φ
φ
- 306 -
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a, 7,8-tetraaza cyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]methyl(pyrid-4-ylmethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,51 min, 445,22 (MH*).
Příklad 275
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-(2-fenethylpyrrolidin-1-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• »· ·
- 307 ·· · ·· ·· ·« • · · · · · · » · v • · ♦ 9 9 9 9 99 9 • ···· 99 9 999 999 9 • · · 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 99
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,66 min, 498,27 (MH*) .
Příklad 276
8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-morfolin-4-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,35 min, 410,25 (MH*).
Příklad 277
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3-ylmethyl]methyl(pyrid-3-ylmethyl)4 44 4
- 308 • · • 444 4 ·· ·· 4« • •4 4 4 4 4
4 4 4 «4 ·
444444 4 4 • 4 4 4 · 4 4
44 44 44 amin, schéma 2: Η
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,34 min, 445,22 (MH*).
Příklad 278
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]methyl(2-pyrid-2-ylethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,37 min, 459,20 (MH*) .
Příklad 279
- 309 •4 · 4« ·<
• 4 · 9 « · 4 4 · « • · · 9 9 9 4 · » · • 999· 99 9 «4« 4 « 4 4
9 · * 9 9 9 9 9 ···· 4 4« 44 44 44 • 9 · 94 ·
Cl
NH
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3 -ylmethyl] (1-ethylpropyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 1,44 min, 410,30 (MH*).
Příklad 280
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a]inden-3-ylmethyl]methyl(2-pyridin-4-yl-ethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
·«
9 9 9 »9 9
9 99« »
9 9
99 ·· 9 99 9
- 310 99 9 • 9 9 • 9 9 • 9*99
9
9 9 9
9 » · 9
9 9
9 9 9
9«
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,30 min, 459,26 (MH*).
Příklad 281
[8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden-3-ylmethyl](bis-2-methoxyethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,46 min, 456,27 (MH*).
Příklad 282
O \
- 311 «· · • · · • · · • «··· • · ···« φ ·>
φ » « • · · • · • ·
Φ· «· ··· ·· ·· ·«·· • · 4 • · · • · · r • · · · ·· *· [8-(2-Chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8Η-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](2-methoxy-1-methoxymethylethyl)amin, schéma 2: H
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,44 min, 442,27 (MH*).
Pro přípravu sloučenin příkladů 283 až 300 lze použít následující meziprodukty 95 až 112.
Meziprodukt 95
Ethylester 2-brom-5-methyl-3-[(2,4,6-trimethylfenylkarbamoyl)methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V
K roztoku ethylesteru 2-brom-5-methyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny (1,00 g, 4,291 mmol) a 2-brom-N-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamidu (1,209 g, 4,720 mmol) ve směsi toluenu (16 ml) a acetonu (8 ml) se přidá diazabicykloundecen (0,71 ml, 4,720 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Přidá se methanol (10 ml) pro rozpuštění vytvořené sraženiny a poté silikagel (25 g). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se nalije na kolonu plněnou silikagelem. Izolace produktu se dosáhne sloupcovou chromatografii (hexan/ethyl• · · · · « · · · · · · · · · ··· · · · · 9 9 · • ···· · · · ··· · · · · • · 9· 99999
9999 · ·· ·· ·· ··
- 312 -acetát 4:1 až 1:2) s výtěžkem 0,736 g (42 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 9,52 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,15 (široký s, 2H),
4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,46 min, [M+H]
408.
Meziprodukt 96
Ethylester 2-methyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 5: W
Suspenze ethylesteru 2-brom-5-methyl-3-[(2,4,6-tri methy1fenylkarbamoyl)methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kys • · • ·
- 313 • 444444 · ·· · · · · • 4 44 4444 liny (17,4 mg, 0,038 mmol) a uhličitanu stříbrného (11,6 mg, 0,042 mmol) v sulfolanu (0,5 ml) se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 4 h. Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje vrstvou celitu. Konečný produkt se obdrží preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi ve formě bílé tuhé látky s výtěžkem 12,2 mg (73 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO d-6, 500 MHz) δ 7,04 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,31 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,75 min, [M+H] = = 328.
Meziprodukt 97
Ethylester 6-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H- imidazo [1,2-a;] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: AA
Roztok 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolium-trifluoracetátu (22,2 mg, 0,050 mmol) v oxychloridu fosforečném (1 ml) se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 48 h. Přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří za sníženého tlaku, zby- 314 • · · ·· · · ······ • · · ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · · · ····· • · · * * ·· ·· · · ·· tek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (5 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se vysuší pod vakuovým čerpadlem přes noc. Výtěžek je 23,3 mg (99 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,93, [M+H] = = 346.
Meziprodukt 98
N
O
Ethylester 2-brom-5-ethyl-3-[(2,4,6-trimethylfenylkarbamoy1) methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V
Připraví se způsobem popsaným výše pro meziprodukt .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 422 (M+H)*.
Meziprodukt 99 ·
• · · ·
- 315 99 9 9 9
9 • ·
Ethylester 2-ethyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 5: W
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 96.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 342 (M+H)*.
Meziprodukt 100
Ethylester 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: AA
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 97.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 360 (M+H)*.
• 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
444444 4 • 4 4 4
4444 4 44
- 316 Meziprodukt 101
Ethylester 2-brom-3-[(2-chlor-4,6-dimethylfenylkarbamoyl)methyl]-5-ethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro meziprodukt 95.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 342 (M+H)*.
Meziprodukt 102
Ethylester 7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 5: W
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro- 317 dukt 96.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 362 (M+H)*.
Meziprodukt 103
Ethylester 6-chlor-7-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-ethyl-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: AA
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 97.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 380 (M+H)*.
Meziprodukt 104
Ethylester 2-brom-5-ethyl-3-[(2,4,6-trichlorfenylkarbamoyl) methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V • · · ·
- 318 • · · · · · ·
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 95.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 482 (M+H)*.
Meziprodukt 105
Ethylester 2-ethyl-6-oxo-(2,4,6-trichlorfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-qí] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 5
W
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 96.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 402 (M+H)*.
Meziprodukt 106
Cl • · · ·
- 319 * · · · · « · • · ·· · · · ·
Ethylester 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6:
AA
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro meziprodukt 97.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 420 (M+H)*.
Meziprodukt 107
Ethylester 2-brom-5-ethyl-3- [ (2-brom-4-isopropylfenylkarbamoyl)methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro meziprodukt 9 5.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 500 (M+H)*.
Meziprodukt 108
- 320 • · * 4 4
44
Ethylester 2-ethyl-6-oxo-7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 5: W
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 9 6.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 420 (M+H)*.
Meziprodukt 109
Ethylester 6-chlor-2-ethyl-7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: AA
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 97.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 438 (M+H)*.
Meziprodukt 110
- 321 4« 4444
Ethylester 2-brom-3- [ (2,4-dichlorfenylkarbamoyl)methyl]-5-ethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 9 5.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 448 (M+H)*.
Meziprodukt 111
Ethylester 7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 5: W
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro mezipro dukt 9 6.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 368 (M+H)*.
- 322 ··
Meziprodukt 112
Ethylester 6-chlor-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: AA
Připraví se podle způsobu popsaného výše pro meziprodukt 97.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 386 (M+H)*.
Příklad 283
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 6-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB • ·
- 323 «· « • · · • · · • · · · · • 9 • 999 9
9· ·· ··9 9
Κ roztoku N-cyklopropylmethylpropylaminu (0,22 ml, 1,530 mmol) v toluenu (1,5 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2,0 M roztok trimethylaluminia v toluenu (0,77 ml, 1,530 mmol). Čirý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 1 h. Přidá se roztok methylesteru 6-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny (32,2 mg, 0,098 mmol) v toluenu (1,0 ml) při teplotě 0 °C pomocí kanyly. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Opatrně se při teplotě 0 °C přidává roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a směs se energicky míchá po dobu 30 min. Surový produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi. Výtěžek je 21,3 mg (42 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDsCN, 500 MHz) δ 7,69 (S, 1H), 7,16 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
3,39 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,68 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 0,60 (m, 2H), 0,23 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,71 min, [M+H] = = 413.
Příklad 284
• « · · · ·
- 324 ·* · κ· [6-Chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-α]imidazol-3-ylmethyl])(cyklopropylmethyl)propylamin, schéma 6: DD
Roztok 3-(cyklopropylmethylpropylkarbamoyl)-2-methyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolu (31,7 mg, 0,077 mmol) v toluenu (3 ml) se přidá k 65% roztoku Red-Al v toluenu (0,12 ml, 0,384 mmol). Reakční směs se míchá při tepolotě místnosti po dobu 14 h. Při teplotě 0 °C se opatrně přidává roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a směs se energicky míchá po dobu 30 min. Surový produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi. Výtěžek je 25,2 mg (64 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDsOD, 500 MHz) δ 8,09 (S, 1H) , 7,19 (S, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 3,31 (t, J = = 6,5 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,24 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz,
3H) , 0,85-0,82 (m, 2H) , 0,50 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,43 min, [M+H] = = 399.
Příklad 285 ·♦ •9 999«
- 325 99 9 • · 9
J · 9
9999
9 >··· 9
9» * «9 9
9 9 9 • < « 999 • 9 9
99
9 9 • 99 • 99 9
9 9 9
99
N-Cyklopropylmethyl-N-propylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2-brom-4-isopropylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxyiové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Infračervená spektrometrie (film): 1615 cm1.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd,
J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,60 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 3,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,66 (q, J = = 7,6 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (s, 3H),
1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,54 (m, 2H) , 0,17 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 505 [M+H]*.
Příklad 286 • · · • · · • · · • ···· • · ···· *
- 326 -
N-Cyklopropylmethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)amid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Infračervená spektrometrie (film): 1630 cm“3-.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,60 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,41 (q, J = 9,1 Hz,
2H), 3,52 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,16 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 493 [M+H]*.
Příklad 287
Cl • » • · • · · · « • · ·· · · ·
327 • · · · ·· ··
N,N-Dipropylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Infračervená spektrometrie (film): 1615 cm_x.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,59 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 3,47 (t, J = 7,1 Hz,
4H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,24 (t, J = = 7,6 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 441 [M+H]*.
Příklad 288
3-[(Ν,Ν-Dipropylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6: DD
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 284.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
7,98 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 4,52 (s, 2H) , ·· ·· • · · · • · « · • · ··· · • · · ·· ··
- 328 ·· ··· · • · · • · · • · · ·· • · • · · · ·
3,00 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (m 4H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 427 [M+H]*.
Příklad 289
3-[(N-Cyklopropylmethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6: DD
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 284.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,26 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (q,
J = 6,6 Hz, 1H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,12 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 479 [M+H]*.
Příklad 290 • · « · « • · 1 • ··« »· ·· 4 ·· · ·
- 329 »· ··
N-Cyklopropylmethyl-N-propylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400
MHz) δ 7,26 (S, 1H), 6,98 (s, 2H), 3 , 60 (t, J = 7,1 Hz,
2H) , 3,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H) t
2,32 (S, 3H), 2,01 (S, 6H), 1,64 (m, 3H) , 1,22 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 0,88 (m, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (q, J = 4,6, 6,1
Hz, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 427 [M+H]*.
Příklad 291
o
φφ · φ
• · • · ····
330
N-Butyl-N-ethylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,26 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,65 (q,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,58 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 415 [M+H]*.
Příklad 292
N,N-Dipropylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,29 (S, 1H), 7,02 (s, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, • · • to to«
331 ·« · ··
4H) , 2,69 (q, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H) , 2,36 (S, 3H) , 2,05 (s, 6H), 1,64 (m, 4H) , 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (překrývá jící se d, J = 7,1, 7,6 Hz, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 415 [M+H]*.
Příklad 293
Ν,Ν-Diethylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,28 (S, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,56 (q, J = 7,1 Hz,
4H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,21 (m, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 387 [M+H]*.
Příklad 294 »· · ·· · ·· · ► · · • · • · · · *
- 332 -
3-[(N-Butyl-N-ethylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6: DD
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 284.
Nukleární magnetická resonance ‘Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,54 (d, J = 4,6 Hz,
2H), 3,09 (m, 4H), 2,59 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H),
1,93 (S, 6H) , 1,61 (m, 2H), 1,29 (m, 6H) , 1,13 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 0,89 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 401 [M+H]*.
Příklad 295
N
- 333 Ν,Ν-Diallylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6
BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,20 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,77 (m, 2H), 5,17 (m, 4H), 4,07 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 2,62 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 411 [M+H]*.
Příklad 296
N-Cyklopropylmethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)amid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3 -karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,27 (S, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,41 (q, J = 9,1 Hz,
2H), 3,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
334 2,33 (s, 3H), 2,01 (S, 6H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 0,93 <m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,15 (dd, J = 4,6, 6,1 Hz, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 467 [M+H]*.
Příklad 297
N-Ethyl-N-(pyrid-4-yl)methylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové ky seliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,58 (2, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,1 Hz,
2H), 6,98 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,54 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,21 (m, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 450 [M+H]*.
Přiklad 298
- 335 • · · » ····
N-Cyklopropylmethyl-N-ethylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové ky seliny, schéma 6: BB
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,69 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 7,1, 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,03 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,18 (dd, J = 5,6 Hz, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 413 [M+H]*.
Příklad 299
• 0 > · 0 · ·
0 0 · ·
00000· ·
0 · · »0 0· · *·
- 336 00 0
0··· • · · *
0·· » 0 · 0 · « • · 0 0 '
I 00 ··
3-[(N-Cyklopropylmethyl-N-ethylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl -7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6: DD
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 284.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) Ó 7,92 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,34 (s,
2H), 3,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),
1,97 (S, 6H) , 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,29 <t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 399 [M+H]*.
(3,5-Dimethylpiperidin-l-yl)amid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: DD
Připraví se způsobem popsaným pro příklad 283.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,18 (S, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,57 (q,
J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 11,6, 12,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1, 7,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 0,78 (m, 2H).
4444 *· 4
- 337 4 4444 *
»444 4
444
I 4 4 I
44
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 427 [M+H]*.
Meziprodukty 95 a 96 se použijí pro přípravu sloučeniny příkladu 301.
Příklad 301
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 2-methyl-6-oxo-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 7: LL
K roztoku N-cyklopropylmethylpropylaminu (0,22 ml, 1,530 mmol) v toluenu (1,5 ml) se při teplotě 0 °C přidává 2,0 M roztok trimethylaluminia v toluenu (0,77 ml, 1,530 mmol). Čirý roztok se zahřívá na teplotu místnosti a míchá po dobu 1 h. Z kanyly se přidává roztok ethylesteru 6-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a] imidazol -3-karboxylové kyseliny (20,0 mg, 0,058 mmol) v toluenu (1,5 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Při teplotě 0 °C se opatrně přidává roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a směs se energicky míchá po dobu 30 min. Surový produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštěd4 « • 44
4· ·· *
338 lo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi. Výtěžek je 3,6 mg (12 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (CD3CN, 500 MHz) δ Ί,ΟΊ (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,57 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,65 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,56 (m, 2H), 0,21 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,67 min, [M+H]* = 395.
Pro přípravu sloučenin příkladů 302 a 303 lze použít následující meziprodukty 113 až 115.
Meziprodukt 113
EtO
F3C
Ethylester 2-brom-5-trifluormethyl-3-[(2,4,6-trimethylfenylkarbamoyl) methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5: V
K roztoku ethylesteru 2-brom-5-trifluormethyl-3H99 ·»·9
99·· · • 94 ·
9 · 9 »
339
-imidazol-4-karboxylové kyseliny (3,00 g, 10,45 mmol) a 2-brom-N-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamidu (2,94 g, 11,50 mmol) ve směsi toluenu (16 ml) a acetonu (8 ml) se přidá DBU (1,72 ml, 11,50 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 d. Methanol (10 ml) se přidá pro rozpuštění vytvořené sraženiny a poté se přidá silikagel (25 g). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se převede na kolonu plněnou silikagelem. Izolace produktu se dosáhne sloupcovou chromatografií (směsí hexan/ethyl-acetát 4:1). Výtěžek je 4,25 g (88 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,62 min, [M+H] = = 462.
Meziprodukt 114
Ethylester 2-brom-5-trifluormethyl-3-[(2,4,6-trimethylfenylkarbamoyl)methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, schéma 5 : W
Suspenze ethylesteru 2-brom-5-trifluormethyl-3-[(2,4,6-trimethylfenylkarbamoyl)methyl]-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny (20,12 g, 0,044 mmol) a triflátu stříbrného (11,87 g, 0,046 mol) v sulfolanu (200 ml) se za• ·
- 340 • · « • · · • · • ·« • · · · · · · • · · · · · * • ······ · · • 4 4 4 4 4 4
44 · · ·· hřívá na teplotu 150 °C po dobu 6 h. Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje krátkou náplní celitu. Konečná purifikace se dosáhne preparativní vysokový konnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s obdržením požadovaného produktu ve formě žluté tuhé látky s výtěžkem 5,24 g (24 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,89 min, [M+H] = 382.
Meziprodukt 115
Ethylester 6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: AA
Roztok ethylesteru 6-oxo-2-trifluormethyl-7-[(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny (3,04 g, 6,137 mol) v oxychloridu fos forečném (70 ml) se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 72 h. Přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (5 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem • · · ·
- 341 horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se vysuší přes noc pod vakuovým čerpadlem. Výtěžek je 1,192 g (38 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,17 min, [M+H] = = 400.
Příklad 302
Cyklopropylmethyl(propyl)amid 6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, schéma 6: BB
K roztoku N-cyklopropylmethylpropylaminu (0,22 ml, 1,530 mmol) v toluenu (1,5 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2,0 M roztok trimethylaluminia v toluenu (0,77 ml, 1,530 mmol). Čirý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h. Z kanyly se při teplotě 0 °C přidává roztok ethylesteru 6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny (37,7 mg, 0,094 mmol) v toluenu (1,0 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Opatrně se při teplotě 0 °C přidává roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a směs se energicky míchá po dobu 30 min. Surový produkt se extrahuje • * • ·
4 4 » 4 4 4 4
- 342 ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi. Výtěžek je 39,5 mg (90 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,93 min, [M+H] = = 467.
Příklad 303
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[l,2-a]imidazol-3-ylmethylcyklopropylmethyl(propyl)amin schéma 6: DD
Roztok cyklopropylmethyl(propyl)amidu 6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol -3 -karboxylové kyseliny (27,2 mg, 0,058 mmol) v toluenu (3 ml) se přidá k 65% roztoku Red-Al v toluenu (0,10 ml, 0,320 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 h. Při teplotě 0 °C se opatrně přidává roztok Rochelleho soli (2,0 ml) a směs se energicky míchá po dobu 30 min. Surový produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se •· ···♦ • · · ·· ·· • · « > · · «
- 343 odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi. Výtěžek je 12,8 mg (39 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,77 min, [M+H] = = 453.
Pro přípravu sloučenin příkladů 303 až 347 lze použít následující meziprodukty 116 a 117.
Meziprodukt 116
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo [1,2-qí] imidazol-3-yl] methanol, schéma 6: CC
K roztoku ethylesteru 6-chlor-2-trífluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny (978,3 mg, 1,904 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (5,71 ml, 5,71 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 min. Aceton (5 ml) a tento roztok se přidává z kanyly k energicky míchanému ledově chladnému roztoku Rochelleho soli (100 ml). Produkt se extrahuje ethyl-acetátem (5 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Roz- 344 ·· ···· pouštědlo se odpaří ve vakuu a surová směs se podrobí chromatograf ii na krátkém sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát 4:1) s obdržením požadovaného produktu (614,8 mg, 90 %), který je čistý podle kapalinové chromatografie/hmotnost ní spektrometrie.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,25 min, [M+H] = 358.
Meziprodukt 117
6-Chlor-5-chlormethyl-6-trifluormethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl) -ΙΗ-imidazo[1,2-a] imidazol
Roztok [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -7H-imidazo [1, 2-a] imidazol -3 -yl] methanolu (614,8 mg, 1,718 mmol) a thionylchloridu (1,25 ml) v dichlormethanu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Thionylchlorid a roz pouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu s obdržením požadovaného produktu ve formě žluté tuhé látky (646,3 mg, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,46 min, [MH-Cl+OMe] = 373.
• ·· ·
- 345 Příklad 303
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (cyklopropylmethyl)propylamin, schéma 6: DD
K roztoku aminu (6,1 mg, 0,054 mmol) a Hunigovy báze (0,05 ml) v acetonitrilu (0,5 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidává roztok 2-chlor-5-chlormethyl-6-trifluormethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-imidazo[1,2-a]imidazolu (10,0 mg, 0,027 mmol) v acetonitrilu (0,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Konečná purifikace se provede preparativ ní vysokovýkonnou kapalinovu chromatografii s reverními fázemi s obdržením požadovaného produktu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny s výtěžkem 9,9 mg (65 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,77 min, [M+H] = 453 .
Příklad 304 • *· ·
- 346 F3C—\
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H -imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,31 min, = 494.
Příklad 305 [M+H] =
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2H-pyrid-l-ylmethyl)-6-trifluormethyl -1-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6 : DD
- 347 -
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,59 min, [M+H] = 423 .
Příklad 306
2-Chlor-5-thiomorfolin-4-ylmethyl-6-trifluormethyl-1-(2,4,6 -trimethylfenyl)-ΙΗ-imidazo [1,2-or] imidazol, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,63 min, [M+H] = 443 .
Příklad 307
44·4
4 4
4 4 44
4444
- 348 44 ·· ♦ 4 4 ♦
4· ·
4 4 4 4
4 4
44
Benzyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo [1,2-a] imidazol-3-ylmethyl]methylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,73 min, [M+H] = 461.
Příklad 308
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](methyl)fenethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,76 min, [M+H] = 475.
Příklad 309
- 349 • 4 ·
4 4
4 4
4 4 4 4 ·
Benzyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]ethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,77 min, [M+H] = 475.
Příklad 310
Butyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]methylamin, schéma 6 DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
4 *
44 4
- 350 44 · • 9
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,62 min, [M+H] = 427.
Příklad 311
Benzyl(butyl)[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)~7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]amin, schéma 6 DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,92 min, [M+H] = 503.
Příklad 312
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid ·
- 351 • · · · • · · · • * ··· ·· ·♦ azo[l,2-α]imidazol-3-ylmethyl3 ethyl(2-methylallyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,70 min, [M+H] = 439.
Příklad 313
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](4-nitrobenzyl)propylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,16 min, [M+H] = 534.
Příklad 314 φφ ··
- 352 φφ φ φ φ · φφφ • φφφφφ φ · φ« φ φ * φφ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φφ
Φ· φ
φ φφφ
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](furan-2-ylmethyl)methylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,67 min, [M+H] = 451.
Příklad 315
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](3,4-dichlorbenzyl)ethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
- 353 ·· ·
9 9
9 9
999»
9
9999 9 • Φ • Φ Φ
9 9
Φ Φ • Φ 99 >' » · · « * · • 9 9
99
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,14 min, [M+H] = 543.
Příklad 316
5-(2-Benzylpyrrolidin-l-ylmethyl)-2-chlor-6-trifluormethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-1H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,80 min, [M+H] = 501.
Příklad 317
F
F
- 354 2-Chlor-5-(3-fenylpyrrolidin-l-ylmethyl)-6-trifluormethyl-1-(2,4,6-trimethylfenyl)-1H-imidazo[1,2-a]imidazol, schéma
6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =1,78 min, [M+H] = 487 .
Příklad 318
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,38 min, [M+H] = 543.
Příklad 319
- 355 • · · • · · • · · • ···· • · · ·
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo [1,2-q?] imidazol - 3-ylmethyl] (cyklopropylmethyl) ethylamin schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,64 min, [M+H] = 439.
Příklad 320
F [6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo [1,2-of] imidazol-3-ylmethyl] cyklobutylmethyl (2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 6: DD • · • ·
- 356 • · · · · • ······ * • · · ·
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,40 min, [M+H] = 507.
Příklad 321
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propyl(3,3,3-trifluorpropyl) amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,02 min, [M+H] = 495.
Příklad 322 • ·
- 357 • · • · · » ····
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propyl(2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,29 min, [M+H] = 481.
Příklad 323
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2,2,3,3,3-pentafluorpropyl) propylamin, schéma 6: DD • · · •· ····
- 358 ·· ··
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,38 min, [M+H] = 531.
Příklad 324
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]fenethyl(2,2,2-trifluorethyl) amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,32 min, [M+H] = 543 .
Příklad 325
- 359 • · • · · • · · · · » · · · · · · * • · [6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](fenethyl)propylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,85 min, [M+H] = 503.
Příklad 326
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imid azo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](ethyl)fenethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,79 min, [M+H] = 489.
Příklad 327
- 360 • · · • · · • · · * • · ·· · · ·
Benzyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-{2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]{3,3,3-trifluorpropyl) amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,34 min, [M+H] = = 543 .
Příklad 328
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-{2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)propylamin, schéma 6: DD • · · · ·
- 361 Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,76 min, [M+H] = 467.
Příklad 329
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a] imidazol-3-ylmethyl] (2-cyklopropylethyl) ethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,71 min, [M+H] = 453 .
Příklad 330
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl) (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,15 min, [M+H] = 521.
Příklad 331
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl) (2,2,2-trifluorethyl)amin, schéma 6: DD
- 363 • · • · · » ··♦· ·· · • ·
I · · ·
4>· ··
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,01 min, [M+H] = 507.
Příklad 332
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (4-fluorbenzyl) (2,2,2 -trifluorethyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,33 min, [M+H] = 547.
Příklad 333 • ·
- 364 -
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (4-fluorbenzyl) (3,3,3 -trifluorpropyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,33 min, [M+H] = 561.
Příklad 334
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](4-fluorbenzyl) propyl)amin, schéma 6: DD ·· ····
99
9 9 9
9 9 9
9 9· 9
9 ·
99
- 365 • · « • * ·
9999 ·
♦ ♦·· ·
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,91 min, [M+H] = 507.
Příklad 335
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklobutylmethyl)propylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,75 min, [M+H] = 467.
Příklad 336
- 366 ·· * • · · • · · • · · · · ·· ·· • » · · • · · · • « ··· » • · · ·· ··
(4-Chlorbenzyl)[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethyl fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](3,3,3-trifluor propyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t =2,42 min, [M+H] = 577.
Příklad 337
(4-Chlorbenzyl)[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethyl fenyl)-7H-imidazo [1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propylamin, schéma 6: DD • •44 «
»4 44
- 367 -
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 2,05 min, [M+H] = 523.
Příklad 338
Benzyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR - 1,86 min, [M+H] = 489.
Příklad 339 • · · · ·· ·· » · · · ► · · · • ·· · • · ·· ·· ···· · *
- 368 Allyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-{2,4,6-trimethylfenyl) -7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]propylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,67 min, [M+H] = 539.
Příklad 340
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-{2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](3-fluorbenzyl)propylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,99 min, [M+H] = 507 .
Příklad 341 ·· ··· · ·« ·« to ♦ · · • ·· · • to toto to ·· · ·· ·«
- 369 • to ··
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-n]imidazol-3-ylmethyl](cyklobutylmethyl)ethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t = 1,72 min, [M+H] = 453 .
Příklad 342
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-methoxyethyl)propylamin, schéma 6: DD tu »000
370
0» * > * « * · · • 00 00 »
»•0 0 0 ι· 0·
0 0 • 0 0
0« 0 0 0 » 00
0 ·
0» • · · • 0 0 · «·
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,68 min, [M+H] = 457.
Příklad 343
[6-Chlor-2 -trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (3-fluorbenzyl) (3,3,3-trifluorpropyl)amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 2,32 min, [M+H] = 561.
Příklad 344
[6-Chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]dipropylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS t - 1,68 min, [M+H] = 441.
Příklad 345
Diallyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]amin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
• · · ·
- 372
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,70 min, [M+H] = 437.
Příklad 346
Butyl[6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl]ethylamin, schéma 6: DD
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,71 min, [M+H] = 441.
Příklad 347
- 373 « ······ · ···<·· · · • · ·· ····· ···· · ·· ·· ·· ··
3-(2-Benzylpyrrolidin-l-ylmethyl)-2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin, schéma 7: KK
Připraví se podle výše popsaného příkladu.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS tR = 1,7 min, [M+H] = = 483.
Následující hydrochloridy aminů jsou meziprodukty, které se používají v řadě z výše popsaných příkladů.
Meziprodukt 118
-Cyklopropylethylamin-hydrochlorid
M roztok boranu v tetrahydrofuranu (250 ml, 2 ekvivalenty) vychlazený na teplotu 0 °C se přidává k cyklopropylacetonitrilu (10,00 g, 123,3 mmol) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Míchaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h, ochladí se na teplotu 0 °C a opatrně se přidává methanol (50 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h a poté po opětovném ochlazení na teplotu 0 °C se zpracuje roztokem terc-butylpyrokarbonátu (37,67 g, 1,4 ekvivalentu) v methylenchloridu (25 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří s obdržením surového aminu chráněného Boc. Ten se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a zpracuje 4 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (77 ml, 2,5 ekvivalentu). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Výsledná bílá tuhá látka se trituruje etherem a produkt se sbírá filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu (12,72 g, 85 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 0,14 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 1,66 (q, 2H), 3,09 (m, 2H), 8,27 (široký, 3H).
Meziprodukt 119
Aktivní ester N-hydroxysukcinimidu kyseliny 3,3,3-trifluoroctové, schéma 8: MM
Míchaný roztok kyseliny 3,3,3-trifluoroctové (9,7 ml, 110 mmol) a N-hydroxysukcinimidu (13,92 g, 1,1 ekvivalentu) v methylenchloridu (100 ml) o teplotě 0 °C se zpracuje EDC-hydrochloridem (21,08 g, 1 ekvivalent). Tato směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením surového aktivního esteru, který se používá bez další purifikace (22,78 g, 92 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 2,86 (s, 4H) , 3,51 (q, 2H) .
Meziprodukt 120
Cyklopropylmethyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Míchaný roztok aktivního esteru N-hydroxysukcinimidu kyseliny 3,3,3-trifluoroctové (12,98 g, 57,65 mmol) v met4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 4 444 444 * hylenchloridu (80 ml) se při teplotě 0 °C zpracuje cyklopropylmethylaminem (5,0 ml, 1 ekvivalent). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 h a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří s obdržením surového amidu. Ten se suší pod vysokým vakuem po dobu několika h a poté pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C, opatrně se zpracuje 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (173 ml, 3 ekvivalenty).
Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 h a poté se znovu ochladí na teplotu 0 °C. Opatrně se přidává methanol (50 ml) tak, aby se předešlo nadměrnému pěnění, a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Po opětovném ochlazení na teplotu 0 CC se přidá roztok terc-butyl-pyrokarbonátu (17,62 g, 1,4 ekvivalentu) v methylenchloridu (25 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří s obdržením surového aminu chráněného Boc. Ten se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a zpracuje 4 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (36 ml, 2,5 ekvivalentu). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Výsledná bílá tuhá látka se trituruje etherem a produkt se sbírá filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu (10,10 g, 86 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D2O) δ 0,36 (m, 2H) , 0,67 (m, 2H) , 1,07 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 2,99 (d, 2H) , 3,89 (t, 2H) .
Podobně se připraví následující látky.
Meziprodukt 121
- 376 • 4 · ·· · · ······ • 44 4 4 4 4 · · · • 44·· · · · ··· 4 · · · • · 44 4 4 4 ®·
4444 4 44 44 ·· 44
2-Cyklopropylethyl{3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 0,14 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,38 {t, 2H).
Meziprodukt 122 n-Propyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,98 (t, 3H), 1,71 (q, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,36 (t, 2H) .
Meziprodukt 123
Benzyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (Dz0) δ 2,73 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,51 (široký s, 5H).
Meziprodukt 124 p-Fluorbenzyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 2,73 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,23 (ABq, 2H), 7,51 (ABq, 2H).
- 377 • ·· · * *· • · · · · · · · · · • · · ···· 9 · · • ·«·· 9 · · ··· 9 · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Meziprodukt 125 p-Chlorbenzyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 2,72 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,49 (q, 4H).
Meziprodukt 126 m-Fluorbenzyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 2,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,66 (m, 1H) .
Meziprodukt 127
2-Fenethyl(3,3,3-trifluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 2,73 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 7,42 (m, 5H).
Meziprodukt 128
Benzyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Míchaný roztok benzylaminu (5,0 ml, 45,77 mmol) a triethylaminu (6,4 ml, 1 ekvivalent) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C zpracuje anhydridem kyseliny trifluoroctové (6,5 ml, 1 ekvivalent) přidáváním po kapkách • 4 • 4444 · · · ··· *44 · • · · · «····
4 4 4 4· 44 44 4 ·
- 378 v průběhu 10 min. Po 2 h se rozpouštědla odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a 2% roztok kyseliny fosforečné. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový amid se ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku a zpracuje ledově chladným komplexem 1 M boran-tetrahydrofuran (137 ml, 3 ekvivalenty). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 h a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Opatrně se přidává methanol (50 ml) a když převážně skončí tvorba bublinek, vaří se směs pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se míchaná směs zpracuje roztokem terc-butyl-pyrokarbonátu (14,00 g,
1,4 ekvivalentu) v methylenchloridu (25 ml). Po pokračování míchání přes noc při teplotě místnosti se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje další vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek v methylenchloridu (25 ml) se zpracuje 4 M roztokem chlorovodíku v dioxanu (69 ml, 1,5 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Odpaření poskytuje polotuhou látku, která se trituruje etherem. Výsledný bílý tuhý produkt se sbírá filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu (9,28 g, 90 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 3,97 (q, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,52 (s, 5H).
Podobně se připraví následující látky.
Meziprodukt 129
Cyklopropyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma
8: 00 • 4
4444 ♦ · 4 ··· 4 4 4 4 · 44 44444 ·4·4 » 44 44 4* 44
- 379 Nukleární magnetická resonance NMR (DO) δ 0,39 (m, 2H) , 0,72 (q, 2H) , 1,08 (m, 1H) , 3,11 (d, 2H) , 4,00 (q,
2H) .
Meziprodukt 130
Cyklobutylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DO) δ 1,75-2,02 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,24 (d, 2H), 3,93 (q, 2H).
Meziprodukt 131
2-Cyklopropylethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance NMR (DO) δ 0,14 (m, 2H), 0,53 (m, 2H), 0,76 (m, 1H), 1,64 (q, 2H),
3,30 (t, 2H), 3,98 (q, 2H).
Meziprodukt 132 n-Propyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 1,00 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,97 (q, 2H).
Meziprodukt 133 p-Fluorbenzyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma • · · · • 4 · ·
- 380 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DO) 6 3,98 (q, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 7,24 (t, 2H) , 7,53 (m, 2H) .
Meziprodukt 134 m-Fluorbenzyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DO) δ 3,97 (q, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,66 (m, 1H).
Meziprodukt 135 p-Chlorbenzyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8 : 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D_,0) δ 3,98 (q, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,50 (m, 4H).
Meziprodukt 136
2-Fenylethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 3,10 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 7,41 (m, 5H).
Meziprodukt 137
Cyklopropylmethyl(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
381 • 99 9
9 99 99 • 99 · 9 9 9 · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 999 · 9 9 ·
4 «4 · · 4 4 4
4· · · 4 44 44 44 44
Nukleární magnetická resonance aH NMR (D20) δ 0,41 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 3,14 (d, 2H), 4,06 (t, 2H) .
Meziprodukt 138 n-Propyl(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin-hydrochlorid, sché ma 8: OO
Nukleární magnetická resonance aH NMR (D2O) δ 1,00 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 4,05 (t, 2H).
Meziprodukt 139 bis(Cyklopropylmethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,35 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 2,95 (d, 2H).
Meziprodukt 140
Cyklopropylmethyl(ethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (D20) δ 0,34 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,27 (t, 3H), 2,90 (d, 2H) , 3,08 (q, 2H) .
Meziprodukt 141
2-Cyklopropylethyl(ethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,12
- 382 ··· ·· · · ······ ··· · · · · · · · • · « ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ··*·· ··· · · ·« ·· ·· ·· (m, 2H) , 0,51 (m, 2H) , 0,73 (m, 1H) , 1,28 (t, 3H) , 1,60 (m, 2H), 3,12 (m, 4H).
Meziprodukt 142
2- Cyklopropylethyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,13 (m, 2H) , 0,51 (m, 2H), 0,72 (m, 1H) , 0,97 (t, 3H) , 1,58 (q, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,00 (t, 2H).
Meziprodukt 143
Cyklobutylmethyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: OO
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 0,95 (t, 3H), 1,60-2,05 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Meziprodukt 144
Benzyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,96 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,23 (s, 2H), 7,50 (m, 5H) .
Meziprodukt 145
3- Pyridylmethyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,99 (t, 3H) , 1,73 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,51 (s, 2H) , 8,11 (t, φφ φ φφ φφ ··· · · · φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ · φφ φφ φφ φφ
- 383 φφ φφφ ·
ΙΗ), 8,67 (d, ΙΗ), 8,87 (d, ΙΗ), 8,95 (s, ΙΗ).
Meziprodukt 146
2-Pyridylmethyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 0,97 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,56 (d, 1H).
Meziprodukt 147
4-Pyridylmethyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 1,00 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,91 (d, 2H).
Meziprodukt 148 p-Fluorbenzyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 0,96 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,51 (m, 2H).
Meziprodukt 149 m-Fluorbenzyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D^O) δ 0,98 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,65 (m, 1H).
*· ·· ·· ··» ·
- 384 ·· ··
Meziprodukt 150 p-Chlorbenzyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,96 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,47 (q, 4H) .
Meziprodukt 151
2-Fenylethyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 0,95 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 7,37 (m, 5H) .
Meziprodukt 152
2-Fenylethyl(ethyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Nukleární magnetická resonance XH NMR (D20) δ 1,26 (t, 3H), 3,11 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 7,41 (m, 5H).
Meziprodukt 153
Allyl(propyl)amin-hydrochlorid, schéma 8: 00
Míchaný roztok allylaminu (10,0 ml, 133,3 mmol) v methylenchloridu (80 ml) se při teplotě 0 °C zpracuje anhydridem kyseliny propionové (8,54 ml, 0,5 ekvivalentu) při dáváním po kapkách v průběhu 10 min. Po 2 h se rozpouštědla odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a 2% roztok ky • · v ·
- 385 • · · · φ · · • ΦΦΦ · · · • ΦΦΦΦΦ· φ φ • « · ΦΦΦ* φφ φφ φφ φφ seliny fosforečné. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový amid v toluenu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku a zpracuje se 3,33 M roztokem Red-Al v toluenu (7,1 ml, 2,5 ekvivalentu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 h se směs ochladí na teplotu 0 °C a opatrně se přidává aceton (12 ml). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a poté se zpracuje methanolem (3 ml) a po další 1 h při teplotě místnosti se přidá roztok terč-butyl-pyrokarbonátu (2,87 g, 1,4 ekvivalentu) v methylenchloridu (5 ml). Po 14 h při teplotě místnosti se rozpouštědla odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje další vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek v methylenchloridu (5 ml) se zpracuje 4 M roztokem chlorovodíku v dioxanu (6 ml, 2,5 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Odpaření poskytuje polotuhou látku, která se trituruje etherem. Výsledná látka se sbírá filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu (0,760 g, 60 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DzO) δ 0,97 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 5,50 (t, 2H), 5,91 (m, 1H).
Odkazy na literaturu
1. J. J. Kulagowski, C. J. Moody, C. W. Rees, Journal of Chemical Society Perkin Transaction, I, 2725-2733 (1985).
2. J. Zhou, L. M. Oh, R. Bakthavatchalay, PCT WO 98/42706, s. 16.
3. M. W. Scherz, M. Fialeix, J. B. Fischer, N. L. Reddy, A. C. Server, M. S. Sonders, B. C. Tester, E. Weber, S. Wong, ·· ·« v ·
- 386 ·· · ·* · • · · · · · · · · « • · · · · · · «« · • ···· · · · ··· · · · « • · · · ·····
9999 ♦ ·· ·· ·· ·«
J. F. W. Keana, Journal of Medicinal Chemistry, 33,
2421-2429 (1990) .
4. V. A. Anisimova, T. A. Kuzmenko, A. A. Spasov, I. A. Bocharova, T. A. Orobinskaya, Pharmaceutical Chemistry Journal, 33, 361-365 (1999).
5. J. G. Weijnen, A. Koudijs, G. Schellekens, J. F.
Engbersen, Journal of Chemical Society Perkin Transaction, II, 829-834 (1992).
6. J. Cieplik, Z. Machon, Farmaco, 50, 131-136 (1995).
7. A. Basha, M. Lipton, S. M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 1977. 4171.
8. V. Bažant, M. Čapka, M. Cerny, V. Chvalounsky, K. Kochloefl, M. Kraus, J. Málek, Tetrahderon Letters, 1968. 3303 .
Způsob stanovení vazby receptorů CRF^
Antagonisté receptorů CRF^ tím, že obsazují stejné receptory, blokují přístupnost receptorů pro CRF, faktor hy pothalamu zprostředkovávající tělesné odpovědi na fyziologický a psychologický stres. Následující studie vazby rádio ligandu vyšetřuje schopnost antagonistů vázat se na recepto ry CRF^ oceněním jejich schopností konkurovat s vazbou CRF na receptory v buněčné membráně. Sloučeniny podle tohoto vy nálezu vyjmenované v příkladech 1 až 15 vykazují vesměs hod noty K menší než 75 μΜ. Viz tabulka I.
Příprava tkáňových kultur a membrán
Buňky IMR-32 se pěstují při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého jako monovrstva v prostředí, kte ré obsahuje MEM obohacené 10 % fetálního bovinního séra inaktivovaného teplem, 0,1 mM neesenciálních aminokyselin, ·« ·«·· • · · • » · ·· • · ·
9 · • · • ·
·» * ·
387 mM pyruvátu sodného a 2 mM L-glutaminu. Buňky se transformují expozicí 2,5 μΜ 51-brom-21-deoxyuridinu po dobu 10 d.
Po transformaci se buňky promyjí dvakrát fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem a inkubují se po dobu 10 až 15 min při teplotě 4 °C v homogenizačním pufru obsahujícím 50 mM Tris (pH 7,2), 10 mM chloridu hořečnatého a 2 mM EGTA. Buňky se přenesou z misek do polypropylenových zkumavek ( 16 x 100 mm), homogenizují a centrifugují při 32000 g po dobu 15 min. Buňky se resuspendují homogenizací v pufru a centrifugují při 32000 g po dobu 15 min. Pelety se resuspendují v homogenizačním pufru a poté se uloží při teplotě -80 °C do použití.
Studie vazby radioligandu
Membrány (150 μg/jamka) se inkubují s [
I] -oCRF (100 pM) při vzrůstajících koncentracích testované látky po dobu 100 min při teplotě 25 °C v celkovém objemu 200 μΐ.
Pufr pro analýzu obsahuje 50 mM Tris (pH 7,2), 10 mM chloridu hořečnatého, 0,5 % bovinního serumalbuminu, 0,005 % Triton X-100, 10 μg/ml aprotininu a 10 μg/ml leupeptinu. Analýzy se zastaví přídavkem ledově chladného promývacího pufru (50 mM Tris, pH 7,4 a 0,2 % bovinního serumalbuminu). Filtrace filtry se skleněnými vlákny (Whatman GF/B) předem navlhčenými 50 mM Tris, pH 7,2 a 1% roztokem bovinního serumalbuminu se provede s použitím Brandelova zařízení pro sběr buněk. Filtry se promyjí 10 ml ledově chladného promývacího pufru. Nespecifická vazba se definuje 10 μΜ oCRF. Hodnoty IC__o pro oCRF a zkoušené látky se vypočítají nelineární regresí s použitím křivky jednomístné vazby (GraphPad Prism).
(1¼
- 388 ·· · * · · • φ · • Φ·Φ· • · φφφφ φ «· ·· φ·· • Φ φφ ··· φ « • · · φ . φ φ φ φ φφ φφ
ΦΦ Φ·
Tabulka I
Α < 10 ηΜ, Β < 100 ηΜ, C < 1000 ηΜ, D < 10000 ηΜ
Příklad δ. Κ (CRF-1R), ηΜ
1 C
2 Β
5 Β
6 Β
7 Β
8 Β
9 Β
10 Β
11 C
12 C
13 C
14 C
15 C
16 C
17 C
18 C
19 C
20 C
21 D
22 D
23 D
24 D
25 D
26 D
27 Β
28 Β
29 C
• · • ·
- 389 ··· ···· · · · ··· · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · · • · ·· · · · · · • · · · · ·· · · ·· ♦ ·
30 Β
31 Β
32 Β
33 Β
34 C
35 D
36 C
37 C
38 D
39 D
40 D
41 C
42 C
43 C
44 Β
45 C
46 D
47 C
48 Β
49 C
50 Β
54 D
55 D
56 D
57 D
58 D
59 Β
60 C
61 C
62 C
63 C
• · • · • · · ·
- 390 -
64 C
65 C
66 c
67 B
68 C
69 C
70 C
71 B
72 C
73 A
74 B
75 B
76 B
77 B
78 C
79 B
80 C
81 C
82 B
83 B
84 C
85 D
86 C
87 C
88 C
89 C
90 C
91 C
92 C
93 B
94 C
• ·
- 391 -
95 Β
96 Β
97 C
98 C
99 C
100 C
101 C
102 C
103 Β
104 C
105 C
106 C
107 C
108 C
109 C
110 C
111 C
112 Β
113 Β
114 C
115 Β
116 C
117 C
118 C
119 C
120 C
121 C
122 C
123 C
124 C
125 C
• · • ·
- 392 -
126 C
127 c
128 c
129 c
130 c
131 B
132 C
133 C
134 C
135 B
136 C
137 C
138 B
139 D
140 C
141 C
142 D
143 D
144 B
145 B
146 B
147 B
148 B
149 C
150 B
151 B
152 B
153 B
154 B
155 B
156 B
- 393 -
157 Β
158 Β
159 Β
160 C
161 C
162 C
163 C
164 C
165 C
166 C
167 C
168 C
169 C
170 C
171 C
172 D
173 D
174 D
175 D
176 D
177 C
178 C
179 C
180 D
181 D
182 D
183 D
184 D
185 D
186 D
187 Β
- 394 ·· · · ·· ... · • · · · » · · ··· ···· · · · • .... · · · ··· · · * · · ·· »·»·» ,., . ·· .» ·· ··
188 Β
189 C
190 C
191 C
192 C
193 C
194 C
195 C
196 C
197 C
198 C
199 D
200 D
201 D
202 D
203 D
204 D
205 D
206 D
207 D
208 D
209 D
210 B
211 B
212 B
213 B
214 B
215 B
216 B
217 B
218 C
- 395 99 99 99 9999 • ♦ 9 9 9 · • 99999 9
9 9 9 9
99 ·· ·9
219 C
220 C
221 C
222 C
223 C
224 C
225 C
226 C
227 G
228 C
229 C
230 C
231 C
232 C
233 D
234 D
235 D
236 D
237 A
238 A
239 B
240 B
241 B
242 B
243 B
244 B
245 B
246 B
247 B
248 B
249 B
• · · · • * · · · • · · • · < ·
- 396
250 C
251 C
252 C
253 A
254 A
255 A
256 A
257 B
258 B
259 B
260 B
261 B
262 B
263 B
264 B
265 B
266 B
267 B
268 B
269 C
270 C
271 C
272 C
273 C
274 D
275 D
276 D
277 D
278 D
279 D
280 D
• ·
- 397 -
281 D
282 D
283 B
284 B
285 C
286 A
287 A
288 B
289 B
290 B
291 B
292 B
293 C
294 C
295 C
296 A
297 C
298 A
299 B
300 B
301 C
302 B
303 A
304 A
305 C
306 C
307 c
308 c
309 c
310 c
311 c
• 44 ·
- 398 4 44·· 44 4 444 44· · • 4 · · ····· •444 4 44 44 · 4· 44
312 Β
313 C
314 C
315 C
316 C
317 C
318 Α
319 Α
320 Α
321 Α
322 Α
323 C
324 C
325 Β
326 Α
327 Β
328 Β
329 Β
330 Α
331 Α
332 C
333 Β
334 Β
335 Α
336 Α
337 Β
338 C
339 Α
340 C
341 Α
342 Β
• · ··· 0··· 0 0 • 0« 0000 00 0 0 0000 00 0 000 000 · 0 0 00 00000
00 0 00 ·0 00 00
- 399 • 00 0
343 Β
344 Β
345 Α
346 Β
347 Α
•4 4444 • · 4
4 ·
44 44
- 400 bo 2 - Ίο S-1)'

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁRO K Y
    1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, ve kterých
    R1 je atom vodíku, Cx alkylová skupina, Cie haloalkylová skupina, C e alkoxyskupina, Cx6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3? cykloalkylová skupina, (Cx alkylen)-(C3_? cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C3g alkynylová skupina,
    R2 je C(D)NR3R4, D1-D1 1 {R3) (R4) nebo CH2NR3R4
    D' je skupina CH2 nebo vazba,
    D'' je C, C-OH nebo CH, kde
    C se připojuje k R3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou,
    C se připojuje k R4 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, s podmínkou, že
    C se nepřipojuje současně k R3 a R4 dvojnými vazbami, • · · ·· toto ······ • · · · · · · ·· · • · « «··· ·· · • ···· ·· · ··· · · · · • · «· ····« ···· · ·· to· ·· ·*
    - 401 CH se připojuje k R3 a R4 jednoduchými vazbami,
    C skupiny C-OH se připojuje k R3 a R4 jednoduchými vazbami,
    D je O nebo S,
    R3 a R4 se nezávisle volí z případů atom vodíku, Cxe alkylová skupina, C haloalkylová skupina, Ci6 hydroxylakylová skupina, alkylen)-O-(Cx_4 alkylová) skupina, (-C13 alkylen)-(Cx_6 thioalkylová) skupina, skupina (-Ca_6 alkyliden)-(Ci4 alkoxy) 2, C3v cykloalkylová skupina, (-Cxg alkylen)-(C3 cykloalkylová) skupina, Cze alkenylová skupina, C s alkynylová skupina, skupina (-Ci6 alkylen)-CN, (-C alkylen)-heterocyklická skupina a (-Cx alkylen)-arylová skupina, ve kterých je arylová skupina (-C1_e alkylen)-arylové skupiny případně substituovaná jedním až třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, nitroskupina, C 4 alkylová skupina a Ci3 alkoxyskupina, nebo
    R3 a R4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, tento heterocyklický kruh případně obsahuje jeden
    9 9 9
    9 Φ
    9999 Φ φ Φ Φ • · · 9
    9 9 99 9 9
    402 další heteroatom zvolený z případů atomu dusíku, síry a kyslíku a tento heterocyklický kruh je případně substituovaný jednou či více skupinami zvolenými z případů C alkylová skupina, C/ alkoxyskupina, arylová skupina, alkylenarylová skupina, pyridylová skupina a atom halogenu, ve kterých arylová skupina C 4 alkylenarylové skupiny je případně substituovaná jedním až třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupina, nitroskupina a C 3 alkoxyskupina, je C, je C, kde
    Xx je N a připojuje se k X, je N a připojuje se k Y je •4 ·’··
    444 4444 44 4
    444 4444 44 4
    4 4444 44 4 444 444 4
    4 · 4 · 4 4 4 4 *
    4444 4 44 44 4# *4
    - 403 kde
    Y2 je N, CH, CH2, C(O), C(S), CR5, CHR5 nebo CE1 a připojuje se k Y1,
    J je CH, CH2, C(O), C(S), CR6, CHR6, vazba nebo CE2,
    Z1 je CH, CH2, C(O), C(S), CR7, CHR7 nebo CE3 a připojuje se k Z, kde
    R=, R6 a R7 se navzájem nezávisle volí z případů kyanoskupina, skupina ~C 4 alk(en)ylen-CN, atom halogenu,
    C alkylová skupina, C26 alkenylová skupina, C3_s alkynylová skupina, C haloalkylová skupina, arylová skupina, (-C’3_^ alk (en)ylen)-arylová skupina,
    -C alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-C=L_4 alk (en) ylen)-aminoskupina, {-C=l_4 alkylen)-amino-(Ci 4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(C alk(en)yl), -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, C s alkoxyskupina, -0-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
    Ex a E2 spolu tvoří zbytky zvolené z případů C4-alk(en)ylen, N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)aN, N=NCH=N a NCHNCH, kde tyto zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, Ci4 alkylovou skupinou, C3_s cykloalkylovou skupinou, substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Cx4 alkoxyskupinou, thioskupinou, Ci4 thioalkylovou skupi00 0 0··
    - 404 0« 0 0ť
    0 0 · 0000 00 0 000 0000 00 0 • 0000 00 β 000 0 0 0 ·
    0 0 00 00··· • 000 4 00 00 00 00 nou, aminoskupinou, skupinou NH(Cx_4 alkyl) nebo N(C14 alkyl)2,
    E2 a E3 spolu tvoří skupiny zahrnující C4-alk(en)ylen,
    N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tyto zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, C 4 alkylovou skupinou, C3_e cykloalkylovou skupinou, substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupinou, thioskupinou, Cx_4 thioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cx_4 alkyl) nebo N(C14 alkyl)2,
    Ex a E2 spolu tvoří zbytky zvolené ze skupin C4-alk(en)ylen, N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N a NCHNCH, kde tyto zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, Cx4 alkylovou skupinou, C36 cykloalkylovou skupinou, substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Cx_4 alkoxyskupinou, thioskupinou, Cx_4 thioalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Cx_4 alkyl) nebo n(Ci-4 alkyl)2,
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma nebo třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C 4 alkylová skupina, Cx_4 alkoxyskupina, C 6 thioalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx4 alkyl)2 a kyanoskupina φ* φφφφ φφ φ φφ φφ φφφ φ · φ · «φ φ φφφ φφφφ φφ · » φφφφ * · φ >φφ φ · φ « φ φ φφ φφφφφ • ΦΦΦ 4 ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
    - 405 s podmínkou, že pokud Υ2 je Ν, potom J je vazba a Z1 není CE3, pokud Y2 je CE1 a Z1 je CE3, potom J je vazba, pokud Y2 není CE1 a Z1 není CE3, potom J není CE2, pokud J je CE2, potom
    Y2 je CE1 a Zx není CE3, CR7 ani CHR7 nebo
    Z1 je CE2 a Y2 není CEX, CR5 ani CHR5.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které V je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, která je substituovaná dvěma až třemi stejnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C -C4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, Cx_g thioalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(C alkyl)a a kyanoskupina a tyto substituenty se připojují v polohách 2, 4 nebo 6 této fenylové či
  3. 3-pyridylové skupiny.
    3. Sloučenina podle nároku 1, ve které V je 2-pyridylová skupina, která je substituovaná dvěma totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů Ci4 alkylová skupina, C alkoxyskupina, Cig thioalkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Ci-C4 alkyl)2 a kyanoskupina a tyto substituenty se připojují v polohách
    3 a 5 této 2-pyridylové skupiny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx je Ci6 alkylová skupina nebo Cis haloalkylová skupina.
    • · · · • ·
    - 406 -
    5 . Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je methylo vá skupina nebo trifluormethylová skupina. 6 . Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je skupina C (D)NR3R4 a D je atom kyslíku. 7 . Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je skupina CH. NR3R4. 2 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je D' -D''(R3 )(R4), D je vazba a D'' ; skupina C- -OH • 9 . Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je
    D'-D''(R3)(R4), D je vazba a D'' C nebo CH.
    10. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 a R4 se nezávisle volí z případů atom vodíku, Cis alkylová skupina, C haloalkylová skupina, -Ci g hydroxyalkylová skupina,
    -C 4 alkylen-O-Ci4 alkylová skupina, -Ci3 alkylen-Ci6 thioalkylová skupina, skupina -C2_s alkyliden-(Ci4 alkoxy)2, C 7 cykloalkylová skupina, -Cie alkylen-C3 cykloalkylová skupina, C26 alkenylová skupina, C3_g alkynylová skupina a skupina -C alkylen-CN.
    11. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 a R4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh.
    12. Sloučenina podle nároku 1, ve které V je 2,4,6-trimethylfenylová skupina.
    13. Sloučenina podle nároku 1, ve které V je 2,4-di• ·
    - 407 chlorfenylová skupina.
    14. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5, Rs a R7 se nezávisle volí z případů atom halogenu, Ci6 alkylová skupina, C 6 haloalkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, C alkyl-imidazolylová skupina, Ci3 alkyl-indolylová skupina a Ci3 alkyl-pyridylová skupina.
    15. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CH2, J je vazba a Z1 je skupina CH2.
    16. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CHs, J je vazba a Z1 je skupina CH.
    17. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CRS, J je vazba a Z1 je skupina CH, kde R5 je atom halogenu.
    18. Sloučenina podle nároku l, ve které Y2 je skupina CH, J je vazba a Z1 je skupina CR7, kde R7 je atom halogenu.
    19. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CH, J je vazba a Z1 je skupina CR7, kde R7 je atom halogenu, kyanoskupina nebo Cis alkylová skupina.
    20 . Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina C(O) , J je vazba a Zx j e skupina CH2. 21. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina
    CHz, J je vazba a Z1 je skupina C(O).
    22. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CH2, J je skupina CHa a Z1 je skupina CH2.
    • 4
    - 408 23. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina a Y2 je skupina CHz,
    J je skupina CH2 a Z1 je skupina CH2.
    24. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina C(O), J je skupina CH a Z1 je skupina CH.
    25. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CH, J je skupina CH a Z1 je skupina C(O).
    26. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je CE1,
    J je vazba, Z1 je skupina CE3, kde E1 a E3 spolu tvoří C^-alk(en)ylenovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu.
    27. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je CE1,
    J je vazba, Z1 je skupina CE3, kde E1 a E3 spolu tvoří skupinu N(CH)3 případně substituovanou atomem halogenu, methoxyskupinou, methylovou skupinou nebo nitrilovou skupinou.
    28. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je CHzNR3R4, R3 je ethylová skupina nebo propylová skupina, R4 je skupina -(CH2)2-fenyl, Y2 je skupina CE1, J je vazba, Z1 je skupina CE3, kde E1 a E3 spolu tvoří skupinu N(CH)3 případně substituovanou atomem halogenu, methoxyskupinou, methylovou skupinou nebo nitrilovou skupinou.
    29. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y2 je skupina CE1, J je vazba, Z1 je skupina CE3, kde E1 a E3 spolu tvoří skupinu N(CH)3, CHN(CH)2, N(CH)2N, N=NCH=N nebo NCHNCH, která je případně substituovaná atomem halogenu.
    30. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl • · · · • · · · · • · ·«·· ·
    - 409 či solvát zvolená z následujícího seznamu sloučenin cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-
  5. 5,
  6. 6,
  7. 7,
  8. 8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-ylmethyl]amin, cyklopropylmethyl(2,2,2-trifluorethyl)[2-trifluormethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,8-triazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl]amin, ethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a]inden-3-ylmethyl](fenethyl)amin, cyklobutylmethyl[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](propyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [a] inden- 3 -ylmethyl] (fenethyl)(propyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta [ce] inden-3-ylmethyl] (cyklobutylmethyl) (propyl) amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden-3-ylmethyl](ethyl)(fenethyl)amin, [8-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-methyl-3-(3-fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)-8H-1,3a,7,8-tetraazacyklopenta[a]inden,
    Ν,Ν-dipropylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny, • · · · • ·
    - 410 3-[ (N,N-dipropylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4-dichlorfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol,
    N-cyklopropylmethyl-N-ethylamid 6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-karboxylové kyseliny,
    3-[(N-cyklopropylmethyl-N-ethylamino)methyl]-6-chlor-2-ethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklopropylmethyl)(ethyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](cyklobutylmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](propyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin, [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (ethyl) (fenethyl)amin,
    - 411 [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl](2-cyklopropylethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amin a [6-chlor-2-trifluormethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H- imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethyl] (2-cyklopropylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amin.
    31. Způsob léčení deprese, úzkosti, afektivních poruch, posttraumatické stresové poruchy, postoperačního stresu, bolesti hlavy, návyku na drogy, poruch stravování a obezity, prevence náhlého úmrtí následkem srdečních poruch, syndromu dráždivého střeva, hypertenze, syndromu X, zánětlivých poruch, imunosuprese vyvolané stresem, infertility, nespavosti vyvolané stresem a dalších poruch spánku, záchvatů, epilepsie, mrtvice, mozkové ischemie, traumatické mozkové poruchy a dalších poruch vyžadujících neuroprotekci, symptomů při odpírání drog či alkoholu, dalších poruch včetně tachykardie, městnavého srdečního selhání, osteoporózy, předčasného porodu, psychosociální zakrnělosti, vředů, průjmu a pooperačního ileu, vyznačující se tím, že se podává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle nároku 1.
    32. Sloučenina obecného vzorce WHH (WHH) • · • ·
    - 412 ve kterém
    R1 je atom vodíku, Ci alkylová skupina, Cis haloalkylová skupina, Cxg alkoxyskupina, Cx6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3cykloalkylová skupina, (Cis alkylen)-(C37 cykloalkylová) skupina, C e alkenylová skupina nebo C3_s alkynylová skupina,
    R® je 0-(Ci4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(0CH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
    X je C,
    Y je C,
    XI je N,
    Yx je N,
    Y2 je CH2,
    J je CH nebo vazba,
    Z1 je CH2 nebo C(0) a
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C 4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina,
    C thioalkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N{Cx-C4 alkyl)2 a kyanoskupi·· . ····
    - 413 - ·· ·*
    33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce WHH (WHH) ve kterém
    R1 je atom vodíku, C alkylová skupina, Cxg haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, Cis thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C37 cykloalkylová skupina, (C alkylen)-{C3v cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C3_s alkynylová skupina,
    Rs je 0-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
    X je C,
    Y je C,
    Xx je N,
    Yx je N,
    Y2 je CH ,
    J 2 ' ·· · ·
    - 414 J je CH nebo vazba,
    Z1 je CH2 nebo C(O) a
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů Ci4 alkylová skupina, C alkoxyskupina,
    C 6 thioalkylová skupina, C haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(C -C alkyl)2 a kyanoskupina .
    vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce UFF
    HZ (UFF) ve kterém
    Z, Z1, J a Y2 jsou podle definice u vzorce WHH reaguje se sloučeninou obecného vzorce UFF', (UFF·) • ·
  9. 9 · ♦ » ··♦*
    - 415 ve kterém
    Rx, R8, X, Y, X1 a Yx se definují stejně jako u vzorce WHH, za přítomnosti vhodné báze a polárního aprotického rozpouštědla s obdržením sloučeniny obecného vzorce VGG (VGG) ve kterém
    Rx, R8, X, Y, Xx, Yx, Y2, J, Zx a Z se definují stejně jako u vzorce WHH a sloučenina obecného vzorce VGG reaguje s vysokovroucím polárním aprotickým rozpouštědlem a vhodnou stříbrnou solí při vhodně vysoké teplotě.
    34. Sloučenina obecného vzorce Z1 z
    (z ’) ·· ····
    - 416 ve kterém
    Rx je atom vodíku, C alkylová skupina, C haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, Cis thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3_7 cykloalkylová skupina, (-C1S alkylen)-(C3cykloalkylová) skupina, C alkenylová skupina nebo C s alkynylová skupina,
    Rs je 0-(Ci4 alkylová) skupina, skupina -N(CHa)(0CH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
    X je C,
    Y je C,
    XI je N,
    Yx je N,
    Y2 je CH nebo CRS,
    R5 se volí z případů kyanoskupina, skupina alk(en)ylen-CN, atom halogenu, C 6 alkylová skupina,
    C alkenylová skupina, C alkynylová skupina,
    C16 haloalkylová skupina, arylová skupina, (-<3χ4 alk(en)ylen)-arylová skupina, -Ci4 alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Cx alk (en) ylen)-aminoskupina, (C14 alkylen)-amino-(C alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(Cis alk(en)yl), -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, Cxe alkoxyskupina, -0-arylová skupina a -O-heterocyklická sku·· ····
    - 417 • ♦ φ φ φ φ • φφφφ φ · • «♦Φ · pina,
    Z1 je C(0) a
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů Ci4 alkylová skupina, C 4 alkoxyskupina,
    C thioalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(C -C alkyl) a kyanoskupina .
    35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce z’ (Z') ve kterém
    R3 je atom vodíku, C alkylová skupina, Cxg haloalkylová skupina, C alkoxyskupina, Cis thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C3_7 cykloalkylová skupina, (~C alkylen) - (C3_7 cykloalkylová) skupina, C2 alkenylová skupina nebo C3s alkynylová skupina, je 0-(C 4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(0CH3) či jiná vhodná odstupující skupina, je C, «· ♦»··
    - 418 Y je C,
    X1 je N,
    Y1 je N,
    Y2 je CH nebo CRS,
    Rs se volí z případů kyanoskupina, skupina -Cx _4 alk(en)ylen-CN, atom halogenu, C alkylová skupina, C alkenylová skupina, C s alkynylová skupina,
    Cx haloalkylová skupina, arylová skupina, (-Cx4 alk(en)ylen)-arylová skupina, -C alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Cx alk(en)ylen)-aminoskupina, alkylen)-amino-(C 4 alkylová) skupina, aryl-aminoskupina, skupina -amino-(C alk(en)yl) 2, -amino-arylová skupina, -amino-heterocyklická skupina, Cxs alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
    Z1 je C(O) a
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C alkylová skupina, Cx_4 alkoxyskupina,
    C thioalkylová skupina, Cx_4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(Cx-C4 alkyl)2 a kyanoskupina, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce X' ·· ····
    - 419 HZ (X’) ve kterém
    Z, Z1 a Y2 reaguje se se definují stejně jako z vzorce sloučeninou obecného vzorce X'' (X1 ') ve kterém
    R1, Rs, X
    Y, X1 a Y1 se definují stejně jako u vzorce Z', za přítomnosti vhodné báze a polárního aprotického rozpouštědla s obdržením sloučeniny obecného vzorce Y' ve kterém « *
    99 »···
    420
    Rx, R®, X, Y, X1, Yx, Y2, Z1 a Z se definují stejně jako u vzorce Z’, a sloučenina obecného vzorce Y' reaguje s vysokovroucím polárním aprotickým rozpouštědlem a vhodnou stříbrnou solí při vhodně vysoké teplotě.
    36. Sloučenina obecného vzorce AA' ve kterém je atom vodíku, C alkylová skupina, Ci6 haloalkylová skupina, Cxs alkoxyskupina, Cx6 thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C cykloalkylová skupina, (-C1S alkylen)-(C3v cykloalkylová) skupina, C s alkenylová skupina nebo C3 s alkynylová skupina,
    Rs je 0-(Ci4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(OCH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
    X je C,
    Y je C,
    XI je N, ···· • «
    - 421 Yx je Ν,
    Υ2 je CH nebo CR5,
    R5 se volí z případů kyanoskupina, skupina -C alk(en)ylen-CN, atom halogenu, Cie alkylová skupina,
    C alkenylová skupina, C3_e alkynylová skupina,
    C haloalkylová skupina, arylová skupina, (-C alk(en)ylen)-arylová skupina, -C alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Ci4 alk(en)ylen)-aminoskupina, (-Cx_4 alkylen)-amino-alkylová) skupina, arylaminoskupina, skupina -amino-(C alk(en)yl) , -aminoarylová skupina, -aminoheterocyklická skupina, C e alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
    Z1 je CR7, kde R7 je atom chloru nebo atom bromu a
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C alkylová skupina, alkoxyskupina,
    C e thioalkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina NÍC^-C^ alkyl) a kyanoskupina .
    37. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce AA’ *« ····
    - 422 • · > **·« « · · *· (AA’ ) ve kterém
    Rx je atom vodíku, Cxg alkylová skupina, C haloalkylová skupina, Cxg alkoxyskupina, C thioalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, C37 cykloalkylová skupina, (-^_6 alkylen)-(C3_7 cykloalkylová) skupina, C2g alkenylová skupina nebo C alkynylová skupina,
    Rs je 0-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina -N(CH3)(0CH3) či jiná vhodná odstupující skupina,
    X je C,
    Y je C,
    Xx je N,
    Yx je N,
    Y2 je CH nebo CRS,
    Rs se volí z případů kyanoskupina, skupina -C alk(en)ylen-CN, atom halogenu, C alkylová skupina,
    C alkenylová skupina, C3_g alkynylová skupina,
    Cx haloalkylová skupina, arylová skupina, {-Cx_4 ·· ·«««
    - 423 ···♦ « · ·· alk(en)ylen)-arylová skupina, -C 4 alk(en)ylen-heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, (-Ci4 alk(en)ylen)-aminoskupina, (-Ci4 alkylen)-amino-(C alkylová) skupina, arylaminoskupina, skupina -amino-(C 6 alk(en)yl), -aminoarylová skupina, -aminoheterocyklická skupina, C alkoxyskupina, -O-arylová skupina a -O-heterocyklická skupina,
    Z1 je CR7, kde R7 je atom chloru nebo atom bromu a
    Z je N-V, kde V je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina substituovaná dvěma či třemi totožnými či rozdílnými substituenty zvolenými z případů C alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina,
    C thioalkylová skupina, Ci4 haloalkylová skupina, atom halogenu, skupina N(C -C4 alkyl)2 a kyanoskupina, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce Z1 ve kterém
    R1, R8, X, Y, X1, Y1, Y2 a Z se definují stejně jako u vzor4
    - 424 ·· 4 • 4 4 • 4 ·
    4 44·· • 4
    4444 4
    4· • 4 4 4 ce ΑΑ' a
    Z3- je C (Ο) , reaguje s fosforyltrichloridem nebo fosforyltribromidem, samotným nebo za přítomnosti vhodného rozpouštědla a bez přítomnosti báze nebo za přítomnosti vhodné báze.
    I
CZ20032044A 2001-01-26 2002-01-11 Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin CZ20032044A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26457001P 2001-01-26 2001-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032044A3 true CZ20032044A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=23006646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032044A CZ20032044A3 (cs) 2001-01-26 2002-01-11 Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin

Country Status (22)

Country Link
US (5) US6888004B2 (cs)
EP (1) EP1359916A4 (cs)
JP (1) JP2004531475A (cs)
KR (1) KR20040034594A (cs)
CN (1) CN1499972A (cs)
BG (1) BG107999A (cs)
BR (1) BR0206698A (cs)
CA (1) CA2434558A1 (cs)
CZ (1) CZ20032044A3 (cs)
EE (1) EE200300342A (cs)
HR (1) HRP20030675A2 (cs)
HU (1) HUP0303721A2 (cs)
IL (1) IL156813A0 (cs)
IS (1) IS6889A (cs)
MX (1) MXPA03006484A (cs)
NO (1) NO20033350L (cs)
PE (1) PE20020844A1 (cs)
PL (1) PL368555A1 (cs)
RU (1) RU2003126188A (cs)
SK (1) SK9222003A3 (cs)
WO (1) WO2002058704A1 (cs)
ZA (1) ZA200305531B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004531475A (ja) * 2001-01-26 2004-10-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー コルチコトロピン放出因子阻害剤としてのイミダゾリル誘導体
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
RU2308457C2 (ru) 2001-04-27 2007-10-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
TWI283679B (en) 2002-10-22 2007-07-11 Eisai Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridine compounds
WO2006065793A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Indevus Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF INTERSTITIAL CYSTITIS USING (6aR,10aR)-Δ8-TETRAHYDROCANNABINOL-11-OIC ACIDS
WO2007090087A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Research Development Foundation Use of corticotropin releasing factor receptor-2 inhibitors for treating insulin-related diseases
EP2522351B1 (en) 2007-06-13 2017-09-06 Research Development Foundation Treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating CRF receptor signaling
US8552205B2 (en) * 2007-11-29 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3-carboxylic acid amides
NZ588376A (en) 2008-04-15 2011-06-30 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor
US7994203B2 (en) * 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011092290A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
US9806270B2 (en) 2011-03-25 2017-10-31 Udc Ireland Limited 4H-imidazo[1,2-a]imidazoles for electronic applications
EP2688889B1 (en) * 2011-03-25 2016-05-18 Basf Se 4h-imidazo[1,2-a]imidazoles for electronic applications
WO2013068376A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Basf Se 4h-imidazo[1,2-a]imidazoles for electronic applications
KR102032979B1 (ko) 2012-02-07 2019-10-16 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 치환된 안트라닐산 유도체의 제조방법
US10538475B2 (en) 2012-05-25 2020-01-21 Nutech Ventures Amphiphilic cyclobutenes and cylobutanes
WO2014009317A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Basf Se Benzimidazo[1,2-a]benzimidazole derivatives for electronic applications
KR102178590B1 (ko) * 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN105384691B (zh) * 2015-10-26 2018-06-29 深圳大学 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用
CA3069736A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 University Of South Florida Novel bis-cyclic guanidines as antibacterial agents
WO2019169113A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Ponce Medical School Foundation, Inc. Compositions and methods for the treatment of endometriosis

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865836A (en) * 1972-12-08 1975-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic imidazoles
DE2827617A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
IL69417A (en) * 1982-08-27 1987-12-20 Roussel Uclaf 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4551530A (en) * 1984-11-19 1985-11-05 American Cyanamid Company Pyridyl imidazo[1,2-a]pyrimidines
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
JPH05107705A (ja) * 1991-10-17 1993-04-30 Konica Corp 新規な写真用カプラー
EP0571253B1 (fr) * 1992-05-19 1998-11-04 Adir Et Compagnie Dérivés du benzimidazole à activité antidiabétique et antiagrégante plaquettaire
EP0607076A1 (fr) * 1993-01-15 1994-07-20 Synthelabo Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA
FR2722501B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-09 Synthelabo Derives de 9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DK0778277T3 (da) 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
BR9707391A (pt) * 1996-02-07 1999-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolpirimidinas como antagonistas de receptor de crf
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
AU4398597A (en) * 1996-10-03 1998-04-24 Nissan Chemical Industries Ltd. Heterocycle-fused pyrimidinone derivatives and herbicides
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
US6143743A (en) 1997-07-03 2000-11-07 Dupont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
AU9021598A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists
BR9803368A (pt) 1997-09-05 2001-04-24 Sumitomo Chemical Co Derivados de perimidona e herbecidas contendo os mesmos
WO1999024038A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Johns Hopkins University Methods for treatment of disorders of cardiac contractility
US6194419B1 (en) * 1997-12-26 2001-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds, their production and use
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1309595A2 (en) * 2000-08-09 2003-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo(1,2-a) imidazol-2-one
US6696441B1 (en) * 2000-08-11 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Inhibition of p53-induced stress response
US6515005B2 (en) * 2000-09-21 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
JP2004531475A (ja) * 2001-01-26 2004-10-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー コルチコトロピン放出因子阻害剤としてのイミダゾリル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SK9222003A3 (en) 2004-05-04
NO20033350D0 (no) 2003-07-25
BG107999A (en) 2004-08-31
IS6889A (is) 2003-07-24
MXPA03006484A (es) 2003-09-22
BR0206698A (pt) 2004-04-20
US7244746B2 (en) 2007-07-17
NO20033350L (no) 2003-09-22
EE200300342A (et) 2003-12-15
WO2002058704A1 (en) 2002-08-01
PE20020844A1 (es) 2002-09-27
HRP20030675A2 (en) 2004-08-31
RU2003126188A (ru) 2005-03-27
US20020183375A1 (en) 2002-12-05
EP1359916A4 (en) 2004-04-07
KR20040034594A (ko) 2004-04-28
CA2434558A1 (en) 2002-08-01
US7211669B2 (en) 2007-05-01
HUP0303721A2 (hu) 2004-03-01
US20040225001A1 (en) 2004-11-11
US20040225130A1 (en) 2004-11-11
US7238699B2 (en) 2007-07-03
US6888004B2 (en) 2005-05-03
US20040254382A1 (en) 2004-12-16
US7125990B2 (en) 2006-10-24
CN1499972A (zh) 2004-05-26
US20040235924A1 (en) 2004-11-25
PL368555A1 (en) 2005-04-04
JP2004531475A (ja) 2004-10-14
IL156813A0 (en) 2004-02-08
ZA200305531B (en) 2004-07-27
EP1359916A1 (en) 2003-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032044A3 (cs) Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin
KR100225720B1 (ko) 부신피질자극호르몬-방출 인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘을 포함하는 약학 조성물
DK3037424T3 (en) NEW QUINOLIN-SUBSTITUTED COMPOUND
CA2735932C (en) Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
WO2018090939A1 (zh) 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
CZ302486B6 (cs) N-6-Substituovaný 7-deazapurin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
KR20090106604A (ko) 축합 피리딘 화합물
AU2004235907A1 (en) Fused pyrimidine derivatives with CRF activity
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
AU2006267454A2 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin D synthetase
US7064120B2 (en) Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
DK155524B (da) Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
JP2010513386A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
CA3122623A1 (en) Halo-allylamine compounds and use thereof
HU187913B (en) Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them
US6900200B2 (en) Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
MXPA03009336A (es) Nuevas hidroxi ciclohexenil fenil carboxamidas como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos.
CA2443568A1 (en) Novel pyridine- and cyclohexenyl-comprising pyrrolobenzodiazepi ne-carboxamides and derivatives thereof; tocolytic oxytocin receptor antagonists
AU2002239884A1 (en) Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors