DE1470161C - 5 (gamma Alkylammopropyl) 5, 7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu diazepm 6 on derivate - Google Patents
5 (gamma Alkylammopropyl) 5, 7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu diazepm 6 on derivateInfo
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Description
in der R und R1 Methyl- oder Äthylreste bedeuten
und deren Säureadditionssalze.
2. 5 - (γ - Dimethylaminopropyl) - 5,7 - dihydro-6H
-dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6-on-maleat.
Die Erfindung betrifft 5-(y-Alkylaminopropyl)-5,7
- dihydro - 6H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - onderivate der allgemeinen Formel
H-N N -(CH2J3-N (I)
C R1
Il
ο
in der R und R, Methyl- oder Äthylreste bedeuten, und
deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein Alkalisalz von 5,7-Dihydro
- 6 H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - on der Formel
(H)
mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel
N-(CH2J3-X
(III)
in der R und R, einen Methyl- oder Äthylrest und X ein Halogenatom bedeuten, zur Reaktion bringt. Die
Reaktion kann in geeigneten nichtreaktionsfähigen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol,
Toluol oder Xylol, Äthern, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Glykoläther ohne freie Hydroxylgruppen,
tertiären Amiden, z. B. Dimethylformamid mid Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt
werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dioxan und Xylol. Die Temperatur und Dauer der Reaktion
können in einem weiten Bereich variiert werden, nämlich von etwa 40"C bei einer Dauer von etwa
24 Stunden, bis zu 200"C bei einer Dauer von etwa 1 bis 2 Stunden. Vorzugsweise erwärmt man das
Reaktionsgemisch 2 bis 10 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man kann äquimolare
Mengen der Reaktionspartner verwenden. Vorzugsweise verwendet man jedoch das Aminoalkylhalogenid
in geringem Überschuß. Das Alkalisalz von 5,7-Dihydro-6H-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-on
wird am zweckmäßigsten in situ hergestellt, indem man ein Gemisch des Dibenzodiazepinons und ein Alkaliamid, z. B. Nairiumamid,
oder ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, bis zur Beendigung der Salzbildung unter
Rückfluß des Lösungsmittels erwärmt. Gegebenenfalls kann man die Reaktion in einer einzigen Stufe
durchführen, indem man ein Gemisch des Dibenzodiazepinons, des Aminoalkylhalogenids und des Alkaliamids
oder Alkalihydrids in dem gewählten Lösungsmittel bis zur vollständigen Reaktion erwärmt. Die
Reaktionsprodukte werden direkt als freie Basen oder nach ihrer Umwandlung in Säureadditionssalze isoliert.
Das als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren verwendete Dibenzodiazepinon wird hergestellt, indem
man 2,2'-Diaminobiphenyl mit Harnstoff auf eine Temperatur von etwa 180 bis 2100C bis zum Aufhören
der Ammoniakentwicklung erwärmt.
Die errindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine 2-Amino-2'-(aminopropylamino)-biphenyl-verbindung
der allgemeinen Formel
NH2 NH — (CH2J3 — N
(IV)
in der R und R1 die oben' angegebene Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure
zur Reaktion bringt. Für diesen Zweck geeignete reaktionsfähige Kohlensäurederivate sind z. B. Verbindungen
der allgemeinen Formel
O
Il ■
x —c—υ
worin X und Y je ein niederer Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyrest, ein Aminorest, ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom sind oder zusammen einen niederen Alkylimino-, Araikylimino- oder Aryliminorest
bilden und ferner andere reaktionsfähige Derivate, z. B. Kohlendioxid und Alkalisalze von Cyansäure.
Bevorzugte Kohlensäurederivate sind Harnstoff, Phosgen, Ammoniumcarbamat, niedere Alkylcarbamate
(Urethane) und niedere Alkylester von Chlorameisensäure. Es wird normalerweise zumindest ein Äquivalent
des reaktionsfähigen Kohlensäurederivates verwendet. Man verwendet jedoch vorzugsweise einen
Überschuß dieses Reagens. Die Reaktion wird normalerweise bei Temperaturen zwischen etwa O und
25O°C, je nach den gewählten Reaktionspartnern,
durchgeführt. Mil Phosgen oder einem niederen Alkylcsiei"
der Chlorameisensäure wird die Reaktion normalerweise unterhalb von 50°C durchgeführt, während
bei Verwendung von Harnstoff, Ammoniiimcarbamat und Urethanen Temperaturen von etwa 100 bis 250rC
angewendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Glykoläther ohne freie Hydroxylgruppe,
ferner Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe und ähnliche nicht reaktionsfähige
Lösungsmittel. Bei Verwendung von Harnstoff führt man die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durch. Manchmal wird die Ausbeute verbessert, wenn man die Reaktion in
Gegenwart eines sauren oder basischen Reagens oder Katalysators durchführt. Verwendet man Kohlendioxid
als Reaktionspartner, dann führt man die Reaktion vorzugsweise unter hohem Druck durch.
Je nach der Wahl der Reagentien und des Isolations-Verfahrens können die Produkte als freie Basen oder
in Form ihrer Säureadditionssalze gewonnen werden. , ■ Die als Ausgangsstoffe in obigem Verfahren verwendeten
"2-Amino-2'-(aminopropy !amino )-biphenylverbindungen
der allgemeinen Formel IV können durch katalytische oder chemische Reduktion von
Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel
\ M / R
NO2 NH-(CH2)3 —N
(V)
hergestellt werden. Diese können durch Alkylierung von 2-Nitro-2'-aminobiphenyl oder dem N-Formylderivat
desselben mit einem y-Aminopropylhalogenid
der allgemeinen Formel
N-(CH2J3-X
(VI)
in der X ein Halogenatom ist, hergestellt werden. Wird das N-Formylderivat verwendet, dann wird die
N-Formylgruppe vor der Reduktion der Nitrogruppe durch Hydrolyse entfernt. Das 2-Nitro-2'-aminobiphenyl
wird durch selektive, katalytische oder chemische Reduktion einer der Nitrogruppen von 2,2'-Dinitrobiphenyl
hergestellt.
Die erh'ndungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen der allgemeinen Formel I oder
in Form eines ihrer Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure vorliegen. Beispiele
repräsentativer, nichttoxischer, pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze sind die Hydrochloride,
Hydrobromide, Sulfate, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Benzoate, Citrate, Maleale,
Tartrate, Succinate, Sulfamate, p-ToluoIsuIfonate
und Benzolsulfonate. Soll eine erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Säureadditionssalzes verwendet
werden, dann stellt man das Salz zweckmäßigerweise so her, daß man die Base mit der gewählten
Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
in die freien Basen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe. Sie sind Stimulantien
für das zentrale Nervensystem und Diuretica. Als Stimulantien für das zentrale Nervensystem können sie
die durch Reserpin und Tetrabenazin hervorgerufenen Depressionen unterdrücken. Infolge dieser Wirksamkeit
können sie als psychische Aufmiinterungsmittel oder antidepressive Wirkstoffe verwendet werden. Sie
werden vorzugsweise peroral verabreicht, sind jedoch auch bei parenteraler Verabreichung wirksam.
Die Verbindung 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydro
- 6 H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - on - maleat wurde mit zwei Handelsprodukten, nämlich 5-(3-Dimethylaminopropyl)
- 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo-[b,f]azepinhydrochlorid (Imipramin) und 5-(3-Dimethylaminopropyliden)
- dibenzo[a,d] [l,4]cycloheptadienhydrochlorid (Amitriptylin-hydrochlorid) hinsichtlich
der Energisierung bzw. der Wirkung, eine Depression zu unterdrücken, wie sie durch Tetrabenazinmethansulfonat
(2 - Oxo - 3 - isobutyl - 9,10 - dimethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro -HbH- benzo[a]chinolizin)
hervorgerufen wird, verglichen. Hierbei hat sich diese Verbindung gemäß der Erfindung vorteilhafter
gezeigt als die beiden bekannten Arzneimittel. Auch ist die lethale Dosis der neuen Verbindung größer als
diejenige von Amitriptylinhydrochlorid und liegt in der gleichen Größenordnung wie diejenige von
Imipramin.
Das erfindiingsgemäße Verfahren wird an Hand
nachstehender Beispiele, näher erläutert.
Ein Gemisch aus 7 g 5,7-Dihydro-6H-dibenzo[d,f]-[l,3]diazepin-6-on
und 1,04 g Natriumamid in 200 ml trockenem Dioxan wurde unter Rühren eine Stunde
bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung zum rückfließenden Sieden erwärmt. Das Gemisch, welches
nun das Natriiimsalz vom 5,7-Dihydro-6H-dibenzo-[d,f][l,3]diazepin-6-on
enthielt, wurde auf 6O0C abgekühlt, eine Lösung von 3,06 g Ν,Ν-Dimethyl-y-chIorpropylamin
in 40 ml trockenem Dioxan im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zugegeben und unter
fortgesetztem Rühren 4 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden zur Zerstörung
nicht in Reaktion getretenen Natriumamids 10 ml Methanol zugesetzt, das Gemisch filtriert, das
Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft, der Rückstand mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure
extrahiert und der saure Extrakt filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßrigem Ammoniak'alkalisch gemacht,
das alkalische Gemisch mit Äther extrahiert und die Atherlösung getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f][l,3]diazepin-6-on
erhielt, das, nach dem Umkristallisieren aus Äther-Äthylacetat»·. bei 116
bis 119°C schmolz.
60
60
B e i s ρ i e 1 2
Ein Gemisch aus 10,5 g 5,7-Dihydro-6H-dibenzo-
[d,f][1,3]diazepin-6-on, 1,95 g Natriumamid und 6,7 g
N-N-Dimethyl-y-chlorpropylamin in 400 ml Xylol
wurde unter Rühren 7 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 10 ml
35
Methanol hinzugefügt und das Gemisch mit wäßriger 2 n-Salzsäiirclösung extrahiert. Die saure wäßrige
Schicht wurde abgetrennt und filtriert und das Fillral mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Das basische
Gemisch wurde mit Allylacetat extrahiert, die Äthylacetatlösung getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-on
erhielt, welches, nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetal und Pelrolälher, bei 116 bis 119°C
schmolz.
Eine Lösung von 3 g der freien Base in 25 ml Äthyl acetat wurde mit 1,2 g Maleinsäure behandelt, das Gemisch
eingeengt und das ausgefallene maleinsäure Salz von 5 - (γ - Dimethylaminopropyl) - 5,7 - dihydro-6H-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-on
abfiltrierl und aus einem Gemisch von Äthylacetat, Äthanol und Äther
umkristallisiert, worauf es bei 122 bis 124°C schmolz.
Ersetzte man in obigem Verfahren Ν,Ν-Dimelhyly-chlorpropylamin
durch eine äquivalente Menge Ν,Ν-Diäthyl-y-chlorpropylamin, dann erhielt man
5 - (γ - Diäthylaminopropyl) - 5,7 - dihydro - 6 H - dibenzo[d,f][l,3]-diazepin-6-on,
welches bei 77/78"C schmolz.
Eine Lösung von 1,5 g 2-(y-Dimelhylaminopropylamino)-2'-nitrobiphenyl,
in 100 ml Äthanol, die einen 10°/nigen Palladium-Aktivkohle-Katalysator enthielt,
wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abliltriert und aus
dem Filtrat das Lösungsmittel abgedampft. Das so erhaltene
rohe als Ausgangssubstanz dienende 2-Amino-2'-(y-dimethylaminopropylamino)-biphenyl
wurde innig mit 0,6 g Harnstoff vermengt und das Gemisch 30 Minuten in einem Ölbad auf 180 bis 185°C erwärmt.
Der Feststoff wurde mit einer wäßrigen 2n-Salzsäureiösung
extrahiert, die saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und das basische Gemisch
mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydiO-6
H - dibenzo[d,f][1.3]diazepin - 6 - on erhielt, welches
nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat n-Hexan bei 116 bis 11811C schmolz.
Verwendete man in obigem Verfahren an Stelle von 0,6 g Harnstoff 0,8 g Ammoniumcarbamäl, dann erhielt
man dasselbe Produkt.
Claims (1)
1. 5-(y-Alkylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f]-[l,3]diazepin-6-on-derivafe
der allgemeinen Formel
~^7 5N-(CH2J3-
R,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB241063 | 1963-01-18 | ||
| GB2410/63A GB984092A (en) | 1963-01-18 | 1963-01-18 | Dibenzodiazepinone compounds and methods for their production |
| DEP0033395 | 1964-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470161A1 DE1470161A1 (de) | 1969-04-10 |
| DE1470161C true DE1470161C (de) | 1973-06-20 |
Family
ID=
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