DE1470161C - 5 (gamma Alkylammopropyl) 5, 7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu diazepm 6 on derivate - Google Patents
5 (gamma Alkylammopropyl) 5, 7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu diazepm 6 on derivateInfo
- Publication number
- DE1470161C DE1470161C DE19641470161 DE1470161A DE1470161C DE 1470161 C DE1470161 C DE 1470161C DE 19641470161 DE19641470161 DE 19641470161 DE 1470161 A DE1470161 A DE 1470161A DE 1470161 C DE1470161 C DE 1470161C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- square bracket
- dibenzo
- dihydro
- mixture
- diazepin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N 0.000 title 1
- -1 ethyl radicals Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical class O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RNVKESWUUKPDJS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RNVKESWUUKPDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005119 Amitriptyline Hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N Imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- RHDADYXNUCMTQG-DMLYUBSXSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RHDADYXNUCMTQG-DMLYUBSXSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCOCCCC GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFJHDNFUMKVIE-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dinitrobiphenyl Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QAFJHDNFUMKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLGXWDGCVTMTB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1N HOLGXWDGCVTMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 420-05-3 Chemical class OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYMWTMHEHZHEU-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydrobenzo[d][1,3]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ALYMWTMHEHZHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N Amino radical Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCOWRDAELAZTC-BTJKTKAUSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.N=1N=CC=CC(C1)=O Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.N=1N=CC=CC(C1)=O DZCOWRDAELAZTC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N Chloroformic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl radical Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLHGQYGWWLDTI-UHFFFAOYSA-N O=C1C=CN=CN=C1 Chemical compound O=C1C=CN=CN=C1 DOLHGQYGWWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229960005333 Tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- ABBADXBCYCEHOV-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3-diene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=CC=CC1 ABBADXBCYCEHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical class NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Description
in der R und R1 Methyl- oder Äthylreste bedeuten
und deren Säureadditionssalze.
2. 5 - (γ - Dimethylaminopropyl) - 5,7 - dihydro-6H
-dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6-on-maleat.
Die Erfindung betrifft 5-(y-Alkylaminopropyl)-5,7
- dihydro - 6H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - onderivate der allgemeinen Formel
H-N N -(CH2J3-N (I)
C R1
Il
ο
in der R und R, Methyl- oder Äthylreste bedeuten, und
deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein Alkalisalz von 5,7-Dihydro
- 6 H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - on der Formel
(H)
mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel
N-(CH2J3-X
(III)
in der R und R, einen Methyl- oder Äthylrest und X ein Halogenatom bedeuten, zur Reaktion bringt. Die
Reaktion kann in geeigneten nichtreaktionsfähigen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol,
Toluol oder Xylol, Äthern, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Glykoläther ohne freie Hydroxylgruppen,
tertiären Amiden, z. B. Dimethylformamid mid Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt
werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dioxan und Xylol. Die Temperatur und Dauer der Reaktion
können in einem weiten Bereich variiert werden, nämlich von etwa 40"C bei einer Dauer von etwa
24 Stunden, bis zu 200"C bei einer Dauer von etwa 1 bis 2 Stunden. Vorzugsweise erwärmt man das
Reaktionsgemisch 2 bis 10 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man kann äquimolare
Mengen der Reaktionspartner verwenden. Vorzugsweise verwendet man jedoch das Aminoalkylhalogenid
in geringem Überschuß. Das Alkalisalz von 5,7-Dihydro-6H-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-on
wird am zweckmäßigsten in situ hergestellt, indem man ein Gemisch des Dibenzodiazepinons und ein Alkaliamid, z. B. Nairiumamid,
oder ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, bis zur Beendigung der Salzbildung unter
Rückfluß des Lösungsmittels erwärmt. Gegebenenfalls kann man die Reaktion in einer einzigen Stufe
durchführen, indem man ein Gemisch des Dibenzodiazepinons, des Aminoalkylhalogenids und des Alkaliamids
oder Alkalihydrids in dem gewählten Lösungsmittel bis zur vollständigen Reaktion erwärmt. Die
Reaktionsprodukte werden direkt als freie Basen oder nach ihrer Umwandlung in Säureadditionssalze isoliert.
Das als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren verwendete Dibenzodiazepinon wird hergestellt, indem
man 2,2'-Diaminobiphenyl mit Harnstoff auf eine Temperatur von etwa 180 bis 2100C bis zum Aufhören
der Ammoniakentwicklung erwärmt.
Die errindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine 2-Amino-2'-(aminopropylamino)-biphenyl-verbindung
der allgemeinen Formel
NH2 NH — (CH2J3 — N
(IV)
in der R und R1 die oben' angegebene Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure
zur Reaktion bringt. Für diesen Zweck geeignete reaktionsfähige Kohlensäurederivate sind z. B. Verbindungen
der allgemeinen Formel
O
Il ■
x —c—υ
worin X und Y je ein niederer Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyrest, ein Aminorest, ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom sind oder zusammen einen niederen Alkylimino-, Araikylimino- oder Aryliminorest
bilden und ferner andere reaktionsfähige Derivate, z. B. Kohlendioxid und Alkalisalze von Cyansäure.
Bevorzugte Kohlensäurederivate sind Harnstoff, Phosgen, Ammoniumcarbamat, niedere Alkylcarbamate
(Urethane) und niedere Alkylester von Chlorameisensäure. Es wird normalerweise zumindest ein Äquivalent
des reaktionsfähigen Kohlensäurederivates verwendet. Man verwendet jedoch vorzugsweise einen
Überschuß dieses Reagens. Die Reaktion wird normalerweise bei Temperaturen zwischen etwa O und
25O°C, je nach den gewählten Reaktionspartnern,
durchgeführt. Mil Phosgen oder einem niederen Alkylcsiei"
der Chlorameisensäure wird die Reaktion normalerweise unterhalb von 50°C durchgeführt, während
bei Verwendung von Harnstoff, Ammoniiimcarbamat und Urethanen Temperaturen von etwa 100 bis 250rC
angewendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Glykoläther ohne freie Hydroxylgruppe,
ferner Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe und ähnliche nicht reaktionsfähige
Lösungsmittel. Bei Verwendung von Harnstoff führt man die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durch. Manchmal wird die Ausbeute verbessert, wenn man die Reaktion in
Gegenwart eines sauren oder basischen Reagens oder Katalysators durchführt. Verwendet man Kohlendioxid
als Reaktionspartner, dann führt man die Reaktion vorzugsweise unter hohem Druck durch.
Je nach der Wahl der Reagentien und des Isolations-Verfahrens können die Produkte als freie Basen oder
in Form ihrer Säureadditionssalze gewonnen werden. , ■ Die als Ausgangsstoffe in obigem Verfahren verwendeten
"2-Amino-2'-(aminopropy !amino )-biphenylverbindungen
der allgemeinen Formel IV können durch katalytische oder chemische Reduktion von
Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel
\ M / R
NO2 NH-(CH2)3 —N
(V)
hergestellt werden. Diese können durch Alkylierung von 2-Nitro-2'-aminobiphenyl oder dem N-Formylderivat
desselben mit einem y-Aminopropylhalogenid
der allgemeinen Formel
N-(CH2J3-X
(VI)
in der X ein Halogenatom ist, hergestellt werden. Wird das N-Formylderivat verwendet, dann wird die
N-Formylgruppe vor der Reduktion der Nitrogruppe durch Hydrolyse entfernt. Das 2-Nitro-2'-aminobiphenyl
wird durch selektive, katalytische oder chemische Reduktion einer der Nitrogruppen von 2,2'-Dinitrobiphenyl
hergestellt.
Die erh'ndungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen der allgemeinen Formel I oder
in Form eines ihrer Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure vorliegen. Beispiele
repräsentativer, nichttoxischer, pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze sind die Hydrochloride,
Hydrobromide, Sulfate, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Benzoate, Citrate, Maleale,
Tartrate, Succinate, Sulfamate, p-ToluoIsuIfonate
und Benzolsulfonate. Soll eine erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Säureadditionssalzes verwendet
werden, dann stellt man das Salz zweckmäßigerweise so her, daß man die Base mit der gewählten
Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
in die freien Basen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe. Sie sind Stimulantien
für das zentrale Nervensystem und Diuretica. Als Stimulantien für das zentrale Nervensystem können sie
die durch Reserpin und Tetrabenazin hervorgerufenen Depressionen unterdrücken. Infolge dieser Wirksamkeit
können sie als psychische Aufmiinterungsmittel oder antidepressive Wirkstoffe verwendet werden. Sie
werden vorzugsweise peroral verabreicht, sind jedoch auch bei parenteraler Verabreichung wirksam.
Die Verbindung 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydro
- 6 H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - on - maleat wurde mit zwei Handelsprodukten, nämlich 5-(3-Dimethylaminopropyl)
- 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo-[b,f]azepinhydrochlorid (Imipramin) und 5-(3-Dimethylaminopropyliden)
- dibenzo[a,d] [l,4]cycloheptadienhydrochlorid (Amitriptylin-hydrochlorid) hinsichtlich
der Energisierung bzw. der Wirkung, eine Depression zu unterdrücken, wie sie durch Tetrabenazinmethansulfonat
(2 - Oxo - 3 - isobutyl - 9,10 - dimethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro -HbH- benzo[a]chinolizin)
hervorgerufen wird, verglichen. Hierbei hat sich diese Verbindung gemäß der Erfindung vorteilhafter
gezeigt als die beiden bekannten Arzneimittel. Auch ist die lethale Dosis der neuen Verbindung größer als
diejenige von Amitriptylinhydrochlorid und liegt in der gleichen Größenordnung wie diejenige von
Imipramin.
Das erfindiingsgemäße Verfahren wird an Hand
nachstehender Beispiele, näher erläutert.
Ein Gemisch aus 7 g 5,7-Dihydro-6H-dibenzo[d,f]-[l,3]diazepin-6-on
und 1,04 g Natriumamid in 200 ml trockenem Dioxan wurde unter Rühren eine Stunde
bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung zum rückfließenden Sieden erwärmt. Das Gemisch, welches
nun das Natriiimsalz vom 5,7-Dihydro-6H-dibenzo-[d,f][l,3]diazepin-6-on
enthielt, wurde auf 6O0C abgekühlt, eine Lösung von 3,06 g Ν,Ν-Dimethyl-y-chIorpropylamin
in 40 ml trockenem Dioxan im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zugegeben und unter
fortgesetztem Rühren 4 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden zur Zerstörung
nicht in Reaktion getretenen Natriumamids 10 ml Methanol zugesetzt, das Gemisch filtriert, das
Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft, der Rückstand mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure
extrahiert und der saure Extrakt filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßrigem Ammoniak'alkalisch gemacht,
das alkalische Gemisch mit Äther extrahiert und die Atherlösung getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f][l,3]diazepin-6-on
erhielt, das, nach dem Umkristallisieren aus Äther-Äthylacetat»·. bei 116
bis 119°C schmolz.
60
60
B e i s ρ i e 1 2
Ein Gemisch aus 10,5 g 5,7-Dihydro-6H-dibenzo-
[d,f][1,3]diazepin-6-on, 1,95 g Natriumamid und 6,7 g
N-N-Dimethyl-y-chlorpropylamin in 400 ml Xylol
wurde unter Rühren 7 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 10 ml
35
Methanol hinzugefügt und das Gemisch mit wäßriger 2 n-Salzsäiirclösung extrahiert. Die saure wäßrige
Schicht wurde abgetrennt und filtriert und das Fillral mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Das basische
Gemisch wurde mit Allylacetat extrahiert, die Äthylacetatlösung getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-on
erhielt, welches, nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetal und Pelrolälher, bei 116 bis 119°C
schmolz.
Eine Lösung von 3 g der freien Base in 25 ml Äthyl acetat wurde mit 1,2 g Maleinsäure behandelt, das Gemisch
eingeengt und das ausgefallene maleinsäure Salz von 5 - (γ - Dimethylaminopropyl) - 5,7 - dihydro-6H-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-on
abfiltrierl und aus einem Gemisch von Äthylacetat, Äthanol und Äther
umkristallisiert, worauf es bei 122 bis 124°C schmolz.
Ersetzte man in obigem Verfahren Ν,Ν-Dimelhyly-chlorpropylamin
durch eine äquivalente Menge Ν,Ν-Diäthyl-y-chlorpropylamin, dann erhielt man
5 - (γ - Diäthylaminopropyl) - 5,7 - dihydro - 6 H - dibenzo[d,f][l,3]-diazepin-6-on,
welches bei 77/78"C schmolz.
Eine Lösung von 1,5 g 2-(y-Dimelhylaminopropylamino)-2'-nitrobiphenyl,
in 100 ml Äthanol, die einen 10°/nigen Palladium-Aktivkohle-Katalysator enthielt,
wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abliltriert und aus
dem Filtrat das Lösungsmittel abgedampft. Das so erhaltene
rohe als Ausgangssubstanz dienende 2-Amino-2'-(y-dimethylaminopropylamino)-biphenyl
wurde innig mit 0,6 g Harnstoff vermengt und das Gemisch 30 Minuten in einem Ölbad auf 180 bis 185°C erwärmt.
Der Feststoff wurde mit einer wäßrigen 2n-Salzsäureiösung
extrahiert, die saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und das basische Gemisch
mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 5-(y-Dimethylaminopropyl)-5,7-dihydiO-6
H - dibenzo[d,f][1.3]diazepin - 6 - on erhielt, welches
nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat n-Hexan bei 116 bis 11811C schmolz.
Verwendete man in obigem Verfahren an Stelle von 0,6 g Harnstoff 0,8 g Ammoniumcarbamäl, dann erhielt
man dasselbe Produkt.
Claims (1)
1. 5-(y-Alkylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f]-[l,3]diazepin-6-on-derivafe
der allgemeinen Formel
~^7 5N-(CH2J3-
R,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2410/63A GB984092A (en) | 1963-01-18 | 1963-01-18 | Dibenzodiazepinone compounds and methods for their production |
| GB241063 | 1963-01-18 | ||
| DEP0033395 | 1964-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470161A1 DE1470161A1 (de) | 1969-04-10 |
| DE1470161C true DE1470161C (de) | 1973-06-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1956384C3 (de) | 1 -Isopropyl-4-phenyl-2-( 1 H)-chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2503815C2 (de) | Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2243961C2 (de) | ||
| DE1670772C3 (de) | 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate | |
| DE1670679C3 (de) | 4H-3,1-Benzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1169939B (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihalogen-amino-benzylaminen oder deren Saeureadditionssalzen mit physiologisch vertraeglichen Saeuren | |
| CH545764A (de) | ||
| DE1445878A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE1470161C (de) | 5 (gamma Alkylammopropyl) 5, 7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu diazepm 6 on derivate | |
| DE2107356C3 (de) | Thieno [23-e] - [1,4] diazepin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2353187A1 (de) | Neue benzodiazepinderivate | |
| DE1470161B (de) | 5-(gamma-Alkylaminopropyl)-5, 7-dihydro-6H-dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -diazepin-6-on-derivate | |
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| DE2259282A1 (de) | Neue aminoaethanole | |
| DE2513197A1 (de) | Cyclische verbindungen | |
| DE2820718A1 (de) | Neue 5-phenyl-1h-3-benzazepine, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2438965A1 (de) | Basisch substituierte 3,4-dihydro2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1470065C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten | |
| DE1470161A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoalkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f],[1,3] diazepin-6-on-verbindungen | |
| CH622792A5 (de) | ||
| DE2438966A1 (de) | Basisch substituierte 3,,4-dihydro2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH634835A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. | |
| DE1420954C (de) | Halogensubstituierte 5-Phenyl-2-aminooxazolon-(4)-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1445872C (de) | 5 Phenyl 1,2 dihydro 3H 1,4 benzodi azepinon (2) derivate | |
| AT266838B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |